JPH02196758A - Ｎ―置換―１，５―ジデオキシ―１，５―イミノ―ｌ―フシトール誘導体の合成法 - Google Patents

Ｎ―置換―１，５―ジデオキシ―１，５―イミノ―ｌ―フシトール誘導体の合成法

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JPH02196758A
JPH02196758A JP1255372A JP25537289A JPH02196758A JP H02196758 A JPH02196758 A JP H02196758A JP 1255372 A JP1255372 A JP 1255372A JP 25537289 A JP25537289 A JP 25537289A JP H02196758 A JPH02196758 A JP H02196758A
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imino
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isopropylidene
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Arthur L Campbell
アーサー　リー　キャンベル
James R Behling
ジェームス　リチャード　ベーリング
Kevin A Babiak
ケビン　アンソニー　バビアック
John S Ng
ジョン　ソウーホイ　ヌグ
Richard A Mueller
リチャード　オーガスト　ミューラー
George W J Fleet
ジョージ　ウイリアム　ジョン　フリート
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−置換１．５−ジデオキシ−１，５−イミノＬ−フコ
シダーぜの強力な競争的阻害剤であるが、このものは一
連の他のグリコシダーゼに対しては阻害作用を示さない
。市販メチルα−Ｄ−グルコｔラノシドからの１，５−
ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フシトールの合成は
Ｆｌｅｅｔ　等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　　１３
％　８４１　”８４２　（１９８５）によって記述され
ている。ま九このものは米国特許第４．８４９．４３０
号明細書記載のようにヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ　
）の抑制剤の製造にも有用である。一つのこのよりなＨ
ＩＭ抑制剤は下記の１．５−ジデオキシ−１，５−イミ
ノ−Ｌ−フシトールのＮ−置換誘導体： 本発明ｉＮ−置換１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ
−Ｌ−７シト一ル誘導体の化学的合成の次めの新規中間
体および方法に関する。
ポリヒドロキシル化ｔベリジン、１，５−ジデオキシ−
１，５−イミノ−Ｌ−フシトールはα−■ （ＣＨ２）３ＣＯ２Ｍｅ １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−［Ｎ−ω−メチ
ルカプロエート）］−］Ｌ−フシトー ルある。
この誘導体はメタノール溶媒の媒質中で１，５−ジデオ
キシ−１，５−イミノ−Ｌ−フシトールを６−オキシヘ
キサノエートと反応させることによりつくられる。
発明の記述 本発明は、Ｎ−置換１，５−ジデオキシ−１５−イミノ
−Ｌ−フシトール誘導体の化学的合成のための新規中間
体および方法を提供するものである。このような中間体
の特に適当なものは１５−ジデオキシ−１，５−イミノ
−３，４−０−イソプロｆ　ＩＪ　テンーＬ−フシトー
ルで、これはＨＩＶ抑制剤１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−〔Ｎ−ω−メチルカプロエート〕−Ｌ−フシ
トールの製造に使用できる。
拳法は、公知の化合物である２　、３−０−インプロピ
リデン−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトンからの短工程
合成あるいは安価な市販糖Ｄ−が２クトースからの多段
階合成からなる。
公知の化合物である２　、３−Ｏ−イソプロピリデン−
Ｄ−リキノノー１．４−ラクトンからの短工程合成法祉
前記ラクトンを未保護ｃ−５ｗドロキシル基のところで
エステル化し、続いてｃ−５にアジド基を導入し、ラク
トンを還元してメチルケタールとし、次に接触水素化に
よりアジド基を還元して新規環状第２級アミン１．５−
ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｌ−フシトールを得ることからなる。次に後者
の化合物を接触水素化を伴なって６−オキソヘキサン酸
メチルと反応させることにより新規中間体化合物である
１、５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３１４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−［Ｎ−ω−メチルカプロエート：１−
Ｌ−フシトールを得ることができる。イソプロピリデン
保護基を除去すると活性なＨＩＶ抑制剤化合物１．５−
ジデオキシ−１，５−イミノ−［Ｎ−ω−メチルカプロ
エート）　］−Ｌ−フシトールが得られる。
Ｄ−がラクトースからの多段階合成法はＤ−ガラクトー
スＹ　ＫＯＨ溶液中で酸化してぎラノース環を開いてＤ
−リキソン醸カリウムＺつ＜Ｖ、後者の化合物を酸性条
件下でアルコール溶液として７２ノース環を閉じること
によりＤ−リキソノ−１゜４−ラクトンを生成せしめ、
次に脱水剤存在下でケトンとの反応によりＣ−２および
ｃ−３に保護基を導入することからなる。後者の工程で
ケトンとしてアセトンを使用すると化合物２．３−Ｏ−
イソプロピリデン−Ｄ−リキソノ−１．４−ラクトンが
得られる。多段階方式におけるこの点から先は上記短工
程合成法の一般的反応段階を含む。
公知の化合物２．３−０−イソプロピリデン−Ｄ−リキ
ソノ−１，４−ラクトンから出発する短工程合成法は下
記の工程： （イ）　ラクトンをトリフリックアンヒドリドを用いて
Ｃ’−５のところでエステル化してトリフレートエステ
ルを得、次にＣ−５にアジド基を導入臥（ロ）　ラクト
ンをテトラヒドロフラン溶媒の媒質中メチルリチウムを
用いて還元し、そして（／）　　アジド基を接触水素化
により還元して６員環第２級アミン１，５−ジデオキシ
−１，５−イミノ−３，４−０−インプロピリデン−Ｌ
−フシトールを得る からなるのがよい。
Ｄ−ガラクトースから出発する多段階合成法は、（イ）
　Ｄ−ガラクトースをアルコール性ＫＯＨ中で酸化して
ピラノース環を開いてＤ−リキソン酸カリウムを生ｇ−
％！ニジめ、 （ロ）　アルコール溶液中でＤ−リキソン酸カリウムな
ＥＩＣｊガスと反応させることによフフラノース環を閉
環してＤ−リキソノ−１ｓ４−−ｙケトンｔりくり、 （ハ）　ラクトンをケトンおよびＣｕ８０４と反応させ
ることによ！ＤＣ−２とｃ−５のところに保護基を導入
し、 に）　ラクトンをトリフリックアンヒドリドを用いｃ−
５のところでエステル化してトリフレートエステルを得
、次いでＣ−５にアジド基を導入し、（ホ）　ラクトン
タテトラヒドロンラン溶媒の媒質中メチルリチウムで還
元し、 （ハ）　アジド基を接触水素化により還元して六員環第
２級アミンを得、 （ト）第２級アミンを６−オキソヘキサン酸メチルと接
触水素化を伴ない反応させてＮ−置換誘導体をりくり、 （ハ）醗加水分解により保護基を除去することからなる
のがよい。
上記多段階合成法の工程（イ）、（→および（ハ）でつ
くられる化合物は公知である。このようにしてＤ−リキ
ソｙｌｌカリウムはＨｕｍｐｌｅｔｔ、　　Ｃａｒｂｏ
ｈｙｄ、　Ｒｅｓ。
４．１５７（１９６７）により記述され、Ｄ−リキソノ
−１，４−ラクトンはＴｈｏｍｐａｏｎと発し几１，５
−ジデオキシー１，５−イミノ−〔Ｎ−ω−メチルカプ
ロエート］−Ｌ−フシトールの前記多段階合成法を説明
するものである。
れている。２．３−０−イソプロピリデンで保咳され几
り−リキソノ−１．４−ラクトンはＭｏｒｇｅｎｌｉｅ
　、　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　８ｃａｎｄ、　　Ｂ　　
２９　。
３６７（１９７５）および８ｃｈａｆｆａｒ　、　Ｊ、
　Ｒｅｓ。
Ｎａｔｌ、　Ｂｕｒ、　８ｔｄｓ、　５ｅｃｔ、　Ａ、
　　６５　、５０７（１９６１）Ｋより開示されている
。
下記の反応スキームはＤ−ガラクトースから出畳 上記反応スキー五において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ１か
ら約６炭素原子を有するアルキル基、あるいは連結炭素
と一緒にして考えた場合には５から約８炭素原子を有す
るシクロアルキルである。
Ｎ−置換１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−７
シト一ル誘導体の製造中間体である化合物見および２は
新規化合物である。これら中間体は安定な結晶性固体で
あり、大規模で容易に単離、精製できる。
構造１の特に適当な化合物は１．５−ジデオキシ−１，
５−イミノ−３，４−０−イソプロピリデン−Ｌ−フシ
トールである。構造９の特に適当な化合物は１．５−ジ
デオキシ−１，５−イミノ−３ｓ　４−０−イソプロぜ
リデンー（Ｎ−ω−メチルカプロエート）−Ｌ−フシト
ールである。
Ｎ−置換１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フ
シトール誘導体および中間体化合物をつくるために特定
の反応体がここに記述されているが、上記合成に適した
他のこのような反応体も本明細書を読めば当業者にとっ
て明白となろう。これら反応体は上記反応工程の化学量
論を満足させるような割合で使用される。
Ｄ−ガラクトースをＫＯＨ溶液中で酸化してＤ−リキソ
ン酸カリウＡ１をりくるには、酸素を使用できるが、約
３０から１２０ポンド／平方インチ（２０６，８５〜８
２７．４Ｘ１０３パスカル）の中圧下で空気を用いるの
がよい。水溶液中でＫＯＨな使用できるが、アルコール
性ＫＯＨが特によい。約２０°から７０℃の温度での反
応が適当であり、約３５℃が特によい。
酸性にし几アルコール溶液中でのラクトン２の生成はイ
ソプロピルアルコール（ＩＰＡ　）以外のアルコール、
例エバエタノール、フロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ルなどを使用できる。メタノールは望む生成物、化合物
１のメチルエステル、オルト−エステル（類）およびそ
れらの加溶媒分解生成物の混合物を生ずる傾向があるの
で望ましくない。水が存在しても妨害とならない。この
工程に使用できる他の酸は鉱酸、例えば臭化水素、硫酸
およびリン酸、有機酸、例えばトルエンスルホン酸、シ
ョウノウスルホン酸、トリフルオロ酢駿、クロロ置換酢
酸、ニトロ置換酸などである。イソプロぎルアルコール
のようなプロトン性溶媒と混合したとき酸性条件なりく
シ出丁試薬、例えば塩化アセナル、塩化ホスホリル、臭
化チオニルおよび塩化チオニルも使用できる。約−２０
°から１５℃の温度での反応が適当であり、約０℃が特
によい。
Ｃ−２とＣ−３への保護基の導入はＲ１とＲ２が前記条
件を満足するよりなケトンのジアルキルケタールおよび
ケトンを使用できる。対照ケトン、例えばアセトンが特
によい。非対照ケトンを用いると異性体を生成しうる。
Ｒ１とＲ２がＣ１〜６アルキルとカるような保護基を与
える他の適当なケトンは、例えば３−ペンタノン、４−
ヘプタノン、５−ノナノン、６−ウンデカノン、および
７−ドリデカノン（ジへキシルケトン）である。同様に
、Ｃ−２およびＣ’−３における連結炭素とＲ１および
Ｒ２とンー緒にして考え文ときに、Ｃ５〜８シクロアル
キル保護基を満足するように１環状ケトン、例エバシク
ロペンタノン、シクロヘプタノン、クロロオクタノン、
およびなるべくはシクロヘキサノンを使用できる。無水
ＣｕＳＯ４より外の脱水剤、例えばモレキュラーシープ
、陽イオン交換樹脂などを使用できる。約４５°から６
０℃の温度での反応が一般に適当である。より高沸点の
ケトンに対しては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）と
いった共溶媒を反応温度維持の助剤として使用できる。
副生成物である化合物４は再び前の反応段階にかけるこ
とによって化合物３に再循環させることができる。
化合物５ｔつくる友めのエステル化段階においてハ、ト
リフルオロメチルスルホニルアンヒドリド（トリフリッ
クアンヒドリド）が特に適当な求電子試薬であるが、塩
化トシル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メシルなども
使用できる。ピリジン塩基および塩化メチレン溶媒中の
反応が特に適百であるが、他の塩基、例えばルチジン、
テトラメチルピペリジン、トリエチルアミンナト、およ
び他の溶媒、例えばクロロホルム、テトラヒドロフラン
、エーテル、トルエン、および同様な溶媒あるいは溶媒
混合物も使用できる。約−１２０゜から−２０°０の温
度での反応が適当であり、約−７８°から一５０℃が特
によい。
化合物６をつくる友めのｃ−５へのアジド基の導入は、
例示された手順によシ容易かつ安価に行なわれる。別の
アジ化物陽イオンはカリウム、テトラブチルアンモニウ
ム、リチウムなどである。
アジ化トリメチルシリルも使用できる。例示され７ｊ　
ＤＭＦに代る他の溶媒として双極性非プロトン溶媒、テ
トラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルアセ
トアミド、アセトニトリル、ホス７アーおよびリン酸ト
リアミド類（適当な安全手段を用いて）、ＤＭＳＯおよ
びテトラメチレンスルホンおよびスルホキシドがある。
置換反応温度は約−４０°から２８℃が適当であシ、約
−１５°から１０℃が特によい。
ラクトンからメチルケタール７への還元ＶｃＦＸ、、グ
リニヤール試薬、例えば臭化メチルマグネシウム、ヨウ
化メチルマグネシウムなどを使用できるが、メチルリチ
ウムが特によい。特に適当な溶媒はＴＨＦ　’″Ｃある
が、他のもの、例えばジメトキシエタン（ＤＭ］ｌｉｉ
　）　、グリム類およびジエチルエーテルも適当である
。トルエンなどの芳香族溶媒ならびに反応体が可溶のア
ルカン類も使用でき、また溶媒混合物、例えばエーテル
／シクロヘキサン、ＴＨＦ　／ヘキサンおよびエーテル
／トルエンも使用できる。約−１２０°から一１５℃の
温度での反応が適当であり、約−７８°から一５０℃が
％によい。
化合物７から化合物８の合成は還元過程であり、エタノ
ール溶媒中でバ２ジウム黒Ｚ使用し、かつ水素気流に続
いである時間低圧下で水素を用いて行なうのがよい。中
間体として化合物８を用いる化合物９の製造は、約５ボ
ンド／平方インチ１４．４７５Ｘ１０３パスカル）水素
圧でメタノール中Ｐｄｔｔ用いて行なうのがよい。７か
ら９への直接変換はＴＨＦ中で行なう。これらに代る溶
媒ハ低級アルコール、’Ｉ’ＦＩＦ、　　）ルエンおよ
び酢酸エテルである。溶媒の選択は、生成物、例えば化
合物１０におけるエステル交換を調節する必要性により
影響ン受ける。もしメチルエステルＺ望むなら、非アル
コール性溶媒かメタノール溶媒を用いる。もしエステル
交換を望むなら、あるいは例えば、後の加水分解工程か
らみて問題とならないなら、低級アルコールｔｅは低級
アルコール混合物を使用できる。他の適当な触媒は５　
ｆｉ　Ｐｄ　／炭、Ｐｔ２０、Ｎｉ　（ラネー）、Ｐｔ
　／炭、Ｐｔ／アルミナ、Ｐ（１／アルミナ、およびＲ
ｈ／炭である。特に適当な反応温度はほぼ室温であるが
、０°から４０°が適当である。
下記の詳細な例は本発明を更に詳しく説明するものであ
るが、本発明はこれら特定の例に限定されないことは言
うまでもない。
例　　１ ガラクトースからのＤ−リキソン酸カリウム１の製造 Ｐａｒｒボンベ（１〕）中でメタノール／水（３７５１
１１７／１８０１Ｆｌｊ）の混合物中水酸化カリウム（
４１，９，９，６５，５ミリモル）およびＤ−ガラクト
ース（４５，０！ｉ、　２５．０ミリモル）の迅速にか
きまぜた溶液中に空気’ａ’６０ポンド／平方インチ（
４１３，７Ｘ　１０３パスカル）の圧力で１００１／分
の速さで散布した。この反応中ずつと温度ｔｔ３５〜３
６℃に保つ穴。２４時間（ｈ）通気後、メタノール（５
０１１！ｊ）ｙ！−加え、通気を計４５時間続は友。反
応混合物を冷却し、外気を通し次。ボンベを開放し、淡
黄色混合物を濾過して少量の固体を除去し几。ボンベと
濾過器を水（５プ）でテアぎ、固形分の大部分を溶かし
た。濾液をかきまぜ、メタノール（８５０ＰＲ１）で希
釈した。約５００Ｍのメタノールを加え終った後に結晶
化が起こった。４時間かきまぜた後、結晶を濾集し、真
空乾燥して２９．３ｇ（収率５７ｅｓ）のＤ−リキソン
醗カリウム１を白色固体、ＤＳＣ融点１７１．２５℃と
シテ得ｆＣｏ分析、Ｃ’、Ｈ，Ｏ，Ｋに対する計算値：
　Ｃ，２９，４１；　Ｈ，４，４４゜実測値：Ｃｌ　　
２８．８６　；　Ｅ！、　　４．１６゜この白色固体物
質をそれ以上精製せずに例２で用いた。
例　　２ Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトン２の製造水／水浴、機
械かきまぜ機を装置し、水酸化カリウム水溶液な含むト
ラップに通じ几３頚フラスコ（２））へ、（Ｄ）−リキ
ソン酸カリウム（１７７，１８！！、　０．８７モル）
とインプロパツール（１，２Ｊ）Ｙ加え九〇冷却し激し
くかきまぜｔこのスラリーへ、Ｉ’ＩＣｌガスを散布’
７１−通して温度が４０℃を越えない速度で導入した。
Ｈ（Ｊ散布を４０分続けると、この時間にＦ（（Ｊ煙が
アルカリトラップのところで検出されそして内部温度が
下がり始めた。導入を打切り、混合物を徐々に加熱して
還流させｆｃ（注意：混合物が還流温度に近づくとＥＩ
Ｃｊの煙が激しく追出される）。１０分間還流後、混合
物を冷却し、減圧下で約２５０Ｍの体積まで濃縮した。
残留物を加熱して溶解し、室温までゆっくり冷却すると
その時間中に結晶化が起こつ几。この高度に結晶性の生
成物を濾過し、冷イソプロパツール（７５ｄ）で洗浄し
、１時間風乾し、次に一晩真空乾燥して望む化合物２９
０．９１を得几。母液と洗液を７５ｍ１の体積に濃縮し
、結晶化させ、濾過し、上記のように乾燥することによ
り更に９．７４＃の２を得た。最初の生成物と二番目の
ものとン合わせ１００．６４９のＤ−リキソノ−１．４
−ラクトン２　（７７，６％）　：　ＤＳＣ融点１１２
．５１℃〔文献（１）、（２）融点１１０〜１１２およ
び１１４°Ｃ〕：分析：　Ｃ，ＨｅＯｓ　Ｋ対する計算
値：Ｃ！、４０．５４；ａ、５．４４゜実測値：Ｃ９４
０，３８；Ｊ　５．５１係。
１、　　ＴｈｏｍｐａｏｎおよびＷｏｌ、ｆｒｏｍ、　
Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。
８００．６８．１５０９（１９４６）−２、ｌ５ｂｅｌ
ｌ、　Ｊ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｎａｔｌ、　Ｂｕｒ。
印憇笠牲ら　Ｌヱ、２２７（１９４２）。
例　　３ ２．３−０−イソプロピリデンー〇−り印ソノ−１，４
−ラクトン３の製造 機械かきまぜ機および還流コンデンサーな具えた３頚Ｍ
ＯｒｔＯｎフラスコ（５ｊ）へ、Ｄ−リキソノ−１．４
−ラクトン２（８５ｇ、０．５７モル）、アセトン（３
，４））および無水Ｃｕ８０４　（１７０１１，１，０
７七ル）を加えた。激しくか１！！まぜたこの不均一混
合物を４８時間還流し、室温まで冷却し、Ｃｅ工、、、
ｏヶイツウォパッ）”？！−通Ｌ−Ｃ濾過１、濃縮して
粗製灰色固体１１７ｇを得た。この粗製混合物を分取り
ロマトグラフイー（シリカゲル、アセトン／ヘキサン：
　２０／８０から５０１５０）により精製し、四つの７
ラクシヨン（イ）−に）ヲ得り。
（イ）２，３−０−イソプロピリデン−Ｄ−リキソノ−
１，４１７トン３，４１．３＃（３８１）：融点９６〜
９７°〔文献（３）％　（４）融点８８〜９３および９
９〜ｂ 算値：　ａｔ　ｓｌ、Ｃ６；　ａｔ　６．０３゜実測値
：Ｃ９５０，８６；ｉｌｌ、　　６．４１゜（ロ）混合
物３／４　：　９５１５．１０．８４ｇ（１０ｎ）；ｒ
／１混合物３／４：４０／６０，２５．（１（２３優）
；に）純粋な３゜５−イソプロピリデン−Ｄ−リキソノ
−１．４−ラクドン４，１０．７＃（１０チ）：融点１
４０〜１４１℃（酢酸エテル／ヘキサンから再結晶）〔
文献（３）　１５７〜ｂ タノールでフラッシュすることによ！＋１１．４．９（
１３Ｉｓ）の２を回収した。別法として、３線粗製反応
混合物をインプロパツールを用いて結晶化させることＫ
よシ９５１Ｊ：り高い純度で単離できる。ま几、４ｔｔ
再び上記反応条件にさら丁ことＫより、３と４の混合物
（比７５／２５）Ｋ変換できる。
３、　　Ｍｏｒｇｅｎｌｉｅ　、　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｗ
、　８ｃａｎｄ、　Ｂ　　２９ｅ３６７（１９７５）。
例　　４ ５−アジド−５−デオキシ−２，３−０−イソプロピリ
デン−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトン６の製造 ｃＩＩｓｃｔ雪（１２５ＭＪ）中２＊３−ｏ−イソプロ
ピリデン−Ｄ−リキソノ−１，４−ツクトン３（１０，
Ｏ１１，５３，２ミリモル）およびｔリジン（８，３８
ＩＩ、　　８．５６１＋４．１０６．４ミリモル）の冷
却した（−２５℃）溶液へ、注射器を通してトリフリッ
クアンヒドリド（１６，５Ｌ　９．８２ｄ、５８．５ミ
リモル）！反応温度が一１８℃を越えないような速度で
滴加した。添加終了後、反応物を１．５時間にわたり徐
々ＫＯ℃まで加温した。’１’ＬＣ！（シリカ、酢酸エ
テル／ヘキサン：１／１）は３が残って−ないことおよ
び単一の新しい生成物（Ｒｆ−０，４５）の存在を示し
友。反応混合物を氷／水（２５０１４）中に注ぎ、分配
し、水層をＣＨ，Ｃ２＝　（２ｘ　５０　ｍｌ　）で抽
出した。有機層を合わせ、冷惣和ＣｕＳＯ４水溶液＜３
×５ｏｒｔｔｔ）、水（５０ｒｒＬｔ）、塩水（５０１
ｎｔ）で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、濾過し、濃
縮することＫよ）明春−橙色がラス状固体（ＵｆＳ　シ
リカ−０，１２、テトラヒドロフラン（ＴＨＰ　）　／
＾キサン：３０／７０）を得ｔ０このものはなお溶媒を
含んでい九。粗製トリフレート５をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ｏｌ、ｙ　）　（１００ｍＡ　）に溶かし
、氷−水浴で冷却し、アジ化ナトリウム（６，９２９，
１０６，４ミリモル）をゆっくり加えた。添加終了後、
冷却浴を取り除き、混合物を室温で２．５時間かきまぜ
た。
ＤＭＦを真空下達球蒸留により除去し７ｉＣ（３１℃１
０．７　ｍｍＨｇ　）。受器の球部をドライアイス／ア
セトン浴で冷却して蒸留効率を高めｍ０得られた濃いペ
ースト状残留物をＣＨ２Ｃｌ、　（１５Ｑｕ　）　ｉｃ
？！！かし、濾過して無機塩を除去し几。フィルターケ
ーキｆｔＣＨ２ＣＡｇ　（１５０ｍ　）で洗浄し、合わ
せ九ｉｉｖ真空下で濃縮しｔ６必！ＩＫ応じ、ここに得
られた不完全精製品を化合物７の合成に直接使用できる
。本例においては、この残留物を上記の速球蒸留技ｆｒ
（最後の痕跡量のＤＭＦを除去するため）Ｋ対して更に
精製し１５．５．９の粗製赤色一体ケ得、これをフラッ
シュクロマトグラフィー〔シリカゾル（１００ｇ）、酢
酸エテル／ヘキサン：１／１：１により精製して１０．
０９１収率８９％）の６を淡黄色固体：　（Ｒｆｔ　シ
リカ＝０．２１．ＴＨＦ／へキサン：３０／７０）、Ｄ
ｓｃ融点５９．７℃として得た。分析：　ＣｅＨｘｘＮ
ｓＯ４に対する計算値：Ｃ９４５，０７；ＦＩ、　５．
２０；Ｎ、　１９．７１゜実測値：ｃ、　　４４．９８
　；Ｆｌ、　５．２８　；Ｎｔ　１９．２８゜例　　５ ６−アジド−１，６−シデオキシー３．４−０−インプ
ロｔリデンーＤ−リキンーへキソケト−２，５−７ラノ
ース７０羨造 窒素の不活性雰囲気下で、ＴＨＦ　（１，２）、ナトリ
ウム／ベンゾフェノンから新しく蒸留しｔもの）中５−
アジドー５−デオキシ−２，５−Ｏ−イソプロピリデン
−Ｄ−リキソノ−１．４−ラクトン６（５８，ＩＬ　０
．２７モル）の冷溶液（−７８℃）へ、メチルリチウム
（２００１１７、エーテル中１．５Ｍ％　Ｏ”３モル）
を加え九。反応混合物ｔ−７８℃で３０分間か′＠まぜ
、次に水（１，２）中）塩化アンモニウム（７１ｇ、１
．３３モル）　のＷｔＫ注＜”ことＫよシ失活させ穴。
層を分け、水層なＣＨ，ＣＬｍ（２Ｘ２５０Ｒ１）で抽
出した。合わせ危有機抽出液を水（１ｊ）で洗浄し、乾
燥しく　Ｍｇ８０４）、濾過し、濃縮して６０ｇ（収率
９７％）の７’ｅ白色結晶性固体、Ｄ８Ｃ融点８６．２
℃として得た。分析：　Ｃ１）Ｊ４０５Ｎ５　Ｋ対する
計算値：　ｃ、　　４７．１６　ｕｓ６．４１　；　Ｎ
、　　１８．３゜実測値：Ｃｔ　４７−３７；Ｆｉｓ６
．５３；Ｎ、１７．４１゜ 例　　６ １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−〇−イ
ンプロピリデンーＬ−フシトール８の製造ｅｔ 無水エタノール（１，７Ｊ）中、６−アジド−１，６−
シデオキシー！１．４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リ
キソ−へキノケト−２，５−フラノース７（３０，９＃
、０．１４モル）の溶液を、パラジウム黒とエタノール
（５０ｍｌ）とを含むＰａｒｒボンベ（２１）Ｋ加えた
。触媒はアルタ下界囲気下にエタノール（５０ｍｌ）で
あらかじめ濡らし、スラリーとしてボンベに移した。ボ
ンベを封じ、窒素で掃気し、次に水素１００ＩＩＩｅ／
分で１．０時間導入してアジドを還元し比。この反応は
穏やかに発熱するので、温度を２５〜３０℃に保つため
に内部冷却コイルを必要とし次。１時間後導入を打切り
、水素の陽圧（５ポンド／平方インチ）（３４，４７５
Ｘ１０３パスカル）下に反応を２４時間保つｆｅ−６Ｐ
ａｒｒボンベに通気し、窒素で掃気しく３回）、開放し
、触媒を濾別し几。濾液を真空下で濃縮して２３．８９
　（収率９１１）の８を淡黄色固体として得友。この物
質は普通には粗製の状態で処理するが、クロマトグラフ
ィー〔シリカゲル（６Ｑ　Ｑ　９　）　、ＭｅＯＨ／　
ＣＦＩＣ２３：　８７．９２から４０／６０１によ〕？
Ｗ製して２０．５．９の白色固体：　ＤＥＣ融点１８４
℃を得ることができる。分析：　Ｃ，Ｈ１フＮｏ３に、
対する計算値：Ｃｔ５７．７６；ａ。
９．１５　：　Ｎ、　　７．４８゜実測値：ｃ、ｓ７．
０３；Ｈｅ　　９−１８　：　Ｎ　ｔ　Ｌ４３，例　　
７ １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−６，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−（Ｎ−ω−メチルカプロエート）−Ｌ
−フシトール９の製造 窒素雰囲気下でＰａｒｒびん（２，２４？）へ、メタノ
ール（２５０１Ｍ、アルデヒドを含まず）中パラジウム
黒（１０，５Ｉｉ）のスラリーを加え、続いてメタノー
ル（７５０１ｄ）および６−オキソヘキサン蒙メチル（
１４，２Ｌ　　９８．６ミリモル）中１５−ジデオキシ
ー１．５−イミノ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ
−フシトール８（１５，４ｇ、８２．１ミリモル）の溶
液を加える。Ｐａｒｒびんを振盪機上に置き、封じ、窒
素で掃気しく３回）、水素を詰めＮ（５ボンド／平方イ
ンチ）（、３４，４７５Ｘ　１０’パスカル）。混合物
を室温で２４時間か１！まぜるとこの時間中に理論量の
水素が吸収された。Ｐａｒｒびんに通気し、窒素で掃気
しく３回）、開放し、触媒を濾別した。濾液を真空下で
濃縮して２４ｇの黄色油状物を得、これをクロマトグラ
フィー（シリカゲル、４３２＃。
アセトン／ヘキサン：３０／７０から５０１５０）によ
り精製した。１７．０．９（６６％）の９を無色粘稠油
として得几。分析：　Ｃ１，Ｈ，、Ｎ０ｓＫ対する計算
値：　Ｃｅ　　６０．９２；Ｈｔ　９．２８；Ｎ、４．
４３゜実測値：ｃｔ　６０．５６；Ｈ，９，４５；Ｎ、
４．４２゜例　　８ １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−〇−イ
ンプロぎリデンー（Ｎ−ω−メチルカプロエート）−Ｌ
−フシトール９の別の製造この別手順は、水素化触媒と
して炭素上５チパラジウムなま几溶媒としてテトラヒド
ロフランを用い几最初の還元的アミノ化生成物８を単離
することなく、７から９を直接つくるものである。アル
♂ン雰囲気下で炭素上５チパラジウム（２，Ｉ　Ｆ）お
よび６−アジド−１，６−シデオキシー３，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−Ｄ−リキソーヘキソケ）−２，５−フ
ラノース７　（１０，０ｇ、０．０４モル）を入れたＰ
ａｒｒボンベ（１１）へ、乾燥テトラヒドロ７ラン（５
００１１ｕ）を加え友。Ｐａｒｒボンベを封じ、窒素で
掃気し、次に水素’に１００１Ｍ１分で１．０時間通じ
ることによりアジドを還元し次。この反応は穏やかに発
熱するので、温度ン２５〜３０℃に保り几め内部冷却コ
イルを必要とし次。１時間後、水素導入を打ち切り、反
応を水素の陽圧（６０ポンド／平方インチ）　（４１３
，７×１０３パスカル）下に１８時間保った。Ｐａｒｒ
ボンベに通気し、真空下Ｋ［ｌテトラヒドロフラン（４
０１１ｔ）中６−オキソヘキサン酸メチル（７，５９、
ｌｉ’、　０．０５モル）ｙａ−導入しｆｅ。ボンベを
窒素で掃気しく３回）、水素で交換しく３回）、次に６
０ボンド／平方インチ（４１３，７Ｘ　１０’パスカル
）まで圧入した。混合物を２５〜３０℃、６０ポンド／
平方インチ（４１３，７Ｘ　１０３パスカル）で２４時
間かきまぜ九〇かきまぜを止め、Ｐａｒｒボンベに通気
し、窒素で掃気しく３回）、開放し、触媒を濾別し皮。
濾液を真空下に濃縮して１３．３１１の９′％：淡黄色
の油として得、このものをクロマトグラフィー〔シリカ
ゲル（２５０ｇ）、アセトン／ヘキサン：３０／７０か
ら５０１５０）によル精製した。１０．７９（収率８５
チ）の９’？ｌ−無色粘稠油として得几。このものは例
７で得几物質と同一であった。
例　　９ １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−（Ｎ−ω−メチ
ルカプロエート）Ｌ−フシトール」の製造 マグネテツクスターラ−Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ　）ラ
ップ、および還流コンデンサーを装置しｔ３頚丸底フラ
スコへ、無水メタノール（２５０１１１ｊ、窒素雰囲気
下でＭｇから新しく蒸留）中１．５−ジデオキシー１，
５−イミノ−３，４−０−イソプロピリデン−（Ｎ−ω
−メチルカプロエート）−Ｌ−フシトール９（４４，６
，９，０，１４モル）の溶液を加え、続いて冷却し几（
０６Ｇ）メタノール性ＨＣ１溶液（４００Ｒｊ、無水メ
タノールに０℃で塩化アセチル（１２，２ｇ、０．１５
モル）ｙａｌ−加えることにより新しく調製〕を加え友
。この混合物を３時間還流し、次にメタノールをＤｅａ
ｎ　−５ｔａｒｋｔｒａｐの底をあけることにより徐々
に２時間除去し几。必要に応じ、更に無水メタノールを
追加してフラスコ内に約５０　Ｑｔｊｉ維持し友。ＴＬ
Ｃ分析（シリカ、クロロホルム／メタノール／水酸化ア
ンモニウム：２７／７７／３）は加溶媒分解が完全であ
ることを示し友。溶媒を減圧下に除去して４２ｇの１０
”ｋ塩酸塩として得、これを次のように中和した。無水
メタノール（２００Ｍ＋４）中粗製アミン塩酸塩の冷却
（０°Ｃ）溶液へ、アルイン雰囲気下で、注射器からＮ
ａＯＣＨ３（１４３−０”％０．１４３モル、メタノー
ル中で新しく調製し次１Ｍ溶液）を反応温度が添加中２
℃を起えないような速度で滴下した。混合物を０６から
２℃で３０分かきまぜ、真空で濃縮した。油状残留物な
エーテル／塩化メチレン１／１（３００１１４）の溶液
と丁りまぜ、次に焼結ガラスロートを通して濾過して無
機塩を除去し友。フラスコとフィルターケーキをエーテ
ル／塩化メチレン１／１（２００＋１１ｔ）で丁すぎ、
合わせた濾液を減圧下で濃縮して黄褐色の油状９Ｊヲ得
、これｔクロマトグラフィー（シリカゾル（６００１１
）、ｃａ３ｏＨ／ｃｕｃｚ、　：　１０／９０から４０
／６０　）Ｋより精製し、表題化合物１０　２９．０３
１ｉ（収率７５係）ン粘稠淡黄色油状物として得た。こ
のものは放置すると固化した：　Ｄ８Ｃ融点５９．５℃
、分析”　Ｃ１４Ｈ＋ａｓＮＯ５に対する計算値：　ｃ
、　５５．７１　；　Ｈ，９，１５；Ｎ、　５．０９゜
実測値：ｃ、５６．５８；Ｈ，９，４１；Ｎ、５．０７
゜例１０ 前記例１から９で用いた方法と実質的に同様な方法で、
几だし、例３で用い次アセトン当量の代りに他のケトン
を用いることによりイソプロピリデン以外の保護基を用
いて上記合成を行ない、化合物８および９と類似の下記
の代表的中間体化合物ｔつくる： ケ　　ト　　ン　　　　　　　　　　　　　化　　合　
　物３−ペンタノン（ジ　　１，５−ジデオキシ−１゜
エチルケトン）　　　　５−イミノ−３、４−０−３−
ペンチリデン−Ｌ −フシトール　および １．５−ジデオキシ−１゜ ５−イミノ−３，４−０ −３−ペンチリデン− （Ｎ−ω−メチルカプロ エート）−Ｌ−７シトー ル ７−トリデカノン （ジヘキシルケトン） １．５−ジデオキシ−１゜ ５−イミノ−３，４−０ −７−ドリデシリデンー Ｌ−フシトール　および １．５−ジデオキシ−１゜ ５−イミノ−３，４−０ −７−ドリデシリデンー （Ｎ−ω−メチルカプロ エート）−Ｌ−７シトー ル シクロオクタノン １．５−ジデオキシ−１゜ ５−イミノ−５，４−０ 一シクロヘキシリデンー シクロオクタノン Ｌ−フシトール　および １．５−ジデオキシ−１゜ ５−イミノ−３，４−０ 一シクロヘキシリデンー （Ｎ−ω−メチルカプロ エート）−Ｌ−７シトー ル １．５−ジデオキシ−１゜ ５−イミノ−３，４−０ 一シクロオクチリデンー Ｌ−フシトール　および １．５−ジデオキシ−１゜ ５−イミノ−３，４−０ 一シクロオクチリデンー （Ｎ−ω−メチルカプロ エート）−Ｌ−７シトー ル◎ 本開示を読めば、種々な他の例が本発明の主旨と範囲か
ら離れることなく当業者には明白となろう。このような
あらゆる他の例な特許請求の範囲内に包含されるものと
する。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−
    Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−フシトールを２，３−Ｏ−
    イソプロピリデン−Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトンか
    ら化学的に合成する方法において、前記ラクトンを未保
    護Ｃ−５ヒドロキシル基のところでエステル化し、続い
    てＣ−５にアジド基を導入し、ラクトンを還元してメチ
    ルケタールとし、次に接触水素化によりアジド基を還元
    して環状第２級アミン１，５−ジデオキシ−１５−イミ
    ノ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−フシトールを
    得ることからなる上記方法。
  2. （２）次の工程： （イ）ラクトンをトリフリックアンヒドリドを用いてＣ
    −５のところでエステル化してトリフレートエステルを
    得、次にＣ−５にアジド基を導入し、（ロ）ラクトンを
    テトラヒドロフラン溶媒の媒質中メチルリチウムを用い
    て還元し、そして （ハ）アジド基を接触水素化により還元して６員環第２
    級アミン１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４
    −Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−フシトールを得る ことからなる特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. （３）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−
    Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−フシトール。
  4. （４）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−
    Ｏ−イソプロピリデン−（Ｎ−ω−メチルカプロエート
    ）−Ｌ−フシトールの化学的合成法において、特許請求
    の範囲第３項記載の化合物を６−オキソヘキサン酸メチ
    ルと接触水素化を伴ない反応させることからなる上記方
    法。
  5. （５）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−
    Ｏ−イソプロピリデン−（Ｎ−ω−メチルカプロエート
    ）−Ｌ−フシトール。
  6. （６）特許請求の範囲第５項記載の化合物から酸加水分
    解によりイソプロピリデン保護基を除去することからな
    る、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−（Ｎ−ω−
    メチルカプロエート）−Ｌ−フシトールの化学的合成法
    。
  7. （７）Ｄ−ガラクト−スから１，５−ジデオキシ−１，
    ５−イミノ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−フシ
    トールを化学的に合成する方法において、前記Ｄ−ガラ
    クト−スをＫＯＨ溶液中で酸化してピラノース環を開い
    てＤ−リキソン酸カリウムを生成せしめ、後者の化合物
    を酸性条件下でアルコール溶液としてフラノース環を閉
    環させ、Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトンをつくり、脱
    水剤存在下ケトンと反応させることによりＣ−２とＣ−
    ３に保護基を導入し、未保護Ｃ−５ヒドロキシル基をエ
    ステル化し、続いてＣ−５にアジド基を導入し、ラクト
    ンをメチルケタールに還元し、次にアジド基を接触水素
    化により還元して環状第２級アミン１，５−ジデオキシ
    −１，５−イミノ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ
    −フシトールを得ることからなる上記方法。
  8. （８）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−
    Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−フシトールを接触水素化を
    伴ない６−オキソヘキサン酸メチルと反応させて１，５
    −ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−Ｏ−イソプロ
    ピリデン−（Ｎ−ω−メチルカプロエート）−Ｌ−フシ
    トールをつくるという追加工程を含む特許請求の範囲第
    ７項記載の方法。
  9. （９）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４−
    Ｏ−イソプロピリデン−（Ｎ−ω−メチルカプロエート
    ）−Ｌ−フシトールから酸加水分解によりイソプロピリ
    デン保護基を除去して１，５−ジデオキシ−１，５−イ
    ミノ−（Ｎ−ω−メチルカプロエート）−Ｌ−フシトー
    ルをつくるという追加工程を含む、特許請求の範囲第８
    項記載の方法。
  10. （１０）次の工程： （イ）Ｄ−ガラクトースをアルコール性ＫＯＨ中で酸化
    してピラノース環を開いてＤ−リキソン酸カリウムを生
    成せしめ、 （ロ）アルコール溶液中でＤ−リキソン酸カリウムをＨ
    Ｃｌガスと反応させることによりフラノース環を閉環し
    てＤ−リキソノ−１，４−ラクトンをつくり、 （ハ）ラクトンをケトンおよびＣｕＳＯ＿４と反応させ
    ることによりＣ−２とＣ−３のところに保護基を導入し
    、 （ニ）ラクトンをトリフリックアンヒドリドを用いＣ−
    ５のところでエステル化してトリフレートエステルを得
    、次いでＣ−５にアジド基を導入し、（ホ）ラクトンを
    テトラヒドロフラン溶媒の媒質中メチルリチウムで還元
    し、 （ヘ）アジド基を接触水素化により還元して六員環第２
    級アミンを得、 （ト）第２級アミンを６−オキソヘキサン酸メチルと接
    触水素化を伴ない反応させてＮ−置換誘導体をつくり、 （チ）酸加水分解により保護基を除去する ことからなる、特許請求の範囲第９項記載の方法。
  11. （１１）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−３，４
    −Ｏ−イソプロピリデン−（Ｎ−ω−メチルカプロエー
    ト）−Ｌ−フシトールの化学的合成法において、６−ア
    ジド−１，６−ジデオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリ
    デン−Ｄ−リキソヘキソケト−２，５−フラノースと６
    −オキソヘキサン酸メチルとを反応させ、テトラヒドロ
    フラン溶媒の媒質中で接触水素化を行なうことからなる
    上記方法。
  12. （１２）構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ１から約６炭素
    原子を有するアルキル基であり、あるいは連結炭素と一
    緒にして考えた場合には５から約８炭素原子を有するシ
    クロアルキルである）を有する化合物。
  13. （１３）構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ１から約６炭素
    原子を有するアルキル基であり、あるいは連結炭素と一
    緒にして考えた場合には５から約８炭素原子を有するシ
    クロアルキルである）を有する化合物。
JP1255372A 1988-10-03 1989-10-02 Ｎ―置換―１，５―ジデオキシ―１，５―イミノ―ｌ―フシトール誘導体の合成法 Pending JPH02196758A (ja)

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