JPH04257562A

JPH04257562A - １，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマイシン

Info

Publication number: JPH04257562A
Application number: JP3269322A
Authority: JP
Inventors: Crescenzo Gary Anthony De; ゲイリィ　アンソニー　デ　クレスセンツオ; Daniel P Getman; ダニエル　ポール　ゲットマン
Original assignee: Monsanto Co
Current assignee: Monsanto Co
Priority date: 1990-10-18
Filing date: 1991-10-17
Publication date: 1992-09-11
Also published as: US5128347A; CA2053641A1; EP0481950A3; EP0481950A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、グリコシダーゼ阻害活
性を現わすピペリジン誘導体及び、その製造に有用な新
規中間体に関する。本発明は又、該誘導体及び中間体の
製造方法に関する。特に、本発明は、１−デオキシ−Ｄ
−グルコースの環窒素アナログであり、一般的に１−デ
オキシノジリマイシン（ＤＮＪ）アナログと呼ばれる、
２−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロキシピペリジ
ンの３−フルオロアナログに関する。更には、本発明は
、１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマイシン及
びこれに対応するＮ−誘導体、該フッ化アナログを製造
するのに有用な中間体、出発物質として１−デオキシノ
ジリマイシンから始めて該中間体を製造する方法及び、
該中間体を利用して４−フルオロアナログを製造する方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１−デオキシノジリマイシンは、公知の
グリコシダーゼ阻害剤である。例えば、Ｔｒｕｓｃｈｅ
ｉｔ等、Ａｎｇ．Ｃｈｅｍｉｅ　　Ｉｎｔ′ｌ．Ｅｄ．
，２０，７４４（１９８１）を参照。グルコースのフル
オロアナログ及びグルコース誘導体も又公知である。例
えば、Ｗｉｔｈｅｒｓ等、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１０９，７５３０−３１（１９８７），及び”
　ＦｌｕｏｒｉｎａｔｅｄＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ
：Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　　Ａｓｐｅｃｔ；ＡＣＳ　　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ
　　Ｓｅｒｉｅｓ　　１８４”ｅｄ．Ｎ．Ｆ．Ｔａｙｌ
ｏｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ（１９８８）を参照。Ｂｏｓｈａｇｅｎ，米
国特許４，９４０，７０５号は、ある１−デオキシノジ
リマイシンのＮ−アミド誘導体及び１−デオキシマンノ
ジリマイシンを開示する。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、１，４−ジデ
オキシ−４−フルオロノジリマイシン及びそのＮ−誘導
体に関する。これらの化合物は、新規な２，３−ジ−Ｏ
−ベンジル−１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリ
マイシン；Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−Ｏ−ベ
ンジル−１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマイ
シン；Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１，５−ジデオキシ−４−ケトノジリマイシン
；Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジ
ル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラク
チトール；及びＮ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ
−Ｏ−ベンジル−１−デオキシノジリマイシン中間体を
利用して製造する。

【０００４】本発明は、新規な１−デオキシノジリマイ
シンの４−デオキシ−４−フルオロアナログ及びそのＮ
−誘導体が、グリコシダーゼ阻害活性を示すことを発明
したことにある。この化合物は、式：

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、Ｒは、水素、１から約１０炭素原
子を有するアルキル基、１から約１０炭素原子を有する
アルケニル基、約６から約１６炭素原子を有するアリー
ル、アルカリール及びアラールキル基；１から約１０炭
素原子を有するアシル及びアシロキシ基である）により
表わされる。従って、本発明は、該新規アナログ、その
製造に有用な新規中間体及び新規中間体及びアナログを
製造する方法に関する。

【０００７】これらの新規アナログ及び中間体は、一般
的に、式：

【０００８】

【化７】

【０００９】（式中、Ｒは、水素、１から約１０炭素原
子を有するアルキル基、１から約１０炭素原子を有する
アルケニル基、約６から約１６炭素原子を有するアリー
ル、アルカリール、アラールキル基約１から約１０炭素
原子を有するアシル及びアシロキシ基を；Ｒ１　及びＲ
２　は独立的に、ヒドロキシ、ベンジル及びアリルエー
テル及び式：

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中、Ｒ６　は、１から約１０炭素原子
を有するアルキル基、及びアリール、アラールキル及び
アルカリール基を表わす）で表わされるアシルエステル
を表わし；Ｒ３　は、フッ素、水素及びヒドロキシを表わし；Ｒ４
　は、水素及びヒドロキシを表わすか又は、Ｒ３　とＲ
４　が一緒になってケトを表わし；Ｒ５　は、ヒドロキシを表わすか又はＲと一緒になって
式：

【００１２】

【化９】

【００１３】（ただし、Ｒ３　がフッ素のとき、Ｒ４　
は水素であり、Ｒ４　が水素のとき、Ｒ３　は水素であ
る）の化合物を形成する、サイクリックカルバメートを
表わす）。特に、本新規アナログは式：

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中、Ｒは、水素、１から約１０炭素原
子を有するアルキル基、１から約１０炭素原子を有する
アルケニル基、約６から約１６炭素原子を有するアリー
ル、アルカリール及びアラールキル基及び約１から約１
０炭素原子を有するアシル及びアシロキシ基を示す）で
表わすことができる。

【００１６】２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデ
オキシ−４−フルオロノジリマイシン中間体は、式：

【
００１７】

【化１１】

【００１８】で表わすことができる。Ｎ，６−Ｏ−カル
バモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオ
キシ−４−フルオロノジリマイシン中間体は、式：

【０
０１９】

【化１２】

【００２０】で表わすことができる。Ｎ，６−Ｏ−カル
バモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオ
キシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトールは、式：

【
００２１】

【化１３】

【００２２】で表わされる。Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル
−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−ベンジル−１，５−ジデ
オキシ−４−ケトノジリマイシンは、式：

【００２３】

【化１４】

【００２４】で表わされる。Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル
−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−デオキシノジリマイシン
は、式：

【００２５】

【化１５】

【００２６】で表わされる。本発明の１，４−ジデオキ
シ−４−フルオロノジリマイシン化合物は、米国特許４
，２２０，７８２号，４，２４６，３４５号及び４，８
０６，６５０号に開示されたような公知の手法により製
造しうる１−デオキシノジリマイシン（以下”　ＤＮＪ
”という）から出発して製造することができる。対応す
るＮ−アルキル誘導体は、その後公知の手法により製造
することができる。例えば、米国特許４，２２０，７８
２号，４，２６６，０２５号，４，４０５，７１４号，
４，８０６，６５０号及び４，９４０，７０５号参照。

【００２７】本発明の化合物は、ＤＮＪから出発して、
アミノ基を、好ましくはカルボベンズオキシ基で保護し
、その後４−ヒドロキシ及び６−ヒドロキシ基、好まし
くはベンジリデン保護基を利用して保護して製造する。カルボベンズオキシ基の導入は、一般的には極性溶媒中
、及び塩基存在下、約０℃から約５０℃の温度、好まし
くは約０℃から約２５℃例えば、約１０℃から２０℃で
行なう。塩基としては、ＮａＨＣＯ３　，ＮａＯＨ及び
第３アミンを含む。溶媒としては、水、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−ホルムアミドを含む。その後、４−ヒドロキシ及び
６−ヒドロキシ基を、炭水化物化学において周知の技術
によって保護する。これらのＮ−保護−４，６−Ｏ−保
護誘導体は、式：

【００２８】

【化１６】

【００２９】（式中、Ｒ８　及びＲ９　は独立的に、水
素、１から約１０炭素原子を有するアルキル基、及びア
リール基を表わし；Ｒ１０は、以下に示すカルボニル化合物を表わす）で表
わされる。例えば、２，２−ジメトキシプロパン、好ま
しくはベンズアルデヒドを利用して、対応する４，６−
Ｏ−イソプロピリデン−（Ｒ８　＝Ｒ９　＝ＣＨ３　）
又は４，６−Ｏ−ベンジリデン（Ｒ８　＝フェニル、Ｒ
９　＝Ｈ）Ｎ−置換ＤＮＪが製造できる。これらの反応
は、一般的に不活性溶媒中で、触媒として作用する強酸
の存在下実行する。反応は約０℃から約５０℃、好まし
くは約１０℃から４０℃、例えば約２０℃から約３０℃
の温度で実施しうる。酸の例としては、塩化亜鉛、ｐ−
トルエンスルホン酸等を含む。反応中、好ましくは、３
オングストローム分子ふるいのような分子ふるいを利用
して水を除去する。アミノ保護基を、業界で周知の手法
、例えばＫＯＨ，ＮａＯＨ及びＬｉＯＨのような塩基を
用いて、以下に示すように後の工程で除去しうる。

【００３０】上記Ｎ−保護−４，６−Ｏ−保護−１−デ
オキシノジリマイシンの２及び３位のヒドロキシ基をそ
の後、業界で周知の手法により保護する。例えば、該化
合物をジベンジル化するために、Ｎ−保護−４，６−Ｏ
−保護−１−デオキシノジリマイシンをベンジルブロミ
ド、ナトリウムヒドリド、及びテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムヨージドにより、環流ＴＨＦ中反応させること
ができる。ジベンジル化の後、次の工程として、当業者
に周知の手法による４，６−Ｏ−保護基、例えばベンジ
リデン基の除去を含む。一般的には、該保護基は、適当
な溶媒中で酸を用いて、室温で除去しうる。例えば、水
中のＣＦ３　ＣＯ２　Ｈ，水中のＣＨ３　ＣＯ２　Ｈ又
は水中のＨＣｌは、４−及び６−ヒドロキシ基の脱保護
に有効に使用しうる。

【００３１】得られたＮ−カルボベンズオキシ−２，３
−ジ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシノジリマイシンをそ
の後、化学量論的な量の適切な塩基と反応させ、Ｃ−６
ヒドロキシを結晶化して、サイクリックカルバメートを
得る。適切な塩基としては、ジ−アルキルチンオキシド
、ＮａＨＣＯ３　、ＮａＯＨ、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−４−アミノピリジン、ＤＢＵ等を含む。例えば、
ジ−ｎ−ブチルチンオキシドは環流トルエン中で水を共
沸除去して、ベンジルアルコールの置換によりＣ−６ヒ
ドロキシを結晶化して、式：

【００３２】

【化１７】

【００３３】のサイクリックカルバメートを得ることが
できる。Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−
ベンジル−１−デオキシノジリマイシンのＣ−４ヒドロ
キシルをその後酸化により転化（ｉｎｖｅｒｔ）してケ
トンとし、ひき続き以下に示すように環元する。ケトン
への酸化は、周知の手法により行なう。例えば、不活性
溶媒、例えばメチレンクロリド中で、ピリジニウムクロ
ロクロメート、ピリジニウムジクロメート又はスエルン
試薬（Ｓｗｅｒｎｒｅａｇｅｎｔ，ジメチルスルホキシ
ド、トリフルオロアセチックアンヒドリド、又はオキザ
リルクロリド、及びトリエチルアミン）を用いる。ケト
ン中間体は、式：

【００３４】

【化１８】

【００３５】で表わされる。ケトンを、その後適切な溶
媒システム、例えば、ＴＨＦ，ＭｅＯＨ，それらの混合
物等中で、ナトリウムボロヒドリドにより環元する。好
ましい反応は、溶媒システムとしてＴＨＦ及びＭｅＯＨ
の混合物中で行なう。得られた生成物、Ｎ，６−Ｏ−カ
ルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデ
オキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトールは、式：

【００３６】

【化１９】

【００３７】で表わされる。Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル
−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１
，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトールをその後フッ素源に
よりＣ−４でのコンフィギュレーションを転化させて、
対応するＮ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−
ベンジル−１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマ
イシン、式：

【００３８】

【化２０】

【００３９】を製造する。反応は、好ましくは、不活性
溶媒、例えば、メチレンクロリド、ベンゼン、トルエン
、クロロホルム、ＴＨＦ、等中で、約−８０℃と約１２
０℃の間の温度、好ましくは０℃と約８５℃の間で行な
う。フッ素源の例としては、式：

【００４０】

【化２１】

【００４１】（式中、Ｒ１３及びＲ１４は独立的に、任
意に置換された１から約６炭素原子を有するアルキル基
を表わす）により表わされるものを含む。好ましいアル
キル基はエチルである。反対に、転化されたアルコール
を最初にそのトリフルオロメタンスルホネート又はｐ−
メチルベンゼンスルホネートへの変換（ｃｏｎｖｅｒｓ
ｉｏｎ）により活性化し、次に、適当な溶媒中のフッ素
源により置換することができる。適当なフッ素源として
は、セシウムフルオリド、ポタシウムハイドロジエンフ
ルオリド、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、例
えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、及
びトリス（ジメチルアミノ）スルファ（トリメチルシリ
ル）ジフルオリドを含む。適当な溶媒には、アセトニト
リル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。この反
応を約−８０℃と１２０℃の間の温度で実施する。

【００４２】Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−
Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジ
リマイシンは、その後適当な塩基、例えばＮａＯＨと反
応してＮ，６−Ｏ−カルバモイル部分を除去する。この
反応は環流下、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、メタノール
、これらの混合物中で行なう。得られた生成物は、２，
３−ジ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−４−フル
オロノジリマイシンである。

【００４３】次工程は、Ｃ−２及びＣ−３ヒドロキシ基
での保護基例えば、ベンジル基を除去することを含む。ベンジル基は炭素上パラジウムを用いる水素化分解を経
て除去しうる。エステル基は、当業者に周知な種々の方
法により除去しうる。例えば、エステル保護基は、水性
テトラヒドロフラン中でリチウムヒドロキシド、水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて除去しうる。エ
ステル基の好ましい除去方法は、メタノール中のナトリ
ウムメトキシドを利用する。

【００４４】１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリ
マイシン及びそのＮ−誘導体は、グリコシダーゼ阻害活
性を示す。ここに開示するある中間体が、同様の活性を
示す。従って、１以上のフルオロアナログ及び／又は中
間体を含む医薬組成物が、この目的のために患者に投与
できる。許容しうる稀釈剤及び／又はキャリアを含むこ
とができるこのような組成物は、この分野の一般的なテ
キスト、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ　　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅｄ．Ａ
ｒｔｈｏｕｒ　　Ｏｓｏｌ，１６版，１９８０，Ｍａｒ
ｋ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏ．を参照して製造
することができる。

【００４５】ＤＮＪアナログ及び誘導体並びに中間体の
上記一般式の予想しうる等価物は、それに対応し、同様
の一般的特性を有する化合物であり、ここで、１以上の
種々のＲ基が、そこに定義された置換基の単なる変形で
あり、例えば、Ｒは、高級アルキル基である。更に、置
換基が水素として定義されるか又は存在する時、その位
置で水素以外の置換基の正確な化学的性質は、全体とし
ての活性及び／又は合成手法に悪影響を与えない限り、
厳密なものではない。

【００４６】上記した化学反応は、一般的に本発明の化
合物の製造に対する最も広い適用の意味で開示している
。時々、既述したようにこの反応が、開示した範囲内に
含まれる各化合物にとって適用されないかもしれない。これが生じる化合物は、当業者であれば容易に認識しう
るであろう。そのようなあらゆる場合に、当業者が知っ
ている従来方法；例えば、妨害基（ｉｎｔｅｒｆｅｒｉ
ｎｇ　　ｇｒｏｕｐ）の適当な保護により、別の従来試
薬への変更により、反応条件の日常的修正等により、う
まく行なうことができるか、或いは、ここに開示した別
の反応か、そうでなければ従来の反応を本発明の対応す
る化合物の製造に適用しうる。全ての製造方法において
、出発物質は、全て公知であるか又は公知の出発物質か
ら容易に製造しうる。

【００４７】

【実施例】実施例１Ｎ−カルボベンズオキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−
１−デオキシノジリマイシンの製造全量７５．０ｇ（０．４６モル）の１−デオキシノジリ
マイシンを１５００ｍｌの飽和水性炭酸水素ナトリウム
に溶解し、それから７３．５ｍｌ（８７．８ｇ、０．５
２モル）の９５％ベンジルクロロホルメートで、室温で
オーバーヘッドスターラーを用いて、窒素雰囲気下、１
８時間処置した。この溶液は、２５０ｍｌのメチレンク
ロリドで１回抽出して、ベンジルクロリド及び未反応の
ベンジルクロロホルメートを除去した。それから、水性
溶液を１０回５００ｍｌのエチルアセタート抽出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、溶媒を除去
し、１０２．８ｇ（７６％収率）の無色油状物質を得、
これは、次工程で使用するのに十分な純度のＮ−カルボ
ベンズオキシ−１−デオキシノジリマイシンと同定した
。３００ＭＨｚ　１Ｈ　　ＮＭＲ（δ，ＣＤ３　ＯＤ）
７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ
），４．２３（ｂｒ　　ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ　
　ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝
４．０　　ａｎｄ　　６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−
３．ｄ７８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，２
Ｈ），ａｎｄ　　３．４５（ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【００４８】真空下、ホスホラスペントキ
シド上で一晩乾燥した、Ｎ−カルボベンズオキシ−１−
デオキシノジリマイシンの１０２ｇ（０．３４５モル）
に、１０００ｍｌのベンズアルデヒド（３オングストロ
ーム分子ふるいで乾燥）を添加した。これを４０℃に温
め；同時に油状物質が完全に溶解するまで、ロータリー
エバポレーター上で渦巻かせて、半分に分け、各半分を
５リットル−３首フラスコに移し、追加の２００ｍｌの
ベンズアルデヒドをフラスコを洗うのに使用し、１００
ｍｌを各反応に添加した。

【００４９】各反応フラスコを窒素下に置き、１０１ｇ
の新鮮に活性化した３オングストローム分子ふるいを添
加し、それから２５７．６ｇの無水塩化亜鉛（真空下、
一晩Ｐ２　Ｏ５　上で乾燥）を添加し、いくらかの温度
上昇が観察された。５時間室温で攪拌後、１０００ｍｌ
のエチルアセタートを添加し、各フラスコを氷浴中で冷
却し、それから１５００ｍｌの冷飽和重炭酸ナトリウム
の水性溶液を添加した。いく分かの発泡が観察された。形成した白色沈殿物を濾過しエチルアセタートで洗滌し
た。濾液を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗滌
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。各反応か
らの有機層を一緒にし、４０℃でストリップして所望生
成物のベンズアルデヒド溶液を得た。これを、１０リッ
トルのヘキサンに攪拌下、注ぎ入れ、沈殿物を収集し、
ヘキサンで洗滌し、空気乾燥した。この物質を、約１２
００ｍｌのあついエチルアセタートに溶解し、ヘキサン
をクラウドポイント（ｃｌｏｕｄ　　ｐｏｉｎｔ，約１
５００ｍｌ）に添加し、そこで結晶化が起こった。室温
に冷却後、沈殿物を収集しヘキサンで十分に洗滌して９
１．１ｇ（６８％）のＮ−カルボベンズオキシ−４，６
−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシノジリマイシンを白
色固体として得た。融点１４７−１４８℃；３００ＭＨ
ｚ　１Ｈ　　ＮＭＲ（δ，ＣＤ３　ＯＤ）７．５３−７
．２８（ｍ，１０Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．１
４（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ５，６　＝４．６
Ｈｚ，Ｊ６，６’＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６　），４
．３８（ｔ，Ｊ５，６’＝Ｊ６，６’＝１１．０Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ６’），４．１６（ｄｄ，Ｊ１，２　＝４．２
Ｈｚ，Ｊ１，１’＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１　），３
．６９−３．５０（ｃｏｍｐｌｅｘ　　ｍ，３Ｈ，Ｈ２
　，Ｈ３　　　ａｎｄ　　Ｈ４　），３．３５（ｄｄｄ
，Ｊ４，５　＝Ｊ５，６’＝１１．０Ｈｚ，Ｊ５，６　
＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５　）　　ａｎｄ　　２．９７
（ｄｄ，Ｊ１’，２＝９．３Ｈｚ，Ｊ１，１’＝１３．
４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’）；７５ＭＨｚ１３Ｃ　　ＮＭＲ
（ＣＤ３　ＯＤ）１５６．７，１３９．４，１３８．０
，１２９．９，１２９．７，１２９．３，１２９．２，
１２９．１，１２７．６，１０２．８，８１．９，７７
．５，７１．５，７０．６，６８．６，５５．９　　ａ
ｎｄ　　５０．５ｐｐｍ；マススペクトラム（ｍ／ｅ）
３８６（Ｍ＋Ｈ），３６１，３２７　　ａｎｄ２８０；
Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６　の理論値：Ｃ（６５．４５），Ｈ
（６．０１）　　ａｎｄ　　Ｎ（３．６３）；実測値Ｃ
（６５．４１），Ｈ（６．１９）ａｎｄ　　Ｎ（３．５
９）．

【００５０】実施例２Ｎ−カルボベンズオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシノジリマイシ
ンの製造油中の５．６０ｇ（２．４ｅｑ）の８０％水素化ナトリ
ウムデイスパージョンをヘキサンで洗滌後、１０ｍｌの
無水テトラヒドロフランを窒素雰囲気下添加した。これ
に、２５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３０ｇ（
０．０７８モル）のＮ−カルボベンズオキシ−４，６−
Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシノジリマイシンを滴下
した。ガス発生が停止した後、反応液を３２ｇ（２２．
２ｍｌ，２．４ｅｑ）のベンジルブロミド及び５．７ｇ
（１５モル％）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨー
ジドを充てんし、２４時間環流した。反応混合物をフリ
ットガラスろうとで濾過し、濾液を２００ｍｌのジクロ
ロメタンで稀釈し、２００ｍｌの水、２００ｍｌの１Ｎ
塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗滌し、ＭｇＳＯ
４　上で乾燥した。溶液を真空下濃縮し、１０−２０％
エチルアセタート／ヘキサンを用いてカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。回収したジオール（〜１０ｇ）を
ベンジル化工程に再投与し、以前のように精製した。ジベンジル生成物の一緒にしたバッチをジクロロメタン
／ヘキサンから再結晶化して２７．２ｇ（６３％収率）
の所望のＮ−カルボベンズオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシノジ
リマイシンを得た。融点８４．５−８５℃；３００ＭＨｚ　１Ｈ　　ＮＭＲ
（ｄ，ＣＤＣｌ３　）７．６０−７．３０（ｍ，２０Ｈ
），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ＡＢクオルテッ
ト，ｕＡＢ＝２０．５Ｈｚ，ＪＡＢ＝１１．０Ｈｚ，２
Ｈ，Ｚ−ＣＨ２　），４．９１（ｄｄ，Ｊ１，１’＝１
１．０Ｈｚ，Ｊ１，２　＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６　）
４．８３（ＡＢクオルテット，ｕＡＢ＝２８．６Ｈｚ，
ＪＡＢ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２　Ｏ），４．
６４（ＡＢクオルテット，ｕＡＢ＝１９．０Ｈｚ，ＪＡ
Ｂ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２　Ｏ），４．１５
（ｔ，Ｊ６，６’＝１０．６Ｈｚ，Ｊ５，６’＝１０．
６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），４．９７（ｄｄ，Ｊ４，５　
＝１０．３Ｈｚ，Ｊ３，４　＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４
　），３．８６（ｄｄ，Ｊ１，１’＝１３．５Ｈｚ，Ｊ
１，２　＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１　），３．７７（ｄ
ｄ，Ｊ３，４　＝８．６Ｈｚ，Ｊ２，３　＝４．７Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ３　），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ
２）　　ａｎｄ　　３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ
１’　　ａｎｄ　　Ｈ５　）；７５Ｈｚ１３Ｃ　　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３　）１５６．４，１３８．９，１３８．
５，１３８．２，１３６．７，１２９．５，１２９．２
，１２９．０，１２８．９，１２８．８，１２８．６，
１２８．５，１２８．３，１２８．２，１２６．６，１
０１．８，８２．５，８１．３，７７．９，７４．５，
７２．１，７０．５，６８．１，５３．０　　ａｎｄ　
　４５．４ｐｐｍ；マススペクトラム（ｍ／ｅ）５７２
（Ｍ＋Ｌｉ）

【００５１】実施例３Ｎ−カルボベンズオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−
１−デオキシノジリマイシンの製造２５０ｍｌのジクロロメタン中の２７．２ｇ（０．０４
８モル）のＮ−カルボベンズオキシ−２，３−ジ−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシノ
ジリマイシンの溶液に、２００ｍｌの５０％水性トリフ
ルオロ酢酸を添加した。この二相混合物を３時間、激し
く攪拌し、追加の２００ｍｌの５０％水性トリフルオロ
酢酸を添加し、攪拌を更に２時間継続した。層を分離し
、有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗滌し、乾燥
して濃縮した。粗物質をクロマトグラフして５０：５０
メチレンクロリド／ヘキサンを溶出液として；ベンズア
ルデヒドを除去し、メチレンクロリド／ヘキサンから再
結晶化して１５．５ｇ（６８％収率）のＮ−カルボベン
ズオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシノ
ジリマイシンを白色固体として得た。融点１１５−１１６℃；　１Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ，ｄ６　
−ａｃｅｔｏｎｅ）；７．４０−７．２０（ｍ，１５Ｈ
），５．１５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＺＣＨ２　），４．７０
（ＡＢクオルテット，ｕＡＢ＠２５Ｈｚ，ＪＡＢ＝１２
Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２　Ｐｈ），４．６５（ＡＢクオル
テット，ｕＡＢ＝６０Ｈｚ，ＪＡＢ＝１２Ｈｚ，２Ｈ，
ＯＣＨ２　Ｐｈ）４．３６（ｂｒ　　ｄ，１Ｈ），４．
２５（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，
１Ｈ），３．７８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７０（
ｂｒｔ，Ｊ＝　　　　Ｈｚ，１Ｈ）ａｎｄ３．３３（ｂ
ｒ　　ｄ，Ｊ＝　　　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’）；７５Ｍ
Ｈｚ１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）１５７．６，１
３７．７，１３７．４，１３７．０，１２９．２，１２
９．１，１２８．７，１２８．６，１２８．３，１２８
．２，７５．７，７４．３，７３．３，７１．６，６８
．１，６７．９，６１．９　　ａｎｄ　　６０．８ｐｐ
ｍ；マススペクトラム（ｍ／ｅ）４８４（Ｍ＋Ｌｉ）注）　１Ｈ及び１３Ｃスペクトラムはアサインメントを
困難にするロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）を示す。

【００５２】実施例４Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル
−１−デオキシノジリマイシンの製造１５．５ｇ（３２．６ミリモル）のＮ−カルボベンズオ
キシ−２，３−ジ−ベンジル−１−デオキシノジリマイ
シン及び８．１２ｇ（３２．６ミリモル）のジ−ｎ−ブ
チルチン−オキシドの混合物に４００ｍｌのトルエンを
添加し、溶液を水の共沸除去により３時間環流した。反
応を室温に冷却し真空下濃縮した。残渣をエチルアセタ
ートで稀釈し、スズ塩の大部分を濾過により除去した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗滌し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン及びヘキサンから再結晶化して、９．２ｇ（７８％収
率）のＮ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１−デオキシノジリマイシンを得た。融点１１８−１１９℃；３００ＭＨｚ　１Ｈ　　ＮＭＲ
（ｄ，ＣＤ３　ＯＤ）７．５０−７．２０（ｍ，１０Ｈ
），４．８６（ｂｒ　　ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２　Ｏ）４
．７０（ＡＢクオルテット，ｕＡＢ＝１８．５Ｈｚ，Ｊ
ＡＢ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２　Ｐｈ），４．４
７（ｔ，Ｊ６，６’＝８．３Ｈｚ，Ｊ５，６’＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），４．２６（ｄｄ，Ｊ６，６’＝
８．３Ｈｚ，Ｊ５，６　＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６　）
，４．０６（ｄｄ，Ｊ１，１’＝１２．７Ｈｚ，Ｊ１，
２　＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１　），３．６２（ｄｄｄ
，Ｊ５，６’＝８．３Ｈｚ，Ｊ５，６　＝４．２Ｈｚ，
Ｊ４，５　＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５　），３．５５−
３．４０（コンプレックスｍ，３Ｈ，Ｈ２　，Ｈ３　　
　ａｎｄ　　Ｈ４　）　　ａｎｄ　　２．８３（ｄｄ，
Ｊ１，１’＝１２．７Ｈｚ，Ｊ１’，２＝１０．０Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ１’）；７５ＭＨｚ１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　）１５７．４，１３８．８，１３８．１，１２
９．２，１２９．１，１２８．６，１２８．５，１２８
．３，８５．０，７７．８，７６．０，７３．４，７３
．２，６６．２，５７．５　　ａｎｄ　　４３．６ｐｐ
ｍ；マススペクトラム（ｍ／ｅ）３７０（Ｍ＋Ｈ）．

【００５３】実施例５Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル
−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチ
トールの製造１００ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２．６０ｍｌ（３
６．７ミリモル１．５ｅｑ）の乾燥ジメチルスルホキシ
ドの溶液、−６０℃、窒素雰囲気下に、オーバーヘッド
攪拌下、４．５ｍｌ（３．１８モル、１．３ｅｑ）のト
リフルオロ酢酸無水物を、２０分以上に亘って滴下した
。反応を更に１０分間攪拌した。これに、１００ｍｌの
メチレンクロリド中の９．０ｇ（２４．５ミリモル）の
Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル
−１−デオキシノジリマイシンを滴下した。反応を更に
４５分間、−６０℃で攪拌した。氷浴を除去し、反応を
７．０ｇ（６９．１ミリモル）のトリエチルアミンでク
エンチ（ｑｕｅｎｃｂ）した。反応を室温に温めて、２
００ｍｌの１Ｎ水性塩酸、１００ｍｌの飽和炭酸水素ナ
トリウム、１００ｍｌのフラインで洗滌し、真空下濃縮
し、トルエンと共に２×１００ｍｌアゼオトロープして
９．０グラムの粗ケトンを得た。これを４００ｍｌのテ
トラヒドロフラン及び１０ｍｌのメタノールに溶解した
。溶液を−１５℃に冷却し、０．９００ｇ（２３．７ミ
リモル）のナトリウムボロヒドリドを注意深く攪拌しな
がら１０分以上かけて添加し、ひき続き、２００ｍｌの
飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。溶液を２０
０ｍｌのエチルアセタートで稀釈し、有機層を分離し、
水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真
空下濃縮して８．８０グラムの２０：８０比のグリシト
ール及びガラクチトールの混合物を得た。粗物質を熱い
エチルアセタートから再結晶して４．５０ｇ（５０％収
率）のＮ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−Ｏ−ベンジ
ル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラク
チトールを白色固体として得た。融点１５７−１５８℃；４００ＭＨｚ，　１Ｈ　　ＮＭ
Ｒ（ｄ，ＣＤＣｌ３　）７．３８−７．２６（ｍ，１０
Ｈ），４．７６（ＡＢクオルテット，ｕＡＢ＝３３．７
Ｈｚ，ＪＡＢ＝１１．６７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２　Ｐｈ
）４．７０（ＡＢ　　ｑｕａｔ，ｕＡＢ＝１４．３Ｈｚ
，ＪＡＢ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２　Ｐｈ）４．
４３（ｄｄ，Ｊ６，６’＝８．６Ｈｚ，Ｊ５，６　＝４
．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６　），４．２９（ｔ，Ｊ６，６’
＝８．６Ｈｚ，Ｊ５，６’＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’
），４．２１（ｄｄ，Ｊ１，１’＝１３．３Ｈｚ，Ｊ１
，２　＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１　），３．９２（ｔ，
Ｊ３，４　＝２．６Ｈｚ，Ｊ４，５　＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ４　），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ１’，２＝１０．
５Ｈｚ，Ｊ１，２　＝６．１Ｈｚ，Ｊ２，３　＝９．１
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２　），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ５，６’
＝８．６Ｈｚ，Ｊ５，６　＝４．６Ｈｚ，Ｊ４，５　＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５　），３．４９（ｄｄ，Ｊ３，
４　＝２．６Ｈｚ，Ｊ２，３　＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
３　）　　ａｎｄ　　２．７３（ｄｄ，Ｊ１，１’＝１
３．３Ｈｚ，Ｊ１’，２＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’
）；７５ＭＨｚ１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）１５
７．３，１３８．０，１３７．７，１２８．７，１２８
．６，１２８．２，１２８．１，１２７．９，１２７．
８，８１．５，７３．４，７３．３，７３．１，６７．
６，６２．６，５５．８　　ａｎｄ　　４３．１ｐｐｍ
；マススペクトラム（ｍ／ｅ）３７０（Ｍ＋Ｈ）．

【０
０５４】実施例６Ｎ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル
−１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマイシンの
製造７５ｍｌの無水ジクロロメタン中の６．００ｇ（１６．
３ミリモル）のＮ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ
−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ
−Ｄ−ガラクチトールの溶液、−７８℃窒素雰囲気下で
３．８７ｍｌ（４７．８ミリモル、３ｅｑ）の無水ピリ
ジンを、そしてその後６．４８ｍｌ（７．９０ｇ，４９
ミリモル）のジエチルアミノスルファートリフルオリド
を添加した。溶液を室温に温め、それから６時間環流し
た。反応を室温に冷却し、３００ｍｌ飽和水性重炭酸ソ
ーダにＯ℃で注入した。溶液をジクロロメタンで２×５
０ｍｌ抽出した。一緒にした抽出物を１Ｎ水性塩酸で洗
滌し、水性重炭酸ソーダ、そしてブラインで飽和し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮して５．５ｇの
粗生成物を得た。溶出液としてジクロロメタンを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４．
６ｇ（６６％収率）の純粋物質を得た。これは、Ｎ，６
−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１，
４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマイシンと同定し
た。融点１４３−１４４℃；　１Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣ
ｌ３　）７．３９−７．２６（ｍ，１０Ｈ），４．８４
（ｂｒ　　ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２　Ｏ），４．７１（Ａ
Ｂクオルテット，ｕＡＢ＝１５．９Ｈｚ，ＪＡＢ＝１１
．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２　Ｐｈ），４．４５（ｄｄ，
Ｊ６，６’＝９．２Ｈｚ，Ｊ５，６’＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ６’），４．３１（ｄｔ，Ｊ４，Ｆ　＝５１．２
Ｈｚ，Ｊ３，４　＝８．９Ｈｚ，Ｊ４，５　＝８．９Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ４　），４．２７（ｄｄ，Ｊ６，６’＝９
．２Ｈｚ，Ｊ５，６　＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６　），
４．１３（ｄｄｄ，Ｊ１，１’＝１３．３Ｈｚ，Ｊ１，
２　＝５．９Ｈｚ，Ｊ１，Ｆ　＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
１　），３．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ４，５　＝８．９Ｈｚ
，Ｊ５，６　＝４．０Ｈｚ，Ｊ５，６’＝７．８Ｈｚ，
Ｊ５，Ｆ　＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５　），３．６４（
ｄｔ，Ｊ３，４　＝８．９Ｈｚ，Ｊ２，３　＝８．９Ｈ
ｚ，Ｊ３，Ｆ　＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３　），３．
５３（ｄｄｄ，Ｊ１，２　＝５．８Ｈｚ，Ｊ１’，２＝
１０．０Ｈｚ，Ｊ２，３　＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２　
），２．８０（ｄｄ，Ｊ１，１’＝１３．３Ｈｚ，Ｊ１
’，２＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’）；７５ＭＨｚ１
３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）１５７．３，１３８．
８，１３８．４，１２９．４，１２９．２，１２８．８
，１２８．７，１２８．６，１２８．５，９３．１（ｄ
，ＪＣ４，Ｆ＝１８７．１Ｈｚ，Ｃ４　），８３．２（
ｄ，ＪＣ３，Ｆ＝１５．９Ｈｚ，Ｃ３　），７６．２（
ｄ，ＪＣ２，Ｆ＝８．６Ｈｚ，Ｃ２　），７５．９，７
４．１，６５．６，５５．４（ｄ，ＪＣ５，Ｆ＝２８．
５Ｈｚ，Ｃ５　）　　ａｎｄ　　４３．２ｐｐｍ；マス
スペクトラム（ｍ／ｅ）３７２（Ｍ＋Ｈ）．

【００５５】実施例７２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−４−
フルオロノジリマイシンの製造４００ｍｌのテトラヒドロフランとメタノールの５０：
５０混合物中の４．１ｇ（１１．１ミリモル）のＮ，６
−Ｏ−カルバモイル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１，
４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマイシンの溶液に
、２５ｍｌの１０％水性水酸化カリウムを添加し、溶液
を３時間環流した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、水及
びジクロロメタンで分離（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）し、そ
れからジクロロメタンで２×５０ｍｌ抽出した。一緒に
した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮して３．７５ｇの粗生成物を得、これを溶出液として
５％メタノール、９５％メチレンクロリドを用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製した。このように
して、３．３２ｇ（９２％収率）の２，３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマイ
シンを得た。４００ＭＨｚ　１Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３　）７
．４８−７．２８（ｍ，１０Ｈ），４．８５（ＡＢクオ
ルテット，ｕＡＢ＝１９．４Ｈｚ，ＪＡＢ＝１１．０Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２　Ｐｈ），４．７０（ＡＢクオルテ
ット，ｕＡＢ＝３３．９，ＪＡＢ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ
，ＯＣＨ２　Ｐｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ４，Ｆ　＝５
０．７Ｈｚ，Ｊ４，５　＝９．０Ｈｚ，Ｊ３，４＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４　），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ６，６
’＝１０．８Ｈｚ，Ｊ５，６　＝２．９Ｈｚ，Ｊ６，Ｆ
　＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６　），３．６６（ｄｄ，Ｊ
６，６’＝１０．８Ｈｚ，Ｊ５，６’＝５．７Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ６’），３．６１（ｄｔ，Ｊ３，Ｆ　＝１４．８
Ｈｚ，Ｊ２，３　＝Ｊ３，４　＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
３　），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝１
０．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１２．７，Ｊ＝５．２，Ｊ＝１．８，１Ｈ），
２．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ４，５　＝９．０Ｈｚ，Ｊ５，
６’＝５．７Ｈｚ，Ｊ５，６　＝２．９Ｈｚ，Ｊ５，Ｆ
　＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５　）　　ａｎｄ　　２．
５３（ｄｄ，Ｊ１，１’＝１２．３Ｈｚ，Ｊ１’，２＝
１０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’）；　　ａｎｄ　　１０１
ＭＨｚ１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＤｌ３　）１３８．７，１
３８．４，１２８．４，１２８．３，１２７．９，１２
７．８，１２７．７，９２．４（ｄ，ＪＣ４，Ｆ＝１８
２．６Ｈｚ，Ｃ４　），８４．６（ｄ，Ｊ３，Ｆ　＝１
６．５Ｈｚ，Ｃ３　），７９．３（ｄ，Ｊ２，Ｆ　＝８
．５Ｈｚ，Ｃ２　），７５．１，７３．２，６２．２，
５９．８（ｄ，Ｊ５，Ｆ　＝２１．３Ｈｚ，Ｃ５　）　
　ａｎｄ　　４８．１ｐｐｍ．

【００５６】実施例８１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマイシンの製
造５０ｍｌの氷酢酸及び１０ｍｌのメタノール中の３．３
２ｇ（１０．２ミリモル）の２，３−ジ−Ｏ−ベンジル
−１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマシンの溶
液に、３．０ｇの１０％パラジウム炭素を添加した。溶
液を窒素でパージし、その後５０ｐｓｉｇ水素をチャー
ジし、４８時間室温で攪拌した。触媒を濾過により除去
し、溶液を真空下濃縮した。油状物質を１０ｍｌの水に
入れ、凍結乾燥して２．３ｇの酢酸塩を得、これを１０
ｍカラムのＣＧ４００（ヒドロキシド型）樹脂を通過さ
せて、フリー塩基に変換した。溶出液を凍結乾燥して１
．４４ｇ（８５％収率）の所望の１，４−ジデオキシ−
４−フルオロノジリマイシンを透明フオーム（ｆｏａｍ
）として得た。４００ＭＨｚ　１Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ，Ｄ２　Ｏ）４．１
８（ｄｔ，Ｊ４，Ｆ　＝５０．７Ｈｚ，Ｊ３，４　＝９
．１Ｈｚ，Ｊ４，５　＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４　）３
．７６（ｄｔ，ｂｒ　　ｄｔ，Ｊ６，６’＝１２．１Ｈ
ｚ，Ｊ５，６　＝３．０，１Ｈ，Ｈ６　），３．６９（
ｄｄ，Ｊ６，６’＝１２．１Ｈｚ，Ｊ５，６’＝５．１
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），３．６１（ｄｔ，Ｊ３，Ｆ　＝
１４．７Ｈｚ，Ｊ３，４　＝９．１Ｈｚ，Ｊ２，３　＝
９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３　），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ２
，３　＝９．１Ｈｚ，Ｊ１，２　＝５．２Ｈｚ，Ｊ１’
，２＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２　），３．０９（ｄｄ
ｄ，Ｊ１，１’＝１２．６Ｈｚ，Ｊ１，２　＝５．２Ｈ
ｚ，Ｊ１，Ｆ　＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１　），２．７
０（ｄｄｄｄ，Ｊ４，５　＝９．１Ｈｚ，Ｊ５，６’＝
５．１Ｈｚ，Ｊ５，６　＝３．０Ｈｚ，Ｊ５，Ｆ　＝４
．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５　）　　ａｎｄ　　２．４５（ｄ
ｄ，Ｊ１，１’＝１２．６Ｈｚ，Ｊ１’，２＝１０．７
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’）；１０１ＭＨｚ１３Ｃ　　ＮＭＲ
（Ｄ２　Ｏ）９４．５（ｄ，ＪＣ４，Ｆ＝１８０．１Ｈ
ｚ，Ｃ４　），７９．３（ｄ，ＪＣ３，Ｆ＝１６．８Ｈ
ｚ，Ｃ３　），７３．７（ｄ，ＪＣ２，Ｆ＝８．３Ｈｚ
，Ｃ２　），６３．３，６１．４（ｄ，ＪＣ５，Ｆ＝１
９．８Ｈｚ，Ｃ５　）　　ａｎｄ　　５１．３ｐｐｍ；
マススペクトラム（ｍ／ｅ）１６６（Ｍ＋Ｈ）．

【００５７】実施例９Ｎ−ブチル−１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリ
マイシンの製造１０ｍｌのメタノール中の７００ｍｇ（４．２ミリモル
）の１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリマイシン
及び１０ｍｌのメタノール溶液に、２５０ｍｇの１０％
パラジウム炭素を添加した。反応を８２０ｍｌ（６７０
ｍｇ、９．３ミリモル）のｎ−ブタノールでチャージし
、窒素でパージし、そこから２０ｐｓｉの水素下２４時
間置いた。追加の８２０ｍｌのｎ−ブタノールを添加し
、反応を４８時間攪拌した。溶液を窒素でパージし、セ
ライトを通過して濾過し触媒を除去した。濾液を濃縮し
て７９０ｍｇの粗生成物を得、これを溶出液として１５
％エタノール／８５％メチレンクロリドを用いるシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して６７
０ｍｇの所望化合物を得た。これをエタノール／ヘキサ
ンから結晶化して３３０ｍｇ（３６％収率）の高精製物
質を得、これをＮ−ブチル−１，４−ジデオキシ−４−
フルオロノジリマイシンと同定した。融点１２７．６−１２８．６；４００ＭＨｚ　１Ｈ　　
ＮＭＲ（ｄ，ＣＤ３　ＯＤ）４．２５（ｄｔ，Ｊ４，Ｆ
　＝５０．２Ｈｚ，Ｊ３，４　＝８．６Ｈｚ，Ｊ４，５
　＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４　），３．８７（ｄｔ，Ｊ
６，６’＝１２．２Ｈｚ，Ｊ５，６　＝２．４Ｈｚ，Ｊ
６，Ｆ　＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６　），３．７２（ｄ
ｔ，Ｊ６，６’＝１２．２Ｈｚ，Ｊ５，６’＝２．４Ｈ
ｚ，Ｊ６’，Ｆ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），３．４
６（ｄｄｄ，Ｊ１，２　＝５．０Ｈｚ，Ｊ１’，２＝１
０．１Ｈｚ，Ｊ２，３　＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２　）
，３．３６（ｄｔ，Ｊ３，Ｆ　＝１５．９Ｈｚ，Ｊ２，
３　＝８．９Ｈｚ，Ｊ３，４　＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
３　），２．９８（ｄｄ，Ｊ１，１’＝１１．５Ｈｚ，
Ｊ１，２　＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１　），２．８０（
ｄｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣ
ＨＡ　），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５，１Ｈ，ＮＣＨＢ　），２．２
８（ｄｄｄｄ，Ｊ４，５　＝９．４Ｈｚ，Ｊ５，６’＝
２．３Ｈｚ，Ｊ５，６　＝２．３Ｈｚ，Ｊ５，Ｆ　＝５
．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５　），２．１６（ｔ，Ｊ１，１’
＝１１．０Ｈｚ，Ｊ１’，２＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
１’），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）
，　　ａｎｄ　　０．９４（ｔ，３Ｈ）；１０１ＭＨｚ
１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤ３　ＯＤ）９３．６（ｄ，ＪＣ
４，Ｆ＝１７９．８Ｈｚ，Ｃ４　），７９．４（ｄ，Ｊ
Ｃ４，Ｆ＝１９．９Ｈｚ，Ｃ４　），７１．４（ｄ，Ｊ
Ｃ２，Ｆ＝１１．４Ｈｚ，Ｃ２　），６６．０（ｄ，Ｊ
Ｃ５，Ｆ＝１９．９Ｈｚ，Ｃ５　），５９．６，５８．
０，５４．３，２８．１，２３．０ａｎｄ１６．２ｐｐ
ｍ；マススペクトラム（ｍ／ｅ）２２２（Ｍ＋Ｈ）及び
２０４；Ｃ１０Ｈ２０ＦＮＯ３　の理論値：Ｃ（５４．
２７），Ｈ（９．１３）　　ａｎｄ　　Ｎ（６．３２）
；実測値Ｃ（５４．１６）Ｈ（９．１２）　　ａｎｄ　
　Ｎ（６．３１）．

【００５８】実施例１０この実施例は、１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジ
リマイシン（１）；及びＮ−ブチル−１，４−ジデオキ
シ−４−フルオロノジリマイシン（２）のグリコシダー
ゼ阻害活性を詳述する。他のＮ−誘導体も又グリコシダ
ーゼ阻害活性を表わす。グリコシダーゼ阻害活性は、エ
バンス等、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２，ｐｐ
．７６８−７７０（１９８３）に述べられたアッセイ手
法を修正して決定する。特に、酵母α−グルコシダーゼ
及びアーモンドβ−グルコシダーゼ活性をｐＨ７．４，
Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタン
スルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー中で、９６ウエル
のマイクロタイタープレートで測定して、そしてコント
ロール及びテストサンプル中に１０％ＤＭＳＯを含んで
活性を測定することにより修正されたエバンス等の方法
により測定した。基質ｐ−ニトロフェニルグリコシドか
らのｐ−ニトロフェノールの放出をテスト化合物の存在
下及び不存在下スペクトロホトメトリカリーに測定した
。各アッセイには公知の酵素阻害剤をスタンダードとし
て含めた。酵素を１ミリリッター濃度で５０％以上阻害
する、化合物のＩＣ５０値を決定した。

【００５９】α−グルコシダーゼ阻害アッセイ、ｐＨ７
．４１００μｌの５０ｍＭ　　ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ
７．４、マイクロタイタープレート中に、ＤＭＳＯ（コ
ントロール中にＤＭＳＯ単独）中の２０μｌのテスト化
合物及びＨＥＰＥＳバッファー中の４０μｌ（０．０１
３単位）の酵母α−グルコシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）を添
加し、室温で１５分間プレインキュベートした。ＨＥＰ
ＥＳバッファー中の４０μｌの１．２５ｍＭ　　ｐ−ニ
トロフェニル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｓｉｇｍａ
）を基質として添加し、４０５ｎｍでの吸収変化をＢｉ
ｏｔｅｋ　　ＥＩＡ　　Ａｕｔｏｒｅａｄｅｒ中でモニ
ターした。吸収変化を１５分から２５分まで測定した（
反応は少くとも３０分間リニアであった）。各サンプル
を３反覆した。ＩＣ５０値をｌｏｇ濃度の直線部ｖｓ３
点の最小値から得られた％阻害カーブから決定した。デ
オキシノジリマイシンをスタンダード阻害剤として使用
した。

【００６０】β−グルコシダーゼ阻害アッセイ、ｐＨ７
．４１００μｌの５０ｍＭ　　ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ
７．４、マイクロタイタープレート中に、ＤＭＳＯ（コ
ントロール中のＤＭＳＯ単独）中の２０μｌのテスト化
合物及びＨＥＰＥＳバッファー中の４０μｌ（０．１３
６単位）のβ−グルコシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）を添加し
、室温で１５分間プレインキュベートした。ＨＥＰＥＳ
バッファー中の４０μｌの１．２５ｍＭ　　ｐ−ニトロ
フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを基質として添加
し、４０５ｎｍでの吸収変化をＢｉｏｔｅｋ　　ＥＩＡ
　　Ａｕｔｏｒｅａｄｅｒを用いてモニターした。吸収
変化を１５から２５分まで測定した（反応は少くとも３
０分間は直線状である）。各サンプルを３反覆テストし
た。ＩＣ５０値をｌｏｇ濃度の直線部ｖｓ３点の最小値から
得られたパーセント阻害カーブから決定した。

【００６１】ｐＨ４．８１００μｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウムバッファー、
ｐＨ４．８、マイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ（
コントロール中ではＤＭＳＯ単独）中の２０μｌのテス
ト化合物及びクエン酸塩バッファー中の２０μｌ（０．
０１７単位）のβ−グルコシダーゼ（ｓｉｇｍａ）を添
加し、室温で１５分プレインキュベートした。クエン酸塩バッファー中の２０μｌの２．５０ｍＭ　　
ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを基質
として添加し、室温で２０分間インキュベートした（反
応は、少くとも３０分間直線状である）。５０μｌの０
．４Ｍ　　ＮａＯＨを添加し、４０５ｎｍでの吸収変化
をＢｉｏｔｅｋ　　ＥＩＡ　　Ａｕｔｏｒｅａｄｅｒを
用いて決定した。各サンプルを３反覆テストした。ＩＣ
５０値をｌｏｇ濃度の直線部ｖｓ３点の最小値から得ら
れた％阻害カーブから決定した。カスタノスペルミンを
スタンダード阻害剤として使用した。

【００６２】

【表１】

【００６３】上述の実施例は、上述の実施例に使用され
たものを一般的又は特異的に記述された反応物と置換し
、及び／又は本発明の条件を操作することにより同様に
うまく反覆することができる。前述の記述から、当業者
であれば、本発明の本質的な特性を容易に確認すること
ができ、その精神と範囲から逸脱することなく、本発明
の種々の変更及び修正を行ない、これを種々の用途及び
条件に適用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式：【化１】（式中、Ｒは、水素、１から約１０炭素原子を有するア
ルキル基、１から約１０炭素原子を有するアルケニル基
、６から約１６炭素原子を有するアリール、アルカリー
ル及びアラールキル基及び１から約１０炭素原子を有す
るアシル及びアシロキシ基を表わし；Ｒ１　及びＲ２　
は独立的に水素及びヒドロキシ保護基を表わし；Ｒ３　は、ヒドロキシ、水素及びフッ素を表わし；Ｒ４
　は、水素及びヒドロキシを表わし；又は、Ｒ３　及び
Ｒ４　は一緒になってケトを表わし；そしてＲ５　は、
ヒドロキシ又は、Ｒと一緒になって式；【化２】の化合物を形成するサイクリックカルバメートを表わす
。ただし、Ｒ３　がフッ素のとき、Ｒ４　は水素であり
、Ｒ４　がヒドロキシのときＲ３　は水素である）の化
合物。
【請求項２】　　式：【化３】（式中、Ｒは、水素、１から約１０炭素原子を有するア
ルキル基、１から約１０炭素原子を有するアルケニル基
、約６から約１６炭素原子を有するアリール、アルカリ
ール及びアラールキル基及び約１から約１０炭素原子を
有するアシル及びアシロキシ基を表わす）により表わさ
れる請求項１の化合物。
【請求項３】　　Ｒが水素を表わす請求項２の化合物。
【請求項４】　　Ｒが１から約１０炭素原子を有するア
ルキル基を表わす請求項２の化合物。
【請求項５】　　Ｒが、１から約６炭素原子を有するア
ルキル基を表わす請求項２の化合物。
【請求項６】　　Ｒが４炭素原子を有するアルキル基を
表わす請求項２の化合物。
【請求項７】　　Ｒがｎ−ブチルである請求項２の化合
物。
【請求項８】　　式：【化４】（式中、Ｒは、水素、１から約１０炭素原子を有するア
ルキル基、１から約１０炭素原子を有するアルケニル基
、約６から約１６炭素原子を有するアリール、アラール
キル及びアルカリール基及び１から約１０炭素原子を有
するアシル及びアシロキシ基を表わし；Ｒ１　及びＲ２
　は独立的に、水素及びヒドロキシ保護基を表わし；そ
してＲ５　は、ヒドロキシを表わす）で表わされる請求
項１の化合物。
【請求項９】　　Ｒが水素を表わす請求項８の化合物。
【請求項１０】　　Ｒが１から約１０炭素原子を有する
アルキル基を表わす請求項８の化合物。
【請求項１１】　　Ｒが、１から約６炭素原子を有する
アルキル基を表わす請求項８の化合物。
【請求項１２】　　Ｒが、４炭素原子を有するアルキル
基を表わす請求項８の化合物。
【請求項１３】　　Ｒが、ｎ−ブチルである請求項８の
化合物。
【請求項１４】　　Ｒが、カルボベンゾキシ基である請
求項８の化合物。
【請求項１５】　　Ｒが、ブチリル基を表わす請求項８
の化合物。
【請求項１６】　　式：【化５】（式中、Ｒ１　及びＲ２　は、水素及びヒドロキシ保護
基を表わし；Ｒ３　は、水素、ヒドロキシ及びフッ素を表わし；Ｒ４
　は、水素及びヒドロキシを表わし；又はＲ３　及びＲ
４　は、一緒になってケトを表わす）で表わされる請求
項１の化合物。
【請求項１７】　　Ｒ３　がヒドロキシであり、Ｒ４　
が水素である請求項１６の化合物。
【請求項１８】　　Ｒ３　が、Ｆであり、Ｒ４　が水素
である請求項１６の化合物。
【請求項１９】　　Ｒ４　がヒドロキシであり、Ｒ３　
が水素である請求項１６の化合物。
【請求項２０】　　Ｒ３　及びＲ４　が一緒になってケ
トを表わす請求項１６の化合物。
【請求項２１】　　ａ）　　Ｎ−アシロキシ−１−デオ
キシノジリマイシン化合物の４−ヒドロキシ及び６−ヒ
ドロキシ基を保護する；ｂ）　　得られたＮ−アシルオキシ−４，６−Ｏ−保護
−１−デオキシノジリマイシンをアシル化、ベンジル化
及びアリル化剤から成る群から選ばれる薬剤で反応させ
る；ｃ）　　工程ｂ）の反応生成物を４−ヒドロキシ及び６
−ヒドロキシ基を脱保護する薬剤で反応させ；そしてｄ
）　　ｃ）の反応生成物をアシロキシ基及び６−ヒドロ
キシ基を環化させる条件下反応させる諸工程を含む請求
項１７の化合物を製造する方法。
【請求項２２】　　ａ）　　Ｎ−アシルオキシ−１−デ
オキシノジリマイシン化合物の４−ヒドロキシ及び６−
ヒドロキシ基を保護し；ｂ）　　得られたＮ−アシルオキシ−４，６−Ｏ−保護
−１−デオキシノジリマイシンをヒドロキシ保護剤と反
応させ；ｃ）　　ｂ）の得られた生成物を４−ヒドロキシ及び６
−ヒドロキシ基を脱保護する薬剤で反応させ；ｄ）　　
ｃ）の反応生成物をアシルオキシ基及び６−ヒドロキシ
基を環化させる条件下反応させ；ｅ）　　４−ヒドロキ
シ基を転化し；ｆ）　　工程ｅ）の生成物をフッ素源で反応させる諸工
程を含む請求項１８の化合物を製造する方法。
【請求項２３】　　１，４−ジデオキシ−４−フルオロ
ノジリマイシンのアミノ基上の水素を、１から約１０炭
素原子を有するアルキル基、１から約１０炭素原子を有
するアルケニル基、約６から約１６炭素原子を有するア
リール、アルカリール及びアラールキル基及び約１から
約１０炭素原子を有するアシル及びアシルオキシ基から
成る群から選ばれる基で置換する工程を含む請求項２の
化合物を製造する方法。
【請求項２４】　　請求項１の化合物を含む組成物。
【請求項２５】　　請求項２の化合物を含む組成物。
【請求項２６】　　請求項８の化合物を含む組成物。
【請求項２７】　　請求項１６の化合物を含む組成物。
【請求項２８】　　１，４−ジデオキシ−４−フルオロ
ノジリマイシン。
【請求項２９】　　Ｎ−ブチル−１，４−ジデオキシ−
４−フルオロノジリマイシン。
【請求項３０】　　ａ）　　Ｎ−アシルオキシ−１−デ
オキシノジリマイシン化合物の４−ヒドロキシ及び６−
ヒドロキシ基を保護し；ｂ）　　得られたＮ−アシルオキシ−４，６−Ｏ−保護
−１−デオキシノジリマイシンを適当なヒドロキシ保護
基と反応させて、２−及び３−ヒドロキシ基を保護し；
ｃ）　　４−ヒドロキシ及び６−ヒドロキシ基を脱保護
し；ｄ）　　得られたＮ−アシルオキシ−２，３−Ｏ−置換
−１−デオキシノジリマイシンを対応するＮ，６−Ｏ−
カルバモイル−２，３−Ｏ−保護−１−デオキシノジリ
マイシンを製造する条件下適当な塩基と反応させ；ｅ）
　　工程ｄ）で得られた生成物を適当な薬剤に反応させ
て対応するＮ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３−Ｏ−保
護−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｏ−ガラク
チトールを製造し；ｆ）　　工程ｅ）で得られた生成物を適当なフッ素源と
反応させて対応するＮ，６−Ｏ−カルバモイル−２，３
−Ｏ−保護−１，４−ジデオキシ−４−フルオロノジリ
マイシンを製造し；ｇ）　　工程ｆ）で製造された生成物である環化カルバ
メートを加水分解し；そしてｈ）　　２−ヒドロキシ及び３−ヒドロキシ基を脱保護
する、諸工程を含む請求項２８の化合物を製造する方法
。