JP2001515471A - グリコシダーゼ及びｈｉｖプロテアーゼの阻害剤としてのヒドロキシアゼパン - Google Patents
グリコシダーゼ及びｈｉｖプロテアーゼの阻害剤としてのヒドロキシアゼパンInfo
- Publication number
- JP2001515471A JP2001515471A JP53659298A JP53659298A JP2001515471A JP 2001515471 A JP2001515471 A JP 2001515471A JP 53659298 A JP53659298 A JP 53659298A JP 53659298 A JP53659298 A JP 53659298A JP 2001515471 A JP2001515471 A JP 2001515471A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azido
- following formula
- group
- represented
- aldolase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 title abstract description 17
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 title abstract description 17
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 title abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- -1 Hydroxy azelate Chemical compound 0.000 claims abstract description 14
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 claims description 39
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 28
- VUPWYJQLRQBZKS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazepane-2,2,3-triol Chemical compound OC1CCCCN(O)C1(O)O VUPWYJQLRQBZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 claims description 24
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 claims description 24
- PVISTSWZFOZJOI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazepane Chemical compound ON1CCCCCC1 PVISTSWZFOZJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 15
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 11
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 claims description 10
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 claims description 10
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 10
- HXOCWVXINKSYAR-UHFFFAOYSA-N 3-azido-2-hydroxypropanal Chemical compound O=CC(O)CN=[N+]=[N-] HXOCWVXINKSYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical group [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 7
- 108700040099 Xylose isomerases Proteins 0.000 claims description 7
- RNBGYGVWRKECFJ-ZXXMMSQZSA-N alpha-D-fructofuranose 1,6-bisphosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@](O)(COP(O)(O)=O)O[C@@H]1COP(O)(O)=O RNBGYGVWRKECFJ-ZXXMMSQZSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940025237 fructose 1,6-diphosphate Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- VCSQQDPDWPCOPQ-UHFFFAOYSA-N 6-azido-1,3,4-trihydroxy-5-methoxyhexan-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(OC)C(O)C(O)C(=O)CO VCSQQDPDWPCOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CLZITFHMDFVMDG-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-5-methoxypiperidine-3,4-diol Chemical compound COC1CNC(CO)C(O)C1O CLZITFHMDFVMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- WNQJZQMIEZWFIN-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(2-chlorobenzoyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 WNQJZQMIEZWFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQMABDNZDJCCGI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-methoxyazepane-2,2-diol Chemical compound COC1CCCCN(O)C1(O)O YQMABDNZDJCCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 2
- YJIZMNSGHNYDIN-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,5-trihydroxyazepan-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1NCCC(O)C(O)C1O YJIZMNSGHNYDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001279 glycosylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 18
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 10
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 8
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- NJOZFAFEQVQFJI-KVTDHHQDSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(aminomethyl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound NC[C@H]1N[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O NJOZFAFEQVQFJI-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010034516 FIV protease Proteins 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 4
- MRFFNLOQLBWKPJ-KVTDHHQDSA-N (3r,4r,5r,6r)-azepane-3,4,5,6-tetrol Chemical compound O[C@@H]1CNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O MRFFNLOQLBWKPJ-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BNKDZUBTWKOJBR-FDYHWXHSSA-N (3r,4r,5r,6r)-1-benzylazepane-3,4,5,6-tetrol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN1CC1=CC=CC=C1 BNKDZUBTWKOJBR-FDYHWXHSSA-N 0.000 description 3
- SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1 SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXBIFEVIBLOUGU-FSIIMWSLSA-N 1-Deoxymannojirimycin Natural products OC[C@@H]1NC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 102000019199 alpha-Mannosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010012864 alpha-Mannosidase Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- MRFFNLOQLBWKPJ-UHFFFAOYSA-N azepane-3,4,5,6-tetrol Chemical compound OC1CNCC(O)C(O)C1O MRFFNLOQLBWKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-fluoro-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H]([C@@]2([H])C[C@@]1(C=C2)[H])C(N)=O)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC(C=C1C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N 0.000 description 2
- CMLRUUHRGSJVMD-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-6-(azidomethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CMLRUUHRGSJVMD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BNKDZUBTWKOJBR-WUHRBBMRSA-N (3s,4r,5r,6s)-1-benzylazepane-3,4,5,6-tetrol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1CC1=CC=CC=C1 BNKDZUBTWKOJBR-WUHRBBMRSA-N 0.000 description 2
- MRFFNLOQLBWKPJ-UNTFVMJOSA-N (3s,4r,5r,6s)-azepane-3,4,5,6-tetrol Chemical compound O[C@H]1CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O MRFFNLOQLBWKPJ-UNTFVMJOSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YISYUYYETHYYMD-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(F)=C1 YISYUYYETHYYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002231 fructose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 2
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N (1s,2s)-1,2-bis[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1OC(C)(C)OC1 ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- DIXGCNXJYFRGEL-SSDOTTSWSA-N (2r)-3-azido-1,1-diethoxy-2-methoxypropane Chemical compound CCOC(OCC)[C@H](OC)CN=[N+]=[N-] DIXGCNXJYFRGEL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HEYJIJWKSGKYTQ-DPYQTVNSSA-N (2r,3s,4s,5r)-6-azido-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O HEYJIJWKSGKYTQ-DPYQTVNSSA-N 0.000 description 1
- GKHCBYYBLTXYEV-BWOQGFTMSA-N (2r,3s,4s,5s)-2-(hydroxymethyl)-6-phenylmethoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1OCC1=CC=CC=C1 GKHCBYYBLTXYEV-BWOQGFTMSA-N 0.000 description 1
- GKHCBYYBLTXYEV-BNDIWNMDSA-N (2r,3s,4s,5s,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-phenylmethoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1 GKHCBYYBLTXYEV-BNDIWNMDSA-N 0.000 description 1
- DIXGCNXJYFRGEL-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-azido-1,1-diethoxy-2-methoxypropane Chemical compound CCOC(OCC)[C@@H](OC)CN=[N+]=[N-] DIXGCNXJYFRGEL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NFSODDXNWCVHBA-WYGKVCCSSA-N (2s,3s,4s,5s)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-6-phenylmethoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(OCC=2C=CC=CC=2)O1 NFSODDXNWCVHBA-WYGKVCCSSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- GJLZBEMIPRVJIQ-BWBBJGPYSA-N (3r,4s,5r,6s)-6-methoxyazepane-3,4,5-triol Chemical compound CO[C@H]1CNC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GJLZBEMIPRVJIQ-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- VCSQQDPDWPCOPQ-LYFYHCNISA-N (3r,4s,5s)-6-azido-1,3,4-trihydroxy-5-methoxyhexan-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO VCSQQDPDWPCOPQ-LYFYHCNISA-N 0.000 description 1
- DHCFCMVDOWDQHL-UYFOZJQFSA-N (3s,4r,5r)-6-azido-1,3,4,5-tetrahydroxyhexan-2-one Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN=[N+]=[N-] DHCFCMVDOWDQHL-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMOSDOYFNKAKT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazepane-2,2-diol Chemical compound ON1CCCCCC1(O)O YEMOSDOYFNKAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQUTANVBPRYRI-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxyhexan-2-one Chemical compound CC(O)C(O)C(O)C(C)=O DFQUTANVBPRYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003677 Aldehyde-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000072 Aldehyde-Lyases Proteins 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZCVWXCXYYFNN-HHHGZCDHSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1(O)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CN=[N+]=[N-] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1(O)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CN=[N+]=[N-] ISZCVWXCXYYFNN-HHHGZCDHSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- HEVGGTGPGPKZHF-UHFFFAOYSA-N Epilaurene Natural products CC1C(=C)CCC1(C)C1=CC=C(C)C=C1 HEVGGTGPGPKZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150096822 Fuca1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 229940122069 Glycosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCTJBAWOOPYJHE-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.OC(C(=O)O)O Chemical compound P(=O)(O)(O)O.OC(C(=O)O)O SCTJBAWOOPYJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001454667 Perga Species 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 241000208474 Protea Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000231739 Rutilus rutilus Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSQQDPDWPCOPQ-ACZMJKKPSA-N [N-]=[N+]=NC[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO VCSQQDPDWPCOPQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- NFTCDANPQLQHIH-UHFFFAOYSA-N azepane-2,3,4,5-tetrol Chemical class OC1CCNC(O)C(O)C1O NFTCDANPQLQHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125873 compound 60b Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003999 cyclitols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008267 fucoses Chemical class 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- BSABBBMNWQWLLU-UHFFFAOYSA-N lactaldehyde Chemical compound CC(O)C=O BSABBBMNWQWLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002603 mannosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LPVWLNWUNLWUKT-CKOYEXALSA-N methyl 3-[[(5r,6r,7r)-5-benzyl-6-hydroxy-4-[(3-methoxycarbonylphenyl)methyl]-2,3-dioxo-7-(2-phenylethyl)-1,4-diazepan-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CN2C(C(=O)N(CC=3C=C(C=CC=3)C(=O)OC)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@H]2CCC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 LPVWLNWUNLWUKT-CKOYEXALSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000004799 α-ketoamides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/001—Amines; Imines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
ヒドロキシアゼパンは、適度〜低マイクロモル範囲のKi値で、グリコシダーゼに対して阻害活性を示す。ヒドロキシアゼパンのベンジル及び3,6-ジベンジル誘導体は、HIVプロテアーゼに対して阻害活性を示す。これらの化合物は、化学酵素学的又は化学的方法論により合成される。
Description
【発明の詳細な説明】
グリコシダーゼ及びHIVプロテアーゼの阻害剤としてのヒドロキシアゼパン発明の属する技術分野
本発明は、グリコシダーゼ及びHIVプロテアーゼを阻害する化合物に関する。
より詳細には、本発明は、７員環ヒドロキシイミノシクリトール（これはヒドロ
キシアゼパンとして知られ、グリコシダーゼ及びHIVプロテアーゼに対して阻害
活性を有する）並びに前記化合物合成のための化学的及び酵素的／化学的方法に
関する。政府の権利
本発明は、アメリカ国立衛生研究所より与えられた助成番号GM 44154の下、政
府の支援を受けてなされた。アメリカ合衆国政府は本発明について一定の権利を
有する。背景技術
グリコシダーゼは、種々の生物学的認識過程に必須の複合糖質の加工及び合成
に関連する。その多面的な生物学的重要性のため、これらの酵素はしばしば阻害
の標的となっている(Look et al．Acc．Chem．Res．1993，26，182;Winchester
et al．Glycobiology 1992，2，1991;Wong et al．Angew．Chem．Int．Ed．Engl
．1995，34，521;Legler et al．Adv．Carbohydr．Chem．Biochem．1990，48，3
19;Sinnott et al．Chem．Rev．1990，90，1171;Kirby et al．Adv．Phys．Org
．Chem．1994，29，87;Jacob et al．Curr．Opin．Struct．Biol．1995，5，605
)。
グリコシダーゼ及びアスパルチルプロテアーゼは、触媒において共通のメカニ
ズムを共有している。すなわち、両方とも、加水分解反応における一般的酸及び
一般的塩基として２つのカルボキシル基を利用する(Wlodawer et al．Science 1
989，245，616;Hyland et al．Biochemistry 1991，30，8454;Reviews o
n the mechanisms of glycosidases:Sinnott et al．Chem．Rev．1990，90，117
1;Legler et al．Adv．Carb．Chem．Biochem．1990，48，319;Withers et al．P
ure & Appl．Chem．1995，67，1673)。
５員環及び６員環アザ糖（azesugar）ファミリーは、グリコシダーゼ及びアス
パルチルプロテアーゼの酵素反応の遷移状態の模倣物として特徴づけられている
(Withers et al．J．Am．Chem．Soc．1988，110，8551;Ganem et al．J．Am．Ch
em．Soc．1991，113，8984;Papandreou et al．J．Am．Chem．Soc．1993，115，
11682;Fotsch et al．Tetrahedron Lett．1994，35，3481;Jeong et al．J．Am
．Chem．Soc.，1996，118，4227.)。例えば５員環及び６員環イミノシクリトー
ルは、グリコシダーゼの遷移状態類似体阻害剤として使用されてきた(Elbein et
al．Annu．Rev．Biochem．1987，56，497;Wichester et al．Glycobiology 199
2，2，199;Look et al．Acc．Chem．Res．1993，26，182;Jacob et al．Current
Opinion in Structural Biology 1995，5，605)。C2対称性を有するものを含む
種々のペプチドアイソスター（isostere）が、HIV（ヒト免疫不全症ウイルス）
プロテアーゼの阻害剤として開発されてきた(Erickson et al．Perspectives in
Drug Discovery and Design 1993，1，109.)。
５員環及び６員環イミノシクリトールとは異なり、ヒドロキシアゼパンとして
も知られる７員環イミノシクリトールの生物学的活性は、ほとんど特徴付けされ
ていない。あるヒドロキシアゼパンは、α-マンノシダーゼに対して阻害活性を
有しないことが報告されている(Farr et al．Tetrahedron 1994，50，1033.)。
これらの複素環は、対応の６員環及び５員環対応物よりも立体配置的により柔軟
性があり、半椅子形又は偽いす形（pseudo-chair）構造をとり、酵素的グリコシ
ド切断の遷移状態を模倣するのかもしれない(Qian et al．Bioorg．Med．Chem．
Lett．1996，6，1117.)。
ヒドロキシアゼパン製造のための従来の合成法は、全体的に低収率な多重工程
を伴う冗長的直線的化学経路を必要とする(Paulsen et al．Chem．Ber 1967，10
0，512;Poitout et al．Tetrahedron Lett．1994，35，3293;Lohray et al．J．
Org．Chem．1995，60，5958;Farr et al．Tetrahedron 1994，50，1033.)。
必要とされるのは、グリコシダーゼ及びアスパルチルプロテアーゼについて阻
害活性を有するヒドロキシアゼパン、及び、少数の合成工程かつ高収率のヒドロ
キシアゼパンの化学的又は化学／酵素学的合成方法である。発明の要約
本発明の１つの態様は、ヒドロキシアゼパンとして知られている７員環イミノ
シクリトールの化学的又は化学／酵素学的合成の方法論に向けられる。一連のヒ
ドロキシアゼパンは、化学酵素学的（chemoenzymatic）又は化学的合成のいずれ
かにより得られる。化合物は、グリコシダーゼ阻害剤として有意な活性を示し、
中程度からマイクロモルの範囲のKi値を有する。これらのヒドロキシアゼパンの
3-ベンジル及び3,6-ジベンジル誘導体、すなわち60a、60b、64a、64b、65a及び6
5b（図８及び20）は、機構的に関連するHIVプロテアーゼを阻害する。
第一の態様において、化学／酵素学的方法論を、ヒドロキシアゼパンの合成に
使用する。第一工程において、（±）-3-アジド-2-ヒドロキシプロパンアルデヒ
ドを、DHAP依存性アルドラーゼの存在下で、ジヒドロキシアセトンホスフェート
（DHAP）に付加し、1-ホスホネート-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシ-2-ヘキサ
ノン中間体を生成する。第二工程において、1-ホスホネート-6-アジド-3,4,5-ト
リヒドロキシ-2-ヘキサノン中間体を、酸性ホスファターゼ用いた処理により加
水分解し、ポリヒドロキシ6-デオキシ-6-アジドケトースを生成する。第三工程
において、ケトースを、イソメラーゼを用いた処理により、6-アジド-6-デオキ
シアルドピラノースに異性化する。第四及び最終工程は、水素及び触媒を使用し
たピラノースのC6アジド部分の還元的アミノ化条件を用いての、ピラノースの７
員環ヒドロキシアゼパンへの環化を含んでいる。
代替の態様は、ベンジルグリコシド又はジイソプロピリデンエーテルとして保
護されたアルドピラノースの化学的操作を含む、ヒドロキシアゼパンのいくつか
の新規な化学合成を含んでいる。すべての化学合成は、６員環ピラノースを環拡
張し、７員環アゼパンを形成するためのPd媒介還元的アミノ化条件の使用を含ん
でいる。この化学的アプローチの例は、D-ガラクトースを使用してメソ-3,4,5,6
-テトラヒドロキシパーヒドロアゼピンを得ることができること；D-マンノース
を使用してC2対称軸を有する誘導体を得ることができること及びN-アセチルグ
ルコサミドを使用して6-アセトアミドイミノシクリトールを得ることができるこ
とを示している。
より詳細には、本発明の１つの態様は、テトラヒドロキシアゼパンの製造方法
に向けられる。この態様においては、最初に、アルドラーゼを使用して、3-アジ
ド-2-ヒドロキシプロパンアルデヒドとジヒドロキシアセトンホスフェートとの
付加反応により、下記式で示される1-ホスホネート-6-アジド-3,4,5-トリヒドロ
キシ-2-ヘキサノン中間体を製造する。
次いで、前記1-ホスホネート-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシ-2-ヘキサノン
中間体を、ホスファターゼで加水分解し、下記式で示されるポリヒドロキシ6-デ
オキシ-6-アジドケトース中間体を製造する。
次いで、前記ポリヒドロキシ6-デオキシ-6-アジドケトース中間体を、イソメ
ラーゼで異性化し、下記式で示される6-アジド-6-デオキシアルドース中間体を
製造する。
次いで、前記6-アジド-6-デオキシアルドース中間体を、水素及び触媒を使用
した還元的アミノ条件を用いて環化し、下記式で示されるテトラヒドロキシアゼ
パンを製造する。 本発明の代替の態様は、テトラヒドロキシアゼパンの別の合成法に向けられる
。6-ヒドロキシ-1,2,3,4-保護単糖を、活性化剤を用いて活性化し、下記式で示
される活性化6-ヒドロキシ-1,2,3,4-保護単糖を製造する。
（式中、R1は、ベンジル及びイソプロピリデンからなる群より選ばれ、R2はトシ
ラート及び(p(フェニル)3))+からなる群より選ばれる。）
次いで、前記活性化6-ヒドロキシ-1,2,3,4-保護単糖とアジド供与体とを混合
し、下記式で示される6-アジド-6-デオキシ-1,2,3,4-保護単糖を製造した。
(式中、R1は、ベンジル及びイソプロピリデンからなる群より選ばれる)。
次いで、前記6-アジド-6-デオキシ-1,2,3,4-保護単糖を、脱保護剤を用いて
脱保護し、下記式で示される6-アジド-6-デオキシ糖を製造した。
次いで、前記6-アジド-6-デオキシ糖の６員環を、水素及び触媒を使用して、
還元的アミノ化条件下で拡張し、下記式で示されるテトラヒドロキシアゼパンを
製造する。
好ましい態様においては、6-アジド-6-デオキシ糖を、追加工程を用いて、3-
メトキシ-トリ-ヒドロキシアゼパンへ転換する。6-アジド-6-デオキシ糖を、グ
リコシル化剤を用いてグリコシル化し、下記式で示される6-アジド-6-デオキシ
グルコシドを製造する。
（式中、R1は、メチル、プロピル及びベンジルからなる群より選ばれる。）
次いで、前記6-アジド-6-デオキシグルコシドの３位及び４位のヒドロキシル
部位を、保護剤でブロックし、下記式で示される1,3,4,6-ブロック化2-ヒドロキ
シ-6-アジド-6-デオキシグルコシドを製造した。
（式中、R1は、イソプロピリデン及びベンジリデンからなる群より選ばれる。）
次いで、前記1,3,4,6-ブロック化2-ヒドロキシ-6-アジド-6-デオキシグルコシ
ドの２つのヒドロキシル部位を、メチル化剤を用いてメチル化し、下記式で示さ
れる1,3,4,6-ブロック化2-メトキシ-6-アジド-6-デオキシグルコシドを製造した
。 次いで、前記1,3,4,6-ブロック化2-メトキシ-6-アジド-6-デオキシグルコシド
を、脱保護剤を用いて脱保護し、下記式で示される2-メトキシ-6-アジド-6-デオ
キシグルコシドを製造した。
次いで、前記2-メトキシ-6-アジド-6-デオキシグルコシドの６員環を、水素及
び触媒を使用して、還元的アミノ化条件を用いて拡張し、下記式で示されるテト
ラヒドロキシアゼパンを製造する。
本発明の代替の態様において、2-アセトアミド-3,4,5-トリヒドロキシアゼパ
ンを別方法で合成する。2-アセトアミド-ピラノース単糖の6-ヒドロキシル部位
を、活性化剤を用いて活性化し、下記式で示される活性化2-アセトアミド-ピラ
ノース単糖を製造する。
（式中、R1は、トシラート及び(Ｐ(フェニル)3)+からなる群より選ばれる。）
次いで、前記活性化2-アセトアミド-ピラノース単糖とアジド供与体とを混合
し、下記式で示される6-アジド-2-アセトアミド-ピラノース単糖を製造した。
次いで、前記6-アジド-2-アセトアミド-ピラノース単糖の６員環を、水素及び
触媒を使用して、還元的アミノ化条件を用いて拡張し、下記式で示される2-アセ
トアミド-3,4,5-トリヒドロキシアゼパンを製造した。
本発明の代替の態様において、2-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロキシ-5-メト
キシピペリジンを別方法で合成する。第一工程において、アルドラーゼを使用し
て、3-アジド-2-ヒドロキシプロパンアルデヒドとジヒドロキシアセトンホスフ
ェートとの付加反応により、下記式で示される1-ホスフェート-6-アジド-5-メト
キシ-3,4-ジヒドロキシ-2-ヘキサノン中間体を製造する。
次いで、前記1-ホスフェート-6-アジド-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキシ-2-ヘキ
サノン中間体を、酸性ホスファターゼを用いて脱リン酸化し、下記式で示される
6-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒドロキシ-2-ヘキサノン中間体を製造する。
次いで、前記6-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒドロキシ-2-ヘキサノン中間
体を、水素及び触媒を使用して、還元的アミノ化条件を使用して環化し、下記式
で示される2-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシピペリジンを製造
する。
前記の各代替態様において、アルドラーゼは、ラムノース-1-ホスフェートア
ルドラーゼ、ウサギ筋アルドラーゼ、フルクトース-1，6-ジホスフェートアルド
ラーゼ及びフコースアルドラーゼからなる群より選ばれる。イソメラーゼは、ラ
ムノースイソメラーゼ、フコースイソメラーゼ、グルコースイソメラーゼ及びガ
ラクトースイソメラーゼからなる群より選ばれる。触媒は、炭素担持パラジウム
及び炭素担持白金からなる群より選ばれる。活性化剤は、トシルクロライド及び
トリフェニルホスフィンを有するジエチルアゾジカルボキシレートからなる群よ
り選ばれる。アジド供与体は、アジ化ナトリウム及びジフェニルホスホリルアジ
ドからなる群より選ばれる。脱保護剤は、炭素担持パラジウムを用いた水素、HC
l／水の組み合わせ及び酢酸／水の組み合わせからなる群より選ばれる。
本発明の別の態様において、テトラヒドロキシアゼパンを以下に示す方法に従
い合成する。下記の構造で示される6-アジド-6-デオキシアルドース中間体：
を、水素及び触媒を使用して、還元的アミノ化条件を用いて環化し、下記式で示
されるテトラヒドロキシアゼパンを製造する。
本発明の別の態様は、下記式で示される活性化合物に向けられる。 図面の簡単な説明
図１は、７員環について異なる立体配置（stereoconfiguration）を有する８
つのテトラヒドロキシアゼパンの構造を示している。化合物1〜8は、化学的又は
化学的／酵素学的経路により合成する。
図２は、以下に示す事項を示している。
（1）上部の図は、一般的合成を示しており、工程(a)は、（±）-3-アジド-2-
ヒドロキシプロパンアルデヒドを、ジヒドロキシアセトンホスフェート（DHAP）
に、DHAP依存性アルドラーゼの存在下で付加し、1-ホスホネート-6-アジド-3,4,
5-トリヒドロキシ-2-ヘキサノン中間体を製造する工程を含む。工程(b)は、酸性
ホスファターゼを用いて、1-ホスホネート-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシ-2-
ヘキサノン中間体をポリヒドロキシ6-デオキシ-6-アジドケトースへ加水分解す
る工程を含む。工程(c)は、イソメラーゼを用いて、ケトースを6-アジド-6-デオ
キシアルドピラノースへ異性化する工程を含む。工程(d)は、水素及び触媒を使
用し、ピラノースのC6アジド部分の還元的アミノ化条件を用いて、ピラノースを
７員環ヒドロキシアゼパンへ環化する工程を含む。
（2）下部の図は、テトラヒドロキシアゼパン１及び２の合成を示している。
図中に示された工程は以下の通りである。(a)pH=6.7、DHAP(ジヒドロキシアセト
ンホスフェート)、RAMA(ウサギ筋アルドラーゼ)、(b)pH=4.5、Pase、(c)pH=7.2
、タカスゥイート(TAKASWEET)(GlcI-固定化グルコースイソメラーゼ、マイルズ
・ラボ(Miles Labs))、10について26%、(d)H2(50psi)、Pd/C、H2O、2d、91〜94%
、(e)pH=6.7、DHAP(ジヒドロキシアセトンホスフェート)、RhaA(ラムノース-1-
ホスフェートアルドラーゼ)、11について30%、(f)pH=7.2、RhaI(ラムノースイソ
メラーゼ)、(g)pH=6.7、DHAP、FucA、(h)pH=7.2、FucI(フコースイソメラーゼ)
、12について21%。
図３は、テトラヒドロキシアゼパン２の化学的合成を示している。図中に示さ
れた工程は以下の通りである。(a)(i)Ph3P、DEAD(ジエチルアゾジカルボキシレ
ート)、THF、0℃、(ii)(PhO)2P(O)N3(ジフェニルホスホリルアジド)、80%、(b)8
0%AcOH、70℃、95%、(c)H2(50psi)、Pd/C、H2O、2d、90%。
図４は、テトラヒドロアゼパン４の化学的合成を示している。図中に示された
工程は以下の通りである。（a）TsCl(トシルクロライド)、Py、0℃、12時間、61
〜68%、（b）NaN3(５当量)、NH4Cl、(５当量)、EtOH:H2O 9:1、還流、12時間、7
0%、（c）H2(1atm)、Pd/C、H2O、12時間、85%、（d）BnOH(ベンジルアルコール)
、HCl、80℃、30%。
図５は、テトラヒドロアゼパン５の化学的合成を示している。図中に示された
工程は以下の通りである。（a）BnOH、80℃、Et2O・BF3、75%、（b）2,2-ジメト
キシプロパン、p-TSA、DMF、室温、95%、（c）MeI、NaH、THF、室温、93%、（d
）80%AcOH、80℃、95%、（e）H2(50psi)、Pd/C、H2O、2d、90%。
図６は、テトラヒドロキシアゼパン28及び29の化学／酵素学的合成を示してい
る。図中に示された工程は以下の通りである。(a)(i)pH=6.7、DHAP、FDPA(フル
クトース-1,6-ジホスフェートアルドラーゼ)、(ii)pH=4.5、Pase(酸性ホスファ
ターゼ)、(b)(i)pH=6.7、DHAP、RhaA(ラムノース-1-ホスフェートアルドラーゼ)
、(ii)pH=4.5、酸性Pase(酸性ホスファターゼ)、(c)H2、50psi、室温、MeOH、３
時間、90-95%。
図７は、７員環テトラヒドロキシアゼパン1〜8を用いたグリコシダーゼ阻害を
強調している。特定の阻害剤濃度における阻害％を第一のカラムに示す。次のカ
ラムは、競合阻害値及びKi値(μM)を示している(かっこ内)。文字NIは阻害しな
かったことを示している。傍注「a」は、Legler et al．Adv．Carbohydr．Chem
．Biochem．1990，48，319;Sinnott et al．Chem．Rev．1990，90，1171;Kirby
et al．Adv．Phys．Org．Chem．1994，29，87;Jacob et al．Curr．Opin．Struc
t．Biol．1995，5，605.に記載される手順にしたがいエポキシド開裂により調製
した化合物を示している。
図８は、約350μMのKiを有する、HIVプロテアーゼの適度な阻害剤である、3,6
-ジベンジル誘導体60bを示している。
図９は、偽いす形配置をとるように示した、代表的化合物７のエックス線結晶
のオルテップ図（Ortep drawing）を示している。
図10は、化合物７についての結合長さ及び結合角を示している。
図11は、所望の立体配置を確立するために種々のアルドラーゼ及びイソメラー
ゼを使用し、４工程の化学／酵素学的方法論を用いて得られた種々のテトラヒ
ドロキシアゼパンを示している。図12〜15は、示された化合物の合成を示してい
る。
図12は、テトラヒドロキシアゼパン２及び32の化学酵素学的合成を示している
。
図13は、テトラヒドロキシアゼパン１及び３の化学酵素学的合成を示している
。
図14は、テトラヒドロキシアゼパン42及び44の化学酵素学的合成を示している
。
図15は、テトラヒドロキシアゼパン37及び39の化学酵素学的合成を示している
。
図16は、テトラヒドロキシアゼパン６の化学的合成を示している。
図17は、テトラヒドロキシアゼパン３の化学的合成を示している。
図18は、テトラヒドロキシアゼパン55，56、57、58、７及び８の化学的合成を
示している。
図19は、テトラヒドロキシアゼパン60a、60b、64a、64b、65a及び65bの化学的
合成を示している。
図20は、テトラヒドロキシ誘導体60a、60b、64a、64b、65a及び65bを用いたHI
V及びFIVプロテアーゼの阻害を示している。発明の詳細な説明
本発明は、ヒドロキシアゼパンとしても知られている７員環イミノシクリトー
ルの化学的並びに化学／酵素学的合成に向けられる。一連のヒドロキシアゼパン
は、化学酵素学的又は化学的合成により得られる。
3，4，5，6-テトラヒドロキシパーヒドロアゼピン（1〜8）の新規な効率的合
成法を、請求する。これらの７員環イミノシクリトールの中のあるものは新規で
あり、あるものはグリコシダーゼ及びHIV/FIVプロテアーゼの阻害剤である。７
員環化合物は、５員環及び６員環対応物よりも立体配置的により柔軟性を有する
と考えられる。それゆえ、７員環化合物は、最小のエネルギー要求を有する準平
坦構造（quasi-flattened conformation）をとるだろう。このことは、酵素活性
部位における有利な結合を誘導することができるだろう。これらのヘテロ環は文
献に記載されている(Paulsen et al．Chem．Ber 1967，100，512;Poitout et al
．Tetrahedron Lett．1994，35，3293;Lohray et al．J．Org．Chem．1995，60
，5958;Farr et al．Tetrahedron 1994，50，1033)。しかしながら、１つの関連
化合物がα-マンノシダーゼに対して阻害活性を有しないことが報告（Lohray et
al．J．Org．Chem．1995，60，5958;Farr et al．Tetrahedron 1994，50，1033
）されていることを除いて、その生物学的活性に関しては補どんど知られていな
い。
本発明者等は、多数のイミノシクリトールは強力なグリコシダーゼ阻害剤であ
り、あるものは、５員環及び６員環対応物よりも高い阻害作用を示すことを見い
だした(図７)。
図７に示されるように、試験した７員環グリコシダーゼのそれぞれについて、
少なくとも１つの７員環イミノシクリトールが、低μM範囲のKiで強力な酵素阻
害を示した。興味深いことに、化合物3(Ki=4.6μM)は、β-N-アセチルグルコサ
ミニダーゼ阻害剤として、1-デオキシ-N-アセチルグルコジリマイシン（jirimyc
in）(Ki=9.8μM、Wong et al．Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1995，34，521)よ
りも強力であり、６(Ki=6.5μM)は、β-ガラクトシダーゼ阻害剤として、1-デオ
キシガラクトジリマイシン(Ki>1mM;Bernotas et al．Carbohydr．Res．1987，16
7，305)よりも強力であり、6(Ki=25.7μM)は、α-マンノシダーゼ阻害剤として
、1-デオキシマンノジリマイシン(Ki=150μM;Tulsiani et al．J．Biol．Chem．
1982，257，7936)よりも強力である。しかしながら、化合物1(Ki=9.4μM)は、α
-ガラクトシダーゼ阻害剤として、1-デオキシガラクトジリマイシン(Ki=1.5nM)
よりも弱く(Bernotas et al．Carbohydr．Res．1987，167，305)、α-フコシダ
ーゼ阻害剤としても1-デオキシフコジリマイシン(Ki=5nM;Fleet et al．J．Chem
．Soc．Chem．Commun．1985，841)よりも弱い(Ki=4.6μM)。同様の状況が５員環
イミノシクリトールと比較したときにも見られた(Wong et al．Angew．Chem．In
t．Ed．Engl．1995，34，521)。試験したイミノシクリトールのなかで、α-マン
ノシダーゼを含むすべてのグリコシダーゼを阻害するC2対称性（6）を有するも
のも興味深い。３及び６の窒素基のベンジ
ル化（化合物７及び８を生じる）は、α-フコシダーゼの場合を除いて阻害活性
を改善しない。実施例１：アゼパンの化学／酵素学的合成
本発明の１つの態様は、ヒドロキシアゼパンの化学／酵素学的合成を含んでい
る。ヒドロキシアゼパン（イミノシクリトール）の化学／酵素学的合成は、アル
ドラーゼ及びイソメラーゼ（図２）を組み合わせて使用し、6-アジド-6-デオキ
シアルドースを非環式前駆体から形成する。以下に示すようにして、6-アジド-6
-デオキシアルドースから、７員環ヒドロキシアゼパンを、還元的アミノ化条件
を使用して、Pd媒介環化により１工程で確立する。
化学／酵素学的合成の代表例として、図２に示されるように、（±）-3-アジ
ド-2-ヒドロキシプロパンアルデヒド９及びジヒドロキシアセトンホスフェート
（DHAP）を、フコースアルドラーゼ、タガトースアルドラーゼ、フルクトース1
，6-ジホスフェートアルドラーゼ及びラムノース1-ホスフェートアルドラーゼか
らなる群より選ばれるアルドラーゼの存在下で縮合し、1-ホスホネート-6-アジ
ド-3,4,5-トリヒドロキシ-2-ヘキサノンを形成する。次いでこれを市販の酸性ホ
スファターゼ（Pase）で処理し、中間体を環化し、５員環ポリヒドロキシ6-デオ
キシ-6-アジドケトース中間体を形成する。この中間体を、フコースイソメラー
ゼ、ラムノースイソメラーゼ及びグルコースイソメラーゼからなる群より選ばれ
るイソメラーゼで異性化し、６員環6-アジド-6-デオキシアルドピラノースを得
る。分離後、水素及び炭素担持Pdを使用して、還元的アミノ化条件（Paulsen et
al．Chem．Ber．1967，100，802）を用いて環を拡張し、代表的７員環3，4，5
，6-テトラヒドロキシアゼパン（化合物１及び２）を得る。
化合物10及び12についてのケトースからアルドースへの異性化は、グルコース
及びフコースイソメラーゼ（GlcI及びFucI）を使用して行い、平衡的に好ましい
アルドース（equilibrium favoring aldose）を得た。ラムノースイソメラーゼ
（RhaI）はアジドケトース11を異性化することができなかった。７員環を形成す
るためには、ケトース中間体をアルドース中間体へ転換し、次いで７員環へ環化
することが必要であることを見いだした。例として、化合物11のケース
は、還元的アミノ化条件により触媒されたアジドケトースから７員環ヒドロキシ
アゼパンを直接調製する試みを示している。しかしながら、この手順は、アミノ
ヘキソピラノースのみを製造し(Liu et al．J Chem Soc Perkin Trans I 1991，
1991，2669)、標準的な還元的アミノ化条件下では反応が起こらなかった。
最終工程において、中間体6-アジド-6-デオキシ-D-グルコピラノース10及び6-
アジド-6-デオキシ-L-ガラクトピラノースを、H2（50psi）の存在下、水性溶液
中、Pd媒介還元的アミノ条件に付し、７員環（3R,4R,5R,6S）-テトラヒドロキシ
パーヒドロアゼピン１及びメソイミノシクリトール（3S,4R,5S,6R）-テトラヒド
ロキシパーヒドロアゼピン２をそれぞれ得た(図２)。
異性化工程において、FucIは（2S,3R）アルドースを、RhaIは（2R,3S）アルド
ースを基質として好むことことことを見いだした。グルコースイソメラーゼは、
（2R,3S）アルドースを基質として好む。化学的合成における酵素の使用及び特
異性については、Wong et al．Enzymes in Synthetic Organic Chemistry;Perga
mon:Oxford，1994を参照のこと。イソメラーゼを用いた合成研究については、Fe
ssner et al．Tetrahedron Lett．1992，33，5231;Alajarin et al．J．Org．Ch
em．1995，60，4294;Wong et al．J．Org．Chem．1995，60，7360;Page et al．
Tetrahedron，1996，52，1557を参照のこと。
５を酵素学的に調製する試み（図６）において、（±）-3-アジド-2-ヒドロキ
シ-プロパンアルデヒドジメチルアセタールを、アセチル化し、リパーゼ800媒介
加水分解により動力学的に分離した(von der Osten et al．J．Am．Chem．Soc．
1989，111，3924)。この酵素反応生成物をメチル化（MeI、NaH、THF）し、3-ア
ジド-2-O-メチルプロパンアルデヒドジエチルアセタールの鏡像異性体24及び25
を得た。これを加水分解し、フルクトース-1，6-ジホスフェートアルドラーゼ（
FDPA）及びラムノース-1-ホスフェートアルドラーゼ（RhaA）のそれぞれの存在
下でDHAPと反応させた。両ケースにおいて、メチル化ヒドロキシアルデヒドはア
ルドラーゼの基質であり、（3S,4R,5R）-6-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒド
ロキシヘキサン-2-オン26及び（3R,4S,5S）-6-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒ
ドロキシヘキサン-2-オン27を得た。しかしながら、これらのケトースは、GlcI
及びRhaIそれぞれの基質として許容されなかった。この見解は、本発明者
等のグループの結論（Durrwachter et al．J．Am．Chem．Soc．1986，108，7812
）及び炭素を修飾したフルクトース類似体５（反転脱酸素化又はブロック化ヒド
ロキシル）はGlcIにより異性化されないという他のグループの結論（Berger et
al．Tetrahedron Lett．1992，33，7125）と一致する。同様に、（3R,4R,5S）-6
-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒドロキシヘキサン-2-オンは、FucIにより許容
されなかった。
ケトース26及び27を、50psi、MeOH中で３時間の還元的アミノ化条件下で、そ
れぞれ（2R,3R,4S,5S）-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシピペ
リジン（2-O-メチル-1-デオキシマンノジリマイシン）28及び鏡像異性体29へ転
換した。前記グリコシダーゼについて試験したとき、２つのアザ糖はいずれも有
意な阻害を示さなかった。実施例２：アゼパンの化学的合成
ヒドロキシアゼパン（イミノシクリトール）の化学的合成は、6-アジド-6-デ
オキシ糖を用いて開始する。これは、容易に入手可能な単糖（ジイソプロピリデ
ン糖又はベンジルピラノシド）から調製した。鍵となる工程は、6-アジド-6-デ
オキシアルドヘキソピラノースの還元的アミノ化であった。したがって、6-アジ
ド-6-デオキシ-D-ガラクトピラノース(14)（化合物12の鏡像異性体）を水中での
Pd媒介還元的アミノ化により環の拡張に付し、２を得る(図３)。水素化の間、12
時間経過時に化合物２及び中間体17をNMRで観察した。２日後、17は消失し、２
のみが得られた。図３に示されるように、17は、中間体16の分子内脱水により形
成したらしい。
ベンジルピラノシドは、アルドピラノースから容易に調製され、７員環複素環
に対する便利な入口点を表す。本発明者等は、出発物質としてベンジルマンノピ
ラノシド及びベンジルN-アセチルグルコサミドを使用することにより、このアプ
ローチを説明する(図４)。このアプローチは、先行技術文献(Legler et al．Adv
．Carbohydr．Chem．Biochem．1990，48，319;Sinnott et al．Chem．Rev．1990
，90，1171;Kirby et al．Adv．Phys．Org．Chem．1994，29，87;Jacob et al．
Curr．Opin．Struct．Biol．1995，5，605）に記載されるビスエポキシ
ド開裂よりも非常に便利である。なぜなら、６員環及び７員環の混合物は完全に
回避されるからである。18及び20のベンジルピラノシドの第一位ヒドロキシル基
のトシル化に続き、アジド置換をし、アジド19及び21を得る。両化合物の水素化
分解により、所望のイミノシクリトール３及び４を得た。
メソ-イミノシクリトール２を、6-アジド-6-デオキシ-D-ガラクトピラノシド1
4から、ベンジルグリコシル化、イソプロピリデン保護、メチル化及び2-O-メチ
ルグリコシド（23）の還元的アミノ化を経て、（3S,4R,5S,6R）-3-メトキシ-4，
5，6-トリヒドロキシアゼピン（5）へ不斉化（asymmetrize）した(図５)。
代表的化合物（7）のエックス線結晶構造を測定し、化合物（7）については、
結合長さ及び結合角について偽いす形配座（図９）をとることが示された(図10)
。
合成したイミノシクリトールを、機構的に関連する酵素、すなわちHIVプロテ
アーゼの阻害剤としても試験した。3,6-ジベンジル誘導体、特に60b（図８に示
す）は、約350μMのKiを有する適度なHIVプロテアーゼ阻害剤である。興味深い
ことに、これらのベンジル誘導体は、グリコシダーゼ阻害剤ではなかった。
不斉７員環環状尿素(Lam et al．Science 1994，263，380)、環状オキサミド
（Jadhav et al．Tetrahedron Lett．1996，37，1153;Sham et al．J．Med．Ch
em．1996，39，392）及び非不斉アザ環状尿素（Sham et al．J．Med．Chem．199
6，39，392）は、HIVプロテアーゼに対する非常に優れた阻害剤である。
しかしながら、化合物3、6、８及び７は、これらのプロテアーゼの阻害剤ではな
かった。本発明者等は、保護された誘導体を試験した。50を水素化ナトリウム、
続いて3-フルオロベンジルブロミド又は3，5-ジフルオロトルエンで処理し、3-
フルオロベンジル又は3，5-ジフルオロベンジル基を、3-及び6-OHに導入し、化
合物59a及び59bを得た(図19)。ここで、フッ化ベンジル基を使用して、最終化合
物の水溶解性を増加させた。60a及び60bにおいて3-及び6-OHに結合したベンジル
誘導体は、HIV/FIVプロテアーゼのP1及びP1'部位の結合モチーフとして役立つだ
ろう。
化合物60a、60b、64a、64b、65a及び65bを、HIV及びFIVプロテアーゼに対する
阻害活性について試験した(Tith et al．Int．J．Peptide Protein Res．1990，
36，544;Slee et al．J．Am．Chem．Soc．1995，117，11867)。結果を
図20に示す。一般的に、アッセイしたすべての化合物は、両プロテアーゼに対し
て高μMのIC50値を有している。テトラヒドラアゼパン３及び６は、HIVプロテア
ーゼに対して阻害活性を示さなかった。このことは、3,6-OHに導入された親油性
部分が、酵素-阻害剤相互作用について重要であるということを示している。こ
れらの化合物による、HIVプロテアーゼの弱い阻害は、以下に示す理由によるも
のであろう。（1）これらの化合物中の親油性側鎖は、７員環骨格から離れたの
結合であるから。なぜなら、報告されているすべての阻害剤は、７員環骨格に直
接結合したベンジル基を有するからである。（2）C2及びC7部位における親油性
結合モチーフの別のセットの欠如は、結合親和性を有意に低下させ、それゆえ、
これらのヒドロキシアゼパンの構造単純性は、HIVプロテアーゼに対する構造的
要求に妥協しないから。（3）化合物65a及び65bにおいて優れた水素結合受容体
が存在するけれども、余分なN-メチル基が、酸素アニオンとIle50及びIle50'の
アミドプロトンとの相互作用を妨害するから。（4）これらの化合物は、環状尿
素を基本とする阻害剤と比較して異なる配向でHIVプロテアーゼと相互作用する
から。それにもかかわらず、これらのテトラヒドロキシアゼパンによるHIVプロ
テアーゼの阻害は、本発明者等は正確な骨格を有していることを示唆している。
親油性モチーフを最適化して、堅い結合を達成すべきである。
FIVプロテアーゼの阻害において、本発明者等は同様の傾向を見いだした。ほ
とんどのN置換化合物64a、64b、65a及び65bは阻害活性を示さ無かった(図20)。
しかしながら、化合物60a及び60bは活性であり、そのIC50値は、HIVプロテアー
ゼに対するものよりも増加した。この知見は、既報（Slee et al．J．Am．Chem
．Soc．1995，117，11867）のα-ケト-アミドを基本とした阻害剤と一致した。
興味深いことに、化合物60a、60b、64a、64b、65a及び65bは、グリコシダーゼの
阻害剤ではない。
要約すれば、本発明者等は、種々の７員環イミノシクリトール合成についての
新規な化学的及び化学／酵素学的方法論を発明した。これらの７員環イミノシク
リトールは、グリコシダーゼ阻害剤の新たなクラスを示し、かつHIVプロテアー
ゼ阻害剤の開発用の新規なテンプレートとして有用であろう。
実験プロトコル概要
材料及び方法
ウサギ筋アルドラーゼ（E.C．4.1.2.13）及び酸性ホスファターゼ（E.C．3.1.
3.2）は、シグマ（シグマ）から購入した。フルクトース-1-ホスフェートアルド
ラーゼ、ラムノース-1-P-アルドラーゼ、フコースイソメラーゼ及びラムノース
イソメラーゼは、既報（Henderson et al．Bioorg．Med．Chem 1994，2，837;G
arcia-Junceda et al．Bioorg．Med．Chem．1995，3，1349）にしたがい本発明
者等の研究所で調製した。ベンジルα-D-マンノピラノシドは、トロント・リサ
ーチ・ケミカルズ（Toronto Research Chemicals Inc.）より購入した。ジフェ
ニルホスホリルアジドは、フルカ（Fluka）より購入し、残りは化学品及び溶媒
は、アルドリッチ（Aldrich）より購入した。これらはさらなる処理なしに使用
した。ダウエックス（Dowex）50W-X8（バイオラド(Biorad)、200〜400メッシュ
、H+型）を、2N水酸化アンモニウムを通過させ、NH4 +型に転換し、精製水で徹底
的に洗浄した後に使用した。アルドール縮合は、DHAP消費により酵素学的にモニ
ターした(Bergmeyer et al．Methods of Enzymatic Analysis，3rd Ed.，Vol 2
，Verlag Chemie:Deerfield，Florida，1984，pp 146)。ホスファターゼ触媒加
水分解をTLC（シリカゲル60、メルク(Merck)）によりモニターした。異性化は、
環化形のアノマー中心の13C-NMR（100MHz）分析によりモニターした。核磁気共
鳴（1H：400MHz、13C-NMR：100MHz）スペクトルは、D2O(d=4.65ppm)又はCD3OD(1
Hについてｄ=3.5ppm、13Cについて49.9)を使用して得た。フラッシュクロマトグ
ラフィーは、シリカゲル60（200〜400メッシュ）を用いて行った。阻害分析は、
ベックマン（Beckman）DU-700分光光度計中、400nmで行った。
(3R,4R,5R,6S)-テトラヒドロキシアゼパン(1)の合成（図2）：
工程(a-b;図2):
3-アジド-2-ヒドロキシプロパンアルデヒド９を、以下に示すようにして原位
置で形成した。ジエチルアセタール９(1.512g，8mmol，von der Osten C et
al．J．Am．Chem．Soc.，1989，111，3924にしたがい合成)を水(3mL)に溶解し、
ダウエックス50W-X8(H+型、200-400メッシュ)をpH<２になるまで添加した。混合
物を50℃で８時間加熱し、樹脂をろ別し、水で洗浄した。DHAP溶液(250mM、15mL
、3.8mmol、ジヒドロキシアセトンホスフェート、アルドリッチ/シグマ)を添加
し、混合物を6N NaOHを用いてpH6.8に調節した。ウサギ筋アルドラーゼ、RAMA(8
40μL、300単位、シグマ)を添加し、DHAP分析が>90%の転換を示すまで混合物を
を室温下で穏やかに攪拌し、pHをHClで4.7に調節した。酸性ホスファターゼ(780
μL，300単位、-前出-材料／方法の欄を参照)を添加し、TLC分析(EtOH:NH4OH，1
:1)により有機ホスフェートが完全に加水分解されたことが示されるまで混合物
を37℃で加熱した。6-アジド-6-デオキシフルクトースをシリカゲルクロマトグ
ラフィー(CH2Cl2:MeOH，6:1)により精製し、465mg(61%)の生成物を得た。この生
成物は、既報(Straub et al．J．Org．Chem．1990，55，3926)と一致するデータ
を有していた。
工程(c):化合物10の合成（図２）
70mgのこの生成物を２mL Tris緩衝液（50mM，2mM Mn2+，pH=7.7;シグマ）に溶
解し、200mgの固定化グルコースイソメラーゼ(タカスゥィート、マイルズ・ラボ
)を添加した。混合物を37℃で24時間振盪した。1H-及び13C-NMR分析は、アルド
ース10及びケトースの混合物(-65:35)の存在を示した。酵素をろ別し、溶媒を減
圧下で蒸発させ、残渣を注意深くシリカゲル中のクロマトグラフィー(CHCl3:MeO
H，6:1)に付し、30mg(42%，全体で26%)の6-アジド-6-デオキシグルコピラノース
10を得た。スペクトルデータは、既報(Durrwachter et al．J．Org．Chem．1988
，53，4175)と一致した。
工程(d):
アジドアルドース10(前記参照)を、触媒としてPd/C(0.10当量)を使用して、水
中50psiで水素化した。反応をNMRでモニターしたところ、48時間後に完了した。
触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。(3R,4R,5R,6S)-テトラヒ
ドロキシアゼパン１を収率94%(全体で24%)で得た:
6-アジド-6-デオキシラムノース(11)の合成（図2）：
3-アジド-2-ヒドロキシプロパンアルデヒド９（ジエチルアセタール、284mg、
1.5mmol、von der Osten C et al．J．Am．Chem．Soc.，1989，111，3924にした
がい合成)と、DHAP溶液(230mM、4.34mL、１mmol、シグマ)とを混合し、混合物を
6N NaOHでpH6.8に調節し、ラムノース-1-ホスフェートアルドラーゼ(270μL、10
単位、シグマ)を添加した。24時間後、DHAP分析は95%の転換を示し、pHをHClで4
.7に調節した。酸性ホスファターゼ(200μL、100単位、前出の材料及び方法の欄
を参照)を添加し、TLC分析(EtOH:NH4OH，1:1)により有機ホスフェートが完全に
加水分解されたことが示されるまで混合物を37℃で加熱した。6-アジド-6-デオ
キシラムノース11をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3:MeOH，6:1)により精
製し、60mg(30%)を得た。スペクトルデータは、反対の旋光度[a]25D=-8.9(c=1.9
5，MeOH)を有する鏡像異性フルクトース類似体(Straub et al．J．Org．Chem．1
990，55，3926)と同一であった。2mL Tris緩衝液（50mM，2mM Mn2+，pH=7.7）中
、可変量のラムノースイソメラーゼの存在下で、この生成物を異性化する試みは
失敗した。混合物を37℃で振盪し、反応を1H-及び13C-NMRでモニターしたところ
、３日後でさえもアルドースのピークは検出されなかった。
(3S,4R,5S,6R)-テトラヒドロキシアゼパン化合物２の合成（図2）：
酵素学的合成:3-アジド-2-ヒドロキシプロパンアルデヒド９(ジエチルアセタ
ール，756mg;４mmol;前出)とDHAP溶液（262mM，7.6mL，2mmol）（pH6.5）とを混
合した。フルクトース-1-ホスフェートアルドラーゼを添加し(640μL，10単位、
前出の材料及び方法の欄を参照)、混合物を室温で攪拌した。18時間
後、DHAP分析は91%の転換を示し、pHをHClで4.7に調節した。酸性ホスファター
ゼ(200μL，100単位、前出の材料及び方法の欄を参照)を添加し、TLC分析(EtOH:
NH4OH，1:1)により有機ホスフェートが完全に加水分解されたことが示されるま
で混合物を37℃で加熱した。ホスフェートの脱保護後、6-アジド-6-デオキシフ
ルクトースを、溶出剤として水を使用した、ダウエックス-50W（Ba2+型３ｘ20cm
）クロマトグラフィー(Liu et al．J Chem Soc Perkin Trans I 1991，1991，26
69)により単離し、99mg(25%)を得た。
工程（h）図2:
この生成物を２mL Tris緩衝液(50mM，2mM Mn2+，pH=7.7)に溶解し、1200単位(
2mL)のフコースイソメラーゼ(材料及び方法の欄を参照)を添加した。混合物を室
温下で24時間攪拌した。1H-及び13C-NMR分析は、ケトースの消費及び新規化合物
、アルドース12(-95:5)の出現を示した。酵素をアセトンを用いて沈殿させ、溶
媒を減圧で蒸発させ、残渣を溶離液としてEtOH:H2O 1:1を使用してダウエックス
-50W(Ba2+型，3x20cm)中クロマトグラフィーに付し、82mg(82%，全体で21%)の6-
アジド-6-デオキシ-L-フコピラノース 12を得た。NMRデータは、既報(Wong et
al．J．Org．Chem．1995，60，7360)のものと同一であった。
工程（d）図2:
12(60mg)の溶液(H2O:THF 3:1，4mL)に、触媒量のPd/C(約0.10当量)を添加し、
混合物を50psiで水素化した。反応20時間後、アザ糖２を主要生成物として得た
が、NMR分析は別の微量化合物を示し、これは8-オキサ-[3.2.1]-2-アザ-4,6,7ト
リオール-ビシクロヘプタン17として特徴づけられた:
(3S,4R,5S,6R)-テトラヒドロキシアゼパン2:化学的合成（図3）
工程(a:i-ii):
1,2:3,4-ジイソプロピリデン-D-ガラクトース13（3.67g，14.1mmol;0.10モル
の乾燥アセトン中、0.10当量の樟脳スルホン酸-CSAを用いたD-ガラクトースの還
流、続く標準的なワークアップ条件（workup conditions）により得た）のTHF溶
液（30mL）(0℃)に、DEAD(2.26mL，14.1mmol;ジエチルアゾジカルボキシレート;
アルドリッチ)及びPPh3(3.79g，14.1mmol;トリフェニルホスフィン;アルドリッ
チ)を添加し、混合物を15分間攪拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド(
3.04mL，14.1mmol;アルドリッチ)を滴下し、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製
し、3.25g(80%)の6-アジド-6-デオキシ-1,2:3,4-ジイソプロピリデン-D-ガラク
トースを得た。
工程(b-c)-図3:
前記化合物を、80%AcOHを用いて、70℃で３時間処理した(TLCは完了を示した
、CH2Cl2:MeOH，4:1)。溶媒を減圧下で除去し、6-アジド-6-デオキシガラクトー
ス14(2.15g，95%)を得た。スペクトルデータは、既報(Wong et al．J．Org．Che
m．1995，60，7360)の鏡像異性体ものと同一であった。この生成物(60mg)を、触
媒量のパラジウム/炭素(0.10当量)を用いて、H2O:THF 3:1中、50psiで２日間水
素化し、(3S,4R,5S,6R)-テトラヒドロキシアゼパン２(50mg，90%)を得た。
(3R,4R,5R,6R)-テトラヒドロキシアゼパン３(図4)の合成:
工程（a）
ベンジルマンノピラノシド18（500mg，1.9mmol;乾燥1.0モルベンジルアルコー
ル中、0.01当量のCSAと還流し、反応混合物をSiO2カラムに通過;ベンジルアルコ
ールを始めにEtOAc:ヘキサン1:5を使用して除去し、ベンジルピラノシドを、溶
離剤としてEtOAcを用いてフラノース副生物から分離することにより合成）の乾
燥ピリジン(5mL)溶液(0℃)へ、トシルクロライド(381mg，2mmol;アルドリッチ)
のCH2Cl2溶液を添加し、反応をTLC(EtOAc)によりモニターした。4時間後、出発
物質は完全に消費された。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、1N HCl、飽和NaHCO3及
び塩水で洗浄し、溶離剤としてEtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、531mg(68%)のベンジル6-トシル-6-デオキシ-D-マンノピラノシドを
得た。
工程(b)化合物19の合成:
この化合物(120mg，0.29mmol)のEtOH:H2O 9:1溶液に、5当量のNaN3及び5当
量のNH4Clを添加し、この混合物を一晩還流し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を
、溶離剤としてEtOAcを使用してSiO2中クロマトグラフィーに付し、ベンジル6-
アジド-6-デオキシ-D-マンノピラノシド，19(60mg，70%)を得た。
工程(c)．化合物３の合成:
この生成物(26mg，0.09mmol)の水溶液(3mL)を、20mgのPd/Cへ添加し、50psiで
24時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を、最初に水、次いでNH4OH
勾配（0->1N）を用いて溶離するイオン交換クロマトグラフィー(ダウエックス-5
0W，NH4 +型，1x20cm)により精製した。生成物を含む画分を集め、HClを添加し、
(3R,4R,5R,6R)-テトラヒドロキシアゼパン３(16mg，85%)の塩酸塩を形成させた:
(Poitout et al．Tetrahedron Lett．1994，35，3293)。
(6R)-アセトアミド（3S,4R,5S）トリヒドロキシアゼパン４の合成（図4）:
11gのN-アセチル-グルコピラノース20（シグマ）を68mLベンジルアルコール
へ添加し、HClガスを３分間通過させた。混合物を３時間反応させ、沈殿物を集
め、冷水、冷エーテル及びヘキサンで洗浄した(収率30%)。このベンジルN-アセ
チル-グルコサミンピラノシド(500mg，1.67mmol)を前記化合物18と同一の工程に
付し、ベンジル6-アジド-6-デオキシ-N-アセチルグルコサミンピラノシド（241m
g，全体で43%）21を得た:
この化合物のサンプル(34mg，0.1mmol)を、H2O:THF 4:1中、Pd/Cを用いて一晩水
素化し、アザ糖４を、最初に水、次いでNH4OH勾配（0->1N）を用いて溶離するイ
オン交換クロマトグラフィー(ダウエックス-50W，NH4 +型，1x20cm)により精製し
た。生成物を含む画分を集め、HClを添加し、(6R)-アセトアミド（3S,4R,5S）ト
リヒドロキシアゼパン４の塩酸塩を得た(14mg，60%): (3S,4R,5S,6R)-3-メトキシ-4,5,6-トリヒドロキシアゼパン５の合成（図5）：
6-アジド-6-デオキシ-D-ガラクトース14(1.63g，7.9mmol)（前記と同様にして
得た）のベンジルアルコール懸濁液(5mL)を80℃に加熱し、BF3・OEt2(984μL，8
mmol)を滴下した。20分間後、懸濁液は透明になった。溶液を冷却した。反応混
合物をSiO2カラムに通過させた。ベンジルアルコールを、始めにEtOAc:ヘキサン
1:5を用いて除去し、次いでベンジル6-アジド-6-デオキシ-D-ガラクトピラノシ
ドを、溶離剤としてEtOAcを用いてフラノース副生物から分離した(1.21g，75%，
a/s 60:40):
工程（b）図5:
この生成物(400mg，1.35mmol)のDMF溶液(4mL)に、2,2-ジメトキシプロパン(1m
L,大過剰量)及び触媒量のp-トシル酸を添加した。反応を、アルゴン中、室温下
で一晩行い、Et2Oで抽出した。フラッシュクロマトグラフイー(EtOAc:ヘキサン
1:1)によるさらなる精製により、429mg(95%)のベンジル6-アジド-6-デオキシ-3,
4-イソプロピリデン-D-ガラクトピラノシド，22を得た。工程（c-d）図5:
後者の生成物(204mg，0.6mmol)の乾燥THF溶液(5mL)に、MeI（38.6μL，
0.62mmol）及びNaH(16mg，0.66mmol)を添加し、混合物を室温下で２時間反応さ
せ、CH2Cl2で抽出し、得られたシロップと80%AcOHとを、70℃で３時間反応させ
た。追加の水を用いての溶媒の蒸発(３回)により、163mg（88%from 22）のベン
ジル-6-アジド-6-デオキシ-2-O-メチル-D-ガラクトピラノース23を得た:
工程（e）図5:
この生成物(105mg，0.34mmol)を、水中(0.10モル)、Pd/C(0.10当量)を用い
て50psiで48時間水素化し、(3S,4R,5S,6R)-3-メトキシ-4,5,6-トリヒ
ドロキシアゼパン５(54mg，90%)を得た:(3S,4R,5S)-6-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒドロキシヘキサン-2-オン化合物
26の合成(図6):
3-アジド-2(R)-メトキシ-プロパナールジエチルアセタール24(934mg，4.6mm
ol)(酵素学的に得た3-アジド-2(R)-ヒドロキシ-プロパナールジエチルアセ
タールのメチル化により調製;von der Osten，C．H.;Barbas，C．F.;Wong，C．H
.;Pederson，R．L.;Sinskey，A．J.;Wang，Y．F．J．Am．Chem．Soc．1989，111
，3924)を水(5mL)に溶解し、ダウエックス50W-X8(H+型，200-400メッシュ)をpH<
２になるまで添加した。混合物を50℃で８時間加熱し、樹脂をろ別し、最小量の
水で洗浄した。DHAP(262mM，7.6mL，2mmol)溶液を添加し、6N NaOHを用いて混合
物をpH6.5に調整した。フルクトース-1,6-ジホスフェートアルドラーゼを添加(1
.4mL，500単位;前出概要一般的の欄を参照)し、混合物を室温下で攪拌した。４
時間後、HClを用いてpHを4.7に調節した。酸性ホスファターゼ(500μL，400単位
-前出一般的材料の欄を参照)を添加し、混合物を37℃で加熱した。アセトンの添
加により酵素を沈殿させ、この残渣を蒸発させ、SiO2(CH2Cl2:MeOH 6:1)中のク
ロマトグラフィーに付し、400mg(40%)の(3S,4R,5S)-6-アジド-5-メトキシ-1,3,4
-トリヒドロキシヘキサン-2-オン26を得た:(3R,4S,5S)-6-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒドロキシヘキサン-2-オン27の合
成(図6):
3-アジド-2(S)-メトキシ-プロパナールジエチルアセタール25の溶液（832mg，
4.1mmol）(S-鏡像異性体から、前記化合物26と同様の方法により調製)を、R鏡像
異性体と同様の方法により処理した。この場合、ラムノース-1-ホスフェートア
ルドラーゼ(0.5mL，80単位)を添加し、通常のモニタリング及びワークアップの
後、380mg(38%)の(3R,4S,5S)-6-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒドロキシヘキ
サン-2-オン27を得た。NMRデータは26のそれと同一であった．
2-O-メチル-1-デオキシ-D-マンノジリマイシン28の合成(図6):
26のサンプル(39mg，0.17mmol)を、MeOH(2mL)中、Pd/C(0.10当量)を
用いて、50psi下で３時間水素化した。触媒をろ別し、溶媒を除去した後、29mg(
95%)の2-O-メチル-1-デオキシ-D-マンノジリマイシン28を得た:
2-O-メチル-1-デオキシ-L-マンノジリマイシン29の合成:
D-鏡像異性体について前記の手順を使用して、120mgの27から88mg(90%)の2-O-
メチル-1-デオキシ-L-マンノジリマイシン29を得た。NMRデータは、28のそれと
同一であった。
ヒドロキシアゼパンの一般的化学/酵素学的合成（図11-15）(化合物S 1，2，3，
32，37，39，42及び44の合成、後述の工程a-d):
工程（a-b;図11-15）
3-アジド-2-ヒドロキシプロパンアルデヒド９を、以下に示すようにして原位
置で形成した:９のジエチルアセタール(1.512g;8mmol;von der Osten C et al．
J．Am．Chem．Soc.，1989，111，3924にしたがい合成)を、水(3mL)に溶解し、ダ
ウエックス50W-X8(H+型，200-400メッシュ)をpH<２になるまで添加した。混合物
を50℃で８時間加熱し、樹脂をろ別し、水で洗浄した。DHAP溶液(250mM，15mL，
3.8mmol;ジヒドロキシアセトンホスフェート;アルドリッチ/シグマ)を添加し、6
N NaOHを用いて混合物をpH6.8に調整した。ラムノース-1-ホスフェートアルドラ
ーゼ、ウサギ筋アルドラーゼ、フルクトース-1,6-ジホスフェートアルドラーゼ
及びフコースアルドラーゼ(840μL，300単位;シグマ)からなる群より選ばれるア
ルドラーゼを添加し、DHAP分析が>90%転換を示すようになるまで混合物を室温下
で穏やかに攪拌し、HClでpHを4.7に調
節した。酸性ホスファターゼ(780μL，300単位-前出材料／方法の欄参照)を添加
し、TLC分析(EtOH:NH4OH，1:1)により有機ホスフェートが完全に水素化されるよ
うになるまで、混合物を37℃に加熱した。中間体ケトースをシリカゲルクロマト
グラフィー(CH2Cl2:MeOH，6:1)により精製した。
工程(c):(図11-15):
70mgのこの生成物を２mL Tris緩衝液(50mM，2mM Mn2+，pH=7.7;シグマ)に溶解
し、200mgのイソメラーゼ(ラムノースイソメラーゼ、フコースイソメラーゼ、グ
ルコースイソメラーゼ及びガラクトースイソメラーゼからなる群より選ばれるイ
ソメラーゼ)を添加した。混合物を37℃で24時間振盪した。1H-及び13C-NMR分析
は、アルドース10，34，31，12，36，38，41又は43及びケトース(-65:35:化合物
は工程a-b(前出)において使用する酵素に依存し、所望の化合物を達成する)の混
合物の存在を示した。酵素をろ別し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲ
ル中(CHCl3:MeOH，6:1)で注意深くクロマトグラフィーに付し、ピラノース10，3
4，31，12，36，38，41又は43を得た。
工程（d）
アジドアルドース10，34，31，12，36，38，41又は43(前記参照)を、触媒とし
てPd/C(0.10当量)を使用し、水中、50psiで水素化した。反応をNMRによりモニタ
ーしたところ、48時間後に反応が完了した。触媒をろ過により除去し、溶媒を減
圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム(CHCl3:MeOH，6:1)中で注意深くクロ
マトグラフィーに付し、ヒドロキシアゼパン:化合物1，2，3，32，37，39，42及
び44を得た。
3,4-ジ-O-アリル-1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-D-マンニトール（46）の合成
（図16）
1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-D-マンニトール（45，10.0g，38mmol）及
びテトラブチルアンモニウムヨウ化物(0.7g，1.9mmol)の150無水DMF攪拌溶液（0
℃）に、水素化ナトリウム(2.3g，91mmol)を添加した。得られた灰色の懸濁液を
0℃で30分間攪拌し、続いて室温下に15分間おいた。懸濁液を
0℃に冷却した後、アリルブロミド(20.0mL，231mmol)をシリンジよりゆっくりと
添加した。得られたオレンジ-褐色の懸濁液を0℃で30分間攪拌し、室温まで暖め
、更に1.5時間攪拌した。150mLの飽和NaCl（水性）溶液を添加することにより、
反応混合物を0℃でクエンチし、エチルエーテル（200mL x 4）で抽出した。組み
合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄-褐色の油を得た。ク
ロマトグラフィー精製により黄色の油（12.8g，収率98%）を得た。Rf0.32(EtOAc
:ヘキサン=2:8，v/v)．
3,4-ジ-O-アリル-D-マンニトール(47)の合成（図16）
3,4-ジ-O-アリル-1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-D-マンニトール(46，13.43
g，39.2mmol)を、250mLの75%酢酸溶液の水混合物(v/v)中に溶解した。得られた
溶液を50℃に加熱し、２時間加熱した。すべての揮発性物質を除去し、オフホワ
イト色の固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン(v/v)中の4%〜12%メタノール
勾配を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物は
白色固体(9.3g，収率90%)であった。Rf0.20(メタノール:ジクロロメタン=1:9，v
/v)．
3,4-ジ-O-アリル-1,6-ジ-O-tert-ブチルジメチルシリル-D-マンニトールの合成
（図16）
3,4-ジ-O-アリル-D-マンニトール（47，6.77g，25.8mmol）及びイミダゾール
（4.40g，64.6mmol）を20mL無水DMFに溶解し、溶液を0℃に冷却した。tert-ブチ
ルジメチルシリルクロライド（9.13g，59.4mmol）を攪拌しながら前記溶液へ一
度に添加した。反応混合物を0℃で2.5時間攪拌した。15mLの飽和NaHCO3（水性）
溶液の添加により反応をクエンチし、ジクロロメタン(60mL x 4)で抽出した。組
み合わせた有機層を集め、乾燥し、ろ過し、濃縮し、明るい黄色の油を得た。更
に生成物を、ヘキサン中の7%〜10%の酢酸エチル勾配を使用したカラムクロマト
グラフィーにより精製した。精製した生成物は明るい黄色の油（重さ12.41g(収
率98%)であった。Rf0.56(EtOAc:ヘキサン=3:7，v/v)． 3,4-ジ-O-アリル-1,6-ジ-O-tert-ブチルジメチルシリル-2,5-ジ-O-メタンスル
ホニル-D-マンニトール(48)の合成（図16）
3,4-ジ-O-アリル-1,6-ジ-O-tert-ブチルジメチルシリル-D-マンニトール(前記
参照;9.79g，20.0mmol)の120mL蒸留直後のジクロロメタン溶液に、トリエチルア
ミン(11.20mL，80.4mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルク
ロライド(4.90mL，60.1mmol)をシリンジよりゆっくりと添加した。反応混合物を
0℃で65分間攪拌した。次いで、50mLのエチルエーテルを反応物へ添加し、続い
て200mL蒸留水を添加した。前記混合物をジクロロメタン(60mL x 3)で抽出した
。有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過
し、濃縮し、黄色の油を得た。生成物を、ヘキサン中の8%〜18%の酢酸エチル勾
配を使用して、クロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物は無色の油
(12.52g，収率97%)であった。Rf0.47(EtOAc:ヘキサン=3:7，v/v)．3,4-ジ-O-アリル-1,2:5,6-ジアンヒドロ-L-イディトール（iditol）(49)の合成
（図16）:
3,4-ジ-O-アリル-1,6-ジ-O-tert-ブチルジメチルシリル-2,5-ジ-O-メタンスル
ホニル-D-マンニトール(48，10.03g，15.5mmol)の140mLメタノール懸濁液に、濃
縮HCl（水性，5.14mL）(0℃)を添加（滴下）した。溶液を0℃で60分間攪拌し、
更に２時間、室温下で攪拌した。反応物を0℃まで再冷却し、20%KOH(水性，25.7
mL)を添加した。反応物を、0℃で20分間攪拌し、室温下で３時間攪拌したところ
、白色懸濁液になった。反応物を、100mLの蒸留水で希釈し、ジクロロメタン(12
0mL x 4)で抽出した。有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃
縮し、黄色の油を得た。生成物を、ヘキサン中の8%〜18%の酢酸エチル勾配を使
用したクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物は、明るい黄色がか
った油(3.2g，収率90%)であった。Rf0.35(EtOAc:ヘキサン=3:7，v/v)．IR（フィ
ルム）u 2993，2870，1646，1459，1421，1255，1123，1086，996，925，854，8
34，815cm-1．
ビス-エポキシドからの2,3,4,5-テトラヒドロキシアゼパン誘導体及びピペリジ
ン誘導体製造の一般的手順。代表例としての(3S,4R,5R,6S)-N-アリル-4,5-ジ-O-
アリル-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン（50）及びN-アリル-3,4-ジ-O-アリ
ル-1-デオキシノジリマイシン(51)製造の使用（図16）
3,4-ジ-O-アリル-1,2:5,6-ジアンヒドロ-L-イディトール(49，0.83g，3.67mmo
l)の15mL蒸留水懸濁液に、アリルアミン(3.34mL，44.1mmol)を添加した。得られ
た懸濁液を0℃に冷却し、過塩素酸(1.90mL，22.0mmol)をシリンジより滴下した
。反応混合物を0℃で２時間攪拌し、更に室温下で20時間攪拌した。５mLの飽和N
H4Cl（水性）溶液を反応物に添加し、続いて15mL蒸留水を添加した。水性溶液を
ジクロロメタン(25mL x 4)で抽出した。有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥
し、ろ過し、濃縮し、生成物として黄色の油を得た。更に生成物を、ジクロロメ
タン中の0%〜4%のメタノール勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより分
離した．
(3S,4R,5R,6S)-N-アリル-4,5-ジ-O-アリル-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン
（50）（図16）
分離した主要な生成物(50)は、室温下では明るい黄色の油であり、凍結時に
はオフホワイト色の固体であった(0.83g，収率80%)。Rf0.37(メタノール:ジクロ
ロメタン=5:95，v/v)．IR（フィルム）u 3447，2909，2841，1645，1464，1420
，1339，1246，1126，1080，1052，995，922，832cm-1．
N-アリル-3,4-ジ-O-アリル-1-デオキシノジリマイシン（51）（図16）
分離した主要な生成物(51)は、オフホワイト色の固体(0.054g，収率5%)であっ
た。Rf0.05(メタノール:ジクロロメタン=5:95，v/v)．
(3S,4R,5R,6S)-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン（6）の合成（図16）
化合物50(33.9mg，0.12mmol)を、２mLのメタノール及び水混合物(4:1，v/v)
中に溶解した。得られた溶液を脱気し、23mgの10%Pd/C及び55μLの2.3M過塩素酸
溶液(0.13mmol)を添加した。反応混合物を加熱し、８時間還流した。Pd/Cをろ別
し、すべての溶を蒸発させた。粗生成物を、０〜1Mの水酸化アンモニウム勾配を
用いたダウエックスイオン交換［(NH4)+型，200-400メッシュ］カラムにより溶
離した。溶離液を凍結乾燥し、明るい黄色の固体(15.6mg，
収率80%)を得た。Rf0.39(エチルアルコール:濃縮．NH4OH=2:1，v/v)．
1,2:5,6-ジアンヒドロ-3,4-ジ-O-アリル-D-マンニトール(52)の合成（図17）
3,4-ジ-0-アリル-D-マンニトール(57，2.50g，9.5mmol)及びトリフェニルホス
フィン(5.75g，21.9mmol)を、30mL無水ベンゼンに懸濁し、加熱して還流した。
ベンゼンを約５mLが反応容器中に残るまで蒸留した。反応混合物を室温まで冷却
し、DIAD(5.07mL，23.9mmol)を添加した。反応物を、室温で30分間攪拌し、減圧
下、130℃で３時間加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製
し、明るい黄色の油を純粋な生成物(1.7g，収率79%)として得た。Rf0.36(EtOAc:
ヘキサン=3:7，v/v)．
(3R,4R,5R,6R)-N-Ally-4,5-ジ-O-アリル-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン(13
)の合成（図17）
化合物53の製造手順は、使用したビス-エポキシドが1,2:5,6-ジアンヒドロ-
3,4-ジ-O-アリル-D-マンニトール(52)であったことを除いて化合物50についての
ものと同一であった。収率81%。Rf0.41(メタノール:ジクロロメタン=1:9，v/v)
．IR（フィルム）u 3419，2912，2862，1645，1462，1420，1339，1267，
1225，1080，996，921，867，831cm-1．
N-アリル-3,4-ジ-O-アリル-L-グロ-ピペリジン(54)の合成（図17）
化合物54を、明るい黄色の油として分離した。収率4%。Rf0.45(メタノール:ジ
クロロメタン=1:9，v/v)．IR（フィルム）u 3402，3073，2917，2854，2360，16
40，1452，1420，1342，1259，1134，1072，993，921，669cm-1．
(3R,4R,5R,6R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン(3)の合成（図17）
化合物３の合成手順は、アゼパン53を出発物質として使用したことを除いて、
化合物６についてのものと同一であった。化合物３は、オフホワイト色の固体と
して得た。収率80%。Rf0.34(エチルアルコール:濃縮．NH4OH=2:1，v/v)． (3S,4R,5R,6S)-N-ベンジル-4,5-ジ-O-アリル-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパ
ン(55)の合成（図18）
化合物55の合成手順は、アリルアミンの代わりにベンジルアミンを使用したこ
とを除いて、化合物50についてのものと同一であった。精製後、化合物55を黄色
の油として得た。収率66%。Rf0.59(メタノール:ジクロロメタン=5:95，v/v)．
N-ベンジル-3,4-ジ-O-アリル-1-デオキシノジリマイシン（56）の合成（図18）:
精製後、化合物56を黄色の油として得た。収率9%。Rf0.34(メタノール:ジク
ロロメタン=5:95，v/v)． (3R,4R,5R,6R)-N-ベンジル-4,5-ジ-O-アリル-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパ
ン(57)の合成（図18）:
化合物57の合成手順は、使用したビス-エポキシドが1,2:5,6-ジアンヒドロ-3,
4-ジ-O-アリル-D-マンニトール(52)であり、使用したアミンがベンジルアミン出
会ったことを除いて、化合物50についてのものと同一であった。化合物５７を黄
色の油として分離した。収率78%。Rf0.29(メタノール:ジクロロメタン=5:95，v/
v)．
N-ベンジル-3,4-ジ-O-アリル-L-グロ-ピペリジン(58)の合成（図58）:
化合物58を黄色の油として分離した。収率12%。Rf0.50(メタノール:ジクロ
ロメタン=5:95，v/v)． (3S,4R,5R,6S)-N-ベンジル-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン(8)の合成（図18
）:
化合物55(18.9mg，0.06mmol)の無水THF溶液に、無水塩化亜鉛(39mg，0.29mm
ol)を添加した。得られた白色懸濁液を室温下で10分間攪拌し、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(O)（16.4mg，0.014mmol）を添加した。得られ
た明るい黄色の懸濁液を、室温下で10分間攪拌し、トリブチル錫水素化物(63mL
，0.23mmol)をシリンジより添加した。反応混合物を室温下で30分間攪拌した。
すべての揮発性物質を除去し、1.0mLの1N HCl（水性）溶液を残渣に添加し、蒸
発させた。更に１mLの飽和NaHCO3(水性)を添加したところ、黄色の残渣が得られ
、これを乾燥するまで蒸発させた。白色個体をメタノール(5mL x 4)で抽出した
。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を分離用tlc(メタノール:酢酸エチル=1:9，v/v
)により精製した。分離した生成物は、明るい黄色の油(12.2mg，収率85%)であっ
た。Rf0.30(メタノール:酢酸エチル=1:9，v/v)．
(3R,4R,5R,6R)-N-ベンジル-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン(7)の合成（図18
）:
化合物７の合成手順は、使用した出発物質が55の代わりに57であったことを
除いて、化合物８についてのものと同一であった。化合物７を明るい黄色の油と
して分離した。収率80%。Rf0.31(メタノール:酢酸エチル=1:9，v/v)．
エックス線結晶構造が得られた。水から結晶化した化合物７は、無色の結晶様の
プレートであった。結晶を最大の容積（dimension）と共にマウントし、銅性回
転アノード及び高度に配向した黒鉛モノクロメーターを備えた、リガク（Rigaku
）AFC6R回折計を用いてデータを集めた。ωにおける一定のスキャン速度8°/分
を使用し、弱い反射［I<5σ(I)]を最大６回再スキャンし、カウントを蓄積し、
良好な計数統計を保証した。200反射毎後に測定した３つのモニター反射の強度
は、13時間のエックス線暴露の間、有意に変化しなかった。単位胞の容積及び標
準偏差は、25反射(50<2θ<80°)への最小自乗により得た。データを、ローレン
ツ及び分極効果について集めたが、低μ値のため吸収については集めなかった。
消滅則(OkO，k=2n+1)は、空間群P21及びP21/mの間の選択を示した。化合物は鏡
像異性的であるので、前者の空間群を使用した。構造を、SHELX86を使用した直
接法により解析した。すべての非水素原子は、フルマトリックス（full matrix
）最小自乗法により異方的にリファインした。単位胞の容積は以下の通りであっ
た:ａ=6.279（1）Å，ｂ=9.604（2）Å，ｃ=10.310（1）Å;ａ=90°，β=92.86(
1)°，γ=90°。単位胞中に２つの分子が見いだされた。それらは分子内水素結
合により結合していた。H(3A)‐04’の結合長は1.938Åであった。
(3S,4R,5R,6S)-N-アリル-4,5-ジ-O-アリル-3,6-ジ-O-(3'-フルオロベンジル)-3,
4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン(59a)の合成（図19）:
化合物50(98.5mg，0.35mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨウ化物(6.4mg
，0.017mmol)を無水８mL DMFに溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。水素化
ナトリウム粉末(21mg，0.88mmol)を前記溶液に添加し、懸濁液を形成し、これを
0℃で20分間攪拌し、室温下で30分間攪拌し、0℃へ再
冷却した。3-フルオロベンジルブロミド(94μL，0.76mmol)を前記懸濁液へ添加
し、反応混合物を0℃で40分間攪拌した。反応を、20mLの水でクエンチし、ジク
ロロメタン(20mL x 4)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(無水MgSO4)し、
ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の5%〜13%(v/v)酢酸エチル勾配を用
いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、黄色の油として得た
(139mg，収率80%)。Rf0.38(酢酸エチル:ヘキサン=3:7，v/v)．IR（フィルム）u
3076，2852，1617，1591，1488，1450，1346，1255，1137，1088，994，923，78
1，747，684cm-1．
(3S,4R,5R,6S)-N-アリル-4,5-ジ-O-アリル-3,6-ジ-O-(3',5'-ジフルオロベンジ
ル)-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン(59b)の合成（図19）:
59bの製造手順は、3,5-ジフルオロトルエンを3-フルオロベンジルブロミドの
代わりに使用したことを除いて、59aについてのものと同一であった。収率86%。
Rf0.51(酢酸エチル:ヘキサン=3:7，v/v)．
(3S,4R,5R,6S)-3,6-ジ-O-(3'-フルオロベンジル)-3,4,5,6-テトラヒドロキシ
アゼパン(60a)の合成（図19）
化合物60a(11.6mg，0.02mmol)の５mLの無水THF溶液に、無水塩化亜鉛(9.5mg，
0.07mmol)を添加した。室温下で10分間の攪拌後、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(O)(7mg，0.006mmol)を添加した。反応混合物を15分間攪拌し
、トリブチル錫水素化物(26μL，0.09mmol)を添加した。反応物を15分間攪拌し
、有機溶媒を除去し、続いて１mLの水及び１mLの1N HCl(水性)を添加した。すべ
ての揮発性物質を除去し、2mLの飽和NaHCO3(水性)を添加し、蒸発させ、白色固
体を得た。これをメタノールで抽出し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分離用
tlc(50oμm，1:9=メタノール:ジクロロメタン，v/v中で展開)により精製した。
分離した生成物は、黄色の油（重量7.4mg）であった。収率84%。Rf0.29(メタノ
ール:ジクロロメタン=1:9，v/v)．(3S,4R,5R,6S)-3,6-ジ-O-(3',5'-ジフルオロベンジル)-3,4,5,6-テトラヒドロキ
シアゼパン(60b)の合成（図19）:
化合物20bを、出発物質59bを使用して、化合物60aに類似して調整した。化
合物60bを黄色の油として分離した。収率88%。Rf0.50(メタノール:ジクロ
ロメタン=1:9，v/v)．
(3S,4R,5R,6S)-4,5-ジ-O-アリル-N-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン(
61)の合成（図19）:
化合物61を、アリルアミンの代わりにメチルアミンを使用して、化合物50に類
似して調製した。化合物61を明るい黄色の油として分離した。収率66.5%。Rf0.4
4(メタノール:ジクロロメタン=2:8，v/v)．IR（フィルム）u 3427，3079，2943
，2902，2857，2810，1646，1464，1424，1333，1245，1164，1127，1080，1034
，996，924，834cm-1．3,4-ジ-O-アリル-N-メチル-1-デオキシノジリマイシン(62)の合成（図19）:
化合物62を61から微量の生成物として分離した。収率3.5%。Rf0.44(メタノ
ール:ジクロロメタン=2:8，v/v)．
(3S,4R,5R,6S)-4,5-ジ-O-アリル-3,6-ジ-O-(3'-フルオロベンジル)-N-メチル-3,
4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン(63a)の合成（図19）:
化合物63aを、出発物質61を使用して、59aに類似して調製した。化合物63aを
無色の油として分離した。収率75%。Rf0.41(メタノール:ジクロロメタン=5:95，
v/v)．IR（フィルム）u 2856，1617，1591，1488，1449，1348，1254，1137，10
85，923，862，780，747，683cm-1．(3S,4R,5R,6S)-4,5-ジ-O-アリル-3,6-ジ-O-(3',5'-ジフルオロベンジル)-N-メチ
ル-3,4,5,6-テトラヒドロキシアゼパン(63b)の合成（図19）:
化合物63bを、出発物質61を使用して、19bに類似して調製した。化合物63b
を無色の油として分離した。収率75%。Rf0.33(メタノール:ジクロロメタン=1:9
，v/v)．IR（フィルム）u 2846，1625，1597，1459，1321，1117，1082，986，9
23，874，848，770，669cm-1．
(3S,4R,5R,6S)-3,6-ジ-O-(3'-フルオロベンジル)-N-メチル-3,4,5,6-テトラヒド
ロキシアゼパン(64a)の合成（図19）:
化合物64aを、使用した出発物質が63aであったことを除いて、60aと同様の態
様で調製した。化合物64aを黄色の油として分離した。収率90%。Rf0.45(メタノ
ール:ジクロロメタン=1:9，v/v)．
(3S,4R,5R,6S)-3,6-ジ-O-(3',5'-ジフルオロベンジル)-N-メチル-3,4,5,6-テト
ラヒドロキシアゼパン(64b)の合成（図19）:
化合物64bを、使用した出発物質が63bであったことを除いて、60bと同様の
態様で調製した。化合物64bを明るい黄色の油として分離した。収率81%。Rf0.37
(メタノール:クロロホルム=0.5:9.5，v/v)．IR（フィルム）u 3456，3412，2888
，2810，1627，1596，1460，1364，1320，1117，984，963，850，668cm-1．
(3S,4R,5R,6S)-3,6-ジ-O-(3'-フルオロベンジル)-N-メチル-3,4,5,6-テトラヒド
ロキシアゼパンN-オキシド(65a)の合成（図19）:
化合物64a(13.3mg，0.03mmol)を、2mLの蒸留水に懸濁し、20mgの50%過酸化水
素を添加した。反応混合物を室温下で２日間攪拌した。水を蒸発させ、白色粉末
を得た。粗生成物を分離用tlc(500μm,ジクロロメタン中の15%メタノール（v/v
）で展開)により分離した。生成物を白色粉末（13.2mg，収率95%）として得た。
Rf0.16(メタノール:ジクロロメタン=1:9，v/v)．(3S,4R,5R,6S)-3,6-ジ-O-(3',5'-ジフルオロベンジル)-N-メチル-3,4,5,6-テト
ラヒドロキシアゼパンN-オキシド(65b)の合成（図19）:
化合物65bを、使用した出発物質が64bであったことを除いて、65aと同様にし
て調製した。化合物65bを、白色粉末として分離した。収率93%。Rf0.38(メタノ
ール:ジクロロメタン=2:8，v/v)．
阻害分析:
阻害分析を、0.1M HEPES緩衝液、pH=6.8中、37℃で行った。但し、a-フコシダ
ーゼは除く(50mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH=6.0中、37℃で測定)。各アッセイに
おいて添加した酵素量は、0.05単位(s-ガラクトシダーゼ及びa-フコシダーゼに
ついては0.1単位)であった。各阻害剤について、４つの阻害剤濃度（0-3倍のKm
）を使用して、データセットを得た。p-ニトロフェニル-グリコシドを、基質と
して使用し、p-ニトロフェノールの遊離を400nmで２分間モニターした。データ
を集め、酵素動力学分析用プログラムハイパークリランド（HyperCleland）を使
用してミカエリス-メンテン曲線に適合させた(Cleland，W．W．Methods Enzymol
．1979，63，103)．
HIV及びFIVプロテアーゼに対する、テトラヒドロキシアゼパンの阻害分析:
HIVプロテアーゼに対するIC50値の測定のために、バックボーン操作HIV-1プ
ロテアーゼを全合成した(Schnolzer et al．Science 1992，256，221)。終濃度4
50nMのプロテアーゼを、テトラヒドロキシアゼパン(阻害剤)、28μM蛍光ペプチ
ド基質(Abz-Thr-Ile-Phe-(p-NO2)-Gln-Arg-NH2)(Tith et al．Int．J．Peptide
Protein Res．1990，36，544;Slee，et al．J．Am．Chem．Soc．1995，117，118
67)及び1.8%ジメチルスルホキシドをアッセイ緩衝液:0.5mg/mL BSA(ウシ血清ア
ルブミン)を含む100mM MES緩衝液（pH5.5）中に含む溶液(最終容量152μL)に添
加した。前記蛍光基質に対する合成HIVプロテアーゼについて、37±８μMのKmが
報告された。阻害剤のアッセイ濃度を図20に列挙する。溶液を混合し、37℃で５
分間インキュベートした。この間の基質切断速度を、アッセイ溶液の蛍光の変化
を連続的に記録することによりモニターした。325nmの励起フィルター及び放射
フィルターを使用した。各阻害剤濃度について、３回の測定を行った。これらの
データを、あらかじめ決定した切断された基質の濃度に対する蛍光の変化の標準
検量線を使用して、μM切断された基質／分に変換した。
化合物60a，60b，64a，64b，65a及び65bの酵素学的組み替え由来FIVプロ
テアーゼ(Slee et al．J．Am．Chem．Soc．1995，117，11867)の酵素活性に対す
る阻害作用を、新規ペプチドを基本とした基質[Arg-Ala-Leu-Thr-Lys(アミノベ
ンジル)-Val-Gln-Phe-Val-Gln-Ser-Lys-Gly-Arg]の酵素学的切断に基づく蛍光ア
ッセイを使用して研究した。阻害研究は、2%DMSO及び1M塩化ナトリウムを含む、
50mMクエン酸ナトリウム/100mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH5.3）中、単一の基
質濃度(20μM)で行った。検出には同一波長を使用した。これらの条件下で、蛍
光基質は、14μMの及び0.9s-1のkcatを示した。IC50値を、ディクソンプロット
の最小自乗分析により決定した(Dixon，M．J．Biochem．1953，55，170)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ１２Ｐ 19/26 Ｃ１２Ｐ 19/26
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ
(72)発明者 モリス ヴァラス フランシスコ
アメリカ合衆国 イリノイ州 60605 シ
カゴ イースト ナインス ストリート
ナンバー1614―40
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．テトラヒドロキシアゼパンの製造方法であって、 工程（a）:アルドラーゼを使用して、3-アジド-2-ヒドロキシプロパンアルデ ヒドをジヒドロキシアセトンホスフェートに付加し、下記式で示される1-ホスホ ネート-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシ-2-ヘキサノン中間体を生成する工程、 工程（b）:工程（a）で形成した1-ホスホネート-6-アジド-3,4,5-トリヒドロ キシ-2-ヘキサノン中間体を、酸性ホスファターゼで加水分解し、下記式で示さ れるポリヒドロキシ6-デオキシ-6-アジドケトース中間体を生成する工程、 工程（c）:工程（b）で形成したポリヒドロキシ6-デオキシ-6-アジドケトース 中間体を、イソメラーゼで異性化し、下記式で示される6-アジド-6-デオキシア ルドース中間体を精製する工程、及び、 工程（ｄ）:工程（ｃ）で形成した6-アジド-6-デオキシアルドース中間体を、 水素及び触媒を使用した還元的アミノ化条件を用いて環化し、下記式で示される テトラヒドロキシアゼパンを生成する工程、を含むことを特徴とする方法。 ２．アルドラーゼが、ラムノース-1-ホスフェートアルドラーゼ、ウサギ筋アル ドラーゼ、フルクトース-1，6-ジホスフェートアルドラーゼ及びフコースアルド ラーゼからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。 ３．イソメラーゼが、ラムノースイソメラーゼ、フコースイソメラーゼ、グルコ ースイソメラーゼ及びガラクトースイソメラーゼからなる群より選ばれる、請求 項１に記載の方法。 ４．触媒が、炭素担持パラジウム及び炭素担持白金からなる群より選ばれる、請 求項１に記載の方法。 ５．テトラヒドロキシアゼパンの製造方法であって、 工程（a）:6-ヒドロキシ-1,2,3,4-保護単糖の6-ヒドロキシル部位を、活性化 剤で活性化し、下記式で示される活性化6-ヒドロキシ-1,2,3,4-保護単糖を精製 する工程、 （式中、R1は、ベンジル及びイソプロピリデンからなる群より選ばれ、R2はトシ ラート及び(Ｐ(フェニル)3)）+からなる群より選ばれる。） 工程（b）:工程（a）で形成した活性化6-ヒドロキシ-1,2,3,4-保護単糖とアジ ド供与体とを混合し、下記式で示される6-アジド-6-デオキシ-1,2,3,4-保護単糖 を生成する工程、（式中、R1は、ベンジル及びイソプロピリデンからなる群より選ばれる。） 工程（ｃ）:工程（b）で形成した6-アジド-6-デオキシ-1,2,3,4-保護単糖を、 脱保護剤で脱保護し、下記式で示される6-アジド-6-デオキシ糖を生成する工程 、及び、 工程（ｄ）:工程（ｃ）で形成した6-アジド-6-デオキシ糖の６員環を、水素及 び触媒を使用して、還元的アミノ化条件下で拡張し、下記式で示されるテトラヒ ドロキシアゼパンを製造する工程、 を含むことを特徴とする方法。 ６．触媒が、炭素担持パラジウム及び炭素担持白金からなる群より選ばれる、請 求項５に記載の方法。 ７．活性化剤が、トシルクロライド及びトリフェニルホスフィンを有するジエチ ルアゾジカルボキシレートからなる群より選ばれる、請求項５に記載の方法。 ８．アジド供与体が、アジ化ナトリウム及びジフェニルホスホリルアジドからな る群より選ばれる、請求項５に記載の方法。 ９．脱保護剤が、炭素担持パラジウムを用いた水素、HCl／水の組み合わせ及び 酢酸／水の組み合わせからなる群より選ばれる、請求項５に記載の方法。 10．請求項５の工程（ｃ）に、以下に示す工程を追加することより、6-アジド-6 -デオキシ糖を、3-メトキシ-トリ-ヒドロキシアゼパンへ転換する、請求項５に 記載の方法。 工程（ｄ）:6-アジド-6-デオキシ糖を、グリコシル化剤でグリコシル化し、下 記式で示される6-アジド-6-デオキシグルコシドを生成する工程、 （式中、R1は、メチル、プロピル及びベンジルからなる群より選ばれる。） 工程(e)：工程（ｄ）で形成した6-アジド-6-デオキシグルコシドの３位及び４ 位のヒドロキシル部位を、保護剤でブロックし、下記式で示される1,3,4,6-ブロ ック化2-ヒドロキシ-6-アジド-6-デオキシグルコシドを生成する工程、 （式中、R1は、イソプロピリデン及びベンジリデンからなる群より選ばれる。） 工程（ｆ）:工程（ｅ）で形成した1,3,4,6-ブロック化2-ヒドロキシ-6-アジド -6-デオキシグルコシドの２位のヒドロキシル部位を、メチル化剤でメチル化し 、下記式で示される1,3,4,6-ブロック化2-メトキシ-6-アジド-6-デオキシグルコ シドを生成する工程、 工程（ｇ）:工程（ｆ）で形成した1,3,4,6-ブロック化2-メトキシ-6-アジド-6 -デオキシグルコシドを、脱保護剤で脱保護し、下記式で示される2-メトキシ-6- アジド-6-デオキシグルコシドを生成する工程、及び、 工程（ｈ）:工程（ｇ）で形成した2-メトキシ-6-アジド-6-デオキシグルコシ ドの６員環を、水素及び触媒を使用して、還元的アミノ化条件を用いて拡張し、 下記式で示されるテトラヒドロキシアゼパンを生成する工程。 11．触媒が、炭素担持パラジウム及び炭素担持白金からなる群より選ばれる、請 求項10に記載の方法。 12.脱保護剤が、炭素担持パラジウムを用いた水素、HCl／水の組み合わせ及び酢 酸／水の組み合わせからなる群より選ばれる、請求項10に記載の方法。 13．2-アセトアミド-3,4,5-トリヒドロキシアゼパンの製造方法であって、 工程(a)：2-アセトアミド-ピラノース単糖の6-ヒドロキシル部位を、活性化剤 で活性化し、下記式で示される活性化2-アセトアミド-ピラノース単糖を生成す る工程、 （式中、R1は、トシラート及び(Ｐ(フェニル)3)）+からなる群より選ばれる。） 工程（b）:工程（a）で形成した活性化2-アセトアミド-ピラノース単糖とアジ ド供与体とを混合し、下記式で示される6-アジド-2-アセトアミド-ピラノース単 糖を生成する工程、及び、 工程（ｃ）:次いで、工程（b）で形成した6-アジド-2-アセトアミド-ピラノー ス単糖の６員環を、水素及び触媒を使用して、還元的アミノ化条件を用いて拡張 し、下記式で示される2-アセトアミド-3,4,5-トリヒドロキシアゼパンを生成す る工程、を含むことを特徴とする方法。 14．触媒が、炭素担持パラジウム及び炭素担持白金からなる群より選ばれる、請 求項13に記載の方法。 15．活性化剤が、トシルクロライド及びトリフェニルホスフィンを有するジエチ ルアゾジカルボキシレートからなる群より選ばれる、請求項13に記載の方法。 16．アジド供与体が、アジ化ナトリウム及びジフェニルホスホリルアジドからな る群より選ばれる、請求項13に記載の方法。 17．2-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシピペリジンの製造方法で あって、 工程（a）:アルドラーゼを使用して、3-アジド-2-ヒドロキシプロパンアルデ ヒドをジヒドロキシアセトンホスフェートに付加し、下記式で示される1-ホスフ ェート-6-アジド-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキシ-2-ヘキサノン中間体を生成する 工程、 工程（b）:工程（a）で形成した1-ホスフェート-6-アジド-5-メトキシ-3,4-ジ ヒドロキシ-2-ヘキサノン中間体を、酸性ホスファターゼを用いて脱リン酸化し 、下記式で示される6-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒドロキシ-2-ヘキサノン 中間体を生成する工程、及び、 工程（ｃ）:工程（b）で形成した6-アジド-5-メトキシ-1,3,4-トリヒドロキシ -2-ヘキサノン中間体を、水素及び触媒を使用して、還元的アミノ化条件を使 用して環化し、下記式で示される2-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロキシ-5-メト キシピペリジンを生成する工程、 を含むことを特徴とする方法。 18．アルドラーゼが、ラムノース-1-ホスフェートアルドラーゼ、ウサギ筋アル ドラーゼ、フルクトース-1，6-ジホスフェートアルドラーゼ及びフコースアルド ラーゼからなる群より選ばれる、請求項17に記載の方法。 19．触媒が、炭素担持パラジウム及び炭素担持白金からなる群より選ばれる、請 求項17に記載の方法。 20．テトラヒドロキシアゼパンの製造方法であって、 工程（a）:下記の構造で示される6-アジド-6-デオキシアルドース中間体： を、水素及び触媒を使用して、還元的アミノ化条件を用いて環化し、下記式で示 されるテトラヒドロキシアゼパンを生成する工程、を含むことを特徴とする方法。 21．触媒が、炭素担持パラジウム及び炭素担持白金からなる群より選ばれる、請 求項20に記載の方法。 22．下記式で示される化合物。 23．下記式で示される化合物。 24．下記式で示される化合物。 25．下記式で示される化合物。 26．下記式で示される化合物。27．下記式で示される化合物。 28．下記式で示される化合物。 29．下記式で示される化合物。 30．下記式で示される化合物。 31．下記式で示される化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1997/002927 WO1998037218A1 (en) | 1997-02-21 | 1997-02-21 | Hydroxyazepanes as inhibitors of glycosidase and hiv protease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001515471A true JP2001515471A (ja) | 2001-09-18 |
| JP2001515471A5 JP2001515471A5 (ja) | 2004-11-25 |
Family
ID=22260424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53659298A Ceased JP2001515471A (ja) | 1997-02-21 | 1997-02-21 | グリコシダーゼ及びｈｉｖプロテアーゼの阻害剤としてのヒドロキシアゼパン |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001515471A (ja) |
| AU (1) | AU2056397A (ja) |
| CA (1) | CA2282254C (ja) |
| WO (1) | WO1998037218A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6860891B2 (en) | 2001-09-28 | 2005-03-01 | Ethicen, Inc. | Arrangement and method for vascular anastomosis |
| CN102993095B (zh) * | 2012-11-15 | 2015-04-29 | 中国科学院化学研究所 | 七元环多羟基硝酮及其制备方法和应用 |
| CN111018770A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-17 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种巴多昔芬氧化物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3403778A1 (de) * | 1984-02-03 | 1985-08-08 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin seine verwendung zur herstellung von 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4-bis(3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl)-diazepan |
| AU686691B2 (en) * | 1994-01-12 | 1998-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel azepanes and homologs thereof |
-
1997
- 1997-02-21 WO PCT/US1997/002927 patent/WO1998037218A1/en active Application Filing
- 1997-02-21 AU AU20563/97A patent/AU2056397A/en not_active Abandoned
- 1997-02-21 JP JP53659298A patent/JP2001515471A/ja not_active Ceased
- 1997-02-21 CA CA002282254A patent/CA2282254C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2282254A1 (en) | 1998-08-27 |
| AU2056397A (en) | 1998-09-09 |
| CA2282254C (en) | 2006-03-21 |
| WO1998037218A1 (en) | 1998-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baxter et al. | Expeditious synthesis of aza sugars by the double reductive amination of dicarbonyl sugars | |
| Kajimoto et al. | Enzyme-catalyzed aldol condensation for asymmetric synthesis of azasugars: synthesis, evaluation, and modeling of glycosidase inhibitors | |
| US6281354B1 (en) | Analogs of duocarmycin and cc-1065 | |
| Clinch et al. | Syntheses and bio-activities of the L-enantiomers of two potent transition state analogue inhibitors of purine nucleoside phosphorylases | |
| Faul et al. | Synthesis of rebeccamycin and 11-dechlororebeccamycin | |
| Andersch et al. | Efficient synthesis of isofagomine and noeuromycin | |
| JP5441894B2 (ja) | イソファゴミンおよびその誘導体を製造する新規な方法 | |
| Barili et al. | Double reductive amination of l-arabino-hexos-5-uloses: A diastereoselective approach to 1-deoxy-d-galactostatin derivatives | |
| US6462193B1 (en) | Hydroxyazepanes as inhibitors of glycosidase and HIV protease | |
| JP2927893B2 (ja) | フコシダーゼ阻害剤 | |
| Furneaux et al. | Transition state analogue inhibitors of protozoan nucleoside hydrolases | |
| Pandey et al. | Synthesis of polyhydroxy piperidines and their analogues: a novel approach towards selective inhibitors of α-glucosidase | |
| Yoshikawa et al. | Facile syntheses of pseudo-α-d-arabinofuranose, and two pseudo-d-arabinofuranosylnucleosides,(+)-cyclaradine and (+)-1-pseudo-β-d-arabinofuranosyluracil, from d-arabinose | |
| JP2001515471A (ja) | グリコシダーゼ及びｈｉｖプロテアーゼの阻害剤としてのヒドロキシアゼパン | |
| Witte et al. | Synthesis of a potent α-glucosidase inhibitor epimeric to fr 900483 | |
| Estévez et al. | Studies on the transformation of nitrosugars into iminosugars III: synthesis of (2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-2-(hydroxymethyl) azepane-3, 4, 5, 6-tetraol and (2R, 3R, 4R, 5R, 6S)-2-(hydroxymethyl) azepane-3, 4, 5, 6-tetraol | |
| Hauser et al. | Total synthesis of optically active N-benzoyldaunosamine from an azetidinone | |
| Cuffaro et al. | Preparation of 1, 6-di-deoxy-d-galacto and 1, 6-di-deoxy-l-altro nojirimycin derivatives by aminocyclization of a 1, 5-dicarbonyl derivative | |
| Cook et al. | Fluorinated pyrimidine nucleosides. 4. Synthesis and antitumor testing of a series of 2', 5'-dideoxy-and 2', 3', 5'-trideoxynucleosides of 5-fluorouracil | |
| Hara et al. | Synthesis of methyl 4-deoxy-3-C-[(S)-1, 2-dihydroxyethyl]-α-d-xylo-hexopyranoside and methyl 2, 2′-anhydro-3-C-[(S)-1, 2-dihydroxyethyl]-α-d-glucopyranoside derivatives | |
| Lopez et al. | Aziridines as a structural motif to conformational restriction of azasugars | |
| WO1992021655A2 (en) | 2-methyl-5-hydroxymethyl- and 2,5-dimethyl-3,4-dihydroxypyrrolidines | |
| Markad et al. | Polyhydroxylated homoazepanes and 1-deoxy-homonojirimycin analogues: Synthesis and glycosidase inhibition study | |
| Søndergaard et al. | Synthesis of 5‐Azacastanospermine, a Conformationally Restricted Azafagomine Analogue | |
| Kroutil et al. | Preparation of 2, 3-dideoxy-2, 3-epimino and 3, 4-dideoxy-3, 4-epimino derivatives of 1, 6-anhydro-β-d-hexopyranoses by Mitsunobu reaction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040220 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040220 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080205 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080129 |
|
| A313 | Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313 Effective date: 20080708 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080826 |