CN104530068A - 用于制备异法戈明的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备异法戈明的化合物。所述化合物选自以下化合物组成的组： 以及

Description

用于制备异法戈明的化合物
本申请为申请日为2008年05月22日、申请号为200880024517.7，发明名称为“用于制备异法戈明以及它的衍生物的新方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2007年5月22日提交的美国临时申请系列号60/939,519的权益，该申请的全文通过引用结合在此。
技术领域
本发明提供了新方法以及中间体来制造异法戈明(isofagomine)、它的衍生物、以及它们的盐类，以作为药物组合物使用。
背景技术
亚氨基糖类(iminosugars)是糖苷酶类的强效抑制剂。该异法戈明家族的氮杂糖类(Azasugars)是β-糖苷酶类构型保持的抑制剂，这是由于在该亚氨基糖的异头中心的一个质子化的内环氮以及该酶的催化性亲核体之间形成一种强烈的静电作用。此类抑制剂模拟了在糖苷键的水解中的过渡态。异法戈明，(3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-羟甲基哌啶，也称为IFG，是一种糖苷酶抑制剂，将它合成以期望它会作为一种肝糖原磷酸化酶抑制剂对糖尿病的治疗有效(参见授予Sierks等人的U.S.5,844,102以及授予Lundgren等人的5,863,903，两者都通过引用结合在此)。
在美国专利申请序列号11/752,658中也已经描述了IFG酒石酸盐，它的生产、以及其治疗戈谢病(Gaucher Disease)的用途，通过引用将其结合在此。
IFG以及IFG衍生物
IFG和/或N-烷基化的IFG衍生物：授予Sierks的美国专利5,844,102、授予Lundgren的5,863,903、以及授予Kristiansen等人的6,046,214；Jespersen等人的Angew.Chem.,Int.ed.Engl.1994；33:1778-9；Dong等人的Biochem.1996；35:2788；Lundgren等人的Diabetes.1996；45:S2521；Schuster等人的Bioorg Med Chem Lett.1999；9(4):615-8；Andersch等人的Chem.Eur.J.2001；7:3744-3747；Jakobsen等人的Bioorg Med Chem.733-44；36:435；Pandy等人的Synthesis.1263-1267；Zhou等人的Org Lett.2001；3(2):201-3；Best等人的Can.J.Chem./Rev.Can.Chim.2002；80(8):857-865；Huizhen等人的J.CarbohydrChem.223-238；Mehta等人的Tetrahedron Letters 2005；41(30):5747-5751；Ouchi等人的J Org Chem.2005；70(13):5207-14；以及近来Meloncelli等人的Australian Journal of Chemistry2006；59(11)827–833。L立体异构体的合成描述于Panfil等人的J.Carbohydr Chem.2006；25:673-84中。在这一段落中的所有参考文献都通过引用结合在此。
简言之，Jespersen首次描述了从1,6:2,3-二脱水-4-O-苄基-β-D-吡喃甘露糖开始在一个六步的合成中合成IFG。这种方2法采用了通过用溴化乙烯基镁进行环氧化物开环而在C-7处引入一个羟甲基基团，随后在乙醇中进行臭氧分解以给出1,6-脱水-4-O-苄基-β-D-吡喃葡糖。用硫酸将该酐键的水解以及氧化性的碳链裂解提供了一种戊二醛糖(pentodialdose)，它是通过用氨进行还原性胺化来进行环化以生产IFG的4-O-苄基衍生物。通过在酸性条件下进行氢化作用(氢以及钯碳)将该保护基去除以生成IFG的HCl盐。
Dong等人描述了IFG的二糖衍生物的合成。
Jakobsen描述了从丙烯醛合成IFG以及N-取代的IFG衍生物、以及通过对3-O苄化了的IFG进行直接烷化来制备N-烷基衍生物。此类N-烷基衍生物包括N-甲基、丁基、烯丙基、丙炔-3-基、1-十二烷基、乙酰基、CH2CH2COOH、苄基、CH2CH2Ph、NO2PhCH2CH2、CH2CH2CH2-Ph、环己基丙-3-基、以及CH2CH＝CHPh。
Pandey描述了在1-N-亚氨基糖型糖苷酶抑制剂(包括异法戈明)的合成中，从酒石酸开始对PET-产生的α-三甲基甲硅烷基甲胺自由基阳离子进行环化以成为一个系链乙炔部分，用于产生紧挨着一个立构中心(1-[苄基(三甲基硅烷基-甲基)氨基]-1,4,5-三脱氧-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-苏型-戊-4-炔醇，1-[Benzyl(trimethylsilyl-methyl)amino]-1,4,5-trideoxy-2,3-O-(1-methylethylidene)-threo-pent-4-ynitol)的一个氨甲基基团。
Andersch以及Bols描述了通过应用一种C-4氧化方法从D-阿拉伯糖开始成为α-D-阿拉伯-吡喃糖苷(α-D-arabino-pyranoside)的IFG的合成。所获得的的醛酮糖(aldoketose)与硝基甲烷的随后的亨利反应提供了所需要的支链的碳水化合物前体，这产生了IFG(17％至21％的总产率)。
Best等人描述了从D-木糖合成IFG，D-木糖通过一种衍生的咪唑酯(imidazylate)转化成苄基2,3-O-异亚丙基-β-L-木吡喃糖苷，之后将其转化成一种腈，该腈通过还原以及基团保护的操作，给出了苄基4-C-氨甲基-4-脱氧-α-D-阿拉伯糖苷。用氢以及钯碳还原进行的胺化产生了异法戈明HCl。
Huizhen描述了通过将对应的氮杂糖直接烷化，合成IFG类似物(3R,4R,5R)-N-(2-膦酰基乙基)-3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶、(3R,4R,5R)-N-(2-膦酰基乙基)-3,4-二羟基-5-羟基-甲基哌啶、以及(3R,4R,5R)-N-(10-氯代-9-蒽甲基)-3,4-二羟基-5-羟基-甲基哌啶。
Ouchi等人描述了1-氮杂糖(包括IFG)的合成，该合成通过立体选择性的环氧化作用以及中间体叔-丁基联苯甲硅烷基氯化物(tert-butyldiphenylsilylcholoride)乙烯基衍生物从N-Boc-5-羟基-3-哌啶开始，随后该乙烯基进行氧化裂解，成为一种醛，随后是还原和脱保护以生成IFG。
Schuster等人披露了IFG的甲基-以及羟甲基衍生物，它们通过醛缩酶催化的C-C键的形成来产生。
Mehta等人描述了由从降冰片基结构中提取的一种适当官能化的环戊烯中间体而立体选择性的合成异法戈明类似物。在构建该哌啶环中的关键步骤是双还原胺化作用或分子间以及分子内的N-烷化作用。异法戈明衍生物在酶活性测定中显示出适度的抑制活性。
Ouchi等人描述了通过以一种高度立体控制的方式进行立体选择性的环氧化作用以及位置选择的环裂解而从手性的N-Boc-5-羟基-3-哌啶合成IFG。
Zhou等人描述了从烟酸甲酯开始通过对取代的吡啶进行1,2-还原反应来合成IFG。
用于治疗疾病的IFG
已经证明异法戈明以及相关化合物在增加溶酶体酶β-葡糖脑苷脂酶(也称为GCase)的活性方面是有效的，参见美国专利6,158,583、6,916,839、和7,141,582，以及美国专利申请书序列号10/988,428以及10/988,427，二者都于2004年11月12日提交(所有这些都通过引用结合在此)。出乎意料地发现了在特异性的酶抑制剂的合成期间，它可以特异性地与该酶结合，在ER中稳定蛋白质折叠，但是在溶酶体中在其原有的位置上可以与该酶解离，由此通过增加该酶(该酶被处理而不是被降解)的水平来增加酶活性。IFG，GCase的一种抑制剂，结合在野生型以及突变体GCase二者的活性位点，并且在合成以及处理期间稳定该酶(Steet等人的Biochem Pharmacol.2007；73(9):1376-83；lieberman等人的Nature Chem Biol.2007；3(2):101-7)。因为IFG可以从该活性位点解离，IFG结合的净效果是在GCase处理、转运到溶酶体、以及活性方面的一个增加。
重要地是，已经显示IFG恢复了由于错义突变以及变得降解而不稳定的GCase的突变体形式的处理、转运、以及活性。在“药理学的分子伴侣”不存在时，在ER中该突变的酶类蛋白的错折叠(Ishii等人的Biochem.Biophys.Res.Comm.1996；220:812-815)在它成熟成最终产物的过程中被延缓，并且随后通过该ER关联的降解机理而降解。纯合的GCase突变体与该溶酶体贮积病Gaucher病相关联。在活体外，IFG显示出在来自Gaucher患者的成纤维细胞中增加了GCase突变体的活性(参见美国专利号6,583,158、6,916,829、以及7,141,582，所有这些都通过引用结合在此)。在体内，在Gaucher病的一种小鼠模型中用IFG处理增加了GCase活性并且改善了表型，该模型表达了在β-葡糖脑苷脂酶基因(Gba)基因中的突变(未公布的资料)。最近，IFG酒石酸盐已经表明增加了健康的志愿者中的人GCase的活性，在1期临床试验中高达3.5倍。在2期临床试验中，IFG酒石酸盐也已经表明在戈谢病患者中增加了GCase活性，这些戈谢病患者表达了某些产生错折叠的Gcase的错义突变。
此外，在基因编码的突变体以及帕金森病之间存在一种已被很好地确认的联系。在一项研究中，发现患有罕见的、初期发病的治疗抵抗的帕金森氏综合征患者具有至少带有一个Gba错义突变的一个等位基因，包括对于N370S纯合的以及杂合的个体，N370S是典型地与1型非神经病理病变有关的一种突变体(Tayebi等人的Mol.Genet.Metab.2003；79；104-109)。在另一项研究中，对患有原发性的帕金森病的Ashkenazi Jews评估了六个Gba突变(N370S、L444P、84GG、V394L、以及R496H)，对已知的Gba突变而言大多数是杂合的(Aharon-Peretz等人的New Eng.J.Med.2004；351:1972-77)。帕金森病以及Gaucher病还共有一些病理学的特征，这些特征包括神经元的损失、星形细胞增多症、以及在海马神经元中(CA2-4区域)细胞毒性的路易体样(Lewy-body-like)α-突触核蛋白包含体的存在(Wong等人的Mol.Genet.Metabol.2004；38:192-207)。
发明内容
本发明提供了用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的一种方法，该方法包括用一个保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成一种糖苷；使用一种1,2-二酮来保护所述糖苷的2-以及3-羟基以形成一种三保护的阿拉伯糖衍生物；将所述阿拉伯糖衍生物转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物转化成一种三保护的腈；将所述腈转化成一种受保护的二醇，并且将所述二醇脱保护。
在另一个实施方案中，本发明可任选地包括一个步骤，在该步骤中通过一种活化的体系将所述阿拉伯糖衍生物转化成所述木糖衍生物，其中在转化之前可任选地将该活化的体系分离。在另一个实施方案中本发明任选地包括使用一种活化的体系将所述木糖衍生物转化成所述腈的一个转化步骤，其中在转化之前可任选地将该活化的体系分离，随后通过一种氰基来源进行取代。
在另一个实施方案中，本发明任选地包括一种在纯化所述木糖衍生物之后获得所述腈。
在另一个实施方案中，本发明可任选地包括通过一种Mitsunobu反转反应(以形成一种反转的酯衍生物)以及皂化作用将所述阿拉伯糖衍生物转化成所述木糖衍生物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括用一个保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成一种糖苷；使用一种1,2-二酮来保护所述糖苷的2-以及3-羟基以形成一种三保护的阿拉伯糖衍生物；将所述阿拉伯糖衍生物转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物转化成一种三保护的腈；将所述腈转化成一种受保护的异法戈明盐并且将所述异法戈明盐脱保护。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括用一个保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成一种糖苷；使用一种1,2-二酮来保护所述糖苷的2-以及3-羟基以形成一种三保护的阿拉伯糖衍生物；将所述阿拉伯糖衍生物转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物转化成一种三保护的腈；将所述腈还原成一种三保护的伯胺；将所述伯胺脱保护成为一种二醇并且使用催化氢化作用。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括用一个保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成一种糖苷；通过使用一种缩酮或酮将所述受保护的糖苷转化成一种丙酮化合物来进一步保护；将所述丙酮化合物转化成一种烷氧化物并且与一种烷化剂反应以形成一种醚；将所述醚转化成具有两个保护基保护的一种二醇；使用选择性的醚化作用以形成一种三保护的阿拉伯糖衍生物来进一步保护所述二醇；使用一种活化的体系将所述阿拉伯糖衍生物转化成一种三保护的木糖衍生物；使用一种活化的体系将所述木糖衍生物转化成一种三保护的腈；使用催化氢化作用将所述腈转化。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括将L-(-)-木糖与一种醇、一种活化剂、以及任选地一种溶剂进行接触以形成一种受保护的糖苷；将所述糖苷转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物转化成一种三保护的腈；将所述腈转化成一种受保护的二醇，并且将所述二醇脱保护。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有以下化学式的一种化合物
以及使用这种化合物来制造异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的一种方法。
详细说明
定义
在本发明的背景之内以及每个术语所使用的特定的背景中，本说明书中使用的这些术语以及缩写在本领域中具有它们平常的含义。某些术语和缩写在如下或在本说明书的别处进行了详述，以在本发明的方法以及组合物的描述上来对实践者提供额外的指导。
“CsF”是指氟化铯。
“DMA”是指N,N-二甲基苯胺
“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺。
“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮。
“DMSO”是指二甲亚砜。
“LG”是指离去基团。
“MTBE”是指甲基叔丁基醚。
“Pd/C”是指钯碳。
“Pd(OH)2/C”是指处于其任何不同形式的碳上的氢氧化钯，包括Pearlman's催化剂或任何称作Degussa催化剂的表现形式。
“PG”以及“PG2”是指一种羟基保护基。
“PtO2”是指氧化铂，包括水合形式。
“THF”是指四氢呋喃。
“TLC”是指薄层色谱法。
“Bn”是指苄基。
该术语“羟基保护基”或“PG”或“PG2”包括本领域普通技术人员已知的用来避免不希望的反应的任何针对羟基的普通保护基，诸如但不局限于：4-甲氧苄基、苄基、三甲基硅烷基、缩醛类、缩酮类、以及融合的二缩酮类“PG”以及“PG2”可以相同或不同。
该术语“离去基团”或LG包括在本领域中的那些普通技术人员已知的离去基团，诸如但不局限于：烷基以及芳基磺酸酯类(诸如苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯)、卤化物(诸如I、Br、以及Cl)、羧酸酯类(诸如乙酸酯、以及三氟乙酸酯类)、以及氰酸酯(诸如硫氰酸酯)基团。
该缩写“IFG”是指异法戈明或(3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶。IFG具有分子式C6H13NO3以及分子量147.17。在授予Sierks等人的美国专利5,844,102中以及授予Lundgren等人的5,863,903中(两者都通过引用结合在此)描述了IFG，并且具有下列结构：
IFG衍生物包括可以使用在本申请提交之时本领域普通技术人员已知的一种通用的化学反应技术从IFG制备的分子。
如在此所使用的，取代的烷基是指多种烷基基团，其中一个或多个氢原子已被以下各项所替代：卤素、氧、羟基、胺(伯)、胺(由如上的烷基取代的仲烷基)、胺(由以上定义的烷基取代的叔-烷基)、硫、-SH或苯基)，
如在此所使用的，取代的环烷基涉及由一个烷基基团取代的环烷基，其中该烷基是如以上所定义或一个基团，其中一个或多个氢原子已通过以下各项所替代：卤素、氧、羟基、胺(伯)、胺(被如上的烷基取代了的仲烷基)、胺(由以上定义的烷基取代的叔-烷基)、硫、-SH、或苯基，如在此所使用的，取代的芳基是指被一个或多个取代基所取代的一个芳香环，该取代基是选自下组，其构成为：烷基、链烯基、炔基、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基、硝基、烷硫基、以及硫代烷基，其中烷硫基是指基团-S-烷基，并且硫代烷基是指具有一个或多个-SH基团的一个烷基基团。
IFG以及IFG衍生物的合成
通过用一种1,2-二酮保护的D-阿拉伯糖合成IFG
其中R1以及R2独立地是取代的或未取代的烷基(如C1-C6烷基)、取代的或未取代的芳基(如苄基或萘基)、或R1与R2一起可以形成一个取代的或未取代的环烷基，诸如环己烷(来自环己二酮起始材料)。
使用有或者没有溶剂(未稀释的反应)的一种适当的醇以及一种活化剂可以将D-阿拉伯糖转化成相应的受保护的糖苷(A)。例如，可以用于该羟基基团的醇类的范围包括：苯甲醇、取代的苯甲醇诸如甲氧苄基醇、氯苯甲醇、二苯基甲醇、取代的二苯基甲醇、甲醇、乙醇、异丙醇、环己基甲基醇、以及类似基团。该保护反应可以在有或者没有溶剂的条件下完成，该溶剂是诸如二氯甲烷、氯仿、THF、二噁烷、DMF、DMA、NMP或它们的混合物。该活化剂可以包括HCl、HBr、H2SO4、一些其他的无机酸、乙酰氯、丙酰氯、或一种羧酸的另一个酰基氯。该反应可以在从大约环境温度至大约100℃的温度范围下运行，时间范围是从大约2小时到48小时。优选的是苯甲醇或取代的苯甲醇，并且更优选的是苯甲醇。优选的溶剂包括二噁烷、THF、或未稀释的反应(neat reaction)，并且优选的是未稀释的反应。优选的活化剂包括乙酰氯以及H2SO4，并且更优选的是乙酰氯。通过用一种非极性溶剂进行沉淀可以容易地分离出纯的产品。对于这种产品而言优选的溶剂以及温度是在环境温度下的甲基-叔丁基醚。
该糖苷(A)可以通过与一种1,2-二酮或它的二烷基缩酮在一种质子酸或一种路易斯酸以及一种醇(该醇还可以作为溶剂)的存在下进行反应作为一种二缩酮(B)得到进一步保护。例如，脂肪族的或芳香族的二酮类，诸如1,2-丁二酮、1,2-环己二酮、1,2-二苯基乙二酮、或9,10-菲醌、或它们对应的缩酮，可以与一种邻二醇在一种质子酸(诸如HCl、H2SO4、樟脑磺酸、对甲苯磺酸)或一种路易斯酸(诸如三氟化硼乙醚合物或四氯化钛)的存在下进行反应。可以使用一种醇如甲醇、乙醇、异丙醇、类似物、以及它们的混合物作为一种溶剂。对于这种反应优选的条件是1,2-丁二酮或1,2-环己二酮在甲醇中在环境温度至35℃下与樟脑磺酸或三氟化硼乙醚合物一起。更优选的条件是1,2-丁二酮在甲醇中在35℃下与樟脑磺酸一起。可以容易地获得纯的产品，例如：通过从异丙醇、异丙醇与庚烷、或乙酸乙酯与庚烷中结晶。
可以通过一种活化的体系(C)将该三保护的中间体阿拉伯糖衍生物(B)直接转化成该对应的木糖衍生物(D)，其中LG表示一个离去基团。该路线包括将该阿拉伯糖羟基活化成一个离散的(discreet)、可分离的活化的体系(C)，随后使用如以下所指明的一种氧源进行取代而同时反转。该活化的体系(C)可以被分离或不被分离以转化成该木糖衍生物(D)。该化合物B的羟基基团可以用一种酯活化，该酯是诸如：对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、以及类似物，它是在一种有机碱(诸如吡啶、三甲基吡啶、Hunig's碱基、三乙胺)的存在下、在一种非极性溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、或甲苯)中、在从大约-20℃到大约环境温度的温度下由对应的酸酐或磺酰氯形成。优选的条件是在-20℃下在二氯甲烷中使用对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后将未经纯化的磺酸酯分离。更优选的条件是在-20℃下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后将未经纯化的三氟甲磺酸酯分离。构型反转的取代可以用氧亲核体(优选碱金属的或碱土金属的亚硝酸盐)在从大约0℃到大约40℃的温度下在常用于这类反应的溶剂(例如二氯甲烷、丙酮、THF、DMF、DMA、NMP、以及类似溶剂)中来完成。对于三氟甲磺酸酯的取代而言优选的条件是在环境温度下亚硝酸钾或亚硝酸钠在DMF中，或用四甲基铵、四乙基铵、四丙基铵、或四丁基铵的亚硝酸盐在DMF或丙酮中的取代。更优选的条件是在环境温度下亚硝酸钠或亚硝酸钾在DMF中或在环境温度下四乙基铵亚硝酸盐在丙酮中。在本发明的另一个实施方案中，其中该转化是在没有分离该活化的体系(C)时运行的，优选的条件是在-20℃下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后用异丙醇将未反应的酸酐破坏、用丙酮稀释、并且在环境温度下进行四乙基铵或四丁基铵亚硝酸盐的加成反应。纯化产品可以通过从一种双溶剂体系中结晶而容易地获得，该体系使用了一种极性的以及一种非极性的组分。对于这种反应而言优选的结晶溶剂是异丙醇和庚烷。
通过一种活化的体系可以将具有通式(D)的三保护的木糖衍生物转化成腈化合物(F)而同时构型反转。与如上所述的方法类似，该路线包括将该木糖羟基活化成一个离散的、可分离的活化的体系(E)，随后通过一种氰基来源进行取代。该腈化合物(F)还可以从该木糖衍生物(D)获得，而不对该活化的体系(E)进行分离。该木糖衍生物的羟基基团可以用一种酯(诸如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、以及类似物)进行活化，该酯是在一种温和的有机碱(诸如吡啶、三甲基吡啶、Hunig's碱、三乙胺、以及类似物)的存在下，在一种非极性溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、或甲苯)中，在从大约-20℃到大约环境温度的温度下，由对应的酸酐或磺酰氯形成。优选的条件是在-20℃下在二氯甲烷中使用对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后不经纯化将该三氟甲磺酸酯分离。更优选的条件是在-20℃下二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后不经纯化将该三氟甲磺酸酯的分离。构型反转的取代可以在从大约0℃到大约40℃下优选用一些试剂(诸如碱金属或碱土金属氰化物、或四烷基铵氰化物)在极性的疏质子溶剂(诸如THF、DMF、DMA、NMP、DMSO、以及类似物)中完成。对于三氟甲磺酸酯的取代而言优选的条件是在环境温度下在THF中使用四乙基铵氰化物。当该转化在不分离该活化的体系(E)时进行时，优选的条件是在-20℃下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后用异丙醇将未反应的酸酐破坏，用THF稀释，并且在环境温度下进行四乙基铵氰化物的加成反应。纯化产品可以通过萃取随后通过从有或没有一种非极性溶剂(诸如己烷、庚烷、或甲苯)的一种醇溶剂中结晶来获得。该优选的溶剂体系是异丙醇和庚烷。
该腈(F)可以不经该木糖衍生物(D)的纯化而从阿拉伯糖衍生物(B)获得。
具有通式(F)的一种腈可以用在水或一种水性共溶剂体系中的一种酸转化为具有通式(G)的一种二醇。该酸可以包括三氟乙酸、三氟甲磺酸、以及类似物。该脱保护作用可以在室温下在水中进行约2至约4小时。从一种非极性溶剂的研磨可以容易地提供该二醇。可替代地，该产品(G)可以从溶剂体系(诸如醇或乙酸乙酯)中结晶出来，该溶剂体系有或没有一种非极性溶剂，诸如己烷、庚烷、或甲苯。对于这种反应而言优选的条件是水和三氟乙酸在室温下持续16小时，随后蒸发溶剂并且将反应产物进行庚烷研磨。
将该通式(G)的一种腈中间体转化成异法戈明酸式盐可以通过适当地选择保护基(如苄基或4-甲氧苄基基团)在一个步骤中进行。腈还原反应、异头中心处的脱保护作用、闭环作用、以及环亚胺的氢化作用可以在氢化作用的条件下在一个单一的步骤中完成以便以高产率提供异法戈明酸式盐。催化氢化作用可以用处于1％至20％的负载量的多种针对此类氢化作用的普通催化剂(包括Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2、Pd(OAc)2、或以的催化剂的组合)在范围从14psi至100psi的氢气压力下，在质子的或疏质子的极性溶剂中进行，该溶剂优选诸如甲醇、乙醇、异丙醇的一种醇，有或没有水共溶剂。还可以使用酯类，诸如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、或乙酸甲酯。该氢化作用可以在一种矿物酸(诸如HCl、HBr、HClO4、H3PO4、H2SO4)、或一种羧酸(诸如酒石酸或乙酸)的存在下进行。应注意乙酸还可以起溶剂的作用，有或者没有水作为共溶剂。该氢化作用可以按转化率的要求运行短暂的或延长的时段。优选的条件是在从40psi至100psi的压力下在一种醇溶剂以及水中与HCl、乙酸、或酒石酸一起使用负载量为5％至20％的Pd(OH)2/C。更优选的条件是在80psi的氢气压力下在异丙醇以及水中与L-(+)-酒石酸一起使用20％的负载量的Pd(OH)2/C。如果异法戈明作该盐酸盐或其他的酸式盐形成，可以将它转化成游离碱并且然后转化成酒石酸盐。这种方法还可用作从任何盐形式(包括酒石酸盐)来纯化异法戈明。
还可以通过Mitsunobu反转(成为反转的酯衍生物(C'))以及皂化作用，将该中间体阿拉伯糖衍生物(B)转化成该木糖衍生物(D)。该Mitsunobu反应可以用多种烷基偶氮二羧酸酯(诸如二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基衍生物、以及类似物)与一种膦(诸如三苯膦、三丁基膦、以及类似物)一起与一种羧酸(诸如一种硝基苯甲酸衍生物)来进行。Mitsunobu反应大致描述于Mitsunobu,O.；Yamada,Y.Bull.Chem.Soc.Japan 1967,40,2380-2382,The Use of Diethyl Azodicarboxylate andTriphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural ProductsMitsunobu,O.Synthesis 1981,1-28,Castro,B.R.Org.React.1983,29,1,Hughes,D.L.Org.React.1992,42,335-656,Hughes,D.L.Org.Prep.1996,28,127-164.(综述)它们各自通过引用以其整体结合在此。
优选的条件使用偶氮二羧酸二异丙酯、三苯基-或三丁基膦、4-硝基苯甲酸、或2,4-二硝基苯甲酸、或3,5-二硝基苯甲酸。更优选的条件是使用偶氮二羧酸二异丙酯、三苯膦、以及4-硝基苯甲酸。对于该反应优选的溶剂是THF。该反应的温度可以在从室温至回流的范围内。优选的温度是反应组分的混合物在40℃下，随后加热到60℃。纯化可以通过将C'从一种合适的醇溶剂(有或没有一种非极性溶剂)中结晶而完成。优选的溶剂包括异丙醇或乙醇(有或没有庚烷)、或甲醇。更优选的条件是从甲醇中结晶。将中间体酯(C')皂化成木糖衍生物(D)可以在从室温至回流的温度范围下在一种醇溶剂以及一种碱金属碱的溶液中完成。对于这种反应的优选条件是一种醇(诸如甲醇或异丙醇)与氢氧化钠或氢氧化钾一起。更优选的条件是在室温下的甲醇以及氢氧化钠。在水性处理之后，可以通过从一种非极性溶剂中结晶将木糖衍生物(D)纯化或不经纯化就可以使用。
将具有通式(F)的一种腈转化为具有通式(IFG HX)的受保护的异法戈明酸式盐可以在一个步骤中通过在异头中心处适当地选择保护基(如苄基或4-甲氧苄基)来进行。腈还原反应、异头中心处的脱保护作用、闭环作用、以及该环亚胺的氢化作用可以在氢化作用的条件下在一个单一的步骤中完成来以便以高产率来提供异法戈明酸式盐。催化氢化作用可以用多种处于大约1％至大约20％的负载量的催化剂(包括Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2、Pd(OAc)2、或催化剂的一种组合)在从大约14psi至大约100psi的氢气压力下在质子的或疏质子的极性溶剂中进行，该溶剂优选一种醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇，有或者没有水共溶剂。酯类诸如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、或乙酸甲酯，可以作为疏质子溶剂使用。该氢化作用可以在一种无机酸(诸如HCl、HBr、HClO4、H3PO4、H2SO4)或一种羧酸(诸如酒石酸或乙酸)的存在下进行。乙酸(有或者没有水作为共溶剂)也可以作为溶剂。该二缩酮保护基通常对于多种酸是稳定的，这允许在保持该保护基完整时进行氢化作用。氢化作用可以根据转化率的要求运行短暂的或延长的时段。优选的条件是在大约40psi至大约100psi的压力下，在一种醇溶剂以及水中与HCl、乙酸、或酒石酸一起以大约5％至20％的负载量使用Pd(OH)2/C。更优选的条件是在80psi的氢气压力下在异丙醇以及水中与HCl或乙酸一起使用20％的负载量的Pd(OH)2/C。该受保护的异法戈明可以是纯化的或不经纯化将其脱保护。
可以通过在水中或一种水性共溶剂体系中的一种质子酸的作用将具有通式(I)的异法戈明衍生物转化为异法戈明。酸类可以包括三氟乙酸、三氟甲磺酸、以及类似物。该反应可以在水中在室温下进行大约2h至24h。在减压条件下除去溶剂具有蒸发掉在该脱保护步骤期间除去的挥发性酸以及挥发性二酮的优点。可以将产生的IFG作为一种游离碱形式或一种酸式盐分离。
可以将具有通式(F)的一种化合物还原成该相应的伯胺(J)，例如在一种胺的存在下通过氢化物(如氢化铝锂、selectride、硼烷、以及类似物质)的作用或通过催化氢化作用。此类条件包括在三乙胺或Hunig's碱的存在下的Pd/C。
将(J)脱保护成为具有通式(K)的二醇可以使用之前在这种应用中设置的或在本领域中已知的条件来完成。
可以使用在这种应用中设置的条件通过催化氢化作用将具有通式(K)的一种化合物转化成IFG。可以将IFG进一步转化成IFG酒石酸盐，同样使用在这种应用中设置的条件，用于直接转化亦或在固体载体上纯化随后转化成IFG酒石酸盐。
通过在该通式(G)的一种化合物中的腈的还原反应得到该通式(K)的一种化合物。该还原反应在氨的存在下使用一种金属催化剂以及氢气通过氢化作用来完成。条件包括：拉内镍以及在大约14psi至100psi压力下的氢气，在有或者没有水的一种醇中。优选的条件是拉内镍以及在50psi下的氢，在甲醇以及水中。该还原反应还可以使用一种金属氢化物来完成。条件包括试剂类，如氢化铝锂。
之前列出的步骤中有两个可以颠倒，这样使得具有通式(J)的一种化合物可以使用在这种应用中设置的条件来氢化以便提供具有通式(I)的一种化合物。可以将这种产品容易地转化为IFG、IFG酸式盐，像IFG酒石酸盐。
转化成异法戈明酒石酸盐可以通过该游离碱的产生、在固体载体上的纯化、酒石酸的加成反应、以及该产品的结晶作用来完成。可以不经在固体载体上纯化来将游离碱转化成酒石酸盐。该游离碱可以通过一种碱(诸如一种无机碱、氨的气体或液体、氢氧化铵溶液)的加成反应或通过将该盐暴露于碱性树脂中而形成。固体载体包括硅胶、处于不同的活性等级的中性的或碱性的氧化铝、或一种碱性树脂柱。可以用极性的或非极性的溶剂进行洗脱以便以一种纯化的形式提供游离的异法戈明。转化成酒石酸盐可以用一定范围的酸碱之比来完成。因为酒石酸是一种二酸，可以使用相对于异法戈明游离碱为0.5摩尔当量直到1摩尔当量的酒石酸来形成酒石酸盐。酒石酸可以是消旋的(D或L形式)或三种立体异构形式L-(+)形式、D-(-)形式、以及内消旋形式其中之一。用于制造该酒石酸盐的优选的条件是使用氢氧化铵溶液来产生游离碱，用9:1的乙醇/氢氧化铵来洗脱在一个硅胶柱上的游离碱，蒸发溶剂以及过量的氢氧化铵、在水/乙醇中形成酒石酸盐、并且从水/乙醇中结晶。
IFG以及酒石酸可以在化学计量的范围内组合。因为酒石酸是一种二酸，2:1至1:1的IFG/酒石酸的摩尔比提供了稳定的盐。优选的比率是1:1。该化学计量范围适用于酒石酸的所有异构体。
使用一种缩酮中间体合成IFG以及它的衍生物
可以使用一种有或者没有溶剂(未稀释的反应)的一种适当的醇以及一种活化剂将D-阿拉伯糖转化成对应的受保护的糖苷(A)。例如，这些醇的范围可以包括：在一种溶剂中的苯甲醇、或取代的苯甲醇(诸如甲氧苄基醇、氯苯甲醇)、甲醇、乙醇、异丙醇、环己基甲基醇、以及类似物。合适的溶剂包括但不局限于：二氯甲烷、氯仿、THF、二噁烷、DMF、DMA、或NMP，以及一种活化剂诸如：HCl、HBr、H2SO4、或其他的无机酸、或乙酰氯、丙酰氯、或一种羧酸的另一种酰基氯。该反应可以在范围从大约环境温度至大约100℃的温度下运行，时间范围是从大约2h至约48h。在一个实施方案中，优选的醇是苯甲醇或取代的苯甲醇，并且更优选的是苯甲醇。优选的溶剂包括二噁烷、THF、或未稀释的反应，并且更优选的是未稀释的反应。优选的活化剂包括乙酰氯以及H2SO4，并且更优选的是乙酰氯。通过用一种非极性溶剂沉淀可以容易地将纯产品分离出。用于这种产品的优选的温度以及溶剂是在环境温度下的甲基叔丁基醚。
可以将所获得的具有通式A的糖苷作为一种丙酮化合物在3-以及4-羟基基团处进一步保护，该保护是通过在一种酸的存在下、有或者没有(未稀释的)一种极性的共溶剂，用一种酮或一种二甲基缩酮、或它的烯醇醚将(A)转化成缩酮(L)。例如，脂肪族的或芳香族的酮类，诸如丙酮、2-丁酮、二苯甲酮、环己酮、或苯乙酮、或它们的对应的二烷基缩酮，可以在一种酸(诸如H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯)的存在下与一种邻二醇反应。共溶剂包括二氯甲烷、DMSO、DMF、DMA、以及NMP。在一些情况下该酮还可以是溶剂，如丙酮。反应温度的范围可以在从大约环境温度至100℃。对于这种反应，优选的条件是在40℃下丙酮和2,2-二甲氧基丙烷与对甲苯磺酸。纯产品可以容易地通过用包括一种极性的以及一种非极性的组分的一种二组分体系进行结晶而分离。对于这种纯化而言优选的条件是乙酸乙酯以及庚烷。
可以将该丙酮化合物(L)作为一种醚在2-羟基处进一步保护，该保护是通过转化成对应的烷氧化物，跟随有随后与一种烷化剂反应来提供具有通式M的一种化合物。之前报告的保护措施使用了更昂贵的苄基溴以及贵重的氧化银。该烷氧化物的形成容易用一种强碱(如一种碱氢化物)在一种极性的疏质子溶剂(诸如二烷基醚或THF、DMF、DMA、NMP、或对应于PG2的DMSO)中来完成。PG2烷化剂包括苄基卤或取代的苄基卤。反应温度可以在从-20℃至20℃的范围内。对于这种反应，优选的条件是在0℃至10℃下氢化钠在DMF中以产生烷氧化物，随后用氯化苄进行烷化作用。纯产品可以容易地通过用水沉淀并且用一种非极性的洗涤来除去过量水来分离。对于这种纯化作用，优选的非极性溶剂是庚烷。
在具有通式(M)的化合物中除去丙酮化合物以提供具有通式(N)的一种二醇是在环境温度下在一种醇(诸如甲醇、乙醇、异丙醇)中用一种无机酸(诸如HCl、HBr、H2SO4)来完成的。对于这种反应，优选的条件是环境温度下HCl在甲醇中。纯的产品(N)可以容易地通过用水沉淀并且用一种非极性的洗涤来除去过量的水而分离。对于这种纯化，优选的非极性溶剂是庚烷。
需要进行该二醇的额外的保护以改性成为目标分子。选择性的醚化作用以成为具有通式(O)的一种分子可以在一种水-共沸混合物溶剂中在回流温度下使用一种锡导向的方法(tin directed approach)并且随后在中等温度下进行醚化作用来完成。可以在疏质子溶剂(诸如苯、甲苯、或二甲苯)中使用二烷基或芳基锡(IV)氧化物(诸如二苯基、二甲基、二丁基、二异丁基、或二辛基锡氧化物)来形成锡醚。随后的烷化作用可以用烷基或烷芳基卤化物(诸如溴化苄或氯化苄)来完成。该反应可以通过使用试剂(诸如CsF或氯化四乙铵)来加速，并且反应温度可以在从大约环境温度至大约100℃的范围内。对于本发明，优选的方法是在四丁基氯化铵的存在下使用在甲苯以及氯化苄中的氧化二丁锡。纯化作用可以容易地通过用水将该锡试剂进行沉淀来完成可以通过从一种双溶剂体系中结晶来获得最终产物。对于这种反应而言优选的结晶溶剂是乙醇以及庚烷。
通过一种活化的体系(P)可以将该三保护的中间体阿拉伯糖衍生物直接转化成对应的木糖衍生物(Q)。这包括将阿拉伯糖羟基活化成一种离散的、可分离的活化的体系(Q)，随后使用一种廉价的氧源进行取代而同时反转。活化可以使用酯类，诸如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、一种类似物，这些酯是由相应的酸酐或磺酰氯在一种有机碱(诸如吡啶、三甲基吡啶、Hunig's碱、三乙胺)的存在下在一种非极性溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、或甲苯)中在从大约-20℃到大约环境温度的温度下形成。构型反转的取代可以在从大约0℃到大约40℃下用氧亲核体(诸如碱金属或碱土金属亚硝酸盐)在极性的在通常用于这类反应的溶剂(如二氯甲烷、丙酮、THF、DMF、DMA、NMP、以及类似物)中完成。优选的条件是在-10℃下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后无需纯化将该三氟甲磺酸酯进行分离。对于三氟甲磺酸酯的取代而言，优选的条件是在环境温度下亚硝酸钠或亚硝酸钾在DMF中。纯化的产品可以容易地通过从使用一种极性的以及一种非极性的组分的双溶剂体系中结晶而获得。对于这种反应而言优选的结晶溶剂是异丙醇和庚烷。
通过一种活化的体系用可以将具有通式(R)的三保护的木糖衍生物转化为腈(S)，同时构型反转。与如上所述的方法类似，该路线包括将该木糖羟基活化成一种离散的、可分离的活化的体系(R)，随后通过一种氰基来源进行取代。活化可以用烷基或芳基磺酸酯的酯再次进行，优选对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、以及类似物，它们是由对应的酸酐或磺酰氯在从大约-20℃到大约环境温度的温度下在一种温和的有机碱(诸如吡啶、三甲基吡啶、Hunig's碱、三乙胺、以及类似有机碱)的存在下在一种非极性溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、或甲苯)中形成。构型反转的取代可以优选在极性的疏质子溶剂(诸如THF、DMF、DMA、NMP、DMSO、以及类似物)中在从大约0℃到大约40℃的温度下用试剂(诸如碱金属或碱土金属的氰化物、四烷基铵氰化物)进行。优选的条件是在-10℃下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶。对于该三氟甲磺酸酯的取代而言，优选的条件是在环境温度下四乙基铵氰化物在THF中。可以通过萃取并且随后从一种醇溶剂中结晶来获得纯化产品。优选的溶剂是乙醇。
该腈中间体转化成异法戈明盐酸盐取决于保护基的选择可以在一个步骤中进行。腈还原作用、三重脱保护作用、闭环作用、以及该环亚胺的氢化作用可以在氢化作用的条件下在一个单一步骤中完成来以高产率提供异法戈明。催化氢化作用可以用多种用于此类氢化作用的普通催化剂(包括Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2、Pd(OAc)2、或催化剂的一个组合)以大约1％至大约20％的负载量、在从大约14psi至大约100psi的氢气压力下、在质子的或疏质子的极性溶剂中进行，这些溶剂优选醇类(诸如甲醇、乙醇、异丙醇)、或酯类、或乙酸。该氢化作用是在一种酸的存在下进行的，该酸是诸如HCl、HBr、HClO4、H3PO4、H2SO4、乙酸、三氟乙酸、或酒石酸。该氢化作用可以运行短暂的或延长的时段，而没有产品分解的风险。优选的条件是用Pd/C以及Pd(OH)2/C的一种混合物以大约5％至大约20％的负载量、在从大约40psi至大约100psi的压力下、在一种醇溶剂中与HCl一起进行该反应。更优选的条件是10％的Pd/C负载量以及10％的Pd(OH)2/C负载量、在80psi氢气压力下、在乙醇中与HCl一起。可以将这种盐酸盐转化成本发明的异法戈明酸式盐。
通过L-木糖来合成IFG
L-(-)-木糖也可以用于制造异法戈明。使用有或者没有溶剂(未稀释的反应)的一种适当的醇以及一种活化剂可以将该糖转化成对应的受保护的糖苷(T)。例如，醇类的范围可以包括苯甲醇、取代的苯甲醇类(诸如甲氧苄基醇、氯苯甲醇、二苯基甲醇)、取代的二苯基甲醇类、甲醇、乙醇、异丙醇、环己基甲基醇、以及类似物，该醇是在一种溶剂中，诸如二氯甲烷、氯仿、THF、二噁烷、DMF、DMA、或NMP，与一种活化剂一起，诸如HCl、HBr、H2SO4、或其他的无机酸、或乙酰氯、丙酰氯、或一种羧酸的另一个酰基氯。该反应可以在从环境温度至大约100℃的温度范围下运行范围从大约2h至大约48h的时间。对于本发明而言优选的醇是苯甲醇或取代的苯甲醇类，并且更优选的是苯甲醇。优选的溶剂包括二噁烷、THF、或未稀释的反应，并且更优选的是未稀释的反应。优选的活化剂包括乙酰氯以及H2SO4，并且更优选的是乙酰氯。可以通过用一种非极性溶剂进行沉淀而容易地分离出纯的产品。对于这种产品而言优选的溶剂以及温度是在环境温度下的甲基叔丁基醚。
通过在一种质子酸或一种路易斯酸以及一种醇(还可以作为该溶剂)的存在下与一种1,2二酮或它的二烷基缩酮进行反应，该糖苷(T)可以直接变成二缩酮(D)。例如，脂肪族的或芳香族的二酮类，诸如1,2-丁二酮、1,2-环己二酮、1,2-二苯基乙二酮、或9,10-菲醌、或它们的对应的缩酮，在一种质子酸(诸如HCl、H2SO4、樟脑磺酸、对甲苯磺酸)或一种路易斯酸(诸如三氟化硼乙醚合物或四氯化钛)的存在下与一种邻二醇发生反应。醇类包括范围在从大约0℃至回流的温度下的简单的脂肪醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、以及类似物。对于这种反应优选的条件是：1,2-丁二酮或1,2-环己二酮、在甲醇中的、在环境温度至35℃下、与樟脑磺酸或三氟化硼乙醚合物一起。更优选的条件是：1,2-丁二酮、在甲醇中、在环境温度下、与樟脑磺酸一起。通过结晶作用可以容易地获得纯的产品。
实例
通过以下提出的实施例进一步说明本发明。此类实例仅供说明之用，并且决不限制本发明的或任何示例性术语的范围以及含义。同样地，本发明不局限于在此所描述的任何具体的优选实施方案。确实，本发明的多种变更以及变体对本领域的技术人员而言一旦阅读了该说明书都将会是明显的，并且在不背离本发明的精神以及范围的前体下可以作出这些变更或变体。因此，本发明仅受所附的权利要求书的界限连同权利要求书所赋予的等效物的全部范围所限制。
实例1：通过二噁烷稠合的阿拉伯糖来合成IFG酒石酸盐
步骤1：将D-阿拉伯糖(250g、1.67mol)以及苯甲醇(606mL、5.83mol)在20℃下在氮气下搅拌。以一个比率加入乙酰氯(50mL、0.7mol)，使得该反应温度保持在20℃至30℃。将该反应加热至50℃持续16h，并且通过TLC来监测该反应。将该批料冷却至20℃并用MTBE(600mL)稀释。将该批料进一步冷却至0℃持续3h然后过滤。用3X 300mL MTBE洗涤该固体并且在真空下干燥。产物(1)作为一种白色固体(349g、87％)获得。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：7.32(m,5H),4.76(s,1H),4.66(d,J＝12Hz,1H),4.59(m,3H),4.45(d,J＝12Hz,1H),3.70(m,4H),3.47(dd,J＝12,3Hz,1H)。
步骤2：在20℃下，在氮气下将苄基阿拉伯糖(1,225g、0.94mol)、2,3-丁二酮(90mL、1.03mol)、三甲基原甲酸酯(338mL、3.09mol)、以及樟脑-10-磺酸(β)(10.3g、47mol)在甲醇(1L)中混合。将该混合物加热至60℃并且通过TLC进行监测直到该反应完成，典型地是16小时(SiO2板，对于该起始材料是5％的甲醇在二氯甲烷中；对于产物是35％的乙酸乙酯在己烷中)。在50℃下通过添加三乙胺(20mL)将该反应淬灭然后冷却至室温。将溶剂蒸发掉并且将该产品(2)从异丙醇(45％)中结晶出来。m.p.147℃至148℃。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.32(m,5H)，4.95(d,J＝3Hz,1H)，4.75(d,J＝12Hz,1H)，4.68(d,J＝12Hz,1H)，4.16(m,2H)，3.93(s,1H)，3.81(d,J＝12Hz,1H)，3.70(d,J＝12Hz,1H)，3.27(s,3H)，3.22(s,3H)，2.62(s,1H)，1.33(s,3H)，1.31(s,3H)。
步骤3：在室温下，在氮气下将(2S,3S,4aS,5R,8R,8aR)-5-(苄氧基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4,3-b][1,4]二噁英-8-醇(2、150g、0.423mol)以及吡啶(137mL、1.7mol)在二氯甲烷(1.5L)中混合。将该溶液冷却至-20℃，并且逐滴添加三氟甲磺酸酐(114mL、0.68mol)，这样使得该温度不超过-5℃。将该混合物在-20℃下搅拌一小时，然后用2N的HCl(500mL)将过量的试剂淬灭。将该溶液用饱和的碳酸氢钠(800mL)、水(800mL)、以及盐水(500mL)进一步洗涤。将N,N-二异丙基乙胺(15mL)加入该有机相中。将合并的有机物用MgSO4干燥、过滤、并且在20℃至30℃下蒸干。该产品(3)不经进一步纯化而进行使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)：7.33(m,5H)，4.99(m,2H)，4.72(s,2H)，4.25(dd,J＝12,3Hz,1H)，4.08(dd,J＝11,3Hz,1H)，3.91(d,J＝14Hz,1H)，3.79(d,J＝14Hz,1H)，3.26(s,3H)，3.22(s,3H)，1.32(s,3H)，1.27(s,3H)。
步骤4：在氮气下将来自上一步骤的(2S,3S,4aS,5R,8R,8aS)-5-(苄氧基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4,3-b][1,4]二噁英-8-基三氟甲磺酸酯(3)吸收在DMF中并且冷却至15℃。将亚硝酸钾一次性加入并且将该混合物在30℃至35℃下搅拌。将该混合物过滤，然后用30℃至40℃的溶解温度将溶剂蒸发掉。将该残余物用30％的乙酸乙酯在己烷中在硅胶上层析。产品(4)作为一种固体(105.6g、70％)而获得。m.p.51℃至52℃。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.31(m,5H)，4.86(d,J＝4,1H)，4.76(d,J＝13Hz,1H)，4.66(d,J＝13Hz,1H)，4.03(t,J＝10Hz,1H)，3.85(m,1H)，3.68(m,1H)，3.56(t,J＝10Hz,1H)，3.30(s,3H)，3.23(s,3H)，2.25(m,1H)，1.34(s,3H)，1.32(s,3H)。
步骤5：在室温下，在氮气下将(2S,3S,4aS,5R,8S,8aR)-5-(苄氧基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4,3-b][1,4]二噁英-8-基(4、105g、0.3mol)以及吡啶在二氯甲烷中(1L)混合。将该溶液冷却至-20℃并且逐滴加入三氟甲磺酸酐(80mL、0.47mol)，这样使得温度不超过-5℃。将该混合物在-20℃下搅拌一小时，然后用2N的HCl(350mL)将过量的试剂淬灭。将该溶液用饱和的碳酸氢钠(500mL)、水(500mL)、以及盐水(500mL)进一步洗涤。将N,N-二异丙基乙胺(10mL)加入该有机相中。将合并的有机物用MgSO4干燥、过滤、并且在20℃至30℃下蒸干。该产品(5)不经进一步纯化而进行使用。
步骤6：将来自前述步骤的(2S,3S,4aS,5R,8S,8aS)-5-(苄氧基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4,3-b][1,4]二噁英-8-基三氟甲磺酸酯(5)与干燥的THF(700mL)在氮气下混合将四乙基铵氰化物(50.1g、0.32mol)一次性加入并且将该混合物加热至35℃持续16h。将该反应冷却至室温并且用乙酸乙酯(700mL)稀释。用盐水(2X 500mL)洗涤该有机相。用乙酸乙酯(700mL)洗涤合并的水性洗涤物将有机相合并，并且用MgSO4干燥。将该有机相过滤并且蒸干。在50℃下将粗制混合物(121g)溶解于异丙醇(450mL)中，然后在搅拌下冷却至室温。将该溶液冷却至5℃持续16h。将固体过滤并且用庚烷(2X 100mL)洗涤。在60℃下将该固体溶于异丙醇(420mL)中，并且缓慢加入庚烷(120mL)而同时保持温度为50℃至60℃。在搅拌下将该溶液冷却至室温，持续16h。通过过滤、用庚烷(100mL)洗涤、并且在真空下干燥来获得固体(6)(60.65g、62％)。m.p.121℃至122℃。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34(m,5H)，4.97(d,J＝3Hz,1H)，4.71(s,2H)，4.21(dd,J＝12,5Hz,1H)，4.03(dd,J＝9,4Hz,1H)，3.90(dd,J＝12,2Hz,1H)，3.79(dd,J＝12,1Hz,1H)，3.26(s,3H)，3.25(s,3H)，2.99(m,1H)，1.33(s,3H)，1.32(s,3H)。
步骤7：在20℃下,在氮气下将(2S,3S,4aS,5S,8R,8aR)-5-(苄氧基)-2,3-二甲氧-2,3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4,3-b][1,4]二噁英-8-腈(6,20g，0.055mol)与9:1的三氟乙酸/水(40mL)混合并且搅拌16h。将该混合物在30℃至35℃下蒸干。加入庚烷(50mL)并且蒸发该混合物。将残余物与庚烷(50mL)混合并且搅拌3h。通过过滤分离出固态产物(7)、用庚烷(2X 100mL)洗涤、并且在真空下干燥(13.6g、99％)。m.p.103℃至104℃。1H NMR(300MHz,D2O)：δ7.30(m,5H)，4.95(d,J＝4Hz,1H)，4.61(d,J＝12Hz,1H)，4.47(d,J＝12Hz,1H)，3.94(dd,J＝10,5Hz,1H)，3.87(dd,J＝12,2Hz,1H)，3.73(dd,J＝12,2Hz,1H)，3.65(dd,J＝10,4Hz,1H)，3.29(m,1H)。
步骤8：将(3R,4R,5S,6S)-6-(苄氧基)-4,5-二羟基四氢化-2H-吡喃-3-腈(7,1.0g,0.004mol)与乙醇(30mL)混合，加热至35℃，用活性炭搅拌，并且过滤。将该溶液与水(8mL)、以及L-(+)-酒石酸(0.662g、4.4mmol)、以及Degussa型E101NE/W(20％的Pd(OH)2在碳上)(0.4g)混合。将该混合物在氢气(80psi)下在30℃下搅拌24h。将该混合物用水(10mL)稀释并且通过硅藻土过滤。在减压下将溶剂除去。将该残余物溶于水(15mL)中并且用二氯甲烷(2X 10mL)洗涤。在环境温度下，将水相与活性炭(0.6g)、金属清除剂(0.3g)、氧化铝(0.3g)、以及弗洛里西(florisil，0.3g)搅拌16h。将该混合物过滤并且经1h将乙醇(75mL)逐滴加入。将该混合物冷却至0℃持续3h并且过滤。将该固体用乙醇(30mL)洗涤。将该固体在真空下干燥并且IFG酒石酸盐作为一种白色固体(0.578g、48％)而获得。
替代的步骤8：步骤8a：将(3R,4R,5S,6S)-6-(苄氧基)-4,5-二羟基四氢化-2H-吡喃-3-腈(7,1.2g,0.005mol)与乙醇(80mL)、乙酸(0.025mL)以及Degussa型E101NE/W(20％的Pd(OH)2在碳上)(0.6g)混合，并且在20℃下在氢气下(60psi)搅拌16h。将该混合物过滤(硅藻土)并且蒸干。在硅胶上用9:1的乙醇/29％的水性NH4OH进行层析，产物作为一种游离碱生成。将该溶剂蒸发掉；将产物溶于乙醇(6mL)中并且搅拌。将L-酒石酸(0.429g)溶于乙醇(11mL)中并且在45℃下一次性加入。将该批料冷却至室温并且搅拌1h。将IFG酒石酸盐过滤并且用冷乙醇洗涤，然后在真空下干燥(0.348g、24％)。
颠倒步骤7和8也是有可能的：
步骤8，然后步骤7：将(2S,3S,4aS,5S,8R,8aR)-5-(苄氧基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4,3-b][1,4]二噁英-8-腈(6,2.0g,0.002mol)与甲醇(100mL)、乙酸(0.025mL)、以及Degussa型E101NE/W(20％的Pd(OH)2在碳上)(0.985g)混合，并且在20℃下在氢气下(60psi)搅拌72h。将反应物过滤(硅藻土)并且蒸干。在20℃下在氮气下将残余物(IFG乙酸酯)与9:1的三氟乙酸/水(5mL)混合，并且搅拌4h。将该混合物在30℃至35℃下蒸干。将残余物(IFG三氟乙酸酯)用70:30:5的二氯甲烷/甲醇/29％的水性NH4OH在硅胶上层析。通过蒸发将该产物分离、溶于1N的HCl(5mL)中，并且冻干以产生IFG盐酸盐。m.p.128℃至129℃。在本申请中描述了酒石酸盐的转化。
从2到4的可替代的方法：在氮气下在THF(80mL)中将(2S,3S,4aS,5S,8R,8aR)-5-(苄氧基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4,3-b][1,4]二噁英-8-醇(2、8g、0.023mol)、三苯膦(11.84g、0.045mol)、以及4-硝基苯甲酸(7.54g、0.045mol)混合，并且加热至40℃。逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(9.13g、0.045mol)，然后将该混合物加热至62℃持续17h。将该反应冷却到室温，蒸发掉溶剂，并且产品(8)从甲醇中结晶出来(86％)。m.p.170℃至171℃。1HNMR(300MHz、CDCl3)：δ8.21(d,J＝9Hz,2H)，8.10(d,J＝9Hz,2H)，7.37至7.19(m,5H)，5.14(m,1H)，4.85(d,J＝3.6Hz,1H)，4.71(d,J＝12.6Hz,1H)，4.61(d,J＝12.6Hz,1H)，4.31(t,J＝9.9Hz,1H)，3.89–3.77(m,2H)，3.58(t,J＝10.6Hz,1H)，3.39(s,3H)，3.21(s,3H)，1.28(s,3H)，1.19(s,3H)。
在20℃下将(2S,3S,4aS,5R,8S,8aR)-5-(苄氧基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4,3-b][1,4]二噁英-8-基4-硝基苯甲酸酯悬浮于异丙醇中(80mL)。在20℃下逐滴加入5N的NaOH(5.4mL)的溶液并且搅拌14h。使反应体积减少三分之二，加入二氯甲烷(80mL)，并且用水以及10％的NaCl洗涤有机相。将溶剂蒸发掉并且产物作为一种泡沫(定量的)而获得。该NMR与本申请所报告的化合物4一致。
实例2：通过一种缩酮中间体来合成IFG以及IFG酒石酸盐
步骤1：将D-阿拉伯糖(50kg、330.04摩尔)以及苯甲醇(132.2kg、4.33当量)搅拌并且加热到35℃。缓慢加入乙酰氯(10.9kg、0.42当量)，保持温度小于45℃，然后在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却到20℃，用MTBE(600kg)稀释。将该混合物搅拌0.5-5h。通过过滤并且用MTBE(2x40kg)洗涤来收集固体。将该材料在一个过滤干燥器中干燥。2-苄基-D-阿拉伯糖(1)作为一种灰白色固体而获得，70.9kg(88.6％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ7.32(m,5H)，4.76(s,1H)，4.66(d,J＝12Hz,1H)，4.59(m,3H)，4.45(d,J＝12Hz,1H)，3.70(m,4H)，3.47(dd,J＝12,3Hz,1H)。
步骤9：将2-苄基-D-阿拉伯糖(1，73.5kg、305.92摩尔)与丙酮(522kg)混合。将2,2-二甲氧基丙烷(26.6kg、1.9当量)一次性加入，随后是对甲苯磺酸一水合物(39.3g、0.0007当量)。将该混合物在40℃下搅拌18小时。在该反应完成之后，加入三乙胺(193mL、0.0046当量)。在30℃下在减压下将该溶剂除去直到获得一种稠的油。将残余物与乙酸乙酯(2x20kg)共蒸发。加入乙酸乙酯(19.2kg)形成一种溶液。向溶液中一次性加入庚烷(145.8kg)并且冷却至-10℃至0℃过夜。通过过滤并且用庚烷(2x51.5kg)洗涤来收集固体。将该材料在用氮气吹扫过的一个过滤干燥器中干燥。丙酮化合物衍生物(3aR,6R,7S,7aS)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢化-3aH-[1,3]二氧[4,5-c]吡喃-7-醇(8)作为一种灰白色固体而获得，70.4kg(82％)。m.p.58℃至59℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(m,5H)，4.92(d,J＝4Hz,1H)，4.79(d,J＝12Hz,1H)，4.54(d,J＝12Hz,1H)，4.20(m,2H)，4.00(dd,J＝13,3Hz,1H)，3.92(dd,J＝13,2Hz,1H)，3.80(m,1H)，2.24(d,J＝7Hz,1H)，1.52(s,3H)，1.35(s,3H)。
步骤10：将该丙酮化合物衍生物(8，78.2kg、278.97摩尔)与DMF(295kg、3.77kg/kg起始材料)混合并且冷却至5℃。分3至4部分将氢化钠(13.4kg、1.2当量)加入反应器中，保持该反应混合物在10℃以下，然后搅拌1.5小时。在2℃的温度下，经1小时加入氯化苄(45.9kg、1.3当量)。在10℃至15℃下将该反应搅拌12h。在反应完成之后，经1h将混合物冷却至2℃并且加入水(20kg)。经4小时加入另一部分水(570kg)。在这一温度下将该混合物搅拌10h。通过离心过滤并且用水(2x10kg)以及庚烷(2x15kg)洗涤、旋干过夜来收集产物。该二苄基衍生物(3aR,6R,7S,7aR)-6,7-二(苄氧基)-2,2-二甲基四氢化-3aH-[1,3]二氧[4,5-c]吡喃(9)作为一种白色固体而获得，74.0kg(71.6％)。
步骤11：将该二苄基衍生物(9，37.6kg、101.50摩尔)加入甲醇(AR)(259kg、8.7kg/kg起始材料)中，并且将内容物冷却至15℃。经1小时加入一个2.5N的HCl溶液(76.2kg、1.8当量)。在15℃下加入额外的水(20kg)并且将该混合物搅拌12小时。将水(1035kg、4x体积甲醇(AR))加入反应器中并且搅拌至少0.5h。将产物在离心器上过滤并且用水(2x10kg)以及庚烷(2x15kg)洗涤并且旋干过夜。该二醇(3R,4R,5S,6R)-5,6-二(苄氧基)四氢化-2H-吡喃-3,4-二醇(10)作为一种白色固体而获得，31.5kg(94％)。
步骤12：将该二醇衍生物(10，37.5kg、113.51摩尔)与甲苯(207.6kg、5.5kg/kg二醇)以及二丁基氧化锡(31.1kg、1.1当量)混合。将该反应器配备一个Dean-Stark装置就爱你个反应器内容物加热至回流(大约110℃)直到不再收集水，以用于去除(8至12h)。将该反应器内容物冷却至35℃并且一次性加入四丁基氯化铵(18.3kg、当量)。按一个比率加入氯化苄(15.8kg、1.1当量)，使得保持该温度小于40℃，并且在35℃下继续搅拌12h。每日重复该加成反应以及12h的搅拌，持续4天，直到该反应完成。在该反应完成之后，将该混合物冷却至25℃，一次性加入水(150kg)，并且将内容物搅拌过夜。将该反应混合物滤过一个c盐床层(1kg/kg的二醇)，并且将该床层用甲苯(10kg)冲洗。允许该滤液沉降(1h)并且将这些层分离。重复加入水、搅拌、过滤、以及分离。将该水层合并，并且用乙酸乙酯(25kg)萃取，并且将这些层分离。在真空下在45℃下将有机层合并，并且在真空下浓缩成一种最低限度可搅拌的体积。加入庚烷(102.6kg)。将该混合物搅拌20分钟，冷却至0℃，并且搅拌8至12h。通过过滤并且用庚烷(10kg)洗涤来收集固体。在35℃下将固体粗品溶于6:1的庚烷/200pf乙醇(7kg/kg固体粗品)，冷却至-5℃至0℃并且搅拌过夜。通过过滤并且用庚烷(10kg)洗涤来收集固体。典型地，需要2次或多次重结晶作用来除去杂质。在30℃下将纯化的三苄基衍生物在真空烘箱中干燥。(3R,4R,5S,6R)-4,5,6-三羟甲基氨基甲烷(苄氧基)四氢化-2H-吡喃-3-醇11作为一种白色固体而获得，17.5kg(37％)。m.p.59℃至60℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.38(m,15H)，4.89(d,J＝4Hz,1H)，4.82(d,J＝12Hz,1H)，4.71(m,3H)，4.57(d,J＝12Hz,1H)，4.55(d,J＝12Hz,1H)，4.01(br s,1H)，3.95(dd,J＝10,3Hz,1H)，3.83(m,2H)，3.71(dd,J＝12,2Hz,1H)，2.56(br s,1H)。
步骤13：将该三苄基阿拉伯糖衍生物(11，12.0kg、28.54摩尔)与二氯甲烷(79.2kg、6.6kg/kg起始材料)以及吡啶(11.3kg、5当量)混合并且冷却至-10℃。按一个比率加入三氟甲磺酸酐(10.1kg、1.25当量)，使得保持温度在0℃以下。在-10℃至0℃下搅拌该反应混合物直到起始材料耗尽。一旦完成，将反应混合物用7.5％的HCl溶液(3x68kg、17当量)以及水(48kg)洗涤。在洗涤过程中，将该反应混合物的温度维持在<5℃。通过用7.5％的NaHCO3溶液(55.0kg)洗涤将该混合物调节至pH≥6。加入三乙胺(0.4kg、0.3kg/kg起始材料)并且用无水K2CO3(1.2kg、0.1当量)干燥有机相。在真空下在20℃至35℃下将该混合物过滤并且浓缩至干燥以给出(3S,4S,5S,6R)-4,5,6-三(苄氧基)四氢化-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯(12)。该三氟甲磺酸酯不经纯化而进行使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.31–7.16(m,15H)，5.12(br s,1H)，4.83(d,J＝4Hz,1H)，4.76(d,J＝11Hz,1H)，4.64(m,2H)，4.50(d,J＝9Hz,1H)，4.46(d,J＝8Hz,1H)，3.97(dd,J＝10,3Hz,1H)，3.86(d,J＝14Hz,1H)，3.77–3.72(m,2H)。
步骤14：将该三氟甲磺酸酯(12)溶于DMF(36.2kg、3.02kg/kg起始材料)中并且冷却至10℃。加入亚硝酸钠(5.9kg、3.0当量)，该溶液放热至大约30℃，然后将该反应混合物冷却至15℃至25℃并且搅拌12h至16h。将该混合物冷却至5℃，并且按一个比率加入水(152kg、4.2kg/kg DMF)，使得保持该温度小于15℃。在10℃下将所得混合物搅拌2小时。将固体过滤并用水(2x12kg)洗涤。将滤出的固体溶于乙酸乙酯(21.6kg、1.8kg/kg起始材料)中。将该溶液用盐水(15.5kg)洗涤、用MgSO4(2.5kg)干燥、过滤，并且在真空下在35℃下将滤液浓缩至干燥。加入异丙醇(9.5kg)并且加热到75℃以溶解粗产物。将庚烷(24.6kg)加入该溶液中并且将该混合物冷却至15℃到25℃。将该混合物进一步冷却至0℃并且搅拌过夜。将固体滤出并且用庚烷(2x8.2kg)洗涤。在真空烘箱中将该材料干燥。(3S,4R,5S,6R)-4,5,6-三(苄氧基)四氢化-2H-吡喃-3-醇(13)作为一种黄色固体而获得，5.3kg(44％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.37(m,15H)，4.96(d,J＝11Hz,1H)，4.80(m,2H)，4.68(d,J＝12Hz,1H)，4.61(m,2H),4.53(d,J＝12Hz,1H)，3.78(m,1H)，3.67(m,3H)，3.50(dd,J＝9,3Hz,1H)，2.42(br s,1H)。
步骤15：将三苄基木糖(tribenzylxylose)衍生物(13，10.4kg、24.73摩尔)与二氯甲烷(68.6kg、6.6kg/kg起始材料)以及吡啶(9.8kg、5当量)混合，并且冷却至-10℃。按一个比率加入三氟甲磺酸酐(8.7kg、1.25当量)，使得保持该温度在0℃以下。在-10℃至0℃下搅拌该反应混合物直到起始材料耗尽。一旦完成，将该反应混合物用7.5％的HCl溶液(3x58.9kg、17当量)以及水(41.6kg)来洗涤。在该洗涤过程中，将该反应混合物的温度维持在<5℃。通过用饱和的NaHCO3溶液(44.6kg)洗涤将该混合物调节至pH≥6。加入三乙胺(0.4kg、0.3kg/kg起始材料)并且用无水K2CO3(1.2kg、0.1当量)干燥有机相。在真空下在20℃至35℃下将该混合物过滤并且浓缩至干燥以产生(3S,4S,5S,6R)-4,5,6-三(苄氧基)四氢化-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯(14)。
步骤16：将该三氟甲磺酸酯(14)溶于THF(29kg、2.8kg/kg起始材料)中并且冷却至10℃。加入四乙基铵氰化物(4.6kg、1.2当量)，该溶液放热，然后将反应混合物冷却至20℃并且搅拌12h。加入乙酸乙酯(21.8kg)并且用10％NaCl溶液(3x14.3kg)洗涤有机相。用乙酸乙酯溶剂(21.8kg)萃取合并的水层。将该有机层合并，用MgSO4(2kg)干燥、过滤，并且浓缩至干燥。加入乙醇(200pf、3.23kg/kg起始材料)并且加热到70℃以溶解该粗产物。将该溶液冷却至20℃、然后进一步冷却至5℃并且搅拌过夜。将固体滤出并且用庚烷(2x10.4kg)洗涤。重复从200pf乙醇(7ml/g固体)中结晶。将固体滤出并且用庚烷(2x10.4kg)洗涤。将该材料在真空烘箱中干燥。(3R,4R,5S,6S)-4,5,6-三(苄氧基)四氢化-2H-吡喃-3-腈(15)作为一种浅棕色固体而获得，6.3kg(59％)。1H NMR(300MHz,CDCl3：δ7.31(m,15H)，4.90(d,J＝3Hz,1H)，4.81–4.73(complex,3H)，4.70(d,J＝12Hz,1H)，4.62(d,J＝12Hz,1H)，4.55(d,J＝12Hz,1H)，3.99(dd,J＝9,5Hz,1H)，3.91(dd,J＝12,3Hz,1H)，3.82–3.74(重叠信号，2H)，3.13m,1H)。
步骤17：将该腈衍生物(15、2.5kg、5.8摩尔)溶于无水乙醇(138.1kg)中并且在35℃下加热直到获得一个澄清溶液。加入湿钯碳(250g；10％w/w)，随后加入氢氧化钯(250g；20％w/w)以及盐酸(0.6L)。将该溶液用氮气吹扫两次并且用氢气吹扫一次。将该溶液用氢气加压到80psi、将其搅拌、并且加热到35℃持续72小时，根据需要再增压。在真空下在30℃至35℃下将该混合物过滤并且浓缩。将粗制的异法戈明盐酸盐与水性NH4OH(3升)混合。将该溶液过滤并且使用9:1的EtOH/水性NH4OH溶剂体系(3升)在硅胶柱(大约20kg)上纯化。在真空下在35℃至40℃下将该产物浓缩。将IFG游离碱溶于无水乙醇(7.7mL/g残余物)并且过滤。将L-(+)-酒石酸(1185g、1g/g残余物)溶于无水乙醇(7.7mL/g残余物)中、将其过滤，并且缓慢加入IFG的乙醇溶液中。将这一溶液搅拌45分钟、过滤，并且用乙醇(2.5升、mL/g起始材料)洗涤。在真空烘箱中在44℃下将该产品干燥至恒重。IFG酒石酸盐作为一种白色固体(1.2kg)而获得。1H NMR(300MHz,D2O)：δ4.40(s,2H)，3.70(dd,J＝12,4Hz,1H)，3.66-3.58(m,2H)，3.38(m,3H)，2.83(t,J＝13Hz,1H)，2,79(t,J＝13Hz,1H)，1.88-1.77(m,1H)。
实例3：通过二噁烷稠合的木糖来合成IFG
步骤18：将L-木糖(150g、mol)以及苯甲醇(450mL、4.3mol)在氮气下在0℃下搅拌。以一个比率加入乙酰氯(30mL、0.42mol)，使得该反应温度保持在0℃。将该反应加热至40℃持续16h并且通过TLC来完成该反应。在减压条件下将过量的苯甲醇除去。将该批料用MTBE(1200mL)稀释并且冷却至0℃持续16h。将固体过滤、用350mL的MTBE洗涤、并且在真空下干燥。苄基木糖(16)作为一种白色固体而获得(118g、49％)。m.p.120℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.40-7.28(m,5H)，4.93(d,1H,J＝4.8Hz)，4.71(d,1H,J＝3.6Hz)，4.82-4.78(m,2H)，4.65(d,1H,J＝12.4Hz)，4.44(d,1H,J＝12Hz)，3.47-3.38(m,2H)，3.36-3.27(m,3H)，3.25-3.21(m,1H)。
步骤19：在氮气下在20℃下将苄基木糖(16，1g、4.2mmol)、2,3-丁二酮(0.4mL、4.6mmol)、三甲基原甲酸酯(1.5mL、14.7mmol)、以及樟脑-10-磺酸(β)(0.116g、0.5mmol)在甲醇(10mL)中混合。将该混合物加热至60℃并且通过TLC监测直到该反应完成。将该反应冷却至室温。蒸发掉溶剂并且通过用7％的乙酸乙酯在二氯甲烷(427mg、29％)中进行层析来获得产品(4)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：与从化合物3的反转体获得的光谱一致。
* * *
本发明并不受限于在此所描述的具体实施案的范围内。确实，从以上说明以及附图中，除在此所描述的内容以外，本发明的不同变更对于本领域的普通技术人员而言也将变得很清楚。此类变更旨在落入所附的权利要求书的范围之内。
应进一步理解的是，所有的值均为近似值，并且是供说明之用。
贯穿本申请引用了专利、专利申请、公开文件、产品说明、以及方案，它们的披露内容均以所有目的通过引用以其整体结合在此。

Claims (6)

1.一种化合物，选自以下化合物组成的组：
以及
其中PG选自苄基、甲氧基苄基、氯代苄基、联苯基甲基、甲基、乙基、异丙基和环己基甲基组成的组。
2.如权利要求1所述的化合物，其中PG为苄基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
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