KR20160102320A - 이소파고민과 이의 유도체를 제조하는 새로운 방법 - Google Patents
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- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
D-(-)-아라비노오스와 L-(-)-크실로오스로부터 이소파고민을 만드는 신규한 과정을 이용하여 이소파고민(isofagomine), 이의 유도체, 이의 중간물질과 염을 제조하는 방법.
[색인어]
이소파고민(isofagomine)
[색인어]
이소파고민(isofagomine)
Description
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2007년 5월 22일 제출된 U.S. 가출원 No. 60/939,519에 우선권을 주장하고, 상기 문헌은 전체로서 본원에 참고문헌으로 삽입된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 제약학적 조성물로서 사용하기 위한 이소파고민, 이의 유도체와 이들의 염을 제조하기 위한 신규한 공정과 중간물질을 제공한다.
이미노슈가(Iminosugar)는 글리코시다제(glycosidase)의 강력한 저해물질이다. 이소파고민 패밀리의 아자슈가(Azasugar)는 이미노 슈가의 아노머 중심에 양성자화 고리내 질소와 효소의 촉매성 친핵체(nucleophile) 사이에 강력한 정전기적 상호작용의 형성에 기인하는 배열-유지 β-글리코시다제 저해물질이다. 저해물질은 글리코시드 결합의 가수분해시 전이 상태를 모방한다. IFG로도 알려진 이소파고민, (3R,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸피페리딘은 당뇨병 치료용으로 간 글리코겐 포스포릴라제 저해물질로서 효과가 있을 것으로 기대되어 합성된 하나의 글리코시다제 저해물질이다(Sierks et al.,의 미국 특허 5,844,102 및 Lundgren et al.,의 미국 특허 5,863,903; 이들 특허는 본원에 참고문헌으로 삽입된다).
IFG 주석산 염(Tartrate Salt), 이의 생산 및 고셔병(Gaucher Disease) 치료를 위한 사용에 관해서는 U.S. 특허 출원 No. 11/752,658에서 기술하고 있으며, 본원에 참고문헌으로 삽입된다.
IFG
및
IFG
유도체
IFG 및/또는 N-알킬화된 IFG 유도체는 다음에서 기술된다: Sierks의 미국 특허 5,844,102, 미국 특허 5,863,903, 및 Kristiansen et al.의 미국 특허 6,046,214; 문헌[Jespersen et al., Angew . Chem ., Int . ed. Engl. 1994; 33: 1778-9]; 문헌[Dong et al., Biochem. 1996; 35:2788]; 문헌[Lundgren et al., Diabetes. 1996; 45:S2 521]; 문헌[Schuster et al., Bioorg Med Chem Lett . 1999;9(4):615-8]; 문헌[Andersch et al., Chem . Eur . J. 2001; 7: 3744-3747]; [Jakobsen et al., Bioorg Med Chem. 2001; 9: 733-44]; 36:435; 문헌[Pandy et al., Synthesis. 2001: 1263-1267]; 문헌[Zhou et al., Org Lett. 2001;3(2):201-3]; 문헌[Best et al., Can. J. Chem ./Rev. Can. Chim . 2002; 80(8): 857-865]; 문헌[Huizhen et al., J. Carbohydr Chem . 2004;23]: 223-238; 문헌[Mehta et al., tetrahedron Letters 2005; 41(30):5747-5751]; 문헌[Ouchi et al., J Org Chem. 2005;70(13):5207-14]; 및 가장 최근의 문헌[Meloncelli et al., Australian Journal of Chemistry. 2006; 59(11) 827-833. L 입체이성질체의 합성은 문헌[Panfil et al., J. carbohydr Chem. 2006; 25: 673-84]에서 기술된다. 이 단락에 언급된 문헌 모두 본원에 참고문헌으로 삽입된다.
간략하게, Jespersen는 1,6:2,3-디안하이드로-4-O-벤질-β-D-만노피라노즈를 시작으로 6단계 합성으로 IFG의 합성을 처음으로 설명하였다. 이 방법은 비닐마그네슘 브롬화물로 에폭시드 개환(opening)에 의해 C-7에 하이드록시메틸기를 도입하고, 에탄올에서 오존분해를 이용하여 1,6-안하이드로-4-O-벤질-β-D-글루코피라노즈를 제공하였다. 안하이드로 결합을 황산으로 가수분해시키고, 산화 탄소 쇄 절단으로 펜토디알도즈(pentodialdose)를 만들고, 암모니아를 이용한 환원성 아미노화 반응으로 고리화시켜 IFG의 4-O-벤질 유도체를 만들었다. 산 조건(수소와 탄소담지 팔라듐)하에 수소 첨가반응에 의해 보호기가 제거되어 IFG HCl 염이 만들어진다.
Dong et al.,는 IFG의 디사카라이드 유도체 합성을 기술하였다.
Jakobsen은 아크롤레인으로부터 IFG와 N-치환된 IFG 유도체 합성과 3-O 벤질화된 IFG의 직접 알킬화에 의한 N-알킬 유도체 제조를 설명하였다. 이와 같은 N-알킬 유도체에는 N-메틸, 부틸, 아릴(allyl), 프로핀-3-일, 1-도데실, 아세틸, CH2CH2COOH, 벤질, CH2CH2Ph, NO2PhCH2CH2, CH2CH2CH2-Ph, 사이클로헥실프로프-3-일, 및 CH2CH=CHPh가 포함된다.
Pandey은 주석산을 출발물질로 하여 이소파고민을 포함한, 1-N-이미노슈가 타입 글리코시다제 저해물질 합성에서, (1-[벤질(트리메틸실일-메틸)아미노]-1,4,5-트리데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-트레오-펜트-4-y니톨) 스테레오센터 다음에 아미노메틸 기를 만들기 위하여, 구속된(tethered) 아세틸렌 모이어티에, PET-생성된 α-트리메틸실일메틸아민 라디칼 양이온의 고리형성을 설명하였다.
Andersch와 Bols은 C-4 산화 반응을 벤질 α-D-아라비노-피라노시드에 적용하여 D-아라비노오스를 출발물질로 하여 IFG 합성을 설명하였다. 수득된 알도케토즈와 니트로메탄의 후속 Henry 반응으로 요구된 분지된 탄수화물 전구물질이 제공되고, 이것은 IFG가 된다(전체 수율 17-21%).
Best et al.,는 D-크실로오스로부터 IFG의 합성을 설명하였는데, D-크실로오스를 유도된 이미다질레이트를 경유하여 벤질 2,3-O-이소프로필리덴-β-L-크실로피라노시드로 전환시키고, 이를 다시 니트릴로 전환시켜, 환원 및 보호기 조절 하에 벤질 4-C-아미노메틸-4-데옥시-α-D-아라비노시드가 제공된다. 수소와 탄소 담지 팔라듐과 환원성 아미노화 반응으로 이소파고민 HCl이 생성되었다.
Huizhen은 상응하는 아자슈가의 직접적인 알킬화반응으로 IFG 유사체들, (3R,4R,5R)-N-(2-포스포노에틸)-3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-피페리딘, (3R,4R,5R)-N-(2-포스포노에틸)-3,4-디하이드록시-5-하이드록시-메틸피페리딘, 및 (3R,4R,5R)-N-(10-클로로-9-안트라센메틸)-3,4-디하이드록시-5-하이드록시-메틸피페리딘의 합성을 설명하였다.
Ouchi et al.,는 IFG를 포함한, 1-아자슈가 합성을 설명하였는데, N-Boc-5-하이드록시-3-피페리딘에서 출발하여, 입체선택성 에폭시화와 중간생성물 tert-부틸디페닐실일 클로라아드 비닐 유도체를 거쳐, 비닐기의 산화 절단으로 알데히드로 된 후, 환원 및 탈보호 후에 IFG가 생성된다.
Schuster et al.는 알도라제-촉매된 C-C 결합 형성을 통하여 생성된 IFG의 메틸 및 하이드록시메틸 유도체를 개시하였다.
Mehta et al.,는 노르보르닐 구조로부터 추출된 적절하게 기능화된 사이클로펜텐 중간생성물로부터 이소파고민 유사체의 입체선택적 합성을 설명하였다. 피페리딘 고리를 만드는 데 있어서 이중 환원성 아미노화 반응 또는 분자간 또는 분자내 N-알킬화 반응이 주요 단계이다. 이소파고민 유도체는 효소 검사에서 적절한 저해 활성을 나타낸다.
Ouchi et al.,는 키랄 N-Boc-5-하이드록시-3-피페리딘으로부터 입체선택적 에폭시반응과 방향선택적(regioselective) 고리-절단을 통하여 고도의 입체-조절 방식으로 IFG 합성을 설명하였다.
Zhou et al.,는 메틸 니코티네이트로 시작된 치환된 피리딘의 1,2- 환원에 의한 IFG 합성을 설명하였다.
질병 치료용
IFG
이소파고민 및 관련 화합물은 리소좀 효소 β-글루코세레브로시다제(GCase로도 공지됨)의 활성 증가에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 미국 특허 6,158,583, 6,916,839, 미국 특허 7,141,582, 2004년 11월 12일자로 두건 출원된 미국 특허 출원 번호 10/988,428, 및 미국 특허출원 번호 10/988,427 참고(모두 본원에 참고문헌으로 삽입됨). 특정 효소 저해물질은 합성 동안 효소에 특이적으로 결합되어, ER에서 단백질 폴딩을 안정화시키나, 리소좀 내 고유 위치에서 해리될 수 있어 분해되는 대신 프로세싱되는 효소 수준을 증가시킴으로써 효소 활성을 증가시킬 수 있다는 예상치 못한 사실을 밝혀내었다. GCase의 저해물질인 IFG는 야생형 GCase와 돌연변이형 GCase 모두의 활성 부위에 결합하여, 합성과 프로세싱 동안 효소를 안정화시킨다.(Steet et al., Biochem Pharmacol. 2007;73(9):1376-83; Lieberman et al., Nature Chem Biol . 2007;3(2):101-7). IFG는 활성 부위로부터 분리될 수 있고, IFG 결합의 순증감효과(net effect)는 GCase 프로세싱, 리소좀으로 트래피킹(trafficking), 및 활성에서의 증가이다.
중요한 것은, IFG가 프로세싱, 트래피킹 및 활성을 미스센스 돌연변이로 인하여 불안정하고 분해되는 돌연변이형 GCase의 것으로 복원시키는 것을 보였다. “약리학적 샤프롱(“pharmacological chaperone”)없이, ER에서 돌연변이된 효소 단백질의 미스폴드가 최종 산물로 되는데 지체되고(Ishii et al., Biochem . Biophys. Res. Comm . 1996; 220: 812-815), 결과적으로 ER-연관된 분해 기전에 의해 분해된다. 동질접합체 돌연변이 GCase는 리소좀 침착 질환(lysosomal storage disease) 고셔병과 연관된다. In vitro에서, IFG는 고셔 환자들로부터 섬유아세포에서 돌연변이 GCase의 활성을 증가시키는 것으로 확인되었다. (미국 특허 6,583,158, 미국 특허 6,916,829 및 미국 특허 7,141,582 참조, 모두 참고 문헌으로 본원에 삽입됨). In vivo에서, IFG를 이용하여 치료하면, GCase 활성이 증가되고, β-글루코세레브로시다제 유전자 (Gba)에 돌연변이를 나타내는 고셔병이 있는 생쥐 모델의 표현형이 개선된다(미공개 데이타). 최근, IFG 타르타르산염은 1상 임상 시험에서 건강한 지원자의 사람 GCase 활성을 최대 3.5배 증가시키는 것으로 확인되었다. 2상 임상 시험에서, IFG 타르타르산염은 미스폴드 GCase를 만드는 특정 미스센스 돌연변이를 발현시키는 고셔 환자에서 GCase 활성의 증가를 보여주었다.
또한, 유전자 인코딩에서 돌연변이와 파킨슨 질환과의 연계가 잘 확립되어 있다. 한 연구에서, 드물지만, 초기에 발생된, 치료-저항성 파킨슨병 환자들에서 Gba 미스센스 돌연변이를 갖는 최소 하나의 대립유전자를 가지는 것으로 밝혀졌는데, 이는 N370S에 대한 동질접합체와 이질접합체 개체들, 제1형, 신경계 증상이 없는 질병과 일반적으로 연관된 돌연변이가 포함된다(Tayebi et al., Mol . Genet. Metab. 2003; 79; 104-109). 또 다른 연구에서, 특발성 파킨슨 질환을 가진 아슈케나지 유대인(Ashkenazi Jews)에게서 대다수가 공지의 Gba 돌연변이에 대해 이질접합체인 6가지 Gba 돌연변이(N370S, L444P, 84GG, V394L, R496H)에 대해 평가하였다. (Aharon-Peretz et al., New Eng . J. Med . 2004; 351: 1972-77). 파킨슨 질환과 고셔병은 또한 뉴런 손상, 성상교세포증(astrogliosis), 해마신경(CA2-4 부위)에서 세포독성 Lewy-체 유사 α-신뉴클레인 함유물의 존재를 포함한 일부 병리학적 특징을 공유한다 (Wong et al., Mol . Genet. Metabol. 2004; 38: 192-207).
본 발명의 요약
본 발명은 이소파고민, 이의 유도체, 또는 이의 산 염을 만드는 방법을 제공하는데, 이 방법은 보호기를 사용하여 D-(-)-아라비노오스의 아노머 히드록실 기를 보호하여 글리코시드를 만들고; 1,2-디온을 이용하여 글리코시드의 2-와 3- 히드록실 기를 보호시킴으로써, 삼중보호된 아라비노오스 유도체를 만들고; 상기 아라비노오스 유도체를 삼중보호된 크실로오스 유도체로 전환시키고; 상기 크실로오스 유도체를 삼중보호된 니트릴로 전환시키고; 상기 니트릴을 보호된 디올로 전환시키고, 상기 디올을 탈보호시키는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 활성화된 시스템을 사용하여 상기 아라비노오스 유도체를 상기 크실로오스 유도체로 전환시키는 단계를 임의로 포함하는데, 이 때 활성화된 시스템은 전환 이전에 임의로 분리된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 활성화된 시스템을 이용하여 상기 크실로오스 유도체를 상기 니트릴로 전환시키는 단계를 임의로 포함하는데, 이 때 활성화된 시스템은 전환 이전에 임의로 분리되고, 이어서 시아노 소스에 의해 대체(displacement)된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 크실로오스 유도체를 정제한 후에 상기 니트릴을 수득하는 것을 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 아라비노오스 유도체를 미츠노부 반전 반응(inversion reaction)시켜 반전된 에스테르 유도체를 형성하고 이를 비누화(saponification)에 의해 상기 크실로오스 유도체로 전환시키는 단계를 임의로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 이소파고민, 이의 유도체, 또는 이의 산 염을 만드는 방법을 제공하는데, 이 방법은 보호기를 이용하여 D-(-)-아라비노오스의 아노머 히드록실 기를 보호하여 글리코시드를 만들고; 1,2-디온을 이용하여 글리코시드의 2-와 3- 히드록실 기를 보호시킴으로써, 삼중보호된 아라비노오스 유도체를 만들고; 상기 아라비노오스 유도체를 삼중보호된 크실로오스 유도체로 전환시키고; 상기 크실로오스 유도체를 삼중보호된 니트릴로 전환시키고; 상기 니트릴을 보호된 이소파고민 염으로 전환시키고, 상기 이소파고민 염을 탈보호시키는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 이소파고민, 이의 유도체, 또는 이의 산 염을 만드는 방법을 제공하는데, 이 방법은 보호기를 사용하여 D-(-)-아라비노오스의 아노머 히드록실 기를 보호하여 글리코시드를 만들고; 1,2-디온을 이용하여 글리코시드의 2-와 3- 히드록실 기를 보호시킴으로써, 삼중보호된 아라비노오스 유도체를 만들고; 상기 아라비노오스 유도체를 삼중보호된 크실로오스 유도체로 전환시키고; 상기 크실로오스 유도체를 삼중보호된 니트릴로 전환시키고; 상기 니트릴을 삼중보호된 1차 아민으로 환원시키고; 1차 아민은 탈보호시켜 디올로 만들고, 촉매성 수소 첨가를 이용하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 이소파고민, 이의 유도체, 또는 이의 산 염을 만드는 방법을 제공하는데, 이 방법은 보호기를 사용하여 D-(-)-아라비노오스의 아노머 히드록실 기를 보호하여 글리코시드를 만들고; 보호된 글리코시드는 케탈 또는 케톤을 이용하여 아세토니드로 전환시켜 추가로 보호하고; 상기 아세토니드를 알콕시드로 전환시키고, 그리고 알킬화제와 반응시켜 에테르를 형성시키고; 상기 에테르는 두 개 보호기를 보호하는 디올로 전환시키고; 상기 디올은 선택성 에테르화 반응을 이용하여 추가 보호하여 삼중보호된 아라비노오스 유도체를 형성시키고; 상기 아라비노오스 유도체는 활성화된 시스템을 이용하여 삼중보호된 크실로오스 유도체로 전환시키고; 상기 크실로오스 유도체는 활성화된 시스템을 이용하여 삼중보호된 니트릴로 전환시키고; 상기 니트릴은 촉매성 수소 첨가를 이용하여 전환시키는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 이소파고민, 이의 유도체, 또는 이의 산 염을 만드는 방법을 제공하는데, 이 방법은 L-(-)-크실로오스를 알코올, 활성화제 그리고 임의로 용매와 접촉시켜 보호된 글리코시드를 만들고; 상기 글리코시드를 삼중보호된 크실로오스 유도체로 전환시키고; 상기 크실로오스 유도체를 삼중보호된 니트릴로 전환시키고; 상기 니트릴을 보호된 디올로 전환시키고, 그리고 디올을 탈보호하는 것으로 구성된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 다음의 구조식을 가진 화합물과 이 화합물을 이용하여, 이소파고민, 이의 유도체, 또는 이의 산 염을 만드는 방법을 제공한다.
정의
본 명세서에서 이용된 용어 및 약어는 본 발명의 문맥 내에 그리고 각 용어가 사용된 특정 문맥에서 당해 분야에서의 통상적인 의미를 가진다. 특정 용어 및 약어는 본 발명의 방법 및 조성물을 설명하는데 있어서 기술자에게 추가 지침을 제공하기 위해 하기에서 또는 명세서 임의 부분에서 논의된다.
“CsF” 는 불화세슘을 의미한다.
“DMA” 는 N,N-디메틸아닐린을 의미한다.
“DMF” 는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
“NMP” 는 N-메틸피롤리돈을 의미한다.
“DMSO” 는 디메틸설폭시드를 의미한다.
“LG” 는 이탈기(Leaving Group)를 의미한다.
“MTBE” 는 메틸 tert 부틸 에테르를 의미한다.
“Pd/C” 는 탄소 담지 팔라듐을 의미한다.
“Pd(OH)2/C” 는 Pearlman 촉매 또는 Degussa 촉매라 불리는 임의 명시를 포함하는 임의의 다양한 형태의 탄소 담지 수산화 팔라듐을 의미한다.
“PG” 및 “PG2”는 히드록실 보호기를 의미한다.
“PtO2” 는 함수(hydrated)형을 포함하는 산화 플라티늄을 의미한다.
“THF” 는 테트라하이드로퓨란을 의미한다.
“TLC”는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
“Bn”는 벤질을 의미한다.
“히드록실 보호기” 또는 “PG” 또는 “PG2”에는 원하지 않는 반응을 피하기 위해 당해 분야의 통상의 기술자에 공지된 히드록실에 대한 임의의 통상 보호기를 포함하는데, 가령, 4-메톡시벤질, 벤질, 트리메틸실일, 아세탈, 케탈 및 융합된 디케탈이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. “PG” 및 “PG2”는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
“이탈기” 또는 LG에는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 이탈기가 포함되는데, 가령, 알킬 및 아릴(aryl) 술폰산염(예를 들면, 벤젠술폰산염, 토실레이트, 메실레이트), 할로겐화물(예를 들면 I, Br, Cl), 카르복시산염(예를 들면, 아세테이트, 트리플루오르아세테이트) 그리고 시안산염(예를 들면, 티오시안산염) 기들이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
약어 “IFG”는 이소파고민 또는 (3R, 4R, 5R)-3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-피페리딘을 의미한다. IFG의 분자식은 C6H13NO3 이며, 분자량은 147.17이다. IFG는 다음의 구조를 가지며, Sierks et al.,의 미국 특허 5,844,102 및 Lundgren et al.,의 미국 특허 5,863,903에서 설명되고 있으며, 이들 두 특허는 본원에 참고문헌으로 삽입된다.
IFG 유도체에는 본 발명의 출원시점에 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 일반적인 화학 반응 기술을 이용하여 IFG로부터 만들 수 있는 분자들이 포함된다.
여기에서 사용된 바와 같이, 치환된 알킬은 하나 또는 그 이상의 수소 원자들이 할로겐, 산소, 하이드록시, 아민(1차), 아민(상기 알킬에 의해 치환된 2차-알킬), 아민(상기 정의된 것과 같이 알킬에 의해 치환된 3차-알킬), 황, ―SH 또는 페닐에 의해 치환된 알킬기를 말한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 치환된 사이클로알킬은 알킬기로 치환된 사이클로알킬을 말하는데, 이 때 알킬은 상기 정의된 것과 같거나 또는 하나 또는 그 이상의 수소 원자들이 할로겐, 산소, 하이드록시, 아민(1차), 아민(상기 알킬에 의해 치환된 2차-알킬), 아민(상기 정의된 것과 같이 알킬에 의해 치환된 3차-알킬), 황, ―SH 또는 페닐에 의해 치환된 기가 된다. 여기에서 사용된 바와 같이, 치환된 아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 알킬티오 및 티오알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 아릴 고리를 말하며, 이 때, 알킬티오는 ―S-알킬기를 말하고, 티오알킬은 하나 또는 그 이상의 -SH 기를 가지는 알킬기를 말한다.
IFG
및
IFG
유도체의 합성
1, 2-
디온으로
보호된 D-
아라비노오스를
통하여
IFG
합성
이 때, R1 및 R2 는 독립적으로 치환된 또는 치환되지 않은 알킬 (가령, C1-C6 알킬), 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 (가령, 벤질 또는 나프틸), 또는 R1 와 R2 가 함께 사이클로헥산(사이클로헥산디온 출발 물질로부터)과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬을 형성할 수도 있다.
D-아라비노오스는 적절한 알코올(용매 존재 또는 용매 없이(순 반응)), 및 활성화제를 이용하여 이에 상응하는 보호된 글리코시드(A)로 전환될 수도 있다. 하이드록시 기에 사용할 수 있는 알코올 범위에는 예를 들면, 벤질 알코올, 치환된 벤질 알코올 예를 들면, 메톡시벤질 알코올, 클로로벤질 알코올, 디페닐메탄올, 치환된 디페닐메탄올, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 사이클로헥실메틸 알코올 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 보호 반응은 염화 메틸렌, 클로로포름, THF, 디옥산, DMF, DMA, NMP 또는 이의 혼합물과 같은 용매로 또는 용매없이 실행될 수 있다. 활성화제에는 HCl, HBr, H2SO4, 일부 다른 미네랄 산, 염화 아세틸, 염화 프로피오닐 또는 다른 카르복실산의 산 염화물이 포함될 수도 있다. 반응은 약 실온에서 약 100℃의 온도, 약 2h 내지 48h의 시간동안 실시될 수 있다. 벤질 또는 치환된 벤질 알코올이 바람직하며, 벤질 알코올이 더욱 바람직하다. 바람직한 용매에는 디옥산, THF 또는 순 반응(neat reaction)이 포함되며, 더 바람직하게는 순 반응이다. 바람직한 활성화제에는 염화 아세틸 및 H2SO4이 포함되고, 더 바람직한 활성화제는 염화 아세틸이다. 비극성 용매로 침전시켜 순수 산물을 바로 분리시킬 수 있다. 이와 같은 산물에 대해 바람직한 용매 및 온도는 실온, 메틸-t-부틸 에테르이다.
글리코시드 (A)를 양성자 산 또는 Lewis 산 및 용매로 작용할 수도 있는 알코올 존재하에 1,2 디온 또는 디알킬케탈과 반응시켜 디케탈 (B)로 추가 보호시킬 수 있다. 예를 들면, 지방족 또는 방향족 디온 가령, 1,2-부탄디온, 1,2-사이클로헥산디온, 1,2-디페닐에탄디온, 또는 9,10-페난트렌퀴논, 또는 이들에 상응하는 케탈은 HCl, H2SO4, 캠포르술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 양성자 산, 또는 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 티타늄 테트라클로라이드와 같은 Lewis 산 존재하에 인접 디올과 반응할 수 있다. 알코올 가령, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 이와 유사한 것들, 그리고 이의 혼합물을 용매로 이용할 수도 있다. 이와 같은 반응의 바람직한 조건은 실온에서 35℃까지 온도에서 메탄올내 1,2-부탄디온 또는 1,2-사이클로헥산디온과 캠포르술폰산 또는 보론 트리플루오라이드 에테레이트이다. 더욱 바람직한 조건은 35℃, 메탄올 내 1,2-부탄디온과 캠포르술폰산이다. 예를 들면, 이소프로판올, 이소프로판올 및 헵탄, 또는 에틸 아세테이트와 헵탄으로부터 결정화에 의해 순수 산물이 바로 수득될 수도 있다.
삼중보호된 중간생성물 아라비노오스 유도체 (B)는 활성화된 시스템 (C)를 사용하여 상응하는 크실로오스 유도체 (D)로 바로 전환될 수 있는데, 이 때 LG 는 이탈기를 나타낸다. 경로는 아라비노오스 히드록실을 분별되는, 분리가능한 활성화된 시스템 (C) 으로 활성화시키고, 하기 명시된 것과 같은 산소 소스를 이용하여 반전으로 대체시키는 것을 포함한다. 활성화된 시스템 (C)은 크실로오스 유도체 (D)로 전환되기 위해 분리되거나 분리되지 않을 수도 있다. 화합물 B의 하이드록시기는 약 -20℃ 내지 약 실온의 온도에서 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매에 피리딘, 콜리딘, Hunig 염기, 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에 상응하는 안하이드리드 또는 염화 설포닐로부터 형성된 예를 들면, p-톨루렌술폰산염, 메탄술폰산염, 트리플루오르메탄술폰산염 및 이와 유사한 것과 같은 에스테르로 활성화될 수 있을 것이다. 바람직한 조건은 -20℃ 염화 메틸렌에 p-톨루렌 설포닐 클로라이드 또는 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 및 피리딘을 이용하고, 정제없이 술폰산염 에스테르를 분리하는 것이다. 더욱 바람직한 조건은 -20℃에서 염화 메틸렌에 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 및 피리딘을 이용하고, 정제없이 트리플레이트(triflate)를 분리하는 것이다. 배열의 반전에 의한 대체는 약 0℃ 내지 약 40℃ 온도에서 이와 같은 반응에 통상 이용되는 용매, 가령, 염화 메틸렌, 아세톤, THF, DMF, DMA, NMP, 및 이와 유사한 용매에 산소 구핵원소, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속 아질산염 또는 테트라알킬암모늄 아질산염으로 실행할 수 있다. 트리플레이트의 대체를 위한 바람직한 조건은 실온에서 DMF에 아질산나트륨 또는 아질산칼륨이거나 또는 DMF 또는 아세톤에 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라프로필암모늄, 또는 테트라부틸암모늄 아질산염이다. 더 바람직한 조건은 실온에서 DMF에 아질산나트륨 또는 아질산칼륨 또는 실온에서 아세톤에 테트라에틸암모늄 아질산염이다. 본 발명의 변환이 활성화된 시스템(C)의 분리 없이 이루어지는 또 다른 구체예에서, 바람직한 조건은 -20℃, 염화 메틸렌에서 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 및 피리딘을 이용하고, 미반응된 안하이드리드는 이소프로판올로 파괴시키고, 아세톤으로 희석하고, 실온에서 테트라에틸암모늄 또는 테트라부틸암모늄 아질산염을 첨가하는 것이다. 극성 및 비극성 성분을 이용한 이원 용매계로부터 결정화에 의해 정제된 산물을 바로 수득할 수 있다. 이와 같은 반응을 위한 바람직한 결정화 용매는 이소프로판올과 헵탄이다.
일반식(D)의 삼중보호된 크실로오스 유도체는 활성화된 시스템을 사용한 배열의 반전으로 니트릴 화합물 (F) 로 전환될 수 있다. 상기에서 설명된 방법과 유사하게, 경로는 크실로오스 히드록실을 분별되는, 분리가능한 활성화된 시스템 (E)으로 활성화하고, 시아노 소스에 의해 대체되는 것을 포함한다. 니트릴 화합물 (F)은 활성화된 시스템 (E)의 분리없이 크실로오스 유도체 (D)로부터 수득할 수도 있다. 크실로오스 유도체의 하이드록시기는 약 -20℃ 내지 약 실온에서 염화 메틸렌, 클로로포름, 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매에 피리딘, 콜리딘, Hunig 염기, 트리에틸아민과 같은 마일드 유기 염기 존재하에 상응하는 안하이드리드 또는 염화 설포닐로부터 형성된 예를 들면, p-톨루렌술폰산염, 메탄술폰산염, 트리플루오르메탄술폰산염 및 이와 유사한 것과 같은 에스테르로 활성화될 수도 있다. 바람직한 조건은 -20℃에서 염화 메틸렌에 염화 p-톨루엔설포닐 또는 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드과 피리딘을 이용하고, 정제없이 트리플레이트를 분리하는 것이다. 더 바람직한 조건은 -20℃에서 염화 메틸렌에 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드와 피리딘을 이용하고, 정제없이 트리플레이트를 분리하는 것이다. 배열의 반전을 위한 대체는 약 0℃ 내지 약 40℃, 극성, 비양자성 용매 가령, THF, DMF, DMA, NMP, DMSO, 및 이와 유사한 용매에서 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속 시안화물, 또는 테트라알킬암모늄 시안화물 시약으로 실시할 수 있다. 트리플레이트의 반전을 위한 바람직한 조건은 실온, THF에서 테트라에틸암모늄 시안화물을 이용하는 것이다. 변환은 활성화된 시스템 (E)의 분리 없이 실행할 때, 바람직한 조건은 -20℃, 염화 메틸렌에서 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 및 피리딘을 이용하고, 미반응된 안하이드리드는 이소프로판올로 파괴하고, THF로 희석하고, 실온에서 테트라에틸암모늄 시안화물을 첨가하는 것이다. 정제된 산물은 추출 후, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔와 같은 비극성 용매로 또는 비극성 용매없이 알코올성 용매로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 바람직한 용매 시스템은 이소프로판올 및 헵탄이다.
니트릴 (F)은 크실로오스 유도체 (D)의 정제없이 아라비노오스 유도체 (B)로부터 수득될 수 있다.
일반식 (F)의 니트릴은 물 또는 수용성 공-용매 시스템 내 산으로 일반식(G)의 디올로 전환시킬 수 있다. 산에는 트리플루오르아세트산, 트리플루오르메탄술폰산 및 이와 유사한 산이 포함된다. 실온, 물에서 탈보호는 약 2 내지 약 24시간 동안 실시될 수 있다. 비극성 용매로부터 분쇄하여 바로 디올을 제공할 수 있다. 또는, 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매와 함께 또는 용매없이 알코올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 시스템으로부터 산물(G)이 결정화될 수 있다. 이와 같은 반응에 바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 물과 트리플루오르아세트산, 용매 증발 후에, 반응 산물의 헵탄 분쇄이다.
일반식 (G)의 니트릴 중간생성물의 이소파고민 산 염으로의 전환은 적절히 선택된 보호기(가령, 벤질 또는 4-메톡시벤질 기)에 의한 1 단계로 실행될 수 있다. 니트릴 환원, 아노머 센터에서 탈보호, 고리 닫힘, 및 고리 이민의 수소 첨가는 고수율의 이소파고민 산 염을 제공하기 위해, 수소 첨가 조건하에 단일 단계로 실행될 수 있다. 촉매성 수소 첨가는 수소 첨가에 이용되는 예를 들면, Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2, Pd(OAc)2 또는 촉매 조합을 포함하는 다양한 통상의 촉매를 1% 내지 20%로 로딩하여, 14 psi 내지 100 psi 범위의 수소 기압하에, 물 공-용매와 함께 또는 물 공-용매 없이 양자성 또는 비양자성 극성 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올에서 실행할 수 있다. 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트와 같은 에스테르도 또한 이용할 수 있다. HCl, HBr, HClO4, H3PO4, H2SO4과 같은 미네랄 산 또는 타르타르산 또는 아세트산과 같은 카르복시산 존재하에 수소 첨가를 실시할 수 있다. 아세트산은 공용매로 물과 함께 또는 물없이 용매로 작용할 수 있다. 수소 첨가는 변환율에 따라 단시간 동안 실시되거나 연장된 시간 동안 실시될 수 있다. 바람직한 조건은 HCl, 아세트산, 또는 타르타르산과 함께 알코올성 용매와 물에서 40psi 내지 100psi 범위의 압력하에 5% 내지 20% 로딩된 Pd(OH)2/C를 이용하는 것이다. 더 바람직한 조건은 80psi 수소 가스하에 L-(+)-타르타르산과 함께 이소프로판올과 물에서 20% 로딩의 Pd(OH)2/C를 이용하는 것이다. 이소파고민이 염화수소 또는 일부 다른 산 염으로 형성되면, 유리 염기로 전환시키고, 그 후 타르타르산염으로 전환시킬 수 있다. 이 방법은 또한 타르타르산염을 포함한 임의의 염 형태로부터 이소파고민을 정제하는 데 이용된다.
중간생성물 아라비노오스 유도체 (B)는 반전된 에스테르 유도체 (C’)로의 Mitsunobu 반전과 비누화에 의해 크실로오스 유도체 (D)로 전환될 수도 있다. Mitsunobu 반응은 디에틸아조디카르복시산염, 디이소프로필 유도체, 및 이와 유사한 다양한 알킬아조디카르복시산염과 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 및 이와 유사한 포스핀과 함께, 그리고 니트로 벤조산 유도체와 같은 카르복시산으로 실시할 수 있다. Mitsunobu 반응은 Mitsunobu, O.; Yamada, Y. Bull. Chem. Soc. Japan 1967, 40, 2380-2382, The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenyphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28, Castro, B. R. Org. React. 1983, 29, 1, Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 335-656, Hughes, D. L. Org. Prep. 1996, 28, 127-164에서 전반적으로 설명되어 있다. 각 문헌은 그 전체로서 본원에 참고 문헌으로 삽입된다.
바람직한 조건은 디이소프로필아조디카르복시산염, 트리페닐- 또는 트리부틸포스핀, 4-니트로벤조산 또는 2,4-디니트로벤조산 또는 3,5-디니트로벤조산의 이용이다. 더 바람직한 조건은 디이소프로필아조디카르복시산염, 트리페닐포스핀, 및 4-니트로벤조산의 이용이다. 이 반응을 위한 바람직한 용매는 THF다. 반응 온도는 실온 내지 환류 온도 범위가 될 수 있다. 바람직한 온도는 40℃에서의 반응 성분 혼합물을 60℃로 가열하는 것이다. 비극성 용매와 함께 또는 비극성 용매없이, 적절한 알코올 용매로부터 C'의 결정화에 의해 정제가 이루어질 수 있다. 바람직한 용매에는 헵탄과 함께 또는 헵탄없이, 이소프로판올 또는 에탄올, 또는 메탄올이 포함된다. 더 바람직한 조건은 메탄올로부터 결정화시키는 것이다. 중간생성물 에스테르 (C’)의 비누화에 의한 크실로오스 유도체 (D)는 알코올 용매와 알칼리 금속 염기 용액에서, 실온 내지 환류 온도 범위에서 실시할 수 있다. 이 반응의 바람직한 조건은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 함께 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올의 이용이다. 더 바람직한 조건은 실온에서 메탄올과 수산화나트륨의 이용이다. 수성 후처리(workup) 후, 크실로오스 유도체 (D)는 비극성 용매로부터 결정화에 의해 정제될 수 있으며, 또는 정제없이 사용할 수도 있다.
일반식 (F)의 니트릴의 일반식(IFG HX)의 보호된 이소파고민 산 염으로의 전환은 아노머 센터에서 적절한 보호기의 선택(가령, 벤질 또는 4-메톡시벤질)에 의해 단일 단계로 실행될 수 있다. 니트릴 환원, 아노머 센터에서 탈보호, 고리 닫힘, 및 고리 이민의 수소 첨가는 고수율의 이소파고민 산 염을 제공하기 위해, 수소 첨가 조건하에 단일 단계로 실행될 수 있다. 촉매성 수소 첨가는 수소 첨가에 이용되는 예를 들면, Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2, Pd(OAc)2 또는 촉매 조합을 포함하는 다양한 통상의 촉매를 약 1% 내지 약 20%로 로딩하여, 약 14 psi 내지 약 100 psi 범위의 수소 기압하에, 물 공-용매와 함께 또는 공-용매 없이 양자성 또는 비양자성 극성 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올에서 실행할 수 있다. 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트와 같은 에스테르는 반양자성 용매로 이용할 수 있다. HCl, HBr, HClO4, H3PO4, H2SO4과 같은 미네랄 산 또는 타르타르산 또는 아세트산과 같은 카르복시산 존재하에 수소 첨가를 실시할 수 있다. 아세트산은 공용매로서 물과 함께 또는 물없이 용매로 작용할 수 있다. 디케탈 보호기는 많은 산에 보통 안정적이어서, 보호기를 그대로 유지시키면서 수소 첨가를 허용한다. 수소 첨가는 변환율에 따라 단시간 동안 실시되거나 연장된 시간동안 실시될 수 있다. 바람직한 조건은 HCl, 아세트산, 또는 타르타르산과 함께 알코올성 용매와 물에서 약 40psi 내지 약 100psi 범위의 압력하에 약 5% 내지 약 20% 로딩된 Pd(OH)2/C를 이용하는 것이다. 더 바람직한 조건은 80psi 수소 가스하에 염산 또는 아세트산과 함께 이소프로판올과 물에서 20% 로딩의 Pd(OH)2/C를 이용하는 것이다. 보호된 이소파고민는 정제되거나 정제없이 탈보호될 수 있다.
일반식 (I)의 이소파고민 유도체는 물 또는 수성 공-용매계에 양성자 산의 작용에 의해 이소파고민으로 전환될 수 있다. 산에는 트리플루오르아세트산, 트리플루오르메탄술폰산 및 이와 유사한 산이 포함될 수 있다. 반응은 실온에서 약 2 내지 약 24시간 동안 물에서 실행될 수 있다. 감압하에 용매 제거는 탈보호 단계에서 제거되는 휘발성 산과 휘발성 디온을 기화시키는 장점을 가진다. 생성된 IFG는 유리 염기 형 또는 산 염으로 분리될 수 있다.
일반식 (F)의 화합물은 가령, 수소화 알루미늄리튬, 셀렉트리드(selectride), 보레인(borane) 및 이와 유사한 수소화물의 작용 또는 아민 존재하에 촉매성 수소 첨가를 통하여 상응하는 일차 아민 (J)으로 환원시킬 수 있다. 이와 같은 조건에는 트리에틸아민 또는 Hunig 염기 존재하에 Pd/C가 포함된다.
화합물 (J)를 일반식 (K)의 디올로 탈보호하는 것은 당해 분야에 공지된 또는 본 발명에서 기존에 제시한 조건을 이용하여 실시할 수 있다.
일반식 (K)의 화합물은 본 출원에서 제시한 조건들을 이용하여 촉매성 수소 첨가에 의해 IFG로 전환될 수 있다. IFG는 추가로 직접 변환 또는 고형 서포트 상에 정제를 위한 본 명세서에서 제시한 조건을 이용하고, 이어 IFG 타르타르산염으로 전환시켜 IFG 타르타르산염으로 전환될 수 있다.
일반식 (K)의 화합물은 일반식(G)의 화합물에서 나트릴 환원에 의해 이용할 수 있다. 암모니아 존재하에 금속 촉매와 수소를 이용한 수소 첨가에 의해 환원이 실시될 수 있다. 조건에는 물과 함께 또는 물 없이 알코올에서 약 14 psi 내지 약 100 psi 압력하에 Raney 니켈 및 수소 가스가 포함된다. 바람직한 조건은 메탄올과 물에서 50psi에 Randy 니켈 및 수소이다. 환원은 금속 수소화물을 이용하여 실시할 수 있다. 조건에는 수소화 알루미늄리튬과 같은 시약이 포함된다.
일반식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여 본 명세서에서 제시하는 조건들을 이용하여 일반식 (J)의 화합물에 수소 첨가할 수 있도록 상기 제시한 단계 중 두 개는 역전될 수 있다. 이 산물은 IFG, IFG 타르타르산염과 같은 IFG 염으로 바로 전환될 수 있다.
이소파고민 타르타르산염으로의 전환은 유리 염기 생성, 고형 서포트상에서 정제, 타르타르산 첨가 및 산물의 결정화를 통하여 실시될 수 있다. 유리 염기는 고형 서포트상에서 정제하지 않고도 타르타르산염으로 전환될 수 있다. 미네랄 염기, 암모니아 가스 또는 액체, 수산화 암모늄 용액을 첨가하거나 염을 염기성 수지에 노출시켜 유리 염기를 형성시킬 수 있다. 고형 서포트에는 실리카 겔, 다양한 활성 등급의 중성 또는 염기성 알루미나, 또는 염기성 수지의 컬럼이 포함된다. 정제된 형태의 유리 이소파고민을 제공하기 위해 극성 또는 비극성 용매로 용리를 실시할 수 있다. 타르타르산염으로의 전환은 염기에 대한 산의 비율로 실시할 수 있다. 타르타르산은 이산(diacid)이기 때문에, 타르타르산염은 이소파고민 유리 염기에 대하여 0.5몰 당량 내지 1몰 당량 타르타르산을 이용하여 형성될 수 있다. 타르타르산은 라세미체(D 또는 -L 형) 또는 세 가지 입체이성질체형태 즉, L-(+) 형, D-(-) 형, 그리고 meso 형태 중에 하나가 될 수 있다. 타르타르산염을 만드는 바람직한 조건은 수산화 암모늄 용액을 이용하여 유리 염기를 만들고, 9:1 에탄올/수산화 암모늄을 이용하여 실리카 겔 컬럼상에 유리 염기를 용리시키고, 용매 및 과량의 수산화 암모늄은 증발시키고, 물/에탄올에 타르타르산염을 형성시키고, 물/에탄올로부터 결정화시킨다.
IFG 및 타르타르산은 화학량론적인 범위에 걸쳐 혼합될 수 있다. 타르타르산이 이산이기 때문에, IFG/타르타르산의 몰비율 2:1 내지 1:1로 안정적인 염을 제공한다. 바람직한 비율은 1:1이다. 이 화학량론적인 범위를 모든 타르타르산 이성체에 적용한다.
케탈
중간생성물을 이용한
IFG
및 이의 유도체 합성
활성화제, 용매와 함께 용매없이(순 반응) 적절한 알코올을 이용하여 D-아라비노오스를 상응하는 보호된 글리코시드(A)로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 알코올은 용매 내 벤질 알코올, 또는 치환된 벤질 알코올, 가령, 메톡시벤질 알코올, 클로로벤질 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 사이클로헥실메틸 알코올 및 이와 유사한 알코올 용매이 포함된다. 바람직한 용매에는 HCl, HBr, H2SO4, 또는 일부 다른 미네랄 산 또는 염화 아세틸, 염화 프로피오닐, 또는 다른 카르복실산의 산 염화물과 같은 활성화제와 함께 염화 메틸렌, 클로로포름, THF, 디옥산, DMF, DMA, 또는 NMP이 포함되나 이에 국한시키지 않는다. 반응은 약 2시간 내지 약 48시간 동안, 약 실온 내지 약 100℃ 온도 범위에서 실시할 수 있다. 한 구체예에서, 바람직한 알코올은 벤질 또는 치환된 벤질 알코올이며, 더욱 바람직한 알코올은 벤질 알코올이다. 바람직한 용매에는 디옥산, THF 또는 순 반응이 포함되고, 더 바람직한 것은 순 반응이다. 바람직한 활성화제에는 염화 아세틸 및 H2SO4이며, 더 바람직하게는 염화 아세틸이다. 순수 산물은 비극성 용매로 침전시켜 바로 분리시킬 수 있다. 이 산물에 바람직한 용매 및 온도는 실온에서의 메틸-t-부틸 에테르이다.
일반식 A의 수득된 글리코시드는 극성 공용매와 함께 또는 용매없이(순 반응), 산 존재하에, 케톤 또는 디메틸케탈 또는 이의 에놀에테르로 (A) 화합물을 케탈(L)로 변환시켜, 3-과 4-의 히드록실기에서 아세토니드로 추가 보호시킬 수 있다. 예를 들면, 지방족 또는 방향족 케톤 가령, 아세톤, 2-부타논, 벤조페논, 사이클로헥사논, 또는 아세토페논, 또는 이들의 상응하는 디알킬케탈은 H2SO4, p-톨루엔술폰산, 캠포르술폰산, 또는 트리메틸실일트리플레이트와 같은 산 존재하에 인접 디올과 반응할 수 있다. 공-용매에는 염화 메틸렌, DMSO, DMF, DMA, 및 NMP이 포함된다. 일부 경우, 케톤은 아세톤과 같은 용매가 될 수도 있다. 반응 온도는 약 실온부터 약 100℃ 범위가 될 수 있다. 이 반응을 위해, 바람직한 조건은 40℃에서 아세톤 및 2,2-디메톡시프로판과 p-톨루엔술폰산이다. 순수 산물은 극성 및 비극성 성분을 포함하는 이원 시스템으로 결정화시켜 바로 분리시킬 수 있다. 이와 같은 정제를 위한 바람직한 조건이 에틸 아세테이트와 헵탄이다.
아세토니드 (L)는 2-히드록실기에서 상응하는 알콕시드로 변환시키고, 알킬화제로 후속 반응시켜 일반식 M의 화합물을 제공함으로써 에테르로서 추가 보호될 수 있다. 기존의 보고된 보호는 더 고가의 브롬화벤질과 고가의 산화은을 이용하였다. PG2에 상응하는 디알킬 에테르 또는 THF, DMF, DMA, NMP, 또는 DMSO와 같은 극성 비양자성 용매에서 수소화알칼리와 같은 강염기와 반응으로 알콕시드는 바로 형성된다. PG2 알킬화제에는 할로겐화 벤질 또는 치환된 벤질 할로겐화물이 포함된다. 반응 온도는 -20℃ 내지 20℃ 범위가 될 수 있다. 이 반응을 위한 바람직한 조건은 DMF 내 수소화나트륨에서 0℃ 내지 10℃에서 알콕시드 생성 후 염화벤질에 의한 알킬화반응이다. 순수 산물은 물로 침전시키고, 과량의 물을 제거하기 위해 비극성 용매로 세척시켜 바로 분리시킬 수 있다. 이와 같은 정제를 위한 바람직한 비극성 용매는 헵탄이다.
일반식 N의 디올을 제공하기 위한 일반식 M의 화합물로부터의 아세토니드의 제거는 실온에서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올에 HCl, HBr, H2SO4 와 같은 희석 미네랄 산을 이용하여 실시할 수 있을 것이다. 이와 같은 반응을 위한 바람직한 조건은 실온에서 메탄올에 HCl을 이용하는 것이다. 물로 침전시키고, 과량의 물을 비극성 용매로 세척하여 순수 산물(N)을 바로 분리시킬 수 있을 것이다. 이와 같은 정제에 바람직한 비극성 용매는 헵탄이다.
표적 분자로 변형을 위해서는 디올의 추가 보호가 요구된다. 일반식 (O)의 분자로 선택적 에테르화 반응은 환류 온도에서 물-공비(water-azeotroping) 용매 내 주석으로 유도되는 방식(tin directed approach)을 이용하고, 중간 온도에서 에테르화시켜 실시할 수 있다. 주석 에테르는 가령, 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌과 같은 비양자성 용매 내 디페닐, 디메틸, 디부틸, 디이소부틸, 또는 디옥틸주석 산화물과 같은 디알킬 또는 아릴 주석(IV) 산화물을 이용하여 형성시킬 수 있다. 후속 알킬화반응은 가령, 브롬화 벤질 또는 염화 벤질과 같은 알킬 또는 알킬아릴 할로겐화물로 실시할 수 있다. 반응은 가령, CsF 또는 염화 테트라에틸암모늄과 같은 물질을 이용하여 가속화시킬 수 있으며, 반응 온도는 약 실온 내지 약 100℃ 범위가 될 수 있다. 이와 같은 반응을 위해, 바람직한 방법은 염화 테트라부틸암모늄 존재하에 톨루엔과 염화벤질 내 디부틸주석 산화물을 이용한다. 주석 시약을 물로 침전시켜 바로 정제시킬 수 있다. 최종 산물은 이원 용매계로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 이 반응을 위한 바람직한 결정화 용매는 에탄올과 헵탄이다.
활성화 시스템(P)을 사용하여 삼중보호된 중간생성물 아라비노오스 유도체는 이에 상응하는 크실로오스 유도체 (Q) 로 직접 전환시킬 수 있다. 이는 아라비노오스 히드록실을 분별되는, 분리가능한 활성화된 시스템 (Q)으로 활성화시키고, 저렴한 산소 소스를 이용하여 반전시켜 대체된다. 약 -20℃ 내지 약 실온에서 염화 메틸렌, 클로로포름, 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매 내 피리딘, 콜리딘, Hunig 염기, 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에 상응하는 안하이드리드 또는 염화 술포닐으로부터 형성된 p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 트리플루오르메탄술폰산염, 및 이와 유사한 에스테르로 활성화시킬 수 있다. 배열의 반전에 의한 대체는 산소 친핵체, 바람직하게는 이와 같은 타입의 반응에 흔히 이용되는 용매 가령, 염화 메틸렌, 아세톤, THF, DMF, DMA, NMP, 및 이와 유사한 용매 내 알칼리 또는 알칼리 토금속 아질산염으로 약 0℃ 내지 약 40℃에서 실시할 수 있다. 바람직한 조건은 -10℃, 염화 메틸렌에 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 및 피리딘을 이용하고, 이어서 정제없이 트리플레이트를 분리시키는 것이다. 트리플레이트의 대체를 위한 바람직한 조건은 실온에서 DMF 내 아질산나트륨 또는 아질산칼륨을 이용하는 것이다. 극성 및 비극성 성분을 이용한 이원 용매계로부터 결정화에 의해 정제된 산물을 바로 수득할 수 있을 것이다. 이와 같은 반응의 바람직한 결정화 용매는 이소프로판올 및 헵탄이다.
일반식 (R)의 삼중보호된 크실로오스 유도체는 활성화된 시스템을 사용하여 배열의 반전와 함께 니트릴(S)로 전환시킬 수 있다. 상기에서 설명한 것과 유사한 방식으로, 경로는 크실로오스 히드록실을 분별되는, 분리가능한 활성화된 시스템 (R)으로 활성화시키고, 시아노 소스로 대체시키는 것을 포함한다. 활성화는 알킬 또는 아릴 술폰산염의 에스테르, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 트리플루오르메탄술폰산염, 및 이와 유사한 시약으로 다시 실시될 수 있는데, 이들은 약 -20℃ 내지 약 실온에서 염화 메틸렌, 클로로포름, 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매 내에 가령, 피리딘, 콜리딘, Hunig 염기, 트리에틸아민, 및 이와 유사한 마일드 유기염기 존재하에 상응하는 안하이드리드 또는 염화 설포닐로부터 형성되었다. 바람직하게는 배열 반전에 의한 대체가 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 THF, DMF, DMA, NMP, DMSO, 및 이와 유사한 극성, 비양자성 용매 내 알칼리 또는 알칼리 토금속 시안화물, 또는 테트라알킬암모늄 시안화물과 같은 시약으로 이루어질 수 있다. 바람직한 조건은 -10℃에서 염화 메틸렌내 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 및 피리딘을 이용하는 것이다. 트리플레이트의 대체를 위한 바람직한 조건은 실온에서 THF 내 테트라에틸암모늄 시안화물의 이용이다. 추출후 알코올성 용매로부터 결정화에 의해 정제된 산물을 수득할 수 있다. 바람직한 용매는 에탄올이다.
니트릴 중간생성물을 이소파고민 염산염으로 전환하는 것은 보호기 선택에 따라 단일 단계에서 실시할 수 있다. 니트릴 환원, 삼중 탈보호, 고리 닫음, 및 고리 이민의 수소 첨가는 고수율의 이소파고민을 제공하기 위해 수소 첨가 조건들하에서 단일 단계로 실시할 수 있다. 촉매성 수소 첨가는 약 14 psi 내지 100 psi 범위의 수소 가스 압력에서, 양자성 또는 비양자성 극성 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올, 또는 에스테르, 또는 아세트산 내 1% 내지 20% 로딩의 Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2, Pd(OAc)2 또는 촉매 조합을 포함하여, 이와 같은 수소 첨가에 통상 이용되는 다양한 촉매로 실시될 수 있다. 수소 첨가는 HCl, HBr, HClO4, H3PO4, H2SO4, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 또는 타르타르산과 같은 산 존재하에 실시한다. 수소 첨가반응은 산물 분해 위험 없이 단시간 동안 또는 연장된 시간 동안 실시할 수 있다. 바람직한 조건은 약 40 psi 내지 약 100 psi 압력하에 HCl과 같은 알코올성 용매 내 약 5% 내지 약 20% 로딩의 Pd/C 및 Pd(OH)2/C 혼합물로 반응을 시키는 것이다. 더 바람직한 조건은 80 psi 수소 가스 압력하에 HCl과 에탄올 내 10% 로딩된 Pd/C 와 10% 로딩된 Pd(OH)2/C이다. 이와 같은 염산염은 본 발명의 이소파고민 산 염으로 전환시킬 수 있다.
L-
크실로오스를
통한
IFG
합성
L-(-)-크실로오스도 이소파고민을 만드는 데 이용할 수 있다. 이 당은 용매 또는 용매없이(순 반응), 활성화제와 적절한 알코올을 이용하여 상응하는 보호된 글리코시드 (T)로 전환될 수 있다. 예를 들면, 알코올 범위는 염화 메틸렌, 클로로포름, THF, 디옥산, DMF, DMA, 또는 NMP와 같은 용매 내의 예를 들면, 메톡시벤질 알코올, 클로로벤질 알코올, 디페닐메탄올, 치환된 디페닐메탄올, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 사이클로헥실메틸 알코올 및 이와 유사한 것과 같은 벤질 알코올, 치환된 벤질 알코올을 포함하며, 활성화제는 HCl, HBr, H2SO4, 또는 일부 다른 미네랄 산, 또는 염화 아세틸, 염화 프로피오닐, 또는 다른 카르복실산의 산 염화물과 같은 활성화제이다. 반응은 약 2시간 내지 약 48시간 동안 실온 내지 약 100℃ 온도 범위에서 실시할 수 있다. 본 발명을 위한, 바람직한 알코올은 벤질 또는 치환된 벤질 알코올이며, 더 바람직한 것은 벤질 알코올이다. 적절한 용매에는 디옥산, THF 또는 순 반응을 포함하며, 순 반응이 더 바람직하다. 바람직한 활성화제에는 염화 아세틸 및 H2SO4를 포함하며, 더 바람직하게는 염화 아세틸이다. 비극성 용매로 침전시켜 순수 산물을 바로 분리시킬 수 있다. 이 산물에 바람직한 용매 및 온도는 실온에서 메틸-t-부틸 에테르이다.
양성자 산 또는 Lewis 산 및 용매로도 작용할 수 있는 알코올 존재하에 1,2 디온 또는 이의 디알킬케탈과 반응시켜 글리코시드 (T)를 바로 디케탈로 만들 수 있다. 예를 들면, 지방족 또는 방향족 디온 가령, 1,2-부탄디온, 1,2-사이클로헥산디온, 1,2-디페닐에탄디온, 또는 9,10-페난트렌퀴논, 또는 이의 상응하는 케탈은 HCl, H2SO4, 캠포르술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 양성자 산, 또는 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 티타늄 테트라클로라이드와 같은 Lewis 산 존재하에 인접 디올과 반응한다. 알코올에는 약 0℃ 내지 환류 온도 범위에서 단순한 지방족 알코올, 가령, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이와 유사한 것이 포함된다. 이 반응을 위한 바람직한 조건은 실온 내지 35℃에서 캠포르술폰산 또는 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 함께 메탄올 내 1,2-부탄디온 또는 1,2-사이클로헥산디온이다. 더 바람직한 조건은 캠포르술폰산과 함께 실온에서의 메탄올 내 1,2-부탄디온이다. 순수 산물은 결정화를 통하여 바로 수득된다.
[실시예]
본 발명은 하기에서 제공하는 실시예를 통하여 추가 설명된다. 이와 같은 실시예의 이용은 설명을 위함이며, 임의 구체화된 용어 또는 본 발명의 범위 및 의미에 어떠한 방식으로 제한되지 않는다. 유사하게, 본 발명은 여기에서 설명된 임의 특정 적절한 구체예에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 많은 변형 및 변화 또한 본 명세서를 읽는 당해 분야의 통상의 기술자에 자명하며, 본 발명의 범위와 사상에서 벗어나지 않고 만들어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구되는 등가의 범위와 함께 청구범위에 의해서만 제한된다.
실시예
1: 디옥산-융합된
아라비노오스를
통한
IFG
타르타르산염
합성
단계 1: D-아라비노오스 (250 g, 1.67 mol) 및 벤질 알코올 (606 mL, 5.83 mol)은 질소하에 20℃에서 교반시켰다. 반응 온도가 20-30℃에서 유지되도록 하는 속도로 염화 아세틸(50 mL, 0.7 mol)을 첨가하였다. 반응은 16시간 동안 50℃로 가열하고, TLC로 반응을 모니터하였다. 배취를 20℃로 냉각시키고, MTBE (600 mL)로 희석하였다. 배취를 3시간 동안 0℃로 추가 냉각시키고, 그 다음 여과시켰다. 고체는 3 X 300 mL MTBE로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 산물(1)은 백색 고체(349 g, 87%)로 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (m, 5H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.45 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.47(dd, J = 12, 3 Hz, 1H).
단계 2: 벤질 아라비노오스 (1, 225 g, 0.94 mol), 2,3-부탄디온 (90 mL, 1.03 mol), 트리메틸오르소포르메이트(338 mL, 3.09 mol), 및 캠포르-10-술폰산 (β) (10.3 g, 47 mol)을 20℃에서 질소하에 메탄올 (1 L)내에서 혼합하였다. 혼합물을 60℃로 가열시키고, 반응이 완료될 때까지, 일반적으로 16시간, TLC를 이용하여 모니터하였다(SiO2 플레이트, 출발 물질에 대해 5% 메탄올 내 디클로로메탄, 산물에 대해 헥산 내 35% 에틸 아세테이트). 반응은 50℃에서 트리에틸아민 (20 mL)을 첨가하고 그 다음 실온으로 냉각시켜 종료시킨다. 용매를 기화시키고, 산물(2)은 이소프로판올 (45%)로부터 결정화시켰다. m.p. 147-148℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32 (m, 5H), 4.95 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.81 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
단계 3: (2S,3S,4aS,5R,8R,8aR)-5-(벤질옥시)-2,3-디메톡시-2,3-디메틸헥사하이드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]디옥신-8-올 (2, 150 g, 0.423 mol) 및 피리딘 (137 mL, 1.7 mol)을 실온에서 질소하에 염화 메틸렌 (1.5 L)에 혼합시켰다. 용액을 -20℃로 냉각시키고 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 (114 mL, 0.68 mol)는 온도가 -5℃를 넘지 않도록 점적시켰다. 혼합물은 1시간 동안 -20℃에서 교반시키고, 과량의 시약은 2 N HCl (500 mL)로 소멸시켰다. 용액은 포화 중탄산나트륨염(800 mL), 물(800 mL), 그리고 소금물(500 mL)로 추가 세척하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (15 mL)를 유기상에 첨가하였다. 조합된 유기물은 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 20-30℃에서 증발시켜 건조시켰다. 산물(3)은 추가 정제없이 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (m, 5H), 4.99 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
단계 4: 이전 단계로부터 (2S,3S,4aS,5R,8R,8aS)-5-(벤질옥시)-2,3-디메톡시-2,3-디메틸헥사하이드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]디옥신-8-일 트리플루오르메탄술폰산염 (3)은 질소하에 DMF에서 취하여, 15℃로 냉각시켰다. 아질산칼륨을 일부 첨가하였고, 혼합물은 30-35℃에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 그 다음 30-40℃ 용액 온도에서 용매를 증발시켰다. 잔류물은 30% 헥산 내 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 고형의 산물 (4)가 수득되었다(105.6 g, 70%). m.p. 51-52℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 (m, 5H), 4.86 (d, J = 4, 1H), 4.76 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
단계 5: (2S,3S,4aS,5R,8S,8aR)-5-(벤질옥시)-2,3-디메톡시-2,3-디메틸헥사하이드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]디옥신-8-올 (4, 105 g, 0.3 mol)과 피리딘 (96 mL, 1.2 mol)은 실온에서 질소하에 염화 메틸렌 (1 L)에서 혼합하였다. 용액을 -20℃로 냉각시키고 온도가 -5℃를 넘지 않도록 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 (80 mL, 0.47 mol)을 점적하였다. 혼합물은 한 시간 동안 -20℃에서 교반시키고, 과량의 시약은 2 N HCl (350 mL)으로 소멸시켰다. 용액은 포화 중탄산나트륨(500 mL), 물 (500 mL), 소금물 (500 mL)으로 추가 세척하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (10 mL)를 유기 상에 첨가하였다. 조합 유기물은 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 20-30℃에서 건조시켰다. 추가 정제없이 산물(5)를 이용하였다.
단계 6: 이전 단계의 (2S,3S,4aS,5R,8S,8aS)-5-(벤질옥시)-2,3-디메톡시-2,3-디메틸헥사하이드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]디옥신-8-일 트리플루오르메탄술폰산염 (5)를 질소하에 건 THF (700 mL)와 혼합하였다. 테트라에틸암모늄 시안화물 (50.1 g, 0.32 mol)을 한번에(one portion) 첨가하였고 혼합물은 16시간 동안 35℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (700 mL)로 희석시켰다. 유기 상은 소금물(2 X 500 mL)로 세척하였다. 조합된 수성 세척물을 에틸 아세테이트 (700 mL)로 세척하였다. 유기 상을 조합하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 상을 여과시키고 증발시켜 건조시켰다. 조(crude) 혼합물(121 g)은 50℃에서 이소프로판올 (450 mL)에 용해시키고, 그 다음 교반시키면서 실온으로 냉각시켰다. 용액을 16시간 동안 5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 헵탄 (2 X 100 mL)으로 세척하였다. 고체를 60℃에서 이소프로판올 (420 mL)에 용해시키고, 헵탄 (120 mL)을 온도가 50-60℃ 범위에서 유지되도록 하면서 서서히 첨가하였다. 용액은 16시간 동안 교반시키면서 실온으로 냉각시켰다. 여과하고, 헵탄 (100 mL)으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 고체(6)(60.65 g, 62%)를 수득하였다. m.p. 121-122℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 4.97 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9, 4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12, 1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
단계 7: (2S,3S,4aS,5S,8R,8aR)-5-(벤질옥시)-2,3-디메톡시-2,3-디메틸헥사하이드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]디옥신-8-카르보니트릴 (6, 20 g, 0.055 mol)은 질소하에 20℃에서 9:1 트리플루오르아세트산/물(40 mL)과 혼합하고 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 30-35℃에서 증발시켜 건조시켰다. 헵탄 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 헵탄 (50 mL)과 혼합시키고 3시간 동안 교반시켰다. 여과하여 분리하고, 헵탄 (2 X 100 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 고형 산물(7) (13.6 g, 99%)을 수득하였다. m.p. 103-104℃. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.30 (m, 5H), 4.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10, 5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H).
단계 8: (3R,4R,5S,6S)-6-(벤질옥시)-4,5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-카르보니트릴 (7, 1.0 g, 0.004 mol)을 에탄올 (30 mL)과 혼합시키고, 35℃로 가열시킨 후, 숯과 함께 교반시키고, 여과시켰다. 용액을 물(8 mL), 그리고 L-(+)-타르타르산 (0.662 g, 4.4 mmol), Degussa Type E101 NE/W (탄소 담지 20% Pd(OH)2) (0.4 g)와 혼합하였다. 혼합물은 24시간 동안 30℃에서 수소가스(80 psi) 하에서 교반시켰다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 규조토를 통하여 여과시켰다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(15 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (2 X 10 mL)으로 세척하였다. 액상은 실온에서 16시간 동안 숯(0.6 g), 금속 소거제(0.3 g), 알루미나(0.3 g), 그리고 플로리실(florisil)(0.3 g)과 함께 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 에탄올 (75 mL)을 1시간에 걸쳐 점적하였다. 혼합물은 3시간 동안 0℃로 냉각시키고 여과시켰다. 고체는 에탄올 (30 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조시켜, 백색 고체의 IFG 타르타르산염을 수득하였다(0.578 g, 48%).
대안 단계 8: 단계 8a: (3R,4R,5S,6S)-6-(벤질옥시)-4,5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-카르보니트릴 (7, 1.2 g, 0.005 mol)를 에탄올 (80 mL), 아세트산 (0.025 mL), 그리고 Degussa Type E101 NE/W (탄소 담지 20% Pd(OH)2 )(0.6 g)와 혼합시키고, 20℃, 16시간 동안 수소 가스 (60 psi)하에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고(규조토), 증발시켜 건조시켰다. 실리카겔상에서 9:1 에탄올/29% aq NH4OH로 크로마토그래피하여 유리 염기의 산물을 얻었다. 용매를 증발시키고 산물은 에탄올 (6 mL)에 용해시키고, 교반시켰다. L-타르타르산 (0.429 g)을 에탄올 (11 mL)에 용해시키고, 45℃에서 한번에 첨가하였다. 배취를 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. IFG 타르타르산염을 여과시키고, 냉각 에탄올로 세척하고, 그 다음 진공에서 건조시켰다(0.348 g, 24%).
단계 7 과 8을 바꾸는 것도 가능하다.
단계 8, 이후 단계 7: (2S,3S,4aS,5S,8R,8aR)-5-(벤질옥시)-2,3-디메톡시-2,3-디메틸헥사하이드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]디옥신-8-카르보니트릴 (6, 2.0 g, 0.002 mol)을 메탄올 (100 mL), 아세트산 (0.025 mL), 그리고 Degussa Type E101 NE/W (탄소 담지 20% Pd(OH)2 ) (0.985 g)와 혼합시키고, 20℃, 72시간 동안 수소 가스(60psi) 하에서 교반시켰다. 반응물을 여과시키고(규조토) 증발시켜 건조시켰다. 잔류물 (IFG 아세트산염)은 20℃, 질소하에 9:1 트리플루오르아세트산/물 (5 mL)과 혼합하고 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 30-35℃에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물 (IFG 트리플루오르아세트산염)은 실리카 겔상에서 70:30:5 염화 메틸렌/메탄올/29% aq NH4OH으로 크로마토그래피시켰다. 증발, 1 N HCl (5 mL)에 용해, 동결건조시켜 산물을 분리하여 IFG 염산염을 얻었다. m.p. 128-129℃. 타르타르산 염으로의 전환은 본 명세서에 설명되어 있다.
화합물 2에서 화합물 4로의 또 다른 방법: (2S,3S,4aS,5R,8R,8aR)-5-(벤질옥시)-2,3-디메톡시-2,3-디메틸헥사하이드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]디옥신-8-올 (2, 8 g, 0.023 mol), 트리페닐포스핀 (11.84 g, 0.045 mol), 및 4-니트로벤조산 (7.54 g, 0.045 mol)를 질소하에 THF (80 mL)에서 혼합하고, 40℃로 가열하였다. 디이소프로필아조디카르복시산염 (9.13 g, 0.045 mol)을 점적시키고, 이후 혼합물은 17시간 동안 62℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매는 증발시키고, 메탄올(86%)로부터 산물 (8)을 결정화시켰다. m.p. 170-171℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.21 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37-7.19 (m, 5H), 5.14 (m, 1H), 4.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.58 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
(2S,3S,4aS,5R,8S,8aR)-5-(벤질옥시)-2,3-디메톡시-2,3-디메틸헥사하이드로-2H-피라노[4,3-b][1,4]디옥신-8-일 4-니트로벤조에이트 (8, 6.7 g, 0.013 mol)를 20℃, 이소프로판올 (80 mL)에서 현탁시켰다. 5N NaOH (5.4 mL) 용액을 점적시키고, 20℃, 14시간 동안 교반시켰다. 반응 용적은 2/3로 감소시키고, 염화 메틸렌을 첨가하고(80 mL), 유기 상은 물과 10% NaCl로 세척하였다. 용매는 증발시키고, 포말(정량적)의 산물을 수득하였다. NMR 은 본 명세서에서 보고된 것과 같이 화합물 4와 동일하였다.
실시예
2:
케탈
중간생성물을 통한
IFG
와
IFG
타르타르산염의
합성
단계 1: D-아라비노오스 (50 kg, 330.04 moles) 및 벤질 알코올 (132.2 kg, 4.33 당량)을 교반시키고, 35℃로 가열시켰다. 염화 아세틸(10.9 kg, 0.42 당량)을 서서히 첨가하고, 온도는 < 45℃로 유지시키고, 그 다음 50℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, MTBE (600 kg)로 희석시켰다. 혼합물은 0.5-5 h시간동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수득하고, MTBE (2 x 40 kg)로 세척하였다. 물질은 여과 건조기에서 건조시켰다. 회백색 고체의 2-벤질-D-아라비노오스 (1)를 수득하였다, 70.9 kg (88.6%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (m, 5H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.45 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.47(dd, J = 12, 3 Hz, 1H).
단계 9: 2-벤질-D-아라비노오스 (1, 73.5 kg, 305.92 moles)를 아세톤 (522 kg)과 혼합하였다. 2,2-디메톡시프로판 (26.6 kg, 1.9 당량)을 첨가하고, p-톨루엔술폰산 일수화물 (39.3 g, 0.0007 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, 트리에틸아민 (193 mL, 0.0046 당량)을 첨가하였다. 농후한 오일이 수득될 때까지 감압, 30℃에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (2 x 20 kg)와 함께 공동-증발시켰다. 에틸 아세테이트 (19.2 kg)를 첨가하여 용액을 형성시켰다. 헵탄 (145.8 kg)을 용액에 한번에 첨가하고, 하룻밤 동안 -10℃ 내지 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과를 통하여 수거하고, 헵탄 (2 x 51.5 kg)으로 세척하였다. 물질은 질소 퍼지(purge)와 함께 여과 드라이어에서 건조시켰다. 회백색의 아세토니드 유도체 (3aR,6R,7S,7aS)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-[1,3]디옥소로[4,5-c]피란-7-올(8)을 수득하였다, 70.4 kg (82%). m.p. 58-59℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (m, 5H), 4.92 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13, 2 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.24 (d, J = 7 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
단계 10: 아세토니드 유도체 (8, 78.2 kg, 278.97 moles)를 DMF (295 kg, 3.77 kg/kg 출발 물질)과 혼합한 후 5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 온도는 10℃이하로 유지시키면서 수소화 나트륨(13.4 kg, 1.2 당량)을 3 내지 4 부분으로 나누어 반응기에 첨가하고, 그 다음 1.5시간 동안 교반시켰다. 2℃에서, 염화 벤질(45.9 kg, 1.3 당량)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 10℃ 내지 15℃로 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 물(20 kg)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 물의 추가 충전(570 kg)은 4시간에 걸쳐 첨가되었다. 혼합물은 이 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 원심분리 여과에 의해 산물을 수거하고 물 (2 x 10 kg)과 헵탄 (2 x 15 kg)으로 세척하고 하룻밤 동안 스펀 드라이(spun dry) 시켰다. 백색 고체의 디벤질 유도체 (3aR,6R,7S,7aR)-6,7-비스(벤질옥시)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-[1,3]디옥소로[4,5-c]피란 (9)를 수득하였다, 74.0kg (71.6%).
단계 11: 디벤질 유도체 (9, 37.6 kg, 101.50 moles)를 메탄올, AR (259 kg, 8.7 kg/kg 출발 물질)에 첨가하고, 내용물을 15℃로 냉각시켰다. 2.5 N HCl 용액(76.2 kg, 1.8 당량)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 물(20 kg)을 첨가하고, 혼합물은 15℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물(1035 kg, 4 x vol 메탄올, AR)을 반응기에 첨가하고, 최소 0.5시간 동안 교반시켰다. 산물은 원심분리상에서 여과시키고, 물(2 x 10 kg) 과 헵탄 (2 x 15 kg)으로 세척한 후, 하룻밤 동안 스펀 드라이시켰다. 백색 고체의 디올 (3R,4R,5S,6R)-5,6-비스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올 (10)을 수득하였다, 31.5 kg (94%).
단계 12: 디올 유도체 (10, 37.5 kg, 113.51 moles)를 톨루엔 (207.6 kg, 5.5 kg/kg 디올) 및 디부틸주석산화물(31.1 kg, 1.1 당량)과 혼합하였다. 반응기에는 Dean-Stark 장치가 구비되어 있고, 반응기 내용물은 제거용 물이 더 이상 수거되지 않을 때까지(8-12시간) 환류온도(약 110℃)로 가열시켰다. 반응기 내용물을 35℃로 냉각시키고, 염화테트라부틸암모늄(18.3 kg, 0.5 당량)을 한번에 첨가하였다. 염화벤질(15.8 kg, 1.1 당량)은 온도가 <40℃로 유지되는 속도로 첨가되며, 35℃에서 12시간 동안 교반을 지속하였다. 반응이 완료될 때까지 4일간 매일 첨가와 12시간 교반을 반복하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(150 kg)을 한번에 첨가하였고, 내용물은 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 Celite (1 kg/kg 디올) 베드를 통하여 여과시키고, 베드는 톨루엔 (10 kg)으로 세척하였다. 여과물이 가라앉도록 하고(1 h), 층들을 분리시켰다. 물 첨가, 교반, 여과, 및 분리를 반복하였다. 수성 층을 조합하고, 에틸 아세테이트 (25 kg)로 추출하고, 층들을 분리시켰다. 유기 층들을 조합하고, 45℃ 진공에서 농축시켜, 교반가능한 용적을 최소화시켰다. 헵탄 (102.6 kg)을 첨가하였다. 혼합물은 20분간 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 8-12 h 시간동안 교반시켰다. 고체를 여과를 통하여 수거하고, 헵탄 (10 kg)으로 세척하였다. 조 고체를 35℃에서 6:1 헵탄/200 pf 에탄올(7 kg/kg 조 고체)에 용해시키고, -5℃ 내지 0℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 고체는 여과를 통하여 수거하였고, 헵탄 (10 kg)으로 세척하였다. 일반적으로, 불순물을 제거하기 위해서는 2회 또는 그 이상의 재결정화가 요구되었다. 정제된 트리벤질 유도체는 30℃, 진공 오븐에서 건조시켰다. 백색 고체의 (3R,4R,5S,6R)-4,5,6-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (11)을 수득하였다, 17.5 kg (37%). m.p. 59-60℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 15H), 4.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.71 (m, 3H), 4.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.95 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 2.56 (br s, 1H).
단계 13: 트리벤질아라비노오스 유도체 (11, 12.0 kg, 28.54 moles)은 염화 메틸렌 (79.2 kg, 6.6 kg/kg 출발물질)및 피리딘 (11.3 kg, 5 당량)과 혼합하고, -10℃로 냉각시켰다. 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 (10.1 kg, 1.25 당량)을 0℃ 이하로 온도가 유지되는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물은 출발물질이 소모될 때까지 -10℃ 내지 0℃에서 교반시켰다. 완료되면, 반응 혼합물은 7.5% HCl 용액 (3 x 68 kg, 17 당량)과 물(48 kg)로 세척하였다. 세척하는 동안, 반응 혼합물의 온도는 <5℃에서 유지되었다. 혼합물의 pH는 7.5% NaHCO3 용액 (55.0 kg)으로 세척함으로써 pH≥6으로 조정되었다. 트리에틸아민 (0.4 kg, 0.3 kg/kg 출발물질)을 첨가하고, 유기상은 무수 K2CO3 (1.2 kg, 0.1 당량)로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 진공하에서 20℃ 내지 35℃에서 농축시켜 건조시켜 (3S,4S,5S,6R)-4,5,6-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-일 트리플루오르메탄술폰산염 (12)을 얻었다. 트리플레이트는 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.31-7.16 (m, 15H), 5.12 (br s, 1H), 4.83 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H).
단계 14: 트리플레이트 (12)를 DMF (36.2 kg, 3.02 kg/kg 출발물질)에 용해시키고, 10℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (5.9 kg, 3.0 당량)을 첨가하였고, 용액은 약 30℃로 발열하였고, 그 다음 반응 혼합물은 15℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 12-16 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 물(152 kg, 4.2 kg/kg DMF)은 온도가 <15℃로 유지되는 속도로 첨가하였다. 생성 혼합물은 10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 물(2 x 12 kg)로 세척하였다. 여과된 고체들을 에틸 아세테이트 (21.6 kg, 1.8 kg/kg 출발물질)에 용해시켰다. 용액을 소금물(15.5 kg)로 세척하고, MgSO4 (2.5 kg)로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 여과물은 35℃, 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 이소프로판올 (9.5 kg)을 첨가하고, 75℃로 가열하여 조 산물을 용해시켰다. 헵탄 (24.6 kg)을 용액에 첨가하고, 혼합물은 15℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 혼합물은 추가 0℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 헵탄 (2 x 8.2 kg)으로 세척하였다. 물질을 진공 오븐에서 건조시켰다. 황색 고체의 (3S,4R,5S,6R)-4,5,6-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (13)을 수득하였다, 5.3 kg (44%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (m, 15H), 4.96 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.68 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.53 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 2.42 (br s, 1H).
단계 15: 트리스벤질크실로오스 유도체 (13, 10.4 kg, 24.73 moles)를 염화 메틸렌 (68.6 kg, 6.6 kg/kg 출발물질) 및 피리딘 (9.8 kg, 5 당량)과 혼합시키고, -10℃로 냉각시켰다. 트리플루오르메탄술폰산 안하이드리드 (8.7 kg, 1.25 당량)는 0℃ 이하로 온도가 유지되는 속도로 첨가되었다. 반응 혼합물은 출발물질이 소모될 때까지 -10℃ 내지 0℃에서 교반시켰다. 완료된 후, 반응 혼합물은 7.5% HCl 용액 (3 x 58.9 kg, 17 당량) 및 물 (41.6 kg)로 세척시켰다. 세척 동안, 반응 혼합물의 온도는 <5℃에서 유지시켰다. 혼합물의 pH는 포화된 NaHCO3 용액 (44.6 kg)으로 세척함으로써 pH≥6으로 조정되었다. 트리에틸아민 (0.4 kg, 0.3 kg/kg 출발물질)을 첨가하고, 유기상은 무수 K2CO3 (1.2 kg, 0.1 당량)로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 20℃ 내지 35℃에서, 진공에서 농축시켜 건조시킴으로써 (3S,4S,5S,6R)-4,5,6-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-일 트리플루오르메탄술폰산염 (14)를 얻는다.
단계 16: 트리플레이트 (14)를 THF (29 kg, 2.8 kg/kg 출발물질)에 용해시키고, 10℃로 냉각시켰다. 테트라에틸암모늄 시안화물 (4.6 kg, 1.2 당량)을 첨가하고, 용액을 발열시켰고, 그 다음 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 12시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 (21.8 kg)를 첨가하고, 유기 상은 10% NaCl 용액 (3 x 14.3 kg)으로 세척하였다. 조합된 수성 층들은 에틸 아세테이트 (21.8 kg)로 추출하였다. 유기 층들을 조합한 후, MgSO4 (2 kg)로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 에탄올 (200 pf, 3.23 kg/kg 출발물질)을 첨가하고, 70℃로 가열하여 조 산물을 용해시켰다. 용액은 20℃로 냉각시키고, 그 후 5℃로 추가 냉각시키고 하룻밤 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 헵탄 (2 x 10.4 kg)으로 세척하였다. 200 pf 에탄올 (7mL/g 고체)로부터 결정화를 반복하였다. 고체를 여과시키고 헵탄 (2 x 10.4 kg)으로 세척하였다. 물질은 진공 오븐에서 건조시켰다. 밝은 갈색 고체로 된 (3R,4R,5S,6S)-4,5,6-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-카르보니트릴 (15)를 수득하였다, 6.3 kg (59%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3: δ 7.31 (m, 15H), 4.90 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.81-4.73 (complex, 3H), 4.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 3.82 3.74 (overlapping signals, 2H), 3.13 m, 1H).
단계 17: 니트릴 유도체 (15, 2.5 kg, 5.8 moles)는 무수 에탄올 (138.1 kg)에 용해시키고, 맑은 용액이 수득될 때까지 35℃로 가열시켰다. 수분이 함유된 탄소 담지 팔라디움(250 g; 10% w/w)을 첨가하고, 이어서 수산화 팔라디움(250 g; 20% w/w) 및 염산(0.6 L)을 첨가하였다. 용액에 2회 질소로 퍼지시키고 수소로 1회 퍼지시켰다. 용액은 수소로 80 psi 가압시켰고, 72시간 동안 35℃로 가열시키고 필요에 따라 재가압시켰다. 혼합물을 여과시키고, 30℃ 내지 35℃에서 진공하에 농축시켰다. 조 이소파고민 염산염을 aq NH4OH (3 L)과 혼합시켰다. 용액을 여과시키고 9:1 EtOH/aq NH4OH 용매계를 이용하여 실리카겔 컬럼(약 20 kg) 상에서 정제하였다. 산물은 35℃ 내지 40℃에서 진공하에 농축시켰다. IFG 유리 염기를 무수 에탄올 (7.7 mL/g 잔류물)에 용해시키고 여과시켰다. L-(+)-타르타르산 (1185 g, 1g/g 잔류물)을 무수 에탄올 (7.7 mL/g 잔류물)에 용해시키고, 여과시키고, IFG 에탄올 용액에 서서히 첨가하였다. 이 용액은 45분간 교반시키고, 여과시키고, 에탄올 (2.5 L, 1 mL/g 출발물질)로 세척시켰다. 산물은 44℃, 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 백색 고체의 IFG 타르타르산염을 수득하였다, 1.2 kg. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 4.40 (s, 2H), 3.70 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 2.83 (t, J = 13 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 13 Hz, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H).
실시예
3: 디옥산-융합된
크실로오스를
통한
IFG
합성
단계 18: L-크실로오스 (150 g, 1 mol) 및 벤질 알코올 (450 mL, 4.3 mol)은 질소하에 0℃에서 교반시켰다. 염화 아세틸 (30 mL, 0.42 mol)은 반응 온도가 0℃에서 유지되는 속도로 첨가하였다. 반응은 16시간 동안 40℃로 가열하고 TLC에 의해 반응을 완료시켰다. 과량의 벤질 알코올은 감압하에 제거하였다. 배취는 MTBE (1200 mL)로 희석시키고 16시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 350 mL MTBE로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 백색 고체로 된 벤질 크실로오스 (16)를 수득하였다(118g, 49%). m.p. 120℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 4.93 (d, 1H, J=4.8 Hz), 4.71 (d, 1H, J=3.6 Hz), 4.82-4.78 (m, 2H), 4.65 (d, 1H, J=12.4 Hz), 4.44 (d, 1H, J= 12 Hz), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.25-3.21 (m, 1H).
단계 19: 벤질 크실로오스 (16, 1 g, 4.2 mmol), 2,3-부탄디온 (0.4 mL, 4.6 mmol), 트리메틸오르소포르메이트(1.5 mL, 14.7 mmol), 및 캠포르-10-술폰산 (β) (0.116 g, 0.5 mmol)을 20℃, 질소하에서 메탄올(10mL)에 혼합하였다. 혼합물을 60℃로 가열시키고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 모니터하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 용매는 증발시키고, 7% 에틸 아세테이트 디클로로메탄으로 크로마토그래피하여 산물(4)를 얻었다(427 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 화합물 3의 반전으로부터 수득된 스펙트럼과 동일.
***
본 발명은 여기에서 설명된 명세서 범위로 제한되지 않는다. 또한, 여기에서 설명한 것에 추가하여 당업자에게는 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 본 발명의 다양한 변형 또한 명확할 것이다. 이와 같은 변형은 첨부된 청구범위 범주 내에 속한다.
모든 수치는 대략적인 것이며, 설명을 위해 제공되었다는 것을 인지할 것이다.
특허, 특허 출원 및 공개, 산물 설명 및 프로토콜이 명세서를 통하여 언급되었고, 이는 모든 목적을 위해 그 전체로서 참고문헌으로 삽입된다.
Claims (4)
- 이소파고민(isofagomine), 이의 유도체, 또는 이의 산 염을 만드는 방법에 있어서,
보호기를 이용하여 D-(-)-아라비노오스의 아노머 히드록실 기를 보호하여 글리코시드(glycoside)를 형성시키고;
보호된 글리코시드를 케탈 또는 케톤을 이용하여 추가로 보호하여 아세토니드로 전환시키고;
상기 아세토니드를 알콕시드로 전환시키고, 알킬화제와 반응시켜 에테르를 형성시키고;
상기 에테르를 두 개 보호기를 갖는 디올로 전환시키고;
선택성 에테르화 반응을 이용하여 상기 디올을 추가 보호하여 삼중보호된 아라비노오스 유도체를 형성시키고;
상기 아라비노오스 유도체를 활성화된 시스템을 이용하여 삼중보호된 크실로오스 유도체로 전환시키고;
상기 크실로오스 유도체를 활성화된 시스템을 이용하여 삼중보호된 니트릴로 전환시키고;
상기 니트릴을 촉매성 수소 첨가를 이용하여 전환시키는 것을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 보호기가 벤질, 메톡시벤질, 클로로벤질, 디페닐메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 케탈 또는 케톤이 아세톤, 2-부타논, 벤조페논, 사이클로헥사논, 아세토페논 및 이들의 상응하는 디알킬케탈로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 활성화된 시스템이 p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염 및 트리플루오르메탄술폰산염으로부터 선택되는 것인 방법.
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