CN1404476A - 葡糖苷酶抑制剂及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

具有通式(I)的Salacinol、其立体异构体及其非天然存在的硒和氮类似物的合成方法。该化合物的潜在用途是用作葡糖苷酶抑制剂。合成方案包括使环硫酸盐与含有杂原子(X)的五员环糖反应。该杂原子优选为硫、硒或氮。该环硫酸盐和环糖试剂可容易由碳水化合物前体如D－葡萄糖、L－葡萄糖、D－木糖和L－木糖制备。目标化合物是通过五员环糖上的杂原子的亲核进攻使环硫酸盐开环而制备的。所生成的杂环化合物具有包括杂原子阳离子和硫酸根阴离子的稳定的内盐结构。该合成方案以中等至良好的产率生成目标化合物的各种立体异构体，并且副反应有限。在可供选择的本发明的实施方案中，环硫酸盐同样可以与包括杂原子(X)的六员环糖反应，生成具有通式(XII)的化合物。

Description

葡糖苷酶抑制剂及其合成方法
技术领域
本申请涉及Salacinol、其立体异构体、及其类似物的合成方法，这类化合物的潜在用途是作为葡糖苷酶抑制剂。
发明背景
在非胰岛素依赖的糖尿病(NIDD)的治疗中，血糖浓度的控制是严格的。一种治疗NIDD的策略是延缓所摄取的碳水化合物的吸收，进而降低膳食后的血糖浓度。这可以通过服用抑制葡糖苷酶等活性的药物来实现，该酶调节小肠中复合淀粉水解为低聚糖。例如，阿卡波糖等碳水化合物类似物反向抑制胰腺的α-淀粉酶和膜束缚的肠α-葡糖苷水解酶的功能。在患有II型糖尿病的患者中，这种酶抑制作用导致葡萄糖被延吸收缓到血液以及膳食后高血糖症的平缓或减轻，同时改善糖血控制。
一些天然存在的葡糖苷酶抑制剂已经从桫椤木(Salacia reticulata)中分离出来，其为一种产于斯里兰卡和印度地区的植物(僧伽罗语称之为“Kotalahimbutu”)。桫椤木为木质藤本植物，其在印度草药药典中用于治疗糖尿病。传统上，印度草药药典的建议是患有糖尿病的人应当饮用由Kotala himbutu木头雕刻成的杯子中的过夜的水。Yoshikawa等在1997年出版的论文中报导了从桫椤木的干根和茎的水溶性部分分离出化合物Salacinol1。Yoshikawa等测定了Salacinol的结构，如下所示，并证实了其作为α-葡糖苷酶抑制剂的功效。
Figure A0180502200091
Salacinol(C9H18O9S2)
后来Yoshikawa等报导了从桫椤木的根和茎中分离出来的Kotalanol，其也具有作为α-葡糖苷酶抑制剂的功效。2象Salicinol一样，Kotalanol也含有硫糖锍离子和提供反离子的内硫酸根：
                         Kotalanol(C12H24O12S2)
已经发现，与Salicinol和阿卡波糖相比，Kotalanol对蔗糖酶具有更有效的抑制活性。2
Salacinol及其它葡糖苷酶抑制剂作用的准确机理尚未被清楚地阐明。已知一些已知的葡糖苷酶抑制剂，如indolizidine生物碱castanospermine和swainsonine，在生理pH下携带正电荷。
Figure A0180502200102
CastanospermineSwainsonine
据信，一些已知抑制剂的作用机理至少可以部分地解释成：在抑制剂和酶的活性部位羧酸根之间建立了稳定的静电相互作用。可以假定，包含荷正电的锍、铵和硒离子的本发明的化合物可以类似的方式发挥作用。Salacinol及其它同类化合物通过改变经过肠壁的转运机理而非直接与葡糖苷酶结合发挥作用也是可能的。
Salacinol和Kotalanol可能较现有的口服抗糖尿病药物具有更小的长期副作用。例如，治疗II型糖尿病中的口服阿卡波糖结果使一些患者产生胃肠不适的副作用，最显著的是增加肠胃气胀、腹泻和腹痛。如上所述，Salacinol已在印度传统草药药典中用作治疗糖尿病药物多年而无显著副作用的报导。而且，最近的动物研究表明，大鼠以5000mg/kg的剂量经口服摄取桫椤木树干萃取物，无严重的急性毒性或诱变性。3
然而，桫椤木植物的供应量较小，而且在斯里兰卡和印度之外不易得到。因此，如果能够通过合成方法制备Salicinol、Kotalanol及其类似物将是令人鼓舞的。
碳水化合物加工成的抑制剂在一些非糖尿病如肿瘤的治疗中也是有效的。正常细胞具有特征性的低聚糖结构，而肿瘤细胞则具有非常复杂的结构，该结构常见于胚胎组织中。据信，这种复杂的结构为肿瘤细胞的迅速增殖和转移提供了信号刺激。治疗性地使用葡糖苷酶抑制剂的可行策略是：利用正常细胞与肿瘤细胞之间的不同生长速度抑制复杂的低聚糖结构的组装。例如，据说indolizidine生物碱swainsonine，一种高尔基α-甘露糖苷酶II抑制剂，可以降低小鼠中肿瘤细胞的转移、增强细胞的免疫应答、并降低肿瘤细胞的生长。4 Swainsonine治疗已经导致患有恶性肿瘤的人类患者的肿瘤显著地减小，并且是患有胸部、肝、肺及其它恶性肿瘤患者的有前途的治疗药物。5，6
本发明的化合物因其稳定的内盐结构，故还可以应用于Alzheimer氏疾病的治疗。Alzheimer氏疾病的特征在于：由于肽、β-淀粉状蛋白聚集成细纤维而在脑中形成蚀斑。这对神经细胞是有毒的。人们可以使用类似于清洁剂的分子抑制这种聚集。据信，作为两性分子的本发明的化合物可以展示出这种活性。
因此，出现了对新型葡糖苷酶抑制剂的需要，这种抑制剂可以由易得的原料以高产率合成并具有潜在的治疗用途。
发明概述
本发明公开了一种化合物及其立体异构体和可药用的盐，该化合物选自通式(I)所代表的非天然存在的化合物，其中X选自S、Se和NH。这种化合物包括Salicinol的立体异构体。该目标化合物具有包括杂原子阳离子X和硫酸根阴离子的稳定的内盐结构；在不脱离本发明的情况下，取代基是可以改变的。优选R1，R2，R3，R4和R5相同或相异并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分；而R6选自H及任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基，如包含任何适宜官能度的烷基，链烯基，炔基，芳基及烷氧基取代基。
本发明同时公开了制备通式(I)的化合物的方法，该方法包括使通式(II)的环硫酸盐与通式(III)的五员环糖反应
Figure A0180502200122
其中X选自S、Se和NH；R1和R2选自H和保护基；R3选自H以及任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基，及它们的受保护的衍生物；而R4，R5和R6相同或相异并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分，及它们的受保护的衍生物。优选该环硫酸盐为2，4-二-O-保护的-D-或L-赤藓醇-1，3-环硫酸盐，如2，4-O-苯亚甲基-D-或L-赤藓醇-1，3-环硫酸盐(即R1和R2包括苯亚甲基保护基)；R3为H或受保护的多羟基化烷基链；而R4，R5和R6选自OH和受保护的OH基团，如OCH2C6H5。该合成方法包括通过糖(III)上的杂原子X的亲核进攻使环硫酸盐(II)开环的步骤。
在本发明的另一个实施方案中，环硫酸盐(II)可与通式(XI)的六员环糖反应，生成通式(XII)的化合物：
Figure A0180502200131
其中X选自S、Se和NH。在该实施方案中，R1，R2，R3，R4，R5和R6相同或相异并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分；而R7选自H及任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基。优选R1，R2和R3同上面有关化合物(II)的描述，而R4，R5，R6和R7选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分，及它们的受保护的衍生物。
本申请还涉及包括有效量的式(I)或(XII)的化合物及可药用的载体的药物组合物，以及通过将有效量的这种化合物给药于需要这种治疗的患者来治疗碳水化合物代谢紊乱如非胰岛素依赖的糖尿病或者不同形式的肿瘤或Alzheimer氏疾病的方法。
优选实施方案详述
Salacinol是一种天然存在的化合物，其可从产于斯里兰卡和印度的植物桫椤木的根和茎中提取出来。本申请涉及制备下列Salacinol(1)及其氮(2)和硒(3)类似物的合成途径。
Figure A0180502200141
本申请还涉及制备化合物(1)至(3)的立体异构体的合成途径。这种类似物和立体异构体(包括Salacinol的立体异构体)包括一类新的化合物，其不是天然存在的，并且可以用作葡糖苷酶抑制剂。
1.0 一般合成方案概述
下面的方案l(a)给出了本发明人开发的获得目标化合物的一般合成方案。根据本发明，为了合成不同立体异构体的Salacinol及其氮和硒类似物(A)～(C)，可使五员环糖与含硫酸根的化合物反应(在方案1(a)中，字母(A)，(B)和(C)分别代表Salacinol及其氮和硒类似物(1)，(2)和(3)的全部立体异构体)。本发明人按照切断的方法确定优选的合成途径。合理的切断是给出五员环糖(D)的切断，因为它们可由易得的碳水化合物前体合成。然后可在硫酸盐片段(E)的C1位进行亲核取代，生成目标分子(方案1(a))。该途径的潜在问题是离去基团(L)可能随后作为碱转移锍盐7的酸性氢生成不合乎需要的产物。因此，可用环硫酸盐(F)代替(E)排除与离去基团(L)有关的问题。同样可以使用作为(F)的受保护形式的化合物(G)作为环硫酸盐试剂。方案1(a)：合成(A)～(C)的切断方法(R＝H，-CH2C6H5，而L＝离去基团)下面的方案1(b)概略性地示出了制备的目标化合物(A)～(C)的偶合反应。
      方案1(b)：合成不同立体异构体(A)～(C)的典型偶合反应
方案1(b)的途径1示出了使环硫酸盐与五员环糖反应产生中间化合物的总体策略，其可能包括苄基或其它保护基。如下面更详尽的描述，然后使中间化合物去保护生成目标化合物。发明人还测定了方案1(b)的途径2(一种可能的副反应)没有发生。
2.0 试剂的合成
根据下述合成方案制备环硫酸盐和五员环糖。本领域的技术人员容易认识到，可以用制备本发明试剂的其它等同的方案替代。
2.1 环硫酸盐
环硫酸盐是按类似于亚乙基乙缩醛的方式制备的。8环硫酸盐(7)是按4个步骤由D-葡萄糖开始合成的(方案2)。2，4-O-苯亚甲基-D-赤藓醇(5)是由D-葡萄糖经2个步骤合成的，9，10然后用亚硫酰氯处理得到环亚硫酸盐(6)，并按Calvo-Flores等人所述的将其氧化成环硫酸盐(7)。8
                  方案2：环硫酸盐(7)的合成利用相同的途径但是由L-葡萄糖开始也可以合成对映体(10)(方案3)。
Figure A0180502200162
                  方案3：环硫酸盐(10)的合成
2.2 五员杂环的合成
为了合成五员环糖(D，X＝S)之一，由D-葡萄糖开始经9个步骤合成1，4-脱水-3-O-苄基-4-硫代-D-阿拉伯糖醇(11)(方案4)。11利用苄基溴使化合物(11)在DMF中苄基化，生成1，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硫代-D-阿拉伯糖醇(12)，产率为90％。利用Birch还原反应使化合物(11)脱苄基，得到1，4-脱水-4-硫代-D-阿拉伯糖醇(13)，产率为97％。
                 方案4：化合物(11)～(13)的合成
L-异构体1，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硫代-L-阿拉伯糖醇(14)是由D-木糖开始经5个步骤合成的(方案5)。12
Figure A0180502200172
                  方案5：化合物(14)～(17)的合成
1，4-二-O-甲磺酰基-2，3，5-三-O-苄基-D-木糖醇(15)也是合成氮杂和硒杂糖(16)和(17)的关键中间体。1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-L-阿拉伯糖醇(16)13是由D-木糖开始经7个步骤合成的(方案5)。对映体(19)13是按类似的方式由L-木糖开始合成的(方案6)。化合物(19)还可以由D-木糖开始经10个步骤合成。131，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基4-硒基-D-阿拉伯糖醇(20)是由L-木糖开始经过5个步骤合成的(方案6)。为了合成化合物(20)，需要在液氨中用钠处理硒金属，进而现场制备Na2Se。
Figure A0180502200181
                 方案6：化合物(19)和(20)的合成
下面的方案6(a)示出了利用其它可能的保护基(R＝COR，CH2C6H4-OMep)合成化合物(20)的更一般化的方案。
Figure A0180502200182
     方案6(a)：化合物(19)和(20)的合成(R＝COR，CH2C6H4-OMep)
3.0 目标化合物的合成
目标化合物(1)～(3)是通过五员环上的杂原子的亲核进攻使环硫酸盐开环而制备的(上面的方案1(b))。该杂原子产生荷正电的阳离子而该环硫酸盐产生荷负电的反离子。这种内盐结构可以解释目标化合物对进一步的亲核进攻而导致的分解的稳定性。
3.1 Salacinol的合成
Salacinol(1)的合成是在含有K2CO3的干燥丙酮中用环硫酸盐(10)(1.2当量)亲核取代受保护的硫代-阿拉伯糖醇(12)，得到产率为33％的受保护的中间化合物(21)。在4∶1的AcOH∶H2O氢解苄基和苯亚甲基，得到产率为67％的Salacinol(1)(方案7)。
                  方案7：Salacinol(1)的合成
以相同的方法由对映体的环硫酸盐(7)制备中间化合物(22)，产率为79％。如前述那样去保护，得到化合物(23)，产率为59％(方案8)。化合物(23)为Salacinol(1)的非对映体。
Figure A0180502200192
                       方案8：化合物(23)的合成
化合物(24)可由(7)和对映体的硫醚(14)以40％的产率制备(方案9)。去保护，得到产率为80％的Salacinol(25)的对映体。
Figure A0180502200201
                   方案9：化合物(25)的合成
为了减少合成步骤的数目，本发明人试图与去保护的硫代阿拉伯糖醇进行偶合反应。因而，部分去保护的化合物(11)在丙酮中与环硫酸盐(10)反应，以32％的产率生成化合物(26)。去保护，生成Salacinol(1)，产率为36％(方案10)。
                     方案10：Salacinol(1)的合成
完全去保护的硫代阿拉伯糖醇(13)不溶于丙酮，且在甲醇中的反应产生若干种产物。
3.2 硒类似物的合成
硒基类似物中间体(27)(R＝CH2C6H5)是由硒基阿拉伯糖醇(20)(R＝CH2C6H5)和环硫酸盐(10)开始以86％的良好产率制备的(方案11)，但是NMR光谱表明存在比例为7∶1的两种异构体，它们在产生立体结构的硒中心上的立体化学是不同的。异构体可以通过分析HPLC进行分离。发明人将新的硒类似物(3)命名为“Blintol”。
Figure A0180502200203
R＝H，COR，CH2C6H5，CH2C6H4-OMep
                   方案11：Blintol(3)的合成
硒基类似物中间体(28)(R＝CH2C6H5)是由硒基阿拉伯糖醇(20)(R＝CH2C6H5)和环硫酸盐(7)开始以97％的良好产率制备的(方案12)；得到在产生立体结构的硒中心是立体化学不同的比例为3∶1的两种异构体的混合物。该异构体通过分析HPLC进行分离。R＝H，COR，CH2C6H5，CH2C6H4-OMep
                    方案12：化合物(29)的合成
化合物(29)为Blintol(3)的非对映体。
3.3 氮类似物的合成
氮类似物中间体(30)是通过去保护的亚氨基阿拉伯糖醇(19)与环硫酸盐(10)的反应以72％的良好产率制备的(方案13)。化合物(19)不溶于丙酮，所以反应在干燥的甲醇中进行。得到副产物(19％)，其被鉴定为环硫酸盐的甲醇分解产物。本发明人将新的氮类似物(2)命名为“Ghavamiol”。将化合物(30)去保护，得到产率为64％的Ghavamiol(2)。
                    方案13：Ghavamiol(2)的合成
对映体中间体(31)是通过去保护的亚氨基阿拉伯糖醇(16)与环硫酸盐(7)的反应以72％的良好产率制备的(方案14)。得到副产物(21％)，其被鉴定为环硫酸盐的甲醇分解产物。将化合物(31)去保护，得到产率为77％的化合物(32)。化合物(32)为Ghavamiol(2)的对映体。
              方案14：化合物(32)的合成
4.0 另一个可供选择的合成方案
在本发明的另一个实施方案中，具有作为葡糖苷酶抑制剂的潜在用途的目标化合物可以用六员而非五员的杂环作为试剂按上述方式合成。如在上述实施方案中一样，由于环糖上的杂原子(即X＝S，Se，N)的亲核进攻而在偶合反应中使环硫酸盐(上述)开环。本领域的技术人员容易认识到，六员糖试剂的通式及所生成的目标化合物如下所示。
Figure A0180502200222
六员环的目标化合物与五员环的方案共同有相同的内盐结构。在不脱离本发明的情况下，取代基可以按上述那样改变。
5.0 实施例
下面的实施例将更详细地说明本发明，但是应当理解，本发明不受这些
具体实施例的限制。
5.1 实验方法
旋光性是在20℃测量的。1H和13C NMR光谱分别是在400.13和100.6MHz下对质子和碳进行记录的。所有的测量均利用标准的Bruker脉冲程序借助于二维的1H，1H(COSYDFTP)或1H，13C(INVBTP)实验进行确认。分散在2，5-二羟基苯甲酸基质中的样品的MALDI-TOF质谱是利用PerseptiveBiosystems Voyager-DE仪器获得的。色谱硅胶为Merck kieselgel 60。高分辨率的质谱为LSIMS(Fab)，使用10000 RP的Kratos Concept H双聚焦质谱仪。
5.2 中间体的制备
5.2.1 实施例1-环硫酸盐(7)的制备(方案2)
步骤1-2，4-O-苯亚甲基-D-赤藓醇(5)
化合物(5)是根据标准方法由4，6-O-苯亚甲基-D-葡萄糖(4)制备的。9，10化合物(5)已经由MacDonald等10提出，但是没有进行特征描述，所以这里给出其特征。Mp 138-139℃；[α]D-44°(c 1.0，MeOH)；1H NMR(CD3OD)：δ7.53-7.28(5H，m，Ar)，5.53(1H，s，H-5)，4.2(1H，dd，J＝10.1，3.6Hz，H-4a)，3.92(1H，dd，J＝12.1，1.7Hz，H-1a)，3.74(1H，dd，J＝12.1，5.7Hz，H-1b)，3.67-3.55(3H，m，H-3，H-2，H-4b)；13C NMR(100.6MHz，CD3OD)：δ139.52(Cipso)，129.77(Cpara)，128.99，127.49(4Cortho+meta)，102.36(C-5)，84.22(C-3)，72.21(C-4)，62.76(C-1)，62.59(C-2)；MALDI-TOF MS：m/e 211(M++H)，233(M++Na).C11H14O4的分析计算值：C，62.83；H，6.72.实测值：C，62.96；H，6.55.
步骤2-2，4-O-苯亚甲基-D-赤藓醇-1，3-环亚硫酸盐(6)
在冰浴中和N2气氛下，将二醇(5)(4.5g，21mmol)和Et3N(11mL，4当量)在干燥CH2Cl2(90mL)中的溶液滴加到SOCl2(2.4mL，1.5当量)在干燥CH2Cl2(60mL)中的溶液中，同时进行搅拌。搅拌在0℃下连续进行，直至TLC(hex∶EtOAc，4∶1)表明原料完全消失为止。混合物用CH2Cl2(150mL)稀释并用H2O(150mL)和盐水(150mL)洗涤。在旋转蒸发器上干燥(Na2SO4)和浓缩该有机溶液。产物经快速色谱进行纯化[hex∶EtOAc，4∶1+0.1％Et3N]，得到两种非对映体的混合物(4.5g，82％)。异构体之一用EtOAc∶hex进行选择性的重结晶。Mp 137-139℃；[α]D+32°(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)：δ7.48-7.36(5H，m，Ar)，5.68(1H，s，H-5)，5.04(1H，ddd，J＝10.4，9.5，5.0Hz，H-3)，4.80(1H，dd，J＝10.4，10.4Hz，H-1a)，4.24(1H，dd，J＝10.5，5.0Hz，H-4e)，4.18(1H，ddd，J＝10.4，9.5，4.8Hz，H-2)，4.06(1H，dd，J＝10.4，4.8Hz，H-1e)，3.89(1H，dd，J＝10.5，10.4Hz，H-4a)；13C NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ137.14(Cipso)，129.74(Cpara)，128.65，126.50(4Cortho+meta)，102.72(C-5)，73.56(C-2)，68.16(C-4)，63.90(C-3)，60.18(C-1)。C11H12O5S的分析计算值：C，51.55；H，4.72.实测值：C，51.80；H，4.66.
步骤3-2，4-O-苯亚甲基-D-赤藓醇-1，3-环硫酸盐(7)
将环亚硫酸盐(6)(3.5g，14mmol)溶解于MeCN(50mL)与CCl4(50mL)的混合物中，并加入NaIO4(4.1g，1.5当量)和RuCl3·H2O(50mg)，然后加入H2O(50mL)。在室温下剧烈搅拌该混合物，直至TLC(hex∶EtOAc，4∶1)表明原料完全消失为止。该混合物用Et2O(200mL)稀释并用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤。在旋转蒸发器上干燥(Na2SO4)和浓缩该有机溶液。产物经快速色谱进行纯化[hex∶EtOAc，4∶1+0.1％ Et3N]，得到白色的固体(3.5g，95％)。部分产物用EtOAc∶hex进行重结晶。Mp 115-125℃(dec)；[α]D+4°(c 1.0，CHCl3)；1HNMR(CD2Cl2)：δ7.48-7.37(5H，m，Ar)，5.65(1H，s，H-5)，4.86(1H，ddd，J＝10.2，9.8，5.0Hz，H-3)，4.76(1H，dd，J＝10.7，10.5Hz，H-1a)，4.65(1H，dd，J＝10.5，5.0Hz，H-1e)，4.44(1H，dd，J＝10.5，5.0Hz，H-4e)，4.25(1H，ddd，J＝10.7，9.8，5.0Hz，H-2)，3.97(1H，dd，J＝10.5，10.2Hz，H-4a)；13C NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ136.32(Cipso)，130.03(Cpara)，128.74，126.52(4Cortho+meta)，102.98(C-5)，75.74(C-3)，73.19(C-1)，71.68(C-2)，67.64(C-4)；MALDI-TOF MS：m/e273(M++H)，C11H12O6S的分析计算值：C，48.52；H，4.45.实测值：C，48.43；H，4.39.
5.2.2 实施例2-硫代阿拉伯糖醇的制备(方案4)
1，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硫代-D-阿拉伯糖醇(12)
在冰浴中搅拌1，4-脱水-3-O-苄基-4-硫代-D-阿拉伯糖醇(1.0g，4.2mmol)与60％ NaH(0.85g，5当量)在DMF(20mL)中的混合物1小时。加入苄基溴(1.9mL，3.8当量)在DMF(5mL)中的溶液，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。将该混合物加到冰水(150mL)中并用Et2O(150mL)萃取。干燥(Na2SO4)并浓缩该有机溶液。产物经快速色谱纯化[hex∶EtOAc，4∶1]，得到一浆液(1.6g，90％)。[α]D+5°(c 1.6，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ 7.38-7.23(15H，m，Ar)，4.64-4.45(6H，m，CH2Ph)，4.19(1H，dd，J＝8.9，4.6Hz，H-2)，4.11(1H，dd，J＝7.2，3.8Hz，H-3)，3.69(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz，H-5a)，3.57(1H，ddd，J＝7.5，6.4，3.6Hz，H-4)，3.50(1H，dd，J＝8.9，6.3Hz，H-5b)，3.08(1H，dd，J＝11.4，5.1 Hz，H-1a)，2.91(1H，dd，J＝11.4，4.6Hz，H-1b).13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：δ138.16，138.06，137.88(3Cipso)，128.40-127.59(15CAr)，85.08(C-3)，85.04(C-2)，73.01(CH2Ph)，72.34(C-5)，71.85，71.50(2CH2Ph)，48.99(C-4)，33.10(C-1).C26H28O3S的分析计算值：C，74.25；H，6.72.实测值：C，74.18；H，6.53.
5.2.3 实施例3-硒基阿拉伯糖醇的制备(方案6)
1，4-脱水-2，3，5-三-O-苄基-4-硒基-D-阿拉伯糖醇(20)
在-50℃的浴中，将硒金属(1.1g，14mmol)加到液态NH3(60mL)中并加入小片的Na(0.71g)，直到蓝色消失为止。加入小部分的硒(20mg)以除去蓝色。通过在水浴上升温除去NH3并加入DMF，且在高真空下除去剩余的NH3。加入甲磺酸化的化合物(18)(7.4g，12.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液，并在N2气氛下和70℃的浴中搅拌该混合物3小时。冷却该混合物并在高真空下除去溶剂。产物在CH2Cl2(150mL)和水(50mL)之间进行分配，有机溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO4)。产物经快速色谱纯化(hex∶EtOAc，3∶1)，得到黄色的油状物(4.74g，80％)。[α]D+22°(c 1.3，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ7.22-7.48(15H，m，Ar)，4.67，4.61(2H，2d，J＝11.8 Hz，CH2Ph)，4.56，4.48(2H，2d，J＝12.1Hz，CH2Ph)，4.53，4.50(2H，2d，CH2Ph)，4.22(1H，dd，J＝10.1，5.1Hz，H-2)，4.07(1H，dd，J＝4.6，4.6Hz，H-3)，3.85(1H，dd，J＝9.2，7.6Hz，H-5a)，3.77(1H，ddd，J＝7.5，6.9，4.5Hz，H-4)，3.53(1H，dd，J＝9.1，6.8Hz，H-5b)，3.11(1H，dd，J＝10.4，5.1Hz，H-1a)，2.96(1H，dd，J＝10.4，5.3Hz，H-1b).13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：δ138.24，138.21，138.06(3Cipso)，128.40-127.60(15CAr)，85.93(C-2)，85.63(C-3)，72.96(C-5，CH2Ph)，72.14，71.50(2CH2Ph)，42.59(C-4)，23.96(C-1).C26H28O3Se的分析计算值：C，66.65；H，6.03.实测值：C，66.49；H，6.05.
5.2.4 实施例4-合成受保护的锍、硒和铵硫酸盐(21)，(22)，(24)，(26)， (27)，(28)，(30)，(31)的一般方法(方案7～14)
将硫代、氮杂或硒杂糖(3mmol)与环硫酸盐(1.2当量)溶解于干燥的丙酮(对于(21)，(22)，(24)，(26)，(27)和(28))或干燥的甲醇(对于(30)和(31))(0.5mL)中并加入无水的K2CO3(7mg)。在油浴(75℃)中的Caries管中搅拌该混合物过夜。在减压下除去溶剂，并通过柱色谱对产物进行纯化。
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硫代-D-阿拉伯糖醇)-4′-S-基)-2，4-O-苯亚甲基-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸盐(21)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH，10∶1+0.1％ Et3N]给出无定形的固体(33％)。[α]D-11.9°(c 1.7，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)：δ7.49-7.12(20H，m，Ar)，5.54(1H，s，H-5)，4.59(1H，ddd，J＝9.9，5.4，4.5Hz，H-3)，4.55-4.33(8H，m，4CH2Ph，H-2′，H-4a，H-1a，H-3′)，4.29(1H，dt，J＝9.5，3.0Hz，H-2)，4.25 and4.15(2H，2d，J＝11.9Hz，CH2Ph)，4.04(1H，m，H-1′a)4.02-3.95(2H，m，H-4′，H-1b)，3.78(1H，dd，J＝10.7，10.7Hz，H-4b)，3.74(1H，dd，J＝13.6，3.8Hz，H-1′b)，3.62(1H，dd，J＝9.9，8.6Hz，H-5′a)，3.54(1H，dd，J＝9.9，7.2Hz，H-5′b)；13C NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ137.34，137.24，136.56，136.39(4Cipso)，129.73-126.62(20CAr)，101.95(C-5)，83.75(C-3′)，82.82(C-2′)，76.80(C-2)，73.73，72.84，72.52(3CH2Ph)，69.54.(C-4)，67.01(C-5′)，66.48(C-3)，65.27(C-4′)，49.67(C-1)，48.28(C-1′)；MALDI-TOF MS：m/e 693(M++H).C37H40O9S2的分析计算值：C，64.14；H，5.82.实测值：C，63.88；H，5.83.
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硫代-D-阿拉伯糖醇)-4′-S-基)-2，4-O-苯亚甲基-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸盐(22)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH，10∶1+0.1％ Et3N]给出无定形的固体(79％)。[α]D-46.9°(c 0.65，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)：δ7.43-7.10(20H，m，Ar)，5.49(1H，s，H-5)，4.62-4.34(11H，m，CH2Ph，H-3，H-4a，H-2′，H-1a，H-3′)，4.30-4.21(2H，m，H-2，H-4′)，3.96(1H，dd，J＝9.7，6.2Hz，H-5′a)，3.90(1H，dd，J＝13.3，3.4Hz，H-1b)，3.82(1H，dd，J＝9.8，9.8Hz，H-5′b)，3.79-3.71(2H，m，H-1′a，H-4b)，3.51(1H，dd，J＝13.2，3.9Hz，H-1′b)；13C NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ137.62，137.27，136.48，136.29(4Cipso)，129.80-126.56(20CAr)，102.16(C-5)，84.25(C-3′)，82.56(C-2′)，77.07(C-2)，74.02，72.74(3CH2Ph)，69.75(C-4)，67.19(C-5′)，66.82(C-3)，65.76(C-4′)，50.41(C-1)，49.60(C-1′)；MALDI-TOFMS：m/e 693(M++H).C37H40O9S2的分析计算值：C，64.14；H，5.82.实测值：C，64.16；H，5.73.
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硫代-L-阿拉伯糖醇)-4′-S-基)-2，4-O-苯亚甲基-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸盐(24)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH，10∶1+0.1％ Et3N]给出无定形的固体(40％)。[α]D+14.3°(c 1.4，CH2Cl2)；1H NMR(CD2Cl2)：δ7.49-7.12(20H，m，Ar)，5.55(1H，s，H-5)，4.60(1H，ddd，J＝9.8，5.5，4.5Hz，H-3)，4.55-4.44(5H，m，3CH2Ph，H-2′，H-4a)，4.42(1H，dd，J＝13.3，2.3Hz，H-1a)，4.39-4.34(2H，m，CH2Ph，H-3 ′)，4.28(1H，dt，J＝9.8，2.9Hz，H-2)，4.24 and 4.14(2H，2d，J＝11.9Hz，CH2Ph)，4.10(1H，d，J＝13.4Hz H-1′a)，3.98-3.90(2H，m，H-4′，H-1b)，3.78(1H，dd，J＝10.5，10.5Hz，H-4b)，3.67(1H，dd，J＝13.4，3.8Hz，H-1′b)，3.62(1H，dd，J＝9.9，8.7Hz，H-5′a)，3.53(1H，dd，J＝9.9，7.2Hz，H-5′b)；13C NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ137.32，137.26，136.48，136.25(4Cipso)，129.79-126.64(20CAr)，102.06(C-5)，83.96(C-3′)，82.74(C-2′)，76.93(C-2)，73.81，72.97，72.57(3CH2Ph)，69.59.(C-4)，67.07(C-5′)，66.36(C-3)，66.31(C-4′)，49.96(C-1)，48.52(C-1′).C37H40O9S2的分析计算值：C，64.14；H，5.82.实测值：C，64.13；H，5.74.
1-((1′，4′-脱水-3′-O-苄基-4′-硫代-D-阿拉伯糖醇)-4′-S-基)-2，4-O-苯亚甲基-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸盐(26)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH，10∶1+0.1％ Et3N]给出无定形的固体(32％)。1H NMR(CD2Cl2)：δ7.49-7.26(10H，m，Ar)，6.22(1H，d，J＝4.4Hz，2′-OH)，5.54(1H，s，H-5)，4.96(1H，br-s，H-2′)，4.64(1H，d，J＝11.6Hz，CH2Ph)，4.64-4.62(1H，m，5′-OH)，4.56(1H，d，J＝11.6Hz，CH2Ph)，4.54-4.48(1H，m，H-3)，4.46(1H，dd，J＝10.5，5.4Hz，H-4a)，4.33-4.25(3H，m，H-3′，H-2，H-1′a)，4.12(1H，dd，J＝13.5，2.6Hz，H-1a)，4.12-4.09(1H，m，H-4′)，4.01(1H，dd，J＝13.5，3.4Hz，H-1b)，3.92-3.82(2H，m，H-5′a，H-5′b)，3.78(1H，dd，J＝10.5，10.1Hz，H-4b)，3.67(1H，dd，J＝13.5，3.9Hz，H-1′b)；13C NMR(100.6MHz，CD2Cl2)：δ136.92，136.73(2Cipso)，129.97-126.61(10CAr)，102.32(C-5)，88.45(C-3′)，76.61(C-2)，76.22(C-2′)，72.96(CH2Ph)，71.24(C-4′)，69.27(C-4)，66.96(C-3)，60.51(C-5′)，52.43(C-1′)，48.30(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 513(M++H).C23H28O9S2的分析计算值：C，53.89；H，5.51.实测值：C，53.64；H，5.34.
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硒基-D-阿拉伯糖醇)-4′-Se-基)-2，4-O-苯亚甲基-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸盐(27)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH，15∶1]给出无定形的固体(86％)。NMR表明在产生立体异构的硒中心存在两种异构体(7∶1)，其可以通过分析HPLC[乙腈/H2O]进行分离。C37H40O9SSe的分析计算值：59.99；H，5.45.实测值：C，59.91；H，5.44.
1-((1′，4′-脱水-2′，3′，5′-三-O-苄基-4′-硒基-D-阿拉伯糖醇)-4′-Se-基)-2，4-O-苯亚甲基-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸盐(28)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH，15∶1]给出无定形的固体(96％)。NMR表明在产生立体异构的硒中心存在两种异构体(3∶1)，可以通过分析HPLC[乙腈/H2O]进行分离。C37H40O9SSe的分析计算值：C，59.99；H，5.45.实测值：C，59.91；H，5.37.
1-((1′，4′-二脱氧-1′，4′-亚氨基-D-阿拉伯糖醇)-4′-N-基)-2，4-O-苯亚甲基-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸盐(30)
将1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-阿拉伯糖醇(19)(100mg，0.7mmol)与2，4-O-苯亚甲基-L-赤藓醇-1，3-环硫酸盐(10)(235mg，1.2当量)的混合物溶解于干燥的MeOH(0.5mL)并加入无水的K2CO3(15mg)。在油浴(75℃)中，于Caries管中搅拌该混合物过夜。在减压下去除溶剂，粗产物的柱色谱[CH2Cl2∶MeOH，4.5∶1]给出无定形的固体(219mg，72％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.53-7.30(5H，m，Ar)，5.61(1H，s，H-5)，4.53(1H，dd，J＝11.1，5.2Hz，H-4a)，4.25(1H，m，H-2)，4.20(1H，ddd，J＝9.8，5.2，4.4Hz，H-3)，4.11(1H，br-s，H-2′)，3.99-3.84(4H，m，H-1a，H-3′，H-5′a，H-5′b)，3.82(1H，dd，J＝10.7，9.8Hz H-4b)3.58(1H，m，H-1′a)，3.55-3.42(2H，m，H-1′b，H-4′)，3.38(1H，m，H-1b)；13C NMR(100.6MHz，CD3OD)：δ138.72(Cipso)，130.12(Cpara)，129.21，127.39(4Cortho+meta，102.33(C-5)，78.01(C-4′，C-3′，C-2)，76.31(C-2′)，70.29(C-4)，69.02(C-3)，62.64(C-1′)，60.51(C-5′)，58.46(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 428(M++Na)，406(M++H)；HRMS.C16H23O9SN(M+H)的计算值：406.1179.实测值：406.1192.
1-((1′，4′-二脱氧-1′，4′-亚氨基-L-阿拉伯糖醇)-4′-N-基)-2，4-O-苯亚甲基-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸盐(31)
将1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-L-阿拉伯糖醇(16)(80mg，0.6mmol)与2，4-O-苯亚甲基-D-赤藓醇-1，3-环硫酸盐(7)(190mg，1.2当量)的混合物溶解于干燥的MeOH(0.5mL)并加入无水的K2CO3(10mg)。在油浴(75℃)中，于Caries管中搅拌该混合物过夜。在减压下去除溶剂，粗产物的柱色谱[CH2Cl2∶MeOH，5∶1]给出无定形的固体(175mg，72％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.52-7.31(5H，m，Ar)，5.62(1H，s，H-5)，4.53(1H，dd，J＝10.9，5.2Hz，H-4a)，4.28(1H，m，H-2)，4.20(1H，ddd，J＝9.7，5.1，4.6Hz，H-3)，4.14(1H，br-s，H-2′)，4.03(1H，m，H-1a)，3.98-3.84(3H，m，H-3′，H-5′a，H-5′b)，3.81(1H，dd，J＝10.9，10 Hz H-4b)3.63(1H，m，H-1′a)，3.55-3.42(2H，m，H-1′b，H-4′)，3.38(1H，m，H-1b)；13C NMR(100.6MHz，CD3OD)：δ138.66(Cipso)，130.15(Cpara)，129.23，127.40(4Cortho+meta)，102.34(C-5)，77.81(C-4′)，77.52(C-3′，C-2)，76.19(C-2′)，70.27(C-4)，68.92(C-3)，62.68(C-1′)，60.41(C-5′)，58.61(C-1)；MALDI-TOF MS：m/e 428(M++Na)，406(M++H).
5.2.5 实施例5-受保护的硫酸锍(方案7～10)和硫酸铵(方案13～14)的一 般去保护方法
将受保护的化合物溶解于AcOH∶H2O，4∶1(3mL)中，并在H2(52psi)下与Pd-C(80mg)一起搅拌。60小时之后，通过硅藻土(Celite)垫过滤反应混合物，然后用MeOH洗涤之。浓缩合并后的滤液并通过柱色谱对残余物进行纯化。
1-((1′，4′-脱水-4′-硫代-D-阿拉伯糖醇)-4′-S-基)-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸盐(1)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH∶H2O，7∶3∶1]给出无定形的固体(67％)。[α]D+2.1°(c 0.48，MeOH)；1H NMR(吡啶-d5)：δ5.25(1H，ddd，J＝7.4，3.8，3.6Hz，H-3)，5.14-5.09(2H，m，H-3′，H-2′)，5.00(1H，m，H-2)，4.78(1H，dd，J＝13.0，4.9Hz H-1a)，4.70(1H，m，H-4′)，4.63(1H，dd，J＝13.0，4.0Hz H-1b)，4.61(1H，dd，J＝11.8，3.7Hz H-4a)4.53(2H，m，H-5′a，H-5′b)，4.38(1H，dd，J＝11.8，3.8Hz H-4b)，4.32(2H，br-s，H-1′a，H-1′b)；13C NMR(100.6MHz，吡啶-d5)：δ79.14(C-3)，79.06(C-3′)，78.18(C-2′)，72.30(C-4′)，67.44(C-2)，62.05(C-4)，59.98(C-5′)，52.46(C-1)，50.35(C-1′).HRMS.C9H18O9S2(M+H)的计算值：335.0471.实测值：335.0481.
1-((1′，4′-脱水-4′-硫代-D-阿拉伯糖醇)-4′-S-基)-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸盐(23)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH∶H2O，7∶3∶1]给出无定形的固体(59％)。[α]D-35.6°(c 0.86，MeOH)；1H NMR(吡啶-d5)：δ5.19(1H，ddd，J＝8.0，4.1，3.6Hz，H-3)，5.17-5.12(2H，m，H-2′，H-3′)，5.00(1H，ddd，J＝8.0，5.3，4.1Hz，H-2)，4.83(1H，dd，J＝13.0，5.1Hz H-1a)，4.78(1H，m，H-4′)，4.65(1H，dd，J＝11.9，3.8Hz H-4a)，4.64-4.57(2H，m，H-5′a，H-5′b)，4.53(1H，dd，J＝13.0，4.1Hz H-1b)，4.40(1H，dd，J＝11.9，3.8Hz H-4b)，4.29(1H，dd，J＝12.7，3.9Hz H-1′a)，4.17(1H，dd，J＝12.7，2.6Hz H-1′b)；13C NMR(100.6MHz，吡啶-d5)：δ79.46(C-3)，79.38(C-3′)，78.94(C-2′)，71.94(C-4′)，67.52(C-2)，62.02(C-4)，60.26(C-5′)，52.64(C-1)，51.01(C-1′).HRMS.C9H18O9S2(M+H)的计算值：335.0471.实测值：335.0486.
1-((1′，4′-脱水-4′-硫代-L-阿拉伯糖醇)-4′-S-基)-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸盐(25)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH∶H2O，7∶3∶1]给出无定形的固体(80％)。[α]D+1.1°(c 1.5，MeOH)；1H NMR(吡啶-d5)：δ5.23(1H，ddd，J＝7.4，3.8，3.7Hz，H-3)，5.11(1H，m，H-3′)，5.10(1H，m，H-2′)，4.98(1H，m，H-2)，4.76(1H，dd，J＝11.7，3.7Hz H-1a)，4.70(1H，m，H-4′)，4.63(1H，dd，J＝11.7，3.8Hz H-1b)，4.60(1H，dd，J＝11.8，3.7Hz H-4a)4.51(2H，m，H-5′a，H-5′b)，4.35(1H，dd，J＝11.8，4.0Hz H-4b)，4.31(2H，m，H-1′a，H-1′b)；13C NMR(100.6MHz，吡啶-d5)：δ79.38(C-3，C-2′)，78.41(C-3′)，72.51(C-4′)，67.63(C-2)，62.23(C-4)，60.21(C-5′)，52.60(C-1)，50.57(C-1′).HRMS.C9H18O9S2(M+H)的计算值：335.0471.实测值：335.0466.
1-((1′，4′-二脱氧-1′，4′-亚氨基-D-阿拉伯糖醇)-4′-N-基)-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸盐(2)。
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH∶H2O，7∶3∶1]给出无定形的固体(64％)。1HNMR(CD3OD)：δ4.26-4.20(2H，m H-2，H-3)，4.15(1H，m，H-2′)，3.98(1H，br-s，H-3′)，3.94-3.87(3H，m，H-5′a，H-5b′，H-4a)，3.81(1H，dd，J＝12.0，3.5Hz H-4b)，3.74-3.62(2H，m，H-1a，H-1′a)，3.49-3.42(1H，m，H-1′b)，3.40-3.35(1H，m，H-4′)，3.15(1H，m，H-1b)；13C NMR(100.6MHz，CD3OD)：δ81.17(C-3)，78.27(C-3′)，77.86(C-4′)，76.19(C-2′)，68.07(C-2)，62.57(C-1′)，6 1.67(C-4)，60.72(C-1，C-5′).HRMS.C9H18O9SN(M+H)的计算值：318.0859.实测值：318.0863.
1-((1′，4′-二脱氧-1′，4′-亚氨基-L-阿拉伯糖醇)-4′-N-基)-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸盐(32)
粗产物的柱色谱[CHCl3∶MeOH∶H2O，7∶3∶1]给出无定形的固体(77％)。1HNMR(CD3OD)：δ4.25(1H，m H-2)，4.23(1H，m，H-3)，4.16(1H，br-s，H-2′)，3.99(1H，br-s，H-3′)，3.94-3.87(3H，m，H-5′a，H-5b′，H-4a)，3.81(1H，dd，J＝12.1，3.6Hz H-4b)，3.77-3.64(2H，m，H-1a，H-1′a)，3.55-3.39(2H，m，H-1′b，H-4′)，3.22(1H，m，H-1b)；13C NMR(100.6MHz，CD3OD)：δ81.18(C-3)，78.23(C-3′，C-4′)，76.10(C-2′)，68.05(C-2)，62.66(C-1′)，61.88(C-4)，60.49(C-1，C-5′).HRMS.C9H18O9SN(M+H)的计算值：318.0859.实测值：318.0856.
根据上述公开，本领域的技术人员容易认识到，在本发明的实施中，可以进行多种变更和修改而不脱离其构思或范围。因此，应当根据权利要求书中所定义的实质性内容来解释本发明的范围。
参考文献：1.Yoshikawa，M.et al.四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1997，38(48)，8367-8370.2.Yoshikawa，M.et al.化学制药通报(Chem.Pharm.Bull.)1998，46(8)，1339-1340.3.Shimoda，H.et al.日本食品卫生协会杂志(Journal of the FoodHygienic Society of Japan)1999，40(3)，198-205.4.Goss，P.E.et al.临床癌症研究(Clinical Cancer Res.)1997，3，1077-1086.5.Mohla，S.et al.抗癌研究(Anticancer Res.)1990，10，1515-1522.6.Goss，P.E.et al.癌症研究(Cancer Res.)1994，54，1450-1457.7.Eames，J.et al.四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1998，39(10)，1247-1250.8.Calvo-Flores，F.G.et al.有机化学杂志(J.Org.Chem.)1997，62，3944-3961.9.Foster，A.B.et al.化学学会会志(J.Chem.Soc.)1961，5005-5011.10.MacDonald，D.L.et al.美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)1956，78，3720-3722.11.Yoshimura，Y.et al.有机化学杂志(J.Org.Chem.)1997，62，3140-3152.12.Satoh，H.et al.生物有机医学化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1998，8(9)，989-992.13.Fleet，G.et al.四面体(Tetrahedron.)1986，42，5685-5692.

Claims (31)

1.一种非天然存在的化合物及其立体异构体和药用盐，该化合物选自由下面通式(I)所代表的化合物：
Figure A0180502200021
其中X选自S、Se和NH；R1，R2，R3，R4和R5相同或相异并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分；而R6选自H以及任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基。
2.权利要求1的化合物，其中R6选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物。
3.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R6为OH，而R5为H。
4.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5为OH，而R6为C3H7O3。
5.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括使具有下面通式(II)的环硫酸盐与具有下面通式(III)的五员环糖反应：其中X选自S、Se和NH；R1和R2选自H和保护基；R3选自H以及任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基及其受保护的衍生物；而R4，R5和R6则相同或相异并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分，及它们的受保护的衍生物。
6.权利要求5的方法，其中所述的环硫酸盐为2，4-二-O-保护的-D-或L-赤藓醇-1，3-环硫酸盐。
7.权利要求6的方法，其中所述的环硫酸盐为2，4-O-苯亚甲基-D-或L-赤藓醇-1，3-环硫酸盐。
8.权利要求5的方法，其中R3为受保护的多羟基化烷基链。
9.权利要求5的方法，其中R4，R5和R6选自OH和OCH2C6H5。
10.权利要求5的方法，该方法包括通过糖(III)上的杂原子X的亲核进攻使环硫酸盐(II)开环的步骤。
11.权利要求5的方法，其中该偶合反应是在选自丙酮和甲醇的溶剂中进行的。
12.权利要求11的方法，该方法进一步包括向所述溶剂中加入碱的步骤。
13.权利要求12的方法，其中所述的碱为K2CO3。
14.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括：
   (a)提供具有通式(II)的环硫酸盐，
   其中R1和R2为H或保护基，而R3选自H以及任选取代的直
   链、支链或环状的饱和或不饱和烃基，及它们的受保护的衍生
   物；(b)提供具有通式(III)的五员环糖，
   其中X选自S、Se和NH；而R4，R5和R6为OH或受保护的
   OH基团；
(c)使该环硫酸盐与该五员环反应，生成具有内盐结构的中间化合
物，该内盐结构包括荷正电的杂原子X和荷负电的硫酸根反离子；
以及
(d)从所述中间化合物上除去所有的保护基。
15.权利要求14的方法，其中所述保护基的去除是通过所述中间化合物的氢解而进行的。
16.一种合成其中X为S的权利要求1的化合物的方法，该方法包括方案7、8、9或10中所列出的步骤：
Figure A0180502200041
             方案7
             方案8
Figure A0180502200043
              方案9
                      方案10
17.一种合成其中X为Se的权利要求1的化合物的方法，该方法包括方案11中所列出的步骤：
R＝H，COR，CH2C6H5，CH2C6H4-OMep
                      方案11
18.一种合成其中X为Se的权利要求1的化合物的方法，该方法包括方案12中所列出的步骤：
Figure A0180502200053
R＝H，COR，CH2C6H5，CH2C6H4-OMep
                          方案12
19.一种合成其中X为NH的权利要求1的化合物的方法，该方法包括方案13中所列出的步骤：
                         方案13
20.一种合成其中X为NH的权利要求1的化合物的方法，该方法包括方案14中所列出的步骤：
                         方案14
21.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1的化合物和药用载体。
22.一种治疗受感染患者的碳水化合物代谢紊乱的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药于所述的患者。
23.权利要求22的方法，其中所述碳水化合物代谢紊乱为非胰岛素依赖的糖尿病。
24.一种治疗受感染患者肿瘤细胞增殖和转移的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药于所述的患者。
25.一种非天然存在的选自下列化合物(IV)和(V)的Salacinol的立体异构体：
Figure A0180502200063
26.一种制备Salacinol的立体异构体的方法，该方法包括使通式(II)的环硫酸盐与通式(III)的五员环糖反应：其中X为S；R1和R2选自H和保护基；R3选自H以及任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基，及它们的受保护的衍生物，而R4，R5和R6相同或相异并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分，及它们的受保护的衍生物。
27.权利要求26的方法，其中所述的环硫酸盐为2，4-O-苯亚甲基-D-或L-赤藓醇-1，3-环硫酸盐。
28.一种制备具有下列式(VI)的化合物的方法，该方法包括使选自具有下列式(VII)和(VIII)的化合物的环硫酸盐与其中R为H，COR，CH2C6H5，CH2C6H4-OMEp的下列式(IX)的糖化合物反应：
Figure A0180502200072
29.一种选自下列通式(XII)所示化合物的化合物及其立体异构体和可药用的盐：其中X选自S、Se和NH；R1，R2，R3，R4，R5和R6相同或相异并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分；而R7选自H以及任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基。
30.一种制备权利要求29的化合物的方法，该方法包括使下面通式(II)的环硫酸盐与下面通式(XI)的六员环糖反应：其中X选自S、Se和NH；R1和R2选自H和保护基；R3选自H以及任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基，及它们的受保护的衍生物；R4，R5，R6和R7选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分，及它们的受保护的衍生物。
31.权利要求30的方法，其中R3为受保护的多羟基化烷基链或其受保护的衍生物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104530068A (zh) * 2007-05-22 2015-04-22 阿米库斯治疗学公司 用于制备异法戈明的化合物
CN106414423A (zh) * 2014-03-20 2017-02-15 富士胶片株式会社 在桫拉希醇的制造中有用的化合物及它们的制造方法、桫拉希醇的制造方法、二醇基的保护方法及脱保护方法、以及二醇基的保护剂

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8389565B2 (en) * 2000-01-07 2013-03-05 Simon Fraser University Glycosidase inhibitors and methods of synthesizing same
JP4516282B2 (ja) * 2003-04-24 2010-08-04 森下仁丹株式会社 新規なα−グルコシダーゼ阻害活性を有する物質およびこれを含有する食品
JP4486792B2 (ja) * 2003-06-12 2010-06-23 学校法人近畿大学 環状オニウム化合物およびグルコシダーゼ阻害剤
EP1653945A2 (en) * 2003-06-25 2006-05-10 Simon Fraser University Glycosidase inhibitors and methods of synthesizing same
EP1796687A2 (en) * 2004-09-14 2007-06-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for controlled carbohydrate digestion
PT103385B (pt) * 2005-11-15 2011-06-27 Jorge Ruas Da Silva Ácido 2,3,4,5-tetrahidróxi-6-sulfooxi-hexanoico, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formas de equilíbrio, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes compostos e seu uso em medicina
US20090011060A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Peter Koepke Campsiandra angustifolia extract and methods of extracting and using such extract
US20090017140A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Peter Koepke Maytenus abenfolia extract and methods of extracting and using such extract
US20090035395A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Peter Koepke Spondias mombin l. extract and methods of extracting and using such extract
US7879369B2 (en) * 2007-09-18 2011-02-01 Selvamedica, Llc Combretum laurifolium Mart. extract and methods of extracting and using such extract
KR20120022795A (ko) * 2009-04-22 2012-03-12 후지필름 가부시키가이샤 장내 세균총 구성 비율 조정제
JP5934120B2 (ja) 2011-01-31 2016-06-15 学校法人近畿大学 環状スルホニウム塩、その製造方法およびそれを用いたα−グルコシダーゼ阻害剤
JP5635932B2 (ja) * 2011-03-30 2014-12-03 富士フイルム株式会社 プロセシンググルコシダーゼ阻害剤
MY188344A (en) 2012-03-09 2021-12-01 Biotropics Malaysia Berhad Extract formulations of rhodamnia cinerea and uses thereof
ES2770113T3 (es) 2015-07-02 2020-06-30 Horizon Orphan Llc Análogos de la cisteamina resistentes a la ADO y sus usos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0389723A1 (en) * 1989-03-29 1990-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-glucosidase inhibitors
US6121489A (en) * 1996-03-05 2000-09-19 Trega Biosciences, Inc. Selectively N-alkylated peptidomimetic combinatorial libraries and compounds therein
GB9620884D0 (en) * 1996-10-07 1996-11-27 Mcdermott Sa J Ray Reel to reel transfer of pipe and large diameter tubing
JP3030008B2 (ja) 1997-07-07 2000-04-10 株式会社 タカマシステム α−グルコシダーゼの阻害作用を有する化合物

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104530068A (zh) * 2007-05-22 2015-04-22 阿米库斯治疗学公司 用于制备异法戈明的化合物
US9481700B2 (en) 2007-05-22 2016-11-01 Amicus Therapeutics, Inc. Method for preparing isofagomine and its derivatives
CN106414423A (zh) * 2014-03-20 2017-02-15 富士胶片株式会社 在桫拉希醇的制造中有用的化合物及它们的制造方法、桫拉希醇的制造方法、二醇基的保护方法及脱保护方法、以及二醇基的保护剂
US10059686B2 (en) 2014-03-20 2018-08-28 Fujifilm Corporation Compound useful for manufacturing salacinol, method for manufacturing the compound, method for manufacturing salacinol, methods for protecting and deprotecting diol group, and protective agent for diol group
CN109369601A (zh) * 2014-03-20 2019-02-22 富士胶片株式会社 二醇基的保护方法及脱保护方法
US10428042B2 (en) 2014-03-20 2019-10-01 Fujifilm Corporation Compound useful for manufacturing salacinol, method for manufacturing the compound, method for manufacturing salacinol, methods for protecting and deprotecting diol group, and protective agent for diol group
CN106414423B (zh) * 2014-03-20 2019-11-01 富士胶片株式会社 在桫拉希醇的制造中有用的化合物及它们的制造方法、桫拉希醇的制造方法、二醇基的保护方法及脱保护方法、以及二醇基的保护剂

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