CN104306981A - 抗幽门螺杆菌活性抗菌肽胃黏膜纳米粒给药系统制备方法 - Google Patents
抗幽门螺杆菌活性抗菌肽胃黏膜纳米粒给药系统制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
抗幽门螺杆菌活性抗菌肽胃黏膜纳米粒给药系统制备方法;幽门螺杆菌对该抗菌肽具有很强的敏感性,幽门螺杆菌对其不易产生耐药性,本抗菌肽纳米粒对幽门螺杆菌起作用的时间短。该抗菌肽的纳米粒与抗菌肽悬浮液比较,该抗菌肽纳米粒具有在胃黏膜滞留时间长,不易被胃酸和蛋白酶破坏,同时具有很强胃黏液层渗透性,提高抗菌肽在胃黏膜内部的浓度,有利于抑制和杀灭胃黏膜中定植的幽门螺杆菌。在较低药物量下就具有清除幽门螺杆菌感染作用;本发明为幽门螺杆菌的治疗提供了一条新的途径和剂型。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域,以壳聚糖、海藻酸钠两种材料,制成人工合成的抗幽门螺杆菌活性抗菌肽Pexiganan纳米粒胃黏膜给药系统,对幽门螺杆菌感染具有完全根除的治疗作用。
背景技术
医学研究证实,95%的胃病均由感染幽门螺杆菌所致。幽门螺杆菌感染导致胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和胃癌高发,世界卫生组织已将其列为I类致癌原。尽管多种抗生素联合使用,到现在没有根治幽门螺杆菌感染的办法。幽门螺杆菌对很多抗生素有耐药性,导致对它的治疗失败已成为医学重大难题。抗菌肽的作用机制不同于传统的抗生素,病原菌不易对其产生耐药性,一些抗菌肽对其有很强的杀菌活性,因此有望利用抗菌肽治疗幽门螺杆菌感染。研究证实幽门螺杆菌定植在胃黏膜的深处,抗幽门螺杆菌药物不易达到幽门螺杆菌感染部位,因此,治疗幽门螺杆菌感染时不能取得良好治疗效果。另一原因是药物由于胃的排空作用,药物在胃中停留的时间太短,黏膜层不能达到有效杀菌浓度所致。因此,要达到更好的杀灭幽门螺杆菌目的,延长药物在胃内的停留时间,能同胃黏膜充分接触,能穿入胃黏膜深处将是一个根治幽门螺杆菌感染的很好策略。基于上述原因,研究开发一种合适的口服抗幽门螺杆菌活性抗菌肽的胃黏膜给药系统制剂在治疗已有30多亿人感染的幽门螺杆菌,预防胃癌的高发生率将具有十分重大的意义和价值。
国内外根据胃部的pH、胃内酶的化学环境、及胃排空的生理学特性,为了增强抗菌药物的疗效,研发了抗菌药物在胃内缓释放的给药系统。主要有:①普通胃定位口服释药系统,此类释药系统口服以后,在胃酸的生理环境中,能迅速崩解释放药物;②延长在胃内滞留时间的胃定位释药系统。这类药物的设计主要思路:降低药物剂型的密度,使制剂漂浮与胃液中,即胃漂浮型;保留在胃底部的高密度药物制剂;通过药物和一些赋形剂减小胃排空;通过膨胀或伸展成大体积的药物制剂,阻止药物通过胃幽门,即胃内膨胀型。将药物设计成胃内滞留型释药系统,能减小胃排空对释药的影响,延长药物的胃滞留时间等多种制剂。大多数这些研究强调了提高药物的滞留时间在胃中和增加抗生素在胃的酸性环境中的稳定性。结果发现这些给药系统无法协助彻底根除幽门螺杆菌。
其实,上述的制剂只能增加药物在胃中的滞留时间,不能让药物能与胃黏膜充分接触和停留在胃黏膜,并不能达到理想的治疗效果,因为幽门螺杆菌定植于胃黏膜上,为此开发了利用聚合物通过静电吸引或由于水化形成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面,达到延长胃内滞留时间的黏附型给药系统。制备生物黏附制剂所用的材料有卡波普、羧甲纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、西黄蓍胶等。它们具有无毒、无吸收、有良好的生物相容性和生物降解性、黏附力适宜、作用迅速、与药物易混合并不影响药物释放,同时价廉易得。根据主药的性质选择合适的黏附材料并常混合使用不同的黏附材料。取得较好的治疗效果。该系统较好地解决了药物黏附于和停留于胃黏膜层的问题,还具有保护酸敏感的药物被酸降解的优点,但这些系统也无法协助抗菌药物彻底根除幽门螺杆菌。
幽门螺旋杆菌具有利用鞭毛穿透粘液层黏附在黏膜粘液层下的表皮细胞表面,定植在胃黏膜层的酸性环境中,虽然黏附和缓控释微粒增加了药物的滞留时间,但抗菌药物不能穿过胃黏膜厚的弹性凝胶黏液层。使用膨胀剂妨碍了药品存留在胃黏膜,强的粘附剂减少了黏膜的流动性,干扰了药物向黏膜深处的穿透力。胃的蠕动和水解酶使药物在胃中存留的时间变短。最有效的办法是让药物既能黏附在胃黏膜,又要有穿透粘液层到达表皮层。
基于上述幽门螺杆菌胃内定植的特点,本项目拟利用合成有很强抗幽门螺杆菌能力的抗菌肽为抗菌药物,其在体外对幽门螺杆菌的最小抑浓度为4μg/ml。采用具有很好生物粘附性海藻酸钠为粘附剂,具有很好的黏膜穿透特性壳聚糖为穿透剂,利用生物药剂学的制备方法,对制剂工艺进行优化,复制幽门螺杆菌小鼠模型,对制备的抗菌肽胃黏膜给药系统壳聚糖/海藻酸钠纳米粒的治疗效果进行体内外检测,最终确立最佳的抗幽门螺杆菌活性的抗菌肽胃黏膜给药系统的纳米粒制备工艺,用于抗幽门螺杆菌药物的开发。
发明内容
本发明所用的抗幽门螺杆菌活性的抗菌肽为pexiganan。该抗菌肽有广谱抗菌活性,对3109种临床分离的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有抑制或杀灭作用,幽门螺杆菌对该抗菌肽非常敏感,幽门螺杆菌(ATCC 43504)株,最小抑菌浓度为2μg/mL。此外,该菌具有很强的安全性,注射时在血液浓度达到250μg/mL时才能诱导完全溶血性,口服会更加安全。该抗菌肽对细菌细胞膜的在5分钟就发挥作用。本菌对幽门螺杆菌临床分离株的最小抑菌浓度为4μg/ml,杀菌动力学显示最小杀菌时间为20分钟。这些特征都有利于对幽门螺杆菌的治疗。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明制备的抗幽门螺杆菌活性抗菌肽pexiganan纳米粒胃黏膜给药系统,在幽门螺杆菌感染小鼠模型试验中证实:不但大大减少了抗菌肽使用量,而且具有更好的治疗效果。
附图说明
图1为pexiganan及其纳米粒的杀菌动力学试验;
图2为pexiganan及其纳米粒与阿莫斯林、克拉霉素和甲硝唑比较耐药性试验;
图3为pexiganan及其纳米粒在胃黏膜粘附性试验;图4为pexiganan及其纳米粒在胃黏膜渗透性试验;
图5为pexiganan及其纳米粒对幽门螺杆菌感染小鼠的治疗效果(利用尿素酶活性测试)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
请参阅图1~5,本发明实施例中,为解决上述技术问题,本发明提供技术解决方案如下:
壳聚糖溶解在1%醋酸中浓度(0.02-0.06%w/v用1M NaOH调节pH为3-6);Pluronic F127(0.00-0.025%w/v);抗菌肽浓度为(0.01-0.04%w/v);0.1%w/v海藻酸钠水溶液(用0.05M HCl调节pH至3-6)。
所述药物组合物的制备方法如下:壳聚糖、Pluronic F127和药品混合后,充分搅拌1-12h后,用海藻酸钠溶液在10-30min内均匀地喷洒于不断搅拌混合物中。
将上述混合物20000rpm离心50min后,弃去上清液用双蒸水冲洗后,加海藻糖(0.5%w/v)-20℃冷冻干燥后,-55℃进行真空干燥,即得抗菌肽纳米粒。
用纳米粒测定仪测得测纳米粒的粒径和表面荷电荷数纳米粒用醋酸溶解后,用蛋白质定量试剂盒,定量测得,抗菌肽在纳米粒中的包封率,结果见表1。
蛋白质包封率=纳米粒中所测所得抗菌肽含量/制备前总的抗菌肽含量×100%;
以纳米粒大小415±26nm,Zeta电位47.78±3.5mV,包封率82.8±4.5%的纳米粒大小适中,Zeta电位适当,包封率较好的纳米粒进行下列试验。
上述的纳米粒对幽门螺杆菌临床分离株进行体外抑菌试验,确定其最小抑菌浓度(MIC),结果其抑菌浓度的测定。结果见表2。
表2 pexiganan和Pexiganan纳米粒对幽门螺杆菌胃炎和胃癌分离株的最小抑菌浓度;
根据上述的最小抑菌浓度,分别在4μg/mL,16μg/mL,64μg/mL即(1×MIC,4×MIC,,16×MIC)进行抑菌动力学试验,在10min、20min、30min和60min时间点取菌液,结果该纳米粒在16μg/mL(4×MIC)在20min情况下就能迅速杀死幽门螺杆菌。结果见图1。
幽门螺杆菌对药物的耐药性是现有抗生素治疗失败的主要原因,根据上述最小抑菌浓度,分别在最小抑菌浓度下,经过15代培养,检测该纳米粒的最小抑菌浓度是否发生改变,判断该抗菌肽的纳米粒是否诱发幽门螺杆菌的耐药性,以阿莫斯林、克拉霉素。甲硝唑为对照,发现抗菌肽并没有诱导产生耐药性而抗生素诱导产生耐药性。结果见图2。
胃的高酸性和胃的不断排空严重影响药物在胃内的滞留时间进而影响药物的疗效,检测药物在胃内的滞留时间。用体重200-300g的大鼠饥饿24小时后,以10mg/kg的体重,分别口服pexiganan悬浮液和pexiganan的纳米粒,在2小时和4小时候,测得抗菌肽在胃中的滞留量。结果纳米粒在胃中有更高的滞留量。结果见图3。
幽门螺杆菌定植在胃的内皮细胞,外面有一层黏液层,药物必须能渗透过粘液层,才具有更好的治疗作用。用体重200-300g的大鼠饥饿24小时后,以10mg/kg的体重,分别口服pexiganan经FITC标记的抗菌肽,在1小时后,冷冻后切片,在荧光显微镜下观察胃黏膜荧光效果,观察药物的黏膜渗透性,结果纳米粒中抗菌肽有更好的渗透黏膜性,在黏膜中有更多的滞留量。结果见图4。
幽门螺杆菌感染小鼠模型的建立,70只经检测胃中无幽门螺杆菌的昆明小鼠,适应性饲养1周后,利用从胃炎和胃癌病人胃中分离的幽门螺杆菌临床株,在微需氧密封罐中,在幽门螺杆菌液体培养基中振摇培养72小时,利用分光光度计记得吸光度值,根据细菌CFU数对数值与吸光度值曲线求得细菌CFU数。配制成细菌数为10℃FU/mL的菌液,每只小鼠每天经口接种0.3mL,连续3天,在一周后处死3只小鼠,取胃部研磨后在幽门螺杆菌固体培养基中微需氧培养24小时后,观察菌落形态,利用革兰染色、尿素酶、触酶、氧化酶检测是否有幽门螺杆菌定植,及每克胃组织的菌落数。
上述成功复制的幽门螺杆菌感染模型小鼠分成抗菌肽pexiganan悬浮液4组,每组(n=6),分别口服以含1,3,10和30mg/kg的抗菌肽pexiganan,抗菌肽pexiganan纳米粒4组,每组(n=6),分别口服含1,3,10和30mg/kg的抗菌肽pexiganan纳米粒,溶解抗菌肽和纳米粒的溶剂组(n=6)和不含pexiganan空载纳米粒(n=6)作为对照,连续服药3天后,取出小鼠,称量胃重后,以1∶10m(g)/v(mL)加生理盐水在无菌组织匀浆器充分研磨后,分别取0.2mL进行尿素酶实验确定幽门螺杆菌数量及活性,取0.2mL进行10倍比稀释后,在幽门螺杆菌固体培养基上涂板后,在37℃微需氧条件下培养72小时后,观察菌落形态,利用革兰染色、尿素酶、触酶、氧化酶检测是否有幽门螺杆菌定植,确定每克胃组织的菌落数。结果见表3和图4。纳米粒不但减少药物的使用量,而且可以在较低剂量条件下完全根除幽门螺杆菌感染作用。
表3 抗菌肽pexiganan悬浮液和其纳米粒对幽门螺杆菌感染小鼠的治疗作用;
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其它的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何细微修改、等同替换和改进,均应包含在本发明技术方案的保护范围之内。
Claims (7)
1.含有抗幽门螺杆菌活性抗菌肽的纳米粒的胃黏膜给药系统,其特征在于:该系统含有为粘附胃黏膜材料和促透胃黏膜表面黏液层材料。
2.根据权利要求1所述的抗幽门螺杆菌活性抗菌肽的纳米粒,其特征在于:它具有很强的胃黏膜粘附及穿透胃黏膜粘液层作用。
3.根据权利1,2其中任意一项所述的抗幽门螺杆菌活性抗菌肽的纳米粒,其特征在于:含有粘附和透胃黏膜黏液层材料为壳聚糖、海藻酸钠材料。
4.根据权利2,3所述,抗幽门螺杆菌活性抗菌肽纳米粒具有很强的抗幽门螺杆菌感染作用。
5.根据权利2,3所述,本方法制得的抗幽门螺杆菌纳米粒胃黏膜给药系统增加药物在胃黏膜的部位的浓度有效关闭产生耐药“突变窗”作用,不产生耐药性。
6.根据权利2,3,4所述,该胃黏膜给药纳米粒比单独使用抗菌肽具有更长的胃滞留时间。
7.根据权利4,5,6所述,该胃黏膜给药纳米粒能在较低剂量情况下,达到根除幽门螺杆菌作用。
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