CN104302278A - 在回肠和阑尾上有活性的胃肠位点特异性口服接种疫苗制剂 - Google Patents
在回肠和阑尾上有活性的胃肠位点特异性口服接种疫苗制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了将抗原递送到回肠远端附近和回肠制动和/或阑尾区域附近的口服疫苗制剂。这些疫苗可用于各种障碍包括病毒和细菌感染和癌症的治疗和/或预防。还提供了使用本发明的口服疫苗制剂的相关治疗方法。
Description
技术领域
本发明提供了将抗原递送到回肠远端附近(在某些实施方式中,在结肠中,在阑尾附近)和回肠制动(ileal break)区域附近的口服疫苗制剂。这些疫苗可用于各种障碍、包括病毒和细菌感染和癌症的治疗和/或预防。
还提供了使用本发明的口服疫苗制剂的相关治疗方法。
相关申请
本申请要求2012年3月29日提交的标题相同的临时申请系列号US61/617,367的优先权利益,所述临时申请以其全部内容通过参考并入本文。
发明背景
胃肠(GI)道具有由5.5至8.2范围内的局部pH截然划分开的几个区域。回肠远端还独特地含有通常pH在7.3至8.2之间的区域。值得注意的是,这一区域相对缺少抗原例如疫苗构建物的降解途径,并且还对它们的存在敏感得多。
许多抗原被胃和GI道前端的酸和蛋白水解条件降解,从技术观点来看,所述条件使口服接种疫苗(vaccination)不切实际或近乎不可能。因此,对于营养平衡的控制感受器来说最理想的回肠远端和回肠制动区域,也独特地含有对于接种疫苗(抗原性物质的稳定性)的最适pH条件,并且含有大量特化的感应细胞(例如派伊尔淋巴集结),所述感应细胞有助于限定免疫系统对外来侵入病原体以及在某些情况下肿瘤的应答。
作为本领域中的实例,阑尾是位于右结肠中回肠远端的特化的感受器。它含有淋巴样组织,并且长期以来被认为参与针对所有类型抗原的B细胞应答的激活。由于制剂相对难以到达,因此回肠远端或阑尾都未被用作口服接种疫苗的靶位点,尽管这些淋巴样组织区域的使用是用于疫苗递送的逻辑上的靶点,但它被认为是不可能实现的。
因此,对于能够将广泛的各种抗原有效递送到回肠远端和回肠制动区域中,由此避免已知的口服给药疫苗所遇到的抗原降解的口服疫苗,存在着需求。
发明概述
在一种实施方式中,本发明提供了一种将抗原递送到回肠远端附近的口服疫苗制剂,所述制剂包含:
(a)多个核心,每个所述核心包含:
(1)抗原;
(2)包封所述抗原的第一肠溶包衣,其在低于以下范围的pH下基本上不溶:约7.0至约7.6,并且优选地包含选自以下的一种或多种组合物:聚(dl-乳酸-共-乙醇酸)、用PVA(聚乙烯醇)稳定化的壳聚糖(Chi)、脂类、藻酸盐、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、颜色浓缩物(color con)、食品级釉料、羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素的混合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;以及任选地
(3)第二肠溶包衣,其在组成上与所述第一包衣相同或不同,在低于以下范围的pH下基本上不溶:约5.5至约6.0,被包含在所述第一制剂的包封包衣内,并且优选地包含选自以下的一种或多种组合物:聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;以及任选地
(b)可药用赋形剂。
在一种实施方式中,所述抗原选自:
(a)失活的病毒或其适合于抗原的片段(例如具有在患者中引发免疫原性应答的表位的肽片段),所述病毒选自腺病毒科(Adenoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、嗜肝DNA病毒科(Herpadnaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、乳多空病毒科(Papovaviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、反转录病毒科(Retroviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、腺病毒、单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、细胞肥大病毒、埃波斯坦-巴尔病毒、H型1-7和N型1-9流感病毒、人类乳头瘤病毒、副流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、痘苗病毒、天花病毒、轮状病毒、人类T淋巴细胞病毒-1、人类免疫缺陷病毒(HIV)、狂犬病病毒、风疹病毒、虫媒病毒、肠道病毒例如脊髓灰质炎病毒、柯沙奇病毒、Ebstein-Barr病毒、细胞肥大病毒(CMV)、单核细胞增多症、轮状病毒、诺瓦克病毒以及甲肝、乙肝、丙肝病毒;或
(b)失活的细胞内病原体或其适合于寄生虫抗原的片段(例如如上所述的肽片段),所述病原体或寄生虫选自阿菲波菌属物种(Afipiaspp)、布鲁氏菌属物种(Brucella spp)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、衣原体(Chlamydia)、伯纳特氏立克次氏体(Coxiella burnetii)、土拉热弗郎西丝菌(Francisella tularensis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、立克次体(Rickettsiae)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、疟原虫属物种(Plasmodium spp)、小泰累尔氏梨浆虫(Theileria parva)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、小球隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)、利什曼原虫(Leishmania)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、贾第鞭毛虫(Giardia)、隐孢子虫(Cryptosporidia);或
(c)失活的病媒传播的(vector transmitted)抗原或其适合于抗原的片段,包括疟原虫(Plasmodium)或疏螺旋体(borrelia);或
(d)失活的细菌或其适合于抗原的片段,所述细菌包括霍乱弧菌(cholera)、沙门氏菌(salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、弯曲杆菌(Campylobacter)、钩端螺旋体(Leptospirosis)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)和包括大肠埃希式杆菌(E.Coli)0157的产肠毒素大肠埃希氏杆菌(enterotoxigenic e-coli),以及李斯特菌属物种(Listeria spp),或人类病原细菌或细菌的适合于抗原的片段,所述细菌包括金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae);或
(e)癌相关或癌细胞衍生抗原,包括但不限于选自膀胱、脑、乳腺、食管、胃肠、肝细胞、肾、肺、黑素瘤、卵巢、前列腺、肉瘤、宫颈和子宫肿瘤的NY-ESO-1抗原、GD2神经节苷脂、GD2的47-LDA模拟表位、热休克蛋白、睾丸癌(CT)抗原、上皮性卵巢癌(EOC)抗原的癌相关抗原;针对MUC1的Oncothyreon ONT-10治疗性疫苗以及Oncothyreon的带有或不带有伴随的佐剂PET-脂质A的其他靶向治疗性疫苗;以及具体描述或以其他方式公开在本文中引用的参考文献中的其他癌相关(例如卵巢、宫颈、胰腺、肝细胞、结肠、乳腺、肺和脑癌)抗原。
在优选实施方式中,所述抗原是减毒活病毒或细菌。
在优选实施方式中,所述抗原在所述口服制剂中伴有旨在提高所述抗原产生的免疫应答的特异性佐剂,并且如图2-3中所示通过制剂释放在受试者的回肠中。
在又一种实施方式中:(1)将所述抗原与可以作为回肠制动激素释放性物质(ileal break hormone releasing substance)的非特异性佐剂合并(例如混合),所述回肠制动激素释放性物质是选自糖、游离脂肪酸、多肽、氨基酸和在消化后产生糖、游离脂肪酸、多肽或氨基酸的组合物的物质;并且(2)将所述合并的抗原和回肠制动激素释放性物质用所述第一肠溶包衣包封。
在又一种实施方式中,本发明提供了一种将抗原递送到回肠远端附近的口服疫苗制剂,所述制剂包含:
(a)第一核心群,其包含多个核心,每个所述核心包含:
(1)抗原和任选的佐剂;
(2)包封所述抗原和任选的佐剂的第一肠溶包衣,其在低于以下范围的pH下基本上不溶:约7.0至约7.6,并且优选地包含选自以下的一种或多种组合物:聚(dl-乳酸-共-乙醇酸)、用PVA(聚乙烯醇)稳定化的壳聚糖(Chi)、脂类、藻酸盐、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、颜色浓缩物、食品级釉料、羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素的混合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;以及任选地(参见图4-6)
(3)另外的靶向阑尾剂量的所述抗原和任选的佐剂,其中第二肠溶包衣在组成上与所述第一包衣相同或不同,在低于约5.5范围的pH下基本上不溶,并且优选地包含选自在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物的一种或多种组合物,以确保在pH 5.5至6.0下释放内含物;
(b)第二核心群,其包含多个核心,每个所述核心包含:
(1)所述抗原和任选的佐剂;以及
(2)包封所述抗原的肠溶包衣,其在低于以下范围的pH下基本上不溶:约5.0至约6.5,并且优选地包含选自以下的一种或多种组合物:虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;以及任选地
(c)可药用赋形剂。
在又一种实施方式中,本发明提供了一种以例如图4-6所示的方式将抗原递送到阑尾和/或右结肠附近的口服疫苗制剂,所述制剂包含:
(a)多个核心,每个所述核心包含:
(1)抗原和任选的佐剂;
(2)内部或第一包衣层,其(i)是肠溶的,(ii)包封所述抗原和任选的佐剂,(iii)在低于以下范围的pH下基本上不溶:约1.0至约5.0,并且(iv)优选地包含选自以下的一种或多种组合物:虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;
(3)任选的第二包衣层,其包封所述第一肠溶包衣层,并且包含选自糖、游离脂肪酸、多肽、氨基酸和在消化后产生糖、游离脂肪酸、多肽或氨基酸的组合物的可以起到佐剂作用的营养物质;以及
(4)第二/第三包衣层,其(i)是肠溶的,(ii)包封所述第一或第二包衣层,(iii)在低于以下范围的pH下基本上不溶:约7.0至约7.6,并且(iv)优选地包含选自以下的一种或多种组合物:聚(dl-乳酸-共-乙醇酸)、用PVA(聚乙烯醇)稳定化的壳聚糖(Chi)、脂类、藻酸盐、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、颜色浓缩物、食品级釉料、羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素的混合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;以及任选地
(b)可药用赋形剂。
在本文中所描述的口服疫苗制剂的一种实施方式中,所述核心被制备成具有约1纳米至约100微米直径之间的平均直径的微粒的形式(例如如图5中所提到的)。
例如,在一种实施方式中,所述口服疫苗制剂如本文中所述和图5中所示包含第一和第二核心群,所述第一核心群和第二核心群的核心是微粒,所述第一核心群的核心的平均直径大于所述第二核心群的核心的平均直径,所述第二核心群的核心具有约1纳米至约99微米直径之间的平均直径,并且所述第一核心群的核心具有约2纳米至约100微米之间的平均直径。
本文中描述的核心可以包含惰性组分,例如在后文中描述的独特球珠或生物相容性聚合物。
在另一种实施方式中,所述核心是纳米粒子,并且所述核心的平均直径在0.5至100nm之间,更优选地在1至50nm之间,更优选地在1至20nm之间。所述平均直径可以使用本领域中公知的技术例如透射电子显微术来测量。
在又一种实施方式中,本发明提供了通过向需要的受试者给药药用有效量的包含适合的抗原并且在其他方面如本文中所述的口服疫苗制剂,来治疗和/或预防病毒、病原体、寄生虫、细菌、与病媒传播相关或与癌症相关的障碍的方法。
例如,在一种实施方式中,本发明提供了在受试者中引发针对病毒、细菌、寄生虫、微生物或癌相关抗原的免疫应答的方法,所述方法包括向所述受试者给药包含适合的抗原并且在其他方面如本文中所述的口服疫苗制剂。
在另一种实施方式中,本发明提供了一种在受试者中引发针对癌相关抗原的免疫应答的方法,所述方法包括向所述受试者共同给药包含本文中所描述的适合的抗癌抗原的口服疫苗制剂和一种或多种热休克蛋白。
本发明的这些和其他方面在发明详述中进一步描述。
附图简述
图1是常规的肠溶释放——十二指肠靶点的示意图,所述靶点邻近本发明的口服接种疫苗的新的靶点。
图2示出了疫苗的回肠制动递送:用于释放的pH目标是约7.2-7.5。在图中提供了GI道位置和回肠中的pH目标的情况。
图3示出了为了确保构成疫苗的所要求的疫苗抗原和任何佐剂和/或回肠制动激素释放性物质的回肠释放而应用的制剂的详细情况。制剂本身可以是微颗粒、颗粒或粉末的混合物,其每种可以合并在制剂中并受到包衣保护,直到它到达高于7.3的pH值和至少一开始在回肠中的GI释放靶点。
图4示出了由于肠溶包衣在单独的pH 5.5下的释放靶向于十二指肠,并且在十二指肠中释放的抗原不能幸存通过到达结肠,因此右结肠和阑尾递送需要外部和内部药丸。需要内部药丸策略以避过十二指肠,其中仅在约7.3-7.6的pH下溶解的外部包衣可以将其活性内含物,如果存在的话,释放到回肠中。由此将内部药丸完整地释放在回肠中但不溶解在那里;它通入到pH为5.5至6.0的结肠中,并在其中释放其内含物。
图5示出了“疫苗药丸内的疫苗药丸”概念:内部疫苗药丸的回肠制动靶点释放(pH 7.3-7.5)和结肠/阑尾释放,所述内部疫苗药丸含有用于在约5.5-6.2的pH下的阑尾靶点释放的疫苗制剂。
图6示出了疫苗药丸内的疫苗药丸的两个新的胃肠溶解位点。
发明详述
当在本文和在随附的权利要求书中使用时,单数形式包括复数指称物,除非上下文明确陈述不是如此。因此,例如,对本发明的“化合物”或其他要素的指称,包括多个这样的要素(例如两个或更多个要素)等。在任何情况下,本专利都不应被解释为限于本文中具体公开的特定实例或实施方式或方法。
除非另有指明,否则当在本文中使用时,术语“化合物”是指任何特定化学化合物、包括本文中公开的抗原,并包括其互变异构体、区域异构体、几何异构体以及适用情况下光学异构体,及其可药用盐。当它在上下文中使用时,术语化合物一般是指单一化合物、包括抗原,但是也可能包括其他化合物,例如所公开的化合物的立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包括消旋混合物)以及特定对映异构体或对映异构体富集的混合物。
当在本文中使用时,术语“抗原”或“免疫原”是指可用于在本发明的组合物所给药的患者的阑尾或回肠中引发免疫原性应答的任何化合物(例如肽、糖、细胞片段、微生物或病毒(通常为减毒的或失活的)或DNA或RNA片段)。注意,在某些疫苗策略中DNA或RNA片段被当作抗原,或者可以被给药以表达抗原,其每种在其他情况下在本文中被定义为化合物。术语“抗原性组合物”是指含有一个或多个抗原的组合物。抗原性组合物被用于在给药或导入后在患者或受试者中产生免疫原性应答。
应该指出,本发明设想了包含被设计用于引发免疫原性应答而不引起疾病的减毒的微生物(尤其包括细菌)或病毒的抗原性组合物的给药。减毒的微生物或病毒的疫苗株系是本质上侵入性的物种,在许多情况下具有高毒力,并且即使使用低至103的小接种量也可以引起严重疾病。因此,微生物、尤其是细菌的疫苗毒株从不以大剂量给药,优选地在每剂约102至约5X 104或约102至约5X 103个微生物之间,即使是给药于非无菌的表面例如人类胃肠道,这是由于较大的量将引起侵入性疾病和/或组织损伤的可能性。此外,在本发明中使用的细菌菌株是失活的或减毒的。使用减毒微生物包括减毒细菌以在患者或受试者中引发免疫原性应答,与出于完全不同目的给药于受试者并且与本发明相比具有显著不同特点的活细菌例如益生细菌群体的使用相反。在给药益生生物体的情况下,所述生物体是活的和充满活力的,并且以大的数量给药(高达约1012个生物体或更多)以使所述生物体在患者或受试者的胃肠道中恢复种群。因此,在替换策略中递送例如与益生菌一起使用的生物体的本性和生物体的数量,与按照本发明使用微生物包括减毒微生物以引发免疫原性应答完全相反。
优选的抗原可以含有或可以不含有佐剂物质,但是在本领域技术人员施用的任何情况下,必须在它所给药的患者中表现出足够的保护性应答。
在整个本说明书中,术语“患者”或“受试者”被用于描述向其提供使用本发明的组合物和/或方法的治疗、包括预防性治疗的动物、一般为哺乳动物、通常包括驯养动物(包括农场动物)或实验室试验动物、优选为人类的上下文中。对于对特定动物例如人类患者特有的特定病症或疾病状态的治疗来说,术语患者是指该特定动物。
除非另有指明,否则术语“有效的”在本文中被用于描述化合物、组合物或组分的量,并且对于适合的暴露时间长度来说,所述量在这种情形中被用于产生或引起目标结果,不论所述结果是否与引发免疫原性应答、阐明对给药的抗原的特定免疫应答相关,或者所述结果是否与本发明相关障碍或病症的治疗或防止/预防相关,或者被用于产生另一种化合物、药剂或组合物。该术语包含以其他方式在本申请中描述的所有其他有效量或有效浓度。
当提供值的范围时,应该理解,除非上下文另有明确规定,否则在该范围的上限与下限之间的直至下限的单位的十分之一的每个居间值,以及在该陈述的范围内的任何其他陈述的或居间值,都被涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限,在从所陈述的范围内排除任何具体的限值之后,可以被独立地包含在也涵盖在本发明中的较小的范围内。在所陈述的范围包括一个或两个限值时,排除任一或两个所包括的限值的范围,也包含在本发明中。
除非另有定义,否则在本文中使用的所有技术和科学术语,具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的意义。现在描述优选的方法和材料,尽管与本文中所描述的相似或等同的任何方法和材料也可用于本发明的实践或试验。
在本文中的某些情形中,术语“营养物质”与“药物组合物”和“回肠制动激素释放性物质”同义使用,并且是指根据本发明在患者或受试者的回肠中产生目标效果的物质。
“营养物质”包括但不限于蛋白质和相关氨基酸、脂肪包括饱和脂肪、单饱和脂肪、多不饱和脂肪、必需脂肪酸、ω-3和ω-6脂肪酸、反式脂肪酸、胆固醇、脂肪代用品、碳水化合物例如膳食纤维(可溶和不可溶纤维两者)、淀粉、糖(包括单糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、右旋糖、二糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖和醇)、聚合糖包括菊糖和聚右旋糖、天然糖代用品(包括布拉齐因、仙茅糖蛋白、赤藓糖醇、果糖、甘草甜素、甘油、氢化淀粉水解物、麦芽糖、异麦芽糖、乳糖醇、马槟榔甜蛋白、麦芽糖醇、甘露糖醇、神秘果甜蛋白、应乐果甜蛋白、倍他丁(pentadin)、山梨糖醇、甜叶菊苷、塔格糖、奇异果甜蛋白和木糖醇)、sahlep和halwa根提取物。D-葡萄糖(右旋糖)是优选的营养物质。营养物质包括在消化后产生上述营养物或包含这样的营养物、包括这些营养物的聚合形式的所有组合物。
可以包含在本发明的组合物中的其他营养组分包括大麦草,已知其是高度可代谢的维生素和矿物质例如维生素A、B1、B2、B6和C、钾、镁和锌的丰富来源。此外,大麦草还具有高浓度的超氧化物歧化酶(SOD),其已被显示具有高的抗氧化活性水平。大麦草及其衍生物被FDA分类为通常认为是安全的(GRAS)。据信大麦草是消化过程调控中的重要营养物,这是因为大麦草中包含的微量营养物、酶(例如SOD)和纤维据信改进肠的免疫和修复功能。
紫花苜蓿的新鲜或干燥叶茶也可用于本发明,以促进食欲并作为叶绿素和纤维的良好来源。紫花苜蓿含有生物素、钙、胆碱、肌醇、铁、镁、PABA、磷、钾、蛋白质、钠、硫、色氨酸(氨基酸)和维生素A、B复合物、C、D、E、K、P和U。紫花苜蓿增补剂被推荐用于治疗消化不良,并且在动物研究中显示出降低胆固醇水平。紫花苜蓿被FDA分类为通常认为是安全的(GRAS)。剂量可以在每天25-1500mg、优选地500-1000mg干叶的范围内。
小球藻是可以与营养物质(优选为D-葡萄糖或右旋糖)组合使用在本发明中的又一种物质,它是单细胞绿藻的一个属,生长并收获在罐中,纯化、加工并干燥,以形成粉末。小球藻富含叶绿素、胡萝卜素类,并含有全部维生素B复合物、维生素E和C,并具有广泛的各种矿物质,包括镁、钾、铁和钙。小球藻还提供膳食纤维、核酸、氨基酸、酶、CGF(小球藻生长因子)和其他物质。剂量可以在300-1500mg/天的范围内。
叶绿素铜钠盐是又一种营养物质,其是已知的食品添加剂,并且已被用作可替选药物。叶绿素铜钠盐是叶绿素的水溶性、半合成的钠/铜衍生物,并且是许多旨在减少与失禁、结肠造口术和类似手术相关的气味以及总体体臭的内服制剂中的活性成分。它也可以作为表面用制剂获得,旨在用于伤口、损伤和其他皮肤病症的治疗和气味控制,例如用于辐射烧伤。
藻酸钠也可用作营养物质,优选地与D-葡萄糖或右旋糖组合。
术语“回肠”被用于描述胃肠道中小肠即将变成大肠之前的小肠的(三个部分中的)第三个部分。在大多数高等脊椎动物包括哺乳动物中,回肠是小肠的最后区段。在小肠中,回肠在十二指肠和空肠之后,并且通过回盲瓣(ICV)与“盲肠”分开。在人类中,回肠长约2-4米,并且pH通常在7至8之间的范围内(中性或微碱性)。回肠的功能主要是吸收维生素B12胆汁盐以及没有被空肠吸收的任何消化产物。它的壁由折皱构成,每个折皱在其表面上具有许多被称为“绒毛”的小的指状突起。进而,沿着这些绒毛边缘排列的上皮细胞具有甚至更大数量的微绒毛。这些绒毛内的区域含有被称为派伊尔淋巴集结的免疫系统的重要组分。沿着回肠边缘排列的DNES(弥散神经内分泌系统)细胞含有较少量的负责蛋白质和碳水化合物消化的最后阶段的蛋白酶和糖酶(胃泌素、分泌素、胆囊收缩素)。这些酶存在于上皮细胞的细胞质中。
延迟大部分营养物质和/或抗原的体内释放直至剂型到达受试者的回肠或阑尾和右结肠,意味着:(1)在剂型到达受试者的回肠或阑尾和右结肠之前,不少于约50重量%、不少于约70重量%、更优选地不少于约80重量%、更优选地不少于约90%的营养物质和/或抗原在体内保持未被释放;和(2)到剂型进入受试者的回肠或阑尾和右结肠之时,不少于约50%、不少于约70重量%、更优选地不少于约80重量%、更优选地不少于约90%的营养物质在体内保持未被释放。
在本发明的优选情况下,营养物质的这种量是至少约1克、至少约2.5克、至少约3克、至少约5克、至少约7.5克、优选地约10克至约12-12.5克或更多(约12.5至约20克,尤其是聚合材料例如聚右旋糖或那些较高分子量的化合物)的营养物质、特别是葡萄糖,在小肠内被释放到回肠中,以便刺激回肠激素和相关激素,并产生与诱导饱腹感和/或影响下列一种或多种功能相关的辅助结果:胰岛素抗性(降低抗性)、血糖(降低/稳定葡萄糖水平)、瘦蛋白(增加)、胰高血糖素分泌(降低)、胰岛素释放(降低和/或稳定释放和/或水平)、回肠激素释放(增加)或其他激素释放,特别是GLP-1,肠高血糖素,C-端甘氨酸延长的GLP-1(7 37),(PG(78 108));C-肽、中间肽-2(PG(111 122)酰胺);GLP-2(PG(126 158)),GRPP(PG(1 30)),胃泌酸调节素(PG(33 69))和待分离的其他肽级份,PYY(1-36),PYY(3-36),胆囊收缩素(CCK),胃泌素,肠胰高血糖素,分泌素以及瘦蛋白、IGF-1和IGF-2中的一种或多种,优选为GLP1、GLP2、C-肽、PYY(1-36和/或3-36)、胰高血糖素、瘦蛋白、IGF-1和IGF-2中的一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种或全部。
在本发明中,所有抗原、佐剂和共同给药的活性成分都以有效提供与所述化合物的使用相关的活性的量使用。例如,在组合疗法中,癌抗原、任选的佐剂和任选的回肠制动激素释放剂都以有效量使用。在本发明中使用的这样的组合物的量可以根据组合物的本质、患者的年龄和体重以及可能影响组合物的生物利用度和药物动力学的大量其他因素而变,给药于患者的组合物的量一般在每天约0.001mg/kg至约50mg/kg或更高、约0.5mg/kg至约25mg/kg、约0.1至约15mg/kg、约1mg至约10mg/kg以及本文中描述的其他范围内。本领域普通技术人员可以容易地认识到在治疗过程中应该做出的剂量日程安排或量的变化。
术语“回肠激素”包括与刺激所述激素释放的管腔内食物相关、可以与来自于回肠或回肠相关的胰岛素分泌的刺激或胰高血糖素分泌的抑制的饱腹感反馈相关的所有激素。因此,“回肠激素”包括但不限于GLP-1,肠高血糖素,C-端甘氨酸延长的GLP-1(7 37),(PG(78108));中间肽-2(PG(111 122)酰胺);GLP-2(PG(126 158)),GRPP(PG(1 30)),胃泌酸调节素(PG(33 69))和待分离的其他肽级份,PYY(PYY 1-36)和PYY(3-36),胆囊收缩素(CCK),胃泌素,肠胰高血糖素和分泌素。
术语“刺激回肠激素的量的营养物质”或“回肠制动激素释放性物质”意味着在回肠中有效诱导可测量的激素释放、尤其是在本发明的某些情况下干扰素(IFN)的输出和肠毒素释放的减少的营养物质的任何量。许多回肠制动激素在患者中通过来自于回肠或回肠相关的胰岛素分泌的刺激或胰高血糖素分泌的抑制的反馈或其他效应例如关闭或降低胰岛素抗性和提高葡萄糖耐受性,来诱导饱腹感。因此“刺激回肠激素的量的营养物质”在剂量上可以随着多种因素广泛变化,所述因素例如所讨论的具体营养物、给药的所需效果、最小化卡路里摄入的所需目标、以及被给药营养物质的受试者的特征。例如,使用至少约500mg的D-葡萄糖,并且D-葡萄糖的特别优选的刺激回肠激素的量包括约7.5-8g至约12-12.5g之间(优选在10g左右)。
在本发明的方法中使用的剂型可以采取适合于口服使用的形式,例如作为片剂、含片、锭剂、悬液、微悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳液、微乳液、硬质或软质胶囊。有用的剂型包括美国专利号4,256,108、5,650,170和5,681,584中所描述的渗透递送系统,美国专利号4,193,985中所公开的多颗粒系统,美国专利号6,638,534中所公开的将营养物质用疏水性有机化合物-肠溶聚合物的混合薄膜包衣的系统,如美国专利号7,081,239、5,900,252、5,603,953和5,573,779中所描述的系统,肠溶包衣干燥乳液制剂(例如Journal of Controlled Release,vol.107,第1期,2005年9月20日,第91-96页),以及乳液例如的乳液系统和美国专利号5,885,590中所公开的乳液。本领域普通技术人员在一旦了解本发明之后,就可知道如何配制这些各种不同的剂型并改良这些形式,以便如本文中别处所述通过调节所述剂型的溶解性和pH释放特征使它们将其大部分营养物质释放在受试者的回肠或十二指肠中。
在到达回肠后将大部分营养物质在体内释放的示例性剂型,包括通过将营养物质用肠溶包衣(例如肠溶纤维素衍生物、肠溶丙烯酸类共聚物、肠溶马来酸类共聚物、肠溶聚乙烯基衍生物或虫胶)包衣而形成的口服剂型,例如片剂、含片、锭剂、可分散粉剂或颗粒剂或硬质或软质胶囊。优选的肠溶包衣具有延迟大部分营养物质的体内释放直至剂型到达回肠的pH溶解曲线。肠溶包衣可以由单一组合物构成,或者可以包含两种或更多种组合物,例如两种或更多种聚合物或疏水性有机化合物-肠溶聚合物组合物,如美国专利号6,638,534中所述。
具有延迟大部分营养物质和/或抗原的体内释放直至剂型到达回肠、回肠远端或阑尾附近的结肠的pH溶解曲线的材料,包括但不限于纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、直链淀粉-丁-1-醇复合物(玻璃态直链淀粉)与水性分散系的混合物(Milojevic等,Proc.Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.20,288,1993)、包含玻璃态直链淀粉的内部包衣和纤维素或丙烯酸类聚合物材料的外部包衣的包衣制剂(Allwood等,GB 9025373.3)、果胶酸钙(Rubenstein等,Pharm.Res.,10,258,1993)、果胶、硫酸软骨素(Rubenstein等,Pharm.Res.9,276,1992)、抗性淀粉(PCT WO89/11269)、葡聚糖水凝胶(Hovgaard等,3rd Eur.Symp.Control.DrugDel.,Abstract Book,1994,87)、改性的瓜尔胶例如硼砂改性的瓜尔胶(Rubenstein和Gliko-Kabir,S.T.P.Pharma Sciences 5,41-46,1995)、β-环糊精(Sidke等,Eu.J.Pharm.Biopharm.40(suppl),335,1994)、含糖聚合物例如包含合成的含寡糖生物聚合物包括与寡糖例如纤维二糖、乳果糖、棉籽糖和水苏糖共价偶联的甲基丙烯酸聚合物的聚合构建物、或含糖天然聚合物包括改性的粘多糖例如交联果胶酸盐(Sintov和Rubenstein,PCT/US 91/03014)、丙烯酸甲酯-半乳甘露聚糖(Lehmann和Dreher,Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.18,331,1991)和pH敏感性水凝胶(Kopecek等,J.Control.Rel.19,121,1992)以及抗性淀粉,例如玻璃态直链淀粉。
甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物,是具有延迟大部分抗原的体内释放直至剂型到达阑尾和/或右结肠的pH溶解曲线的优选材料。这样的材料可以作为聚合物(RohmPharma,Darmstadt,Germany)获得。例如,L100和S100可以单独或组合使用。L100在pH 6和以上溶解,并且每g干物质包含48.3%的甲基丙烯酸单元;S100在pH 7和以上溶解,并且每g干物质包含29.2%的甲基丙烯酸单元。一般来说,包封聚合物具有聚合骨架和酸或其他增溶性官能团。已发现适用于本发明的目的的聚合物包括聚丙烯酸酯、环状丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酸和聚丙烯酰胺。另一组优选的包封聚合物是聚丙烯酸L和S,其任选地可以与RL或RS组合。这些改性的丙烯酸是有用的,因为取决于所选的具体Eudragit以及在制剂中使用的S与L、RS和RL的比例,可以将它们制造成在6或7.5的pH下可溶。通过将L和S中的一种或两种与RL和RS(5-25%)组合,可以获得更强的胶囊壁,并仍保留胶囊的pH依赖性溶解性。在本发明的其他优选情况下,可以使用虫胶包衣(其也包括一种或多种乳化剂例如羟丙甲纤维素和/或三醋精),其被选择成具有适合的pH依赖性溶解曲线,以将剂型例如片剂的内含物释放在患者或受试者的回肠内。这种类型的包衣提供了使用天然存在的非合成组分延迟和/或受控释放的nutrateric方法。
在某些实施方式中,延迟大部分抗原的体内释放直至剂型到达阑尾和/或右结肠的包衣包含L100和虫胶或食品/制药级釉料,以及100份L100:0份S100至20份L100:80份S100,更优选地70份L100:30份S100至80份L100:20份S100范围内的S100。随着包衣开始溶解时的pH的升高,获得回肠特异性递送所需的厚度减小。对于L 100:S 100的比率高的制剂来说,可以使用150-200μm量级的包衣厚度。对于L100:S100的比率低的包衣来说,可以使用80-120μm量级的包衣厚度。在本发明的方法中使用的剂型可以包括一种或多种可药用载体、添加剂或赋形剂。
术语“可药用的”是指载体、添加剂或赋形剂对它所给药的受试者没有不可接受的毒性。除了本领域中公知的其他可药用载体之外,可药用赋形剂详细描述在E.W.Martin,《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)中,可药用的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列任何载体:(1)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸;(2)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶;(3)保湿剂,例如甘油;(4)崩解剂,例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;(5)溶液阻滞剂,例如石蜡;(6)吸收加速剂,例如季铵化合物;(7)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(8)吸附剂,例如高岭土和膨润土;(9)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物;和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,药物组合物还可以包含缓冲剂。在使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中,相似类型的固体组合物也可以用作填充物。
乳液和微乳液可以含有本领域中常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂,增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外,口服组合物也可以包括佐剂例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。
除了营养物质之外,悬液还可以含有悬浮剂例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂-琼脂和黄耆胶及其混合物。
用于配制上述有用剂型的技术公开在上面引用的参考文献中,或者对于本领域普通技术人员来说是公知的。如图5-6中示例的疫苗丸剂剂型的疫苗丸剂或其改良形式,是在本发明的治疗方法中有用的特别优选的剂型。
当在本文中使用时,“生物相容聚合物”旨在描述对细胞无毒性的聚合物。如果在体外向细胞添加化合物引起少于或等于20%的细胞死亡,并且如果化合物在体内不诱导显著炎症或其他这样的显著副作用,则所述化合物是“生物相容的”。
生物相容聚合物可以被分类为可生物降解和不可生物降解的。可生物降解的聚合物在体内随着化学组成、制造方法和植入物结构的不同而不同地降解。可以使用合成和天然的聚合物,尽管由于更均匀和可重现的降解以及其他物理性质,合成聚合物是优选的。合成聚合物的实例包括聚酸酐,聚羟基酸例如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物,聚酯,聚酰胺,聚原酸酯和一些聚磷腈。天然存在的聚合物的实例包括蛋白质和多糖例如胶原蛋白、透明质酸、白蛋白和明胶。抗原和/或药物可以被包封在植入物内、贯穿植入物和/或在植入物表面上。抗原和/或药物通过扩散、聚合物的降解或其组合被释放。存在两大类可生物降解聚合物:通过主体溶蚀降解的聚合物和通过表面溶蚀降解的聚合物。描述聚酸酐用于物质的受控递送的美国专利包括Domb和Langer的美国专利号4,857,311、Langer等的美国专利号4,888,176和Domb和Langer的美国专利号4,789,724。
其他聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物,多年来已在商业上可用作缝合材料,并且可以容易地造型成用于药物递送的装置。
不可生物降解的聚合物在体内长时间(例如至少约一年或更多年)保持完整。装载在不可生物降解的聚合物基质内的抗原和/或药物,通过经聚合物的微孔点阵的扩散以持续和可预测的方式释放,通过改变药物装载百分率、基质的孔隙度和植入物结构,可以定制所述释放方式以提供快速或较慢的释放速率。乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)是已被用作蛋白质和其他微分子的局部递送系统的不可生物降解的聚合物的实例,正如在Langer,R.和J.Folkman,Nature(London)263:797-799(1976)中所报告的。其他不可生物降解的聚合物包括聚氨酯、聚丙烯腈和某些聚磷腈。
阳离子型聚合物由于它们浓缩并保护带负电荷的DNA链的便利性,已被广泛用作转染载体。含有胺的聚合物例如聚赖氨酸(Zauner等,Adv.Drug Del.Rev.,30:97-113,1998;Kabanov等,BioconjugateChem.,6:7-20,1995,每个上述参考文献的整个教示内容通过参考并入本文)、聚(乙烯亚胺)(PEI)(Boussif等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92:7297-7301,1995,其整个教示内容通过参考并入本文)和聚(酰胺-胺)树枝状聚合物(Kukowska-Latallo等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:4897-4902,1996;Tang等,Bioconjugate Chem.7:703-714,1996;Haensler等,Bioconjugate Chem.,4:372-379,1993;每个上述参考文献的整个教示内容通过参考并入本文)在生理pH下带有正电荷,与核酸形成离子对,并在各种细胞系中介导转染。
也已经开发了带有阳离子侧链的可降解聚酯(Putnam等,Macromolecules,32:3658-3662,1999;Barrera等,J.Am.Chem.Soc,115:11010-11011,1993;Kwon等,Macromolecules,22:3250-3255,1989;Lim等,J.Am.Chem.Soc,121:5633-5639,1999;Zhou等,Macromolecules,23:3399-3406,1990,每个上述参考文献的整个教示内容通过参考并入本文)。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera等,J.Am.Chem.Soc.,115:11010-11011,1993;其整个教示内容通过参考并入本文)、聚丝氨酸酯(Zhou等,Macromolecules,23:3399-3406,1990,每个上述参考文献的整个教示内容通过参考并入本文)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等,Macromolecules,32:3658-3662,1999;Lim等,J.Am.Chem.Soc,121:5633-5639,1999,每个上述参考文献的整个教示内容通过参考并入本文)。聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)最近被证实通过静电相互作用浓缩质粒DNA并介导基因转移(Putnam等,Macromolecules,32:3658-3662,1999;Lim等,J.Am.Chem.Soc,121:5633-5639,1999,每个上述参考文献的整个教示内容通过参考并入本文)。重要的是,这些新的聚合物的毒性明显比聚赖氨酸和PEI更低,并且它们降解成无毒代谢物。
肠溶包衣可以通过常规的包衣技术例如锅包衣或流化床包衣,使用聚合物在水或适合的有机溶剂中的溶液或使用水性聚合物分散系来施加。作为可替选的实施方式,控制释放的肠溶包衣可以在核心上分离其他抗原和/或药物层;例如,在用控制释放的物质包衣后,可以施加另一种抗原和/或药物层,然后施加另一个控制释放的层等。例如,适用于控制释放的层的材料包括(丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物)、(丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物)、纤维素衍生物例如乙基纤维素水性分散系( )、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、等。
包衣的厚度影响在空肠和回肠中的释放情况,因此这一参数可用于定制所述释放情况。建议的包衣水平为约1%至约5%,优选地约5%至约10%(w/w),最优选实施方式为约6%或约8%。8%w/w的包衣将在摄入后3-3.5小时内释放约80%的抗原和/或药物,6%w/w的包衣将导致在摄入后2.8-3.2小时内释放约80%的抗原和/或药物。在本发明的许多情况下,目标包衣厚度通常在6-10重量%之间,并且目标吸收时间长达3.5小时。
本文中描述的方法还可以包括给药一种或多种其他治疗剂或药物,包括但不限于抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗癌和抗微生物剂。出于本发明的目的,术语治疗剂或药物不打算包含活的生物体例如益生菌,并且这样的解释在本文中被具体排除。
抗病毒剂的实例包括但不限于反转录酶抑制剂例如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、拉米夫定、司他夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑,蛋白酶抑制剂例如沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安普那韦和洛匹那韦,用于治疗疱疹病毒的药剂例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦,以及用于治疗流感的药剂例如奥司他韦、金刚烷胺、金刚乙胺和扎那米韦。抗细菌剂的实例包括但不限于青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类。抗真菌剂的实例包括但不限于两性霉素B、氟康唑、伏立康唑等。
术语“癌症”在整个本说明书中被用于指称导致癌性或恶性赘生物的形成和生长的病理过程,所述癌性或恶性赘生物即是通过细胞增殖、通常比正常组织更快地生长,并在引发新的生长停止的刺激之后继续生长的异常组织。恶性赘生物显示出结构组织和与正常组织的功能协调的部分或完全缺乏,并且大多数侵入周围组织,转移到几个位点,并在尝试移除后可能复发,并且除非充分治疗否则可能引起患者死亡。当在本文中使用时,术语赘生物被用于描述所有癌性疾病状态,并包含或涵盖与恶性的造血、腹水和实体肿瘤相关的病理过程。
利用本发明的一种有希望的方法是并入已经表征过的癌抗原(1-10)并将它们递送到回肠和阑尾,以提高得到的免疫应答。具体抗原公开在实例中,所述实例出现在本说明书中但不意味着限制,因为本领域技术人员可以容易地改编本文中公开的制剂以适应于任何现有的或新发现的肿瘤抗原。
被自体CD8+T细胞和/或抗体识别的肿瘤抗原已被分类到一个或多个下列范畴内:a)分化抗原,例如酪氨酸酶、Melan-A/MART-1、gp100;b)突变抗原,例如CDK4、β-连环蛋白、半胱天冬酶-8和P53;c)扩增抗原,例如Her2/neu和P53;d)剪接变体抗原,例如NY-CO-37/PDZ-45和ING1;e)病毒抗原,例如人类乳头瘤病毒和EBV;以及f)CT抗原,例如MAGE、NY-ESO-1和LAGE-1.(7)。CT抗原是一类不同且独特的分化抗原。这些抗原的界定特征是在成年男性生殖细胞中高水平表达,但是在其他正常成人组织中一般不高表达,并且在不同癌症类型中以广范围的可变比例异常表达。
本发明的制剂和方法,除了灌输免疫原性和/或针对感染的免疫力之外,还可用于“免疫疗法”以治疗癌性疾病状态,尤其是药物抗性癌症、多药物抗性癌症、白血病或相关的造血癌症,包括T-ALL和相关白血病、特别是(多)药物抗性白血病例如T-ALL,以及在本文中别处描述的大量癌性肿瘤。这些疾病可以包括任一种或多种造血赘生物和这样的赘生物的转移,包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病包括非急性和急性白血病例如急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性T细胞成淋巴细胞白血病、T-谱系急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、成人T细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、粒细胞白血病、毛细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞性白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞白血病、中性粒细胞白血病和干细胞白血病。可以使用本发明治疗的其他癌症、包括癌性肿瘤,包括例如胃(特别是包括胃基质细胞)、结肠、直肠、肝、胰腺、肺、乳腺、宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、脑/CNS、头颈部、喉的癌症、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、皮肤癌包括黑素瘤和非黑素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、尤因氏肉瘤、小细胞肺癌、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、毛细胞白血病、口/咽、食管、喉、肾脏的癌症和淋巴瘤等。可能对本发明的治疗方法特别具有响应性的其他癌症包括例如T-谱系急性成淋巴细胞白血病(T-ALL),T-谱系成淋巴细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前-B ALL、前-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML、乳腺癌、尤因氏肉瘤、骨肉瘤和未分化的高等级肉瘤等。
术语“赘生物形成”或“赘生物”在整个本说明书中被用于指称导致癌性或恶性赘生物的形成和生长的病理过程,所述癌性或恶性赘生物即是通过细胞增殖、通常比正常组织更快地生长,并在引发新的生长停止的刺激之后继续生长的异常组织。恶性赘生物显示出结构组织和与正常组织的功能协调的部分或完全缺乏,并且可能侵入周围组织。当在本文中使用时,术语赘生物形成/赘生物被用于描述所有癌性疾病状态,并包含或涵盖与癌症、包括造血癌症、大量癌性肿瘤和它们的转移相关的病理过程。
“造血赘生物”或“造血癌症”是血液或淋巴系统的造血细胞的赘生物或癌症,并包括疾病状态例如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病包括非急性和急性白血病例如急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、成人T细胞白血病、T-谱系急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、嗜碱性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、粒细胞白血病、毛细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞性白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞白血病、中性粒细胞白血病和干细胞白血病等。
在本公开的上下文中使用的术语“预防”具有与“提供免疫原性应答”相似的意义,或者“接种疫苗”被用于描述使用本文描述的化合物在患者或受试者中降低病症或疾病状态发生的可能性。术语“降低可能性”所指的事实是在给定患者群体中,本发明可用于在所有患者的群体内的一个或多个患者中降低疾病发生、复发或转移的可能性,而不是在所有患者中防止疾病状态的发生、复发或转移。
在本发明的某些情况下,在将要治疗各种癌症时,制剂可以与至少一种其他抗癌药剂共同给药,所述抗癌药剂例如抗代谢物、Ara C、依托泊苷、阿霉素、紫杉醇、羟基脲、长春新碱、Cytoxan(环磷酰胺)或丝裂霉素C,以及大量其他抗癌药剂包括拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制剂,例如阿霉素、拓扑替康、喜树碱和伊立替康,其他药剂例如吉西他滨和基于喜树碱和顺铂的药剂。“共同给药”意味着将本发明的化合物给药于患者,使得可以同时在患者的血流中发现本发明的化合物以及共同给药的化合物,而不论所述化合物实际上何时给药,包括同时给药。在许多情况下,本发明的化合物与传统抗癌药剂的共同给药产生意料之外的协同增效(即超过累加)结果。
可以与本发明的制剂组合使用的其他化合物包括例如:阿霉素,阿那曲唑,三氧化二砷,天冬酰胺酶,氮杂胞苷,活卡介苗,贝伐单抗,贝沙罗汀胶囊,贝沙罗汀凝胶,博来霉素,硼替佐米,静脉用白消安,口服白消安,卡鲁睾酮,喜树碱,卡培他滨,卡铂,卡莫司汀,卡莫司汀与聚苯丙生20植入物,塞来昔布,西妥昔单抗,苯丁酸氮芥,顺铂,克拉屈滨,氯法拉滨,环磷酰胺,阿糖胞苷,环磷酰胺,阿糖胞苷脂质体,达卡巴嗪,放线菌素,放线菌素D,达肝素钠,达依泊汀α,达沙替尼,柔红霉素脂质体,柔红霉素,道诺霉素,地西他滨,地尼白介素,地尼白介素,右雷佐生,右雷佐生,多西他奇,多柔比星,多柔比星脂质体,甲雄烷酮丙酸酯,依库丽单抗,Elliott's B溶液,表柔比星,表柔比星盐酸盐,红细胞生成素α,厄洛替尼,雌氮芥,磷酸依托泊苷,依托泊苷VP-16,依西美坦,芬太尼柠檬酸酯,非格司亭,氟尿苷(动脉内),氟达拉滨,氟尿嘧啶5-FU,氟维司群,吉非替尼,吉西他滨,吉西他滨盐酸盐,吉西他滨,吉妥珠单抗奥唑米星,格列卫,醋酸戈舍瑞林,醋酸戈舍瑞林,醋酸组氨瑞林,羟基脲,替伊莫单抗,伊达比星,异环磷酰胺,伊马替尼甲磺酸酯,干扰素α-2a、干扰素α-2b,伊立替康,伊立替康-PEG,拉帕替尼二对甲苯磺酸酯,来那度胺,来曲唑,亚叶酸,醋酸亮丙瑞林,左旋咪唑,洛莫司汀CCNU,二氯甲基二乙胺,氮芥,醋酸甲地孕酮,美法仑L-PAM,巯基嘌呤6-MP,美司钠,氨甲喋呤,甲氧补骨脂素,丝裂霉素C,米托坦,米托蒽醌,苯丙酸诺龙,奈拉滨,诺菲单抗,奥普瑞白介素,奥沙利铂,紫杉醇,紫杉醇蛋白结合粒子,帕利夫明,帕米膦酸盐,帕尼单抗,培加酶,聚乙二醇化天冬酰胺酶,聚乙二醇化非格司亭,聚乙二醇化干扰素α-2b,培美曲塞二钠,喷司他丁,哌泊溴烷,普卡霉素,光神霉素,卟吩姆钠,甲基苄肼,奎纳克林,拉布立酶,利妥昔单抗,沙莫司亭,索拉非尼,链脲佐菌素、舒尼替尼,舒尼替尼马来酸酯,滑石,他莫昔芬,替莫唑胺,替尼泊苷VM-26,睾内酯,沙利度胺,硫鸟嘌呤6-TG,塞替派,拓扑替康,拓扑替康盐酸盐,托瑞米芬,托西莫单抗,托西莫单抗/I-131托西莫单抗,曲妥珠单抗,维甲酸ATRA,尿嘧啶氮芥,戊柔比星,长春碱,长春新碱,长春瑞滨,伏诺立他,唑来膦酸盐,唑来膦酸及其混合物。
正如本文中所述,可以使用本发明的制剂治疗或针对其接种疫苗的其他疾病包括但不限于任何感染和由感染引起的疾病。在一种实施方式中,所述感染是急性感染。在一种实施方式中,所述感染是细菌感染。在另一种实施方式中,所述感染是病毒感染。在另一种实施方式中,所述感染是真菌感染。在一种实施方式中,所述疾病是脓毒症。在另一种实施方式中,所述疾病是引起呼吸道疾病的感染(或由感染引起的呼吸道疾病),包括但不限于由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、分枝杆菌(例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis))引起的感染和疾病、真菌感染(例如肺囊虫(Pneumocystis)、假丝酵母(Candida)和组织胞浆菌(Histoplasma)的感染)和病毒感染(例如流感病毒、水痘病毒和冠状病毒例如与SARS相关的冠状病毒的感染)。在另一种实施方式中,所述疾病是脑膜炎。在另一种实施方式中,所述疾病是流感。在一种实施方式中,所述疾病是肺炎(不论它是由细菌、病毒还是真菌感染引起)。在特定实施方式中,所述肺炎是社区获得性肺炎(CAP)。在一种实施方式中,所述病毒感染是反转录病毒感染。在一种实施方式中,所述反转录病毒感染是HIV感染。在另一种实施方式中,所述感染是任何变种的肝炎,包括甲肝、乙肝、丙肝等。在另一种实施方式中,所述相关疾病与低MIF表达相关,并且是被使用CCR5受体进行感染的病毒或其他病原体包括但不限于HIV-1、HCV、CMV、埃波斯坦-巴尔病毒和鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)引起的感染。
本发明的制剂还可以与肿瘤坏死因子-α(TNFα)拮抗剂或干扰素(IFN)拮抗剂(例如IFNγ拮抗剂)相组合给药于受试者。TNFα和IFNγ拮抗剂的实例包括但不限于抗TNF、可溶性TNF受体、抗IFNγ、可溶性IFNγ受体、p38MAPK抑制剂和JAK-STAT抑制剂。
因此,本发明的制剂可以治疗和/或预防例如病毒感染(包括反转录病毒感染)、细菌感染、真菌感染、引起呼吸疾病的感染、HIV感染、CMV感染、肝炎病毒(特别是甲型、乙型或丙型)感染、肺炎、社区获得性肺炎(CAP)、脑膜炎和流感。在某些实施方式中,本发明的制剂被用于在感染的急性阶段中,包括感染爆发期间、疗法改变期间、当在受试者中显示出对疗法的抗性的征兆时治疗和/或预防病原体感染,或作为早期干预。
在一种实施方式中,本发明提供了治疗和/或预防引起呼吸疾病的感染的方法,所述方法包括向受试者给药治疗有效量的本发明的制剂。引起或可能引起呼吸疾病的感染包括但不限于由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、分枝杆菌(例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis))引起的感染、真菌感染(例如肺囊虫(Pneumocystis)、假丝酵母(Candida)和组织胞浆菌(Histoplasma)的感染)和病毒感染(例如流感病毒、水痘病毒和冠状病毒例如与SARS相关的冠状病毒的感染)。
本发明还提供了治疗和/或预防由感染引起的呼吸疾病的方法,所述方法包括向受试者给药治疗有效量的本发明的制剂。
在某些实施方式中,本发明提供了在受试者中治疗和/或预防肺炎的方法,所述方法包括向受试者给药治疗有效量的本发明的制剂。引起肺炎的微生物感染包括但不限于细菌感染(例如革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和分枝杆菌例如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的感染)、真菌感染(例如肺囊虫(Pneumocystis)、假丝酵母(Candida)和组织胞浆菌(Histoplasma)的感染)和病毒感染(例如流感病毒、水痘病毒和冠状病毒例如与SARS相关的冠状病毒的感染)。
在某些实施方式中,本发明提供了治疗和/或预防反转录病毒感染的方法,所述方法包括向受试者给药治疗有效量的本发明的制剂。
在某些实施方式中,本发明提供了治疗和/或预防HIV感染的方法,所述方法包括向受试者给药治疗有效量的本发明的制剂。
本发明还包括将本发明的制剂用作免疫佐剂,也简称为佐剂。已在可获得的疫苗中使用的佐剂的实例包括但不限于下列佐剂:明矾,磷酸铝,氢氧化铝,聚山梨酸酯80,病毒颗粒、尤其是增强对流感和肝炎疫苗的应答的病毒颗粒,角鲨烯,弗氏佐剂,AS03佐剂系统,其是含有维生素E、角鲨烯和聚山梨酸酯80的水包油乳液。这通常被用于流感疫苗。细菌内毒素或脂多糖或其衍生物通常被用作癌症疫苗的佐剂;在到目前为止的试验中,带有腺病毒载体的DNA疫苗对丙肝病毒具有高免疫原性。
同样地,本文描述的方法还可以包括给药一种或多种其他治疗剂,包括但不限于抗细菌剂、抗真菌剂和抗微生物剂。抗病毒剂的其他实例包括但不限于反转录酶抑制剂例如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑,蛋白酶抑制剂例如沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安普那韦和洛匹那韦,用于治疗疱疹病毒的药剂例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦,以及用于治疗流感的药剂例如奥司他韦、金刚烷胺、金刚乙胺和扎那米韦。抗细菌剂的实例包括但不限于青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类。抗真菌剂的实例包括但不限于两性霉素、氟康唑。
在另一种实施方式中,本发明提供了在被病毒感染或处于被病毒感染的风险中的受试者中抑制所述病毒的生命周期的方法,所述方法包括向受试者给药本发明的制剂。在一种实施方式中,所述病原体是HIV-1。
当在本文中使用时,“抑制病毒的生命周期”包括抑制病毒复制、抑制病毒感染、潜伏和肿瘤发生。
在特定实施方式中,本发明提供了在被HIV感染或处于被HIV感染的风险中的受试者中治疗或预防HIV(HIV 1或2)感染的方法,所述方法包括向受试者给药本发明的制剂。在某些实施方式中,抗原是gp120或gp41或HIV病毒的整个三聚体结构或病毒样粒子(VLP)。少部分被HIV感染的个体产生超常幅度和广度的中和抗体(NAb)应答。广泛中和抗体所靶向的关键表位的详细分析将有助于为疫苗设计限定最适靶点。通过针对一组多进化枝的12种“2层(tier 2)”病毒(亚型A、B和C各4种)分析来自于308位受试者的血清,鉴定了具有强交叉反应性血清中和抗体的HIV-1感染的受试者。使用一组详尽的测定法,为排名前9的中和者、包括进化枝A、进化枝B、进化枝C和进化枝A/C感染的供体确定了各种中和表位的特异性。在某些受试者中,中和广度由两种或更多种抗体特异性介导。尽管在某些受试者中鉴定到针对gp41近膜外部区域(MPER)的抗体,但具有最大中和广度的受试者靶向gp120表位,包括CD4结合位点,其是由V2和V3环形成的含有聚糖的四级表位,或靶向在N332残基处含有聚糖的外部结构域表位。在某些受试者中观察到的广泛反应性HIV-1中和,由靶向HIV-1包膜糖蛋白上的几个保守区域的抗体介导(11,12)。HIV病毒有许多策略避开针对它的侵入的T细胞介导的免疫应答以及甚至是体液B细胞应答(13-19),并且这些途径对于本领域技术人员来说是公知的。这些文献通过参考并入本文。
在某些实施方式中,本发明的制剂在急性HIV感染期间或爆发期间给药于受试者。这些方法也可以包括给药一种或多种其他治疗剂。在一种实施方式中,本文描述的方法包括将本发明的制剂与抗病毒剂相组合给药。抗病毒剂的实例包括但不限于反转录酶抑制剂例如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑,蛋白酶抑制剂例如沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安普那韦和洛匹那韦,用于治疗疱疹病毒的药剂例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦,以及用于治疗流感的药剂例如奥司他韦、金刚烷胺、金刚乙胺和扎那米韦。
在另一种情况下,本发明提供了在受试者中治疗或预防HIV感染的方法,所述方法包括向受试者给药治疗有效量的本发明的制剂。在一种实施方式中,HIV感染处于急性阶段。在一种实施方式中,方法还包括向受试者给药另一种抗病毒剂。
在特定实施方式中,本发明提供了在被乙肝或丙肝病毒感染或处于被其感染的风险中的受试者中治疗和/或预防肝炎感染、最通常为乙肝和丙肝感染的方法,所述方法包括向受试者给药本发明的将药物递送到患者的回肠和/或阑尾的制剂。
术语“丙肝病毒”或“HCV”被用于描述丙肝病毒的各种毒株。HCV是可以引起肝炎的几种病毒之一。它与其他常见的肝炎病毒(例如甲肝或乙肝病毒等)无关。HCV是黄病毒科(Flaviviridae)病毒的成员。这个病毒科的其他成员包括引起黄热病和登革热的病毒。属于这一科的病毒都具有核糖核酸(RNA)作为它们的遗传物质。所有丙肝病毒都由外壳(包膜)构成,并含有允许病毒在身体的细胞、尤其是肝脏细胞内繁殖的酶和蛋白质。尽管这种基本结构是所有丙肝病毒公有的,但存在至少6种截然不同的病毒毒株,它们具有不同的遗传状况(基因型)。本发明的HCV治疗针对HCV的所有毒株、包括上面描述的6种或更多种不同毒株,以及作为药物抗性和多药物抗性毒株的相关毒株。在美国,基因型1是最常见的HCV形式。即使在单一基因型内,也可能存在一些变异(例如基因型1a和1b)。基因分型被视为对于指导治疗来说是重要的,因为某些病毒基因型与其他基因型相比对疗法的响应更好。HCV的遗传多样性是难以开发有效疫苗的一个原因,因为疫苗必须针对所有基因型提供保护。
“丙肝病毒感染”或“丙肝感染”是由丙肝病毒(HCV)引起的肝脏的感染。
在某些实施方式中,本发明的制剂在急性丙肝感染期间(第12周至第42周)或爆发期间给药于受试者(20)。Raghuraman和同事调查了丙肝的时间过程以及它与宿主免疫系统的细胞的相互作用。他们注意到,丙肝病毒通过耗尽HCV特异性T细胞并避开中和抗体,容易地建立起慢性感染。从慢性感染自发恢复是罕见的,并且在过去进行了不完全研究。他们在65周后自发清除HCV基因型1a的白人男性中,从感染之前直至超过2年的跟踪,前瞻性地研究了细胞因子、HCV特异性T细胞和抗体以及病毒序列的演变。在急性阶段中,显著的丙氨酸氨基转移酶和血浆细胞因子升高以及CD4和CD8T细胞的广泛的HCV特异性T细胞应答不引起HCV清除。随后,HCV特异性T细胞的频率和效应功能降低,并且HCV滴度稳定,这对于慢性期来说是典型的。65周后HCV的清除在第48周中和抗体出现之后,并且与HCV特异性T细胞耗尽的逆转有关,正如由程序化死亡-1(PD-1)表达的降低和T细胞功能的改进所证实的。清除的发生不伴有炎症或乙肝病毒、人类细胞肥大病毒、流感病毒和埃波斯坦-巴尔病毒的二重感染。他们得出结论,T细胞耗尽至少在慢性HCV感染的前两年中是可逆的,并且这种逆转与综合抗体相结合可以清除HCV(20)。他们指出丙肝一般不自发清除,并且将T细胞缺陷归因于识别受损和T细胞耗尽等。在适合的免疫应答的背景中显著部分的被感染者自发地控制HCV感染这一事实,建议用于HCV的疫苗是现实的目标(21)。具有不同临床结果的被感染者的比较性分析,能够表征与病毒控制相关的许多重要的先天性和适应性免疫过程。显然,成功的HCV疫苗需要利用和增强这些天然免疫防御机制。新的HCV疫苗方法,包括基于肽、重组蛋白、DNA和载体的疫苗,最近已进入I/II期人类临床试验。这些技术中的一些已在健康志愿者和被感染患者中产生了鲁棒的抗病毒免疫力。
干扰素IFN的作用仍在深入研究之中;显然,作为活化的CD8+T细胞的产物(在T细胞耗尽期间不存在)的这种细胞因子具有抗病毒性质,并且在肝细胞瘤细胞中容易地抑制丙肝病毒复制(21)。显然,这些发现证明了继续使用IFN产品作为用于丙肝的整体药物治疗策略的一部分的合理性。此外,显然,正在使用的没有附加IFN的许多口服治疗方案不能完全清除丙肝病毒(22)。Grafmueller已推测,IL-17在丙肝病毒以及HIV中具有与IFN类似的作用。她发现,一种亚类的CD8(+)T细胞可以分泌白介素17(IL-17)。为了解决抗原特异性、组织分布和生物学相关性问题,她在具有慢性丙肝病毒(HCV)感染的患者组群中全面分析了外周和肝内CD8(+)T-细胞应答的IL-17和干扰素(IFN)γ的抗原特异性产生。在血液和肝脏中可以检测到HCV特异性的产IL-17并表达视黄酸受体相关孤儿受体γt的CD8(+)T细胞,并且它们与产IFN-γ的CD8(+)T细胞相比靶向不同表位。它们的最高频率出现在具有低炎性活性的患者中,表明了IL-17在慢性HCV感染中的保护性作用(23)。
本发明的目的是通过使用回肠制动激素释放性物质作为CD4和CD8T细胞调控物,并与活性丙肝疫苗相组合来刺激CD8+T细胞以增加IFN的内源生产,并与针对丙肝病毒的高活性抗病毒剂相组合,来增强IFN和可能的IL-17的作用。
这些发现与丙肝接种疫苗、接种疫苗的时间安排相关,并且也随之产生了慢性丙肝感染的免疫疗法。针对丙肝感染的阶段安排接种疫苗的时间,显然是本发明的优选实施方式的重要部分。这些方法还可以包括在带有或不带有免疫疗法给药的疫苗使用期间或之后,给药一种或多种其他治疗剂。将疫苗或免疫疗法与药物相组合以降低丙肝病毒载量的逻辑,对于本领域技术人员来说是已知的,但事实上还没有单独的抗病毒治疗提供针对丙肝的长期持续的免疫力的情况。例如,Rahman和同事调查了在患有急性丙肝的所选患者中的恢复(24)。在大多数情况下,自发恢复与强烈和长期持续的细胞免疫应答相关。在急性期中进行治疗、尤其是使用含有干扰素的治疗方案治疗的大多数患者中,可以获得药物治疗诱导的恢复,但是病毒清除和免疫应答能力的动力学和机制尚未很好地理解。已经提出了直接抗病毒效应和间接免疫介导效应两者,例如Th2对Th1应答的免疫调制和病毒滴度的快速降低对细胞应答耗尽的阻止。为了调查早期抗病毒疗法如何影响丙肝病毒(HCV)特异性T细胞应答,Rahman对患有急性丙肝、接受抗病毒治疗并且以2至4周的时间间隔跟踪1至2年的7位患者,进行了详细的前瞻性临床、病毒学和免疫学研究。通过离体酶联免疫印迹(ELISpot)、细胞内细胞因子染色和增殖测定法,使用600个交叠的HCV肽和6种蛋白,分析了总CD4(+)和CD8(+)细胞应答。与较早使用所选HCV表位的研究相反,这项扩展分析在每位患者中检测到了多特异性干扰素γ(+)(IFN-γ(+))应答,即使在不存在T-细胞增殖的情况下。在抗病毒疗法开始后(平均在感染后20周),所有持续响应者表现出逐渐减少、随后几乎不存在的HCV特异性T细胞应答,而在初始的HCV控制后发生病毒突破的唯一患者,维持细胞免疫应答。他们的工作指出了在丙肝中单独使用抗病毒药物的根本问题,即用药物降低病毒载量与在血液中不存在HCV特异性T-细胞应答能力的持续增加之间缺乏关联性(24)。
这样的观察提示了将回肠或阑尾递送的丙肝疫苗与常规或新的口服药物疗法相组合这一在本发明的具体实施方式中要求的策略。需要这种所公开的组合来克服在感染期间宿主对丙肝病毒的总体弱的T细胞应答,由抗病毒剂提供的可忽略的累加免疫力,以及对将可选替淋巴组织暴露于丙肝以便产生耐久的T细胞应答的需要,所述耐久的T细胞应答随后可以被扩增并转移到脾脏、胸腺和骨髓中的长期存活的记忆B细胞。
最近,候选的疫苗已被Strickland和同事综述,并且其中包含的整个名单被要求作为用于口服递送到回肠和/或阑尾中的候选抗原/佐剂(25)。这个名单不意味着是限制性的,因为制剂可用于任何可获得的抗原。
最近,Rajkannan和同事开发了一种用于乙肝的口服疫苗(26)。通过将代表乙肝表面抗原(HBsAg)的免疫显性B细胞表位的127-145位残基的免疫原性肽成功地包封在聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)(PLG)微粒中,制备了所述口服乙肝疫苗制剂。具有约10微米直径的光滑的球形PLG微粒,使用W/O/W双重乳液溶剂蒸发方法来制备。B-细胞表位肽(BCEP)进入PLG微粒中的捕获效率为64%。体外研究显示,装载有B-细胞表位的PLG微粒(BCEM)以持续方式释放所述肽,并且到第25天时达到64.9%的效率。小鼠使用BCEM的单次口服免疫接种导致特异性血清IgG和IgM抗HB抗体的显著诱导。在抗体诱导结束后,将口服免疫接种的小鼠用HbsAg感染,其作为二次免疫应答的结果引起针对HbsAg的抗体的快速产生。PLG微粒制剂方法在提高用于乙肝疫苗的口服给药的微粒系统的效率方面可能具有潜力(26)。这种方法是值得注意的,因为它是十二指肠释放产品,但是产生良好的免疫力。尚不清楚这种策略是否对丙肝产生同样量的免疫力。
在一种实施方式中,本文中描述的方法包括在抗病毒剂给药之前或与抗病毒剂相组合给药本发明的制剂。用于乙肝或丙肝的抗病毒剂的实例包括但不限于抗病毒药剂,包括在本文中别处描述的抗乙肝药剂和抗丙肝药剂,并包括例如用于乙肝病毒感染的贺维力(阿德福韦二匹伏酯)、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、恩曲他滨、克拉夫定、维特西他滨(valtoricitabine)、氨多索韦、帕拉德福韦、莱西韦(racivir)、BAM 205、硝唑尼特、UT231-B、Bay41-4109、EHT899、日达仙(胸腺素α-1)及其混合物,以及用于丙肝病毒感染的利巴韦林、聚乙二醇化干扰素、波西普韦、德克莱特斯韦(daclatasvir)、阿瑟纳帕韦(asunapavir)、INX-189、FV-100、NM 283、VX-950(特拉普韦(telaprevir))、SCH 50304、TMC435、VX-500、BX-813、SCH503034、R1626、ITMN-191(R7227)、R7128、PF-868554、TT033、CGH-759、GI 5005、MK-7009、SIRNA-034、MK-0608、A-837093、GS 9190、GS 9256、GS 9451、GS 5885、GS 6620、GS 9620、GS9669、ACH-1095、ACH-2928、GSK625433、TG4040(MVA-HCV)、A-831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689、GNI-104、IDX102、ADX184、ALS-2200、ALS-2158、BI 201335、BI 207127、BIT-225、BIT-8020、GL59728、GL60667、PSI-938、PSI-7977、PSI-7851、SCY-635、TLR9激动剂、PHX1766、SP-30及其混合物。
当在本文中使用时,术语“免疫应答”是指引起B-和/或T-淋巴细胞和/或抗原呈递细胞的活化或增殖的体液免疫应答和/或细胞免疫应答。然而,在某些情况下,免疫应答可能是低强度的,并且只有在使用本发明的至少一种物质时才变得可检测。“免疫原性的”是指用于刺激活生物体的免疫系统的试剂,其使得免疫系统的一种或多种功能增加并且所述功能针对所述免疫原性试剂。“免疫原性多肽”是在存在或不存在佐剂的情况下,单独或与载体连接的引发细胞和/或体液免疫应答的多肽。优选地,抗原呈递细胞可以被激活。
为了评估免疫原性,例如如果制剂诱导了针对病毒的高滴度抗体应答,可以在例如治疗几周(例如3或4周)后和在给药几剂(例如3或4剂)后,测量抗病毒几何平均滴度(GMT)。也可以确定在治疗几周(例如3或4周)后和在给药几剂(例如3或4剂)后对病毒发生血清转变的受试者的百分率,以评估免疫原性。
为了确定预防效能,可以在激惹后各个不同终点时,对保持病毒血清阴性和对病毒PCR阴性的受试者(拭子和活检样品)进行免疫原性分析。
通过下面的非限制性实施例对本发明进行进一步说明。
实施例
背景
肠来源的粘膜免疫力以及因此对疫苗的响应,取决于在特化的淋巴上皮结构例如派伊尔淋巴集结中的抗原刺激(27,28)。记忆细胞从这些GI活性淋巴样组织向所有外分泌组织的整体散播,是口服疫苗的功能基础。存在良好的证据表明,对GI相关淋巴样细胞具有亲和性的内皮决定簇,是派伊尔淋巴集结、肠系膜淋巴结和肠固有层所共有的(29-39)。从这些派伊尔淋巴集结分离的树突状细胞调节免疫系统,并且已被显示在混合淋巴细胞反应中刺激T细胞,并支持IgA B细胞发育(40-48)。骨髓和胸腺的终端分化的B细胞负责免疫系统长期记忆,这些细胞在本领域中通常被称为浆细胞。
被给药的抗原和佐剂的口服定向制剂的最初接触,是与免疫系统的树突状细胞,通常为特定T细胞例如CD4和CD8。由这些初始细胞进行抗原加工,然后将抗原的讯息传递到用于记忆并将所述记忆散布到脾脏、肝脏、胸腺和骨髓中的淋巴样细胞之间的B细胞。
在掌握了这些教示的知识之后,好奇的是在现有技术中口服疫苗策略已被限于它们向这些派伊尔淋巴集结的靶向,并且大部分中仅向抗原施加肠溶包衣。这些肠溶包体的疫苗避过胃酸,并且通常在5.6-6.0的pH下释放内含物,所述制剂途径示出在图1中。另一方面,不存在具有超过7.0的pH释放的肠溶包衣用作药物或疫苗,这是因为观点是它们避过十二指肠,并且十二指肠是药物吸收的主要位点。在正常个体中远端小肠具有高于7.3直至8.0的pH值,这一点没有被广泛认识到。此外,对于回肠中的这种高pH,还没有被广泛接受的机制或解释。总的来说,可以说回肠远端是迄今为止在本领域中未被研究的新的位点特异性药物递送靶点,并且由于药物递送性质未被探索,因此回肠和阑尾也被认为是全新的疫苗递送靶点。这后一种概念由于派伊尔淋巴集结的已知免疫调节作用和回肠制动激素释放性物质模拟RYGB对GI道来源的免疫力的最近发现的作用而产生,这两种作用通过参考并入本公开。
然而仍存在被忽视的事实,即通过我们的工作已被鉴定为是营养、饱腹感和代谢综合征控制的主要感受器的远端肠,(由于阑尾、回肠和阑尾中的被称为派伊尔淋巴集结的感觉细胞和其他淋巴样组织),显然是针对病原体通过GI道的侵入的免疫应答的守卫者。通过派伊尔淋巴集结和阑尾中的树突状细胞起作用,抗原和佐剂影响细胞和体液免疫途径两者,所述途径进而受到回肠远端和阑尾的细胞控制。阑尾(右结肠的一部分)长期以来被称为先天免疫的主要调控者,并且尚未提出直接靶向阑尾的疫苗。事实上,靶向阑尾尚未被认为是可能的,然而我们能够根据肠中阑尾和右结肠的独特pH特征,在用于这些位点递送的丸剂制剂策略内发明有效且可靠的丸剂。
实施例1
包含在靶向回肠和阑尾的疫苗制剂中的抗原材料的制备
抗原和它们的相关免疫原性潜力,在预防性接种疫苗和疾病的免疫治疗性治疗两者中是最适疫苗应答的关键组分。存在多种常用于制备疫苗用抗原的方法,在本发明的新制剂的公开内容范围之内考虑到了所有这些方法。抗原通常是细胞或细菌或病毒DNA/RNA的具有完整细胞的免疫识别性质的非侵入性或无活性的片段。它们通过细胞分级分离然后进行组分分离,从完整细胞制备,焦点在于细胞壁组分。由于抗原性片段的精确序列是确定的,因此它可以在细菌、植物或淋巴细胞系中大量制备。所有这些抗原制备物和所选抗原的实例,作为用于新的位点特异性GI递送到回肠和阑尾的要素而被要求保护。
包含在靶向于回肠和阑尾的制剂中的佐剂的制备
在疫苗开发领域中,当针对所施加的抗原的免疫应答弱、寿命短或在其他方面不足时,通常通过在应用的制剂中向抗原添加佐剂来增强对抗原的应答。成功的佐剂的关键要素是得到的针对特定抗原的免疫原性应答高于单独抗原的情况。对抗原的增强的应答可以延长疫苗保护的持续时间,或者可以增加保护的量,或两者。净利益是在预防性接种疫苗和疾病的免疫治疗性治疗两者中总体疫苗应答的提高。存在多种常用于制备疫苗用佐剂的方法,并且考虑将所有已知或新开发的抗原-佐剂组合包含在本发明的新制剂的公开内容范围之内。配制的抗原-佐剂的准确组成整体在所公开的制剂的范围之内,并且对具体材料进行选择以避免抗原或佐剂的失活。
通用配制方法:
本文中提供的通用配制方法将递送抗原,其带有或不带有佐剂,并且带有或不带有回肠制动激素释放性物质,后者本身优化了回肠的树突状细胞的免疫应答,从而起到非特异性佐剂的作用。本文中公开的所有制剂所靶向的GI道中的位点,与在口服疫苗递送领域中应用的被限定靶向以在十二指肠中释放抗原的肠溶包衣制剂不同(参见图1)。使用SmartPill技术进行的用于研究患者的研究确立了整个GI道的pH读数,并揭示了在十二指肠中溶解的目标pH为5.5至6.0(49,50)。已发现,在十二指肠之外的肠的pH读数,使得用于本文中公开的位点特异性口服疫苗递送的先进配制策略得以实现。将疫苗配制成丸中丸形式,具有一些共同要素以及一些对所使用的抗原特异性的材料。所述共同要素公开在本实施例中,并且用于特定抗原的策略显示在后面的实施例中。
制剂1,如图2-3中所示,演示了具有或不具有佐剂的抗原向回肠和回肠制动的GI位点特异性递送的最简单方式:
1.鉴定并生产用于刺激免疫系统的回肠远端靶细胞的抗原的疫苗量
2.添加可以进一步提高靶细胞应答能力的任何佐剂
3.掺入任何营养要素以维持活生物体抗原的存活性
4.确保混合物在7.3-8.0的pH值下稳定
5.将混合物的组分包封在微颗粒、粉末或颗粒中
6.包衣胶囊表面使得在pH<7.3下不溶
7.将该胶囊给药于受试者,目的在于根据实测的得到的抗体应答来确定有效的接种疫苗剂量。
进一步的系统改良(制剂2的演化,“丸中丸”),如图4-6中所示:
1.开发在约5.5至6.0的pH值下稳定的疫苗抗原的第二制剂
2.用约5.5的pH释放包衣包封所述混合物
3.向含有第一抗原性混合物并在约pH 7.3下释放的胶囊添加该第二种较小的内部丸剂。第二胶囊将在回肠远端处保持完整。它将通过进入右结肠并到达5.5的pH处,由此将其内含物释放到右结肠中并直接到达阑尾。
4.抗原和佐剂的内部包封的目的是将内含物呈递到右结肠,将右结肠和阑尾的已知淋巴样组织暴露于疫苗抗原。
5.将该双重丸剂混合物给药于受试者,目的在于根据实测的得到的抗体应答来确定有效的接种疫苗剂量。
合并制剂1和制剂2的要素的其他实施方式:
1.产生制剂1的混合物的微颗粒,包封,以便在约pH 7.0至7.6释放包含的抗原,由此将微颗粒铺展在空肠和回肠中,并由此增加GI表面例如派伊尔淋巴集结与抗原混合物的接触。
2.这些微颗粒可以与任何液体或食品例如苹果酱或酸奶一起口服,并且它们将到达回肠和回肠制动中的释放位点。
3.或者,可以将这些微颗粒包在胶囊中并在pH 7.0下释放。
4.作为另一种实施方式,该胶囊也可以含有与制剂2中相同的第二种较小胶囊,其随后在右结肠中和阑尾附近释放。
5.制剂1或制剂2可以含有回肠制动激素释放性物质,因为它们是调节抗原识别和针对它的免疫应答所需的有益免疫应答的刺激物
6.制剂1或制剂2可以含有活性量的针对疾病的治疗活性物质,并因此可用于组合免疫疗法和感染或癌症的预防。
概述-GI位点特异性口服接种疫苗制剂的优点:
1.与肠胃外给药相比较低的抗原剂量,特别是当接种疫苗的靶点是存在大量免疫系统抗原受体例如树突状细胞、T细胞和B细胞的回肠和相关免疫应答性区域时。
2.口服疫苗与注射用疫苗相比表现出更少的稳定性问题,并且它们便于在资源贫乏国家中的疫苗使用。在某些情况下,口服疫苗和策略的使用甚至可以避免对冷藏的任何需要。
3.当所有接种疫苗作为口服产品使用时,不需要针头或专业人员进行注射
4.安全性优点最大化,这是因为与在身体中循环的较高的量相比,可以使用较低量的抗原通过GI道进行接种疫苗。
5.在为了最大化免疫应答而需要超过一剂药剂的情况下,加强口服药剂在技术上更容易给药。
6.即使在第一剂疫苗注射给药的情况下,也更容易定期提供加强口服疫苗,提供了容易且安全地保护有风险人群的手段。
7.由于选择性地仅应用于回肠远端和阑尾中的免疫监督细胞,因此需要较少量的抗原。
8.这将是真正能够到达阑尾并在那里有活性以刺激免疫系统的第一种口服给药的疫苗。
9.由于口服接种疫苗,对作为防腐剂的外来组分或针对注射到身体内的蛋白质的系统性免疫反应的顾虑较少或甚至没有这样的顾虑
10.口服胶囊便于加强疫苗策略,不需进行注射,仅仅在几周后服用第二粒胶囊。通过这种方式,口服胶囊适合于在抗原应答弱或寿命短(HIV、葡萄球菌、流感、丙肝和癌症)的情况下连续使用。
实施例2
使用支持性文献或所公开的抗原的制剂的开发
葡萄球菌(Staphylococci)
已经调查了生物相容性和可生物降解的微球作为受控释放口服疫苗递送系统的潜力。口服给药的1-10微米的由聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)构成的微球被特异性摄取进肠的派伊尔淋巴集结淋巴样组织中,大于或等于5微米的微球在那里保留长达35天。小于5微米的微球在巨噬细胞内散布到肠系膜淋巴结和脾脏。与可溶性葡萄球菌肠毒素B类毒素相反,使用微球中的肠类毒素的口服免疫接种诱导了循环的毒素特异性抗体,以及在唾液和肠液中的同时分泌性IgA抗毒素应答(51)。
Theilacker和同事最近围绕脂磷壁酸的结构改良开发了新的疫苗抗原,并且感兴趣的是,已显示它们发展出针对几种病原性革兰氏阳性物种的广泛保护。1型脂磷壁酸(LTA)存在于许多临床上重要的革兰氏阳性细菌包括肠球菌、链球菌和葡萄球菌中,并且已显示针对LTA的抗体调理了未被包封的粪肠球菌(Enterococcus faecalis)菌株。在所述研究中,他们显示针对粪肠球菌(E.faecalis)LTA的抗体也结合来自于其他革兰氏阳性物种的1型LTA,并调理表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)菌株以及B组链球菌。使用磷壁酸寡聚体的抑制研究指出,交叉反应性调理抗体结合于磷壁酸骨架。使用针对粪肠球菌(E.faecalis)LTA的兔抗体的被动免疫,在小鼠中促进了由粪肠球菌(E.faecalis)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)引起的菌血症的清除。此外,被动保护还在鼠类金黄色葡萄球菌(S.aureus)腹膜炎模型中降低了死亡率。针对LTA的兔抗体的有效性表明这种保守的细菌结构能够起到靶向多种革兰氏阳性病原体的单一疫苗抗原的作用(52)。作为具体实例,在远端GI道制剂中的这种抗原的口服施用在本发明的范围之内,向待接种疫苗的受试者的回肠或阑尾的递送也是如此。
适合于口服递送到回肠和阑尾的候选疫苗的另一个实例是StaphVAX。StaphVAX是一种二价的多糖和蛋白质偶联的疫苗,针对与80至90%的金黄色葡萄球菌(S.aureus)临床感染相关的有荚膜的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)5型和8型。这种疫苗由Nabi开发,用于在接受腹膜透析并易于发生严重葡萄球菌感染的肾病患者中感染的潜在治疗。StaphVAX与针对金黄色葡萄球菌的其他疫苗的共同之处在于不是高度免疫原性的,并且保护相当短暂。在2001年2月,赞助公司Nabi披露了在患有晚期肾病(ESRD)的患者中进行StaphVAX的加强研究的计划。这项研究将在第一次III期试验中征召的患者中进行,并且公司预期在2002年初完成[283114]。该公司还在用于所述疫苗的商业化生产的制造方法的规模放大方面取得进展。后续试验的结果是验证了总体弱的免疫原性和寿命短的应答,并且目前这种疫苗正等待提高其免疫原性和持续时间的策略(53-57)。
针对革兰氏阳性细菌的细胞壁主要成分脂磷壁酸(LTA)的疫苗株最近完成了表明效能的II期研究,并正在为临床调查进行进一步开发(58)。
白喉
从1974年起,脂质体已被用于包封抗原和佐剂。在口服疫苗中使用脂质体的一个主要限制是由十二指肠中的酶活性引起的脂类结构不稳定性。作者的目的是将能够包封抗原(即Dtxd,白喉类毒素)的脂质体与保护粒子并促进粘膜附着能力的壳聚糖相组合。他们使用物理技术来了解可以将脂质体(SPC:Cho,3:1)用壳聚糖(Chi)夹心并用作为可生物降解、生物相容的聚合物的PVA(聚乙烯醇)稳定的过程。获得了用PVA稳定化的REVs-Chi(被Chi夹心的反相囊泡)的圆形光滑表面的粒子。REV包封效率(使用Dtxd作为抗原)直接取决于制剂中存在的Chi和PVA。Chi在REV表面上的吸附伴有ζ-电位的提高。相反,PVA在REVs-Chi表面上的吸附伴有ζ-电位的降低。Dtxd的存在增加了Chi表面吸附效率。粘蛋白(mucine)对PVA的亲和性比单独使用Chi所观察到的高2,000倍,并且不依赖于溶液中或吸附在脂质体表面上的分子。被包封Dtxd的释放,被在REVs-Chi-PVA内的包封所迟滞。这些结果使我们得出结论,这些新的、稳定化的粒子能够被肠表面吸附,抵抗降解并控制抗原释放。因此,REVs-Chi-PVA粒子可用作口服递送佐剂(59)。
在12位健康志愿者中进行了双盲研究,以便确定在口服免疫接种后是否存在循环免疫细胞。在摄入核糖体疫苗(D53)或安慰剂后的各个不同时间收集外周血的顺序样品。在免疫荧光中鉴定含有免疫球蛋白的细胞,并在琼脂糖ELISA斑点中检测特异性抗体形成细胞。在接受核糖体提取物的个体组中,观察到更高数量的这两种类型的细胞。开放性研究提供了更好的手段以研究这种与在抗原性刺激后激活的B细胞从派伊尔淋巴集结的释放相关的现象的动力学。这种方法学手段已在动物模型中描述,但是在人类中很少报道(60)。
为了阐明口服接种疫苗的粘膜免疫的生理基础并提出用于调查口服递送疫苗的微粒或纳米粒子的必需载体,分析了在肠相关淋巴样组织中抗原呈递和粘膜免疫反应的特点。考虑胃肠道的形态和生理屏障,进一步讨论了颗粒的吸收和运输,并且在这篇综述中还概述了关于用于口服疫苗递送的颗粒剂型的研究。参与免疫调节的派伊尔淋巴集结和M-细胞,是在口服疫苗递送策略中发挥关键作用的显著区域。施用的微粒囊泡可以克服胃肠道的屏障和降解途径。口服接种疫苗被赋予了新的内涵,特别是由凝集素锚定的粒子促进的运输和免疫效率的提高。结论是,由颗粒载体介导的通过粘膜免疫系统的口服接种疫苗,将有助于位点特异性触发和信号放大。对于疫苗来说,这些有希望的载体系统的应用前景对科学研究和商业开发可能具有潜在吸引力(61)。本文中公开的制剂1和制剂2的使用使这些GI靶点特异性疫苗成为可能,并提供了降低它们到实用水平的特定手段。在这个实例中,我们对将任何靶向回肠远端或右结肠的疫苗递送到GI道中的那些特定位点,以优化免疫系统的疫苗应答的口服手段,提出权利要求。
肝炎
使用基于植物的口服疫苗针对乙肝病毒(HBV)和其他病原体的有效免疫接种,已由Pniewski描述(62),并需要适合的植物表达者以及疫苗组成和给药方案的优化。随后,这些免疫原性组分需要GI位点特异性靶向制剂用于在受试者中产生最适免疫应答。以前的免疫接种研究主要是基于HBV的小表面抗原(S-HBsAg)的注射与增补有佐剂的含抗原原始组织的口服的组合,所述原始组织来自于赋予对卡那霉素的抗性的植物。他们的研究目的是开发适用于人类免疫接种的原型口服疫苗制剂。工程化产生了除草剂抗性莴苣,其通过后代稳定地表达每克湿重微克级的S-HBsAg,并被形成为病毒样粒子(VLP)。含有相对低的100-ng VLP组装抗原药剂的冷冻干燥组织,以引发和加强免疫接种之间60天的长时间间隔,并且没有外源佐剂,仅通过口服给药于小鼠,以名义上的保护水平引发粘膜和系统性体液抗HB应答。将冷冻干燥组织转变成片剂,其在室温储存下保存S-HBsAg内含物至少一年。研究结果为使用针对乙肝的耐久、高效和方便的源自于植物的原型口服疫苗的免疫接种方法,提供了指示(62)。
目前针对乙肝病毒(HBV)的免疫接种计划越来越通常地包含新的三组分疫苗,其同时含有HBV的小(S-HBsAg)以及中和大表面抗原(M-和L-HBsAg)。产生所有HBsAg蛋白的植物可以是用于潜在的口服“三体”抗HBV疫苗的组分来源。所呈现的研究的目的是研究在叶组织中M/L-HBsAg表达的潜力及其加工以用于原型口服疫苗的条件。工程化产生了带有M-或L-HBsAg基因并对除草剂草铵膦有抗性的烟草和莴苣,并通过PCR和Southern杂交证实了转入基因的整合。通过Western印迹证实了M-和L-HBsAg表达,并通过ELISA测定了每克湿重具有毫克级水平。抗原显示出共同的S结构域和特征性结构域preS2和preS1,并且被组装成病毒样粒子(VLP)。将含有M-和L-HBsAg的叶组织冷冻干燥,以产生口服给药疫苗配方的起始材料。就S和preS结构域的稳定性和多体粒子的形成而言,抗原明显对冷冻干燥条件和储存温度敏感。冷冻干燥和储存的效率也取决于植物组织中的初始抗原含量,但M-HBsAg显得比L-HBsAg更稳定约1.5-2倍。研究结果提供了与针对乙肝的植物来源的原型口服三组分疫苗的与S-HBsAg之外的两种其他组成成分的制备相关的指示(63)。
通过将代表乙肝表面抗原(HBsAg)的免疫显性B细胞表位的127-145位残基的免疫原性肽成功包封在聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)(PLG)微粒中,制备了口服乙肝疫苗制剂。使用W/O/W双重乳液溶剂蒸发方法,制备了具有约10微米直径的光滑球形PLG微粒。B-细胞表位肽(BCEP)进入PLG微粒中的捕获效率为64%。体外研究显示,装载有B-细胞表位的PLG微粒(BCEM)以持续方式释放所述肽,并且到第25天时达到64.9%的效率。小鼠使用BCEM的单次口服免疫接种导致特异性血清IgG和IgM抗HB抗体的显著诱导。在抗体诱导结束后,将口服免疫接种的小鼠用HbsAg感染,其作为二次免疫应答的结果引起针对HbsAg的抗体的快速产生。PLG微粒制剂在提高用于乙肝疫苗的口服给药的微粒系统的效率方面可能具有潜力(26)。
由淀粉微粒和偶联的抗原构成的口服疫苗制剂正在开发之中,并且作者研究了这样的微粒被肠粘膜的摄入,并研究了偶联的抗原是否能够影响摄入。使用了两种模型抗原:重组霍乱毒素B亚基(rCTB),其已知结合于遍在的GM1-受体,以及人血清白蛋白(HSA),其尚未了解到具有任何特异性结合性质。摄取的研究在注入了微粒的小鼠结扎肠袢中进行。将肠袢切下,固定在冰冷的95%乙醇中。将整个样本固定,暴露于对细胞骨架、粒子和/或M细胞进行染色的荧光标记的试剂,并在共聚焦激光扫描显微镜中检查。观察到rCTB-和HSA-偶联的微粒的摄取的定性差异。在绒毛和派伊尔淋巴集结的囊泡两者中均发现了rCTB-偶联的微粒。HSA-偶联的微粒只能在派伊尔淋巴集结的囊泡中而不能在绒毛中检测到。正如使用GM1-ELISA所显示的,偶联到微粒的rCTB不丧失其结合GM1-受体的能力,并且rCTB-偶联的微粒在绒毛中的摄取最可能由rCTB与GM1-受体的结合促进。摄取的定性差异对于免疫应答的发生可能是重要的,因为抗原呈递期间的细胞因子和趋化因子微环境将决定诱导的免疫应答的分化(64)。
流感
通过口服免疫接种诱导粘膜免疫,是控制流感感染的有效方式。这种方法如此成功,使得即使是例如在HIV和癌症中所发生的免疫系统受损的患者也可以获得对流感的免疫力。在使用与实施方式相关的产品的动物试验过程中,将表现出流感血细胞凝集素的杆状病毒包封在磷脂酰胆碱的反胶束结构中,并递送到小鼠的胃肠道,以研究它作为针对交叉进化枝H5N1感染的口服疫苗的效能。用表现出HA的包封的杆状病毒(En-BacHA)接种疫苗的小鼠,当与其非包封的形式(BacHA)相比时,显示出明显提高的HA特异性血清IgG和粘膜IgA抗体以及更高的血细胞凝集素抑制(HI)滴度。血清中和抗体的估算也表明,En-BacHA制剂能够诱导针对异源H5N1毒株的强的交叉进化枝中和(进化枝1.0、进化枝2.1、进化枝4.0和进化枝8.0)。此外,单独用En-BacHA接种疫苗的小鼠能够针对HPAI异源H5N1毒株(进化枝1)的5MLD50提供100%的保护。在疫苗制剂中包含重组霍乱毒素B亚基作为粘膜佐剂,在系统性和粘膜免疫应答两者中没有显示出任何显著效果。作者得出结论,包封的在杆状病毒表面上表达的重组H5HA的口服递送,是在小鼠中引发免疫系统对抗H5N1感染的有效方式,并且没有与它们的生产或给药相关的生物安全性顾虑(65)。
这些是需要靶向递送的产品。使用本发明,可以将这些产品容易地配制成用于向回肠和阑尾递送,具有预期的抗体保护性应答的提高,这是抗原在胃酸和十二指肠中的蛋白酶下存活的直接益处。
出于许多科学、管理或商业原因,有效的实验疫苗可能不能变成治疗现实。在这篇综述中,作者作为基于大学的研究人员分享了他们的一些个人经验,并提供了在口服流感疫苗制剂的初步规模放大和评估期间遇到的一些问题的报告。面临的许多问题是非科学上的,并且涉及鉴定项目资助来源,发现符合GMP的适合的合同制造公司,以及保护从科学研究产生的知识产权。所述综述旨在作为实用指南,允许其他研究人员采取有效策略以允许将有效的实验制剂转化成商业上可行的产品(66)。
流感似乎是通过回肠和阑尾的口服接种疫苗的有希望的候选者,并且采取这种接种疫苗路线与目前可用的肌肉内注射或鼻吸入方法相比具有许多潜在和明显的优点。每年,FDA召开制造商会议以确定将在秋季使用的疫苗株。在2012年,FDA委员会确立了含有3个毒株的三价流感疫苗:毒株A/California/7/2009(H1N1)样病毒,毒株AVictoria/361/2011(H3N2)样病毒,毒株B/Wisconsin/1/2010样病毒(B/Yamagata谱系)。为了产生使用本发明靶向回肠和阑尾的口服流感疫苗,将每种这些FDA选定的毒株分开地包封在微颗粒中。将微颗粒以1:1:1的比率混合并放置在胶囊中,然后包衣至在高于7.3的pH下释放。为了靶向于阑尾,将微颗粒的混合物首先包封在在5.5至6.0之间的pH下溶解的内部丸剂中。通过这种方式,根据图4-6中的教示,当微颗粒被包封在制剂1和2中时,内部丸剂的内含物将到达阑尾。提出了将这种用于2012年流感疫苗的制剂的口服使用作为将这些相同毒株混合在待注射或吸入疫苗中的可选替方案。我们在含有和不含非特异性佐剂的情况下试验这种流感制剂。根据这种针对流感的制剂方法的教示,类似的方法将适用于由FDA委员会选择的毒株,这种选择在每年做出。
肥胖症可能是流感病毒感染的严重性和死亡率提高的最重要的风险因子(67),并据信对疫苗效能具有不利影响。最近,作为大流行的甲型流感病毒H1N1亚型的结果而出现了死亡,因此有必要开发可能靶向于免疫应答性胃肠道的更有效的疫苗策略。
在肥胖小鼠中,Kim和同事调查了饮食诱导的肥胖症对疫苗诱导的针对大流行的H1N1流感病毒的免疫应答和保护效能的影响。将饮食诱导的肥胖和瘦的C57BL/6J小鼠用商品化单价2009年H1N1疫苗免疫接种,并观察抗原特异性抗体应答和中和活性。在接种疫苗后,将小鼠用同源H1N1病毒激惹,并研究发病机理和死亡率。在肥胖小鼠中,疫苗诱导的H1N1特异性抗体应答和中和活性显著降低。与抗体应答相一致,在肥胖症小鼠中,与瘦的对照相比,在激惹后肺病毒滴度明显更高。此外,肥胖组显示出在肺组织中极大提高的前炎性细胞因子和趋化因子表达,严重的肺部炎症,以及与瘦的对照小鼠(14%)相比更高的最终死亡率(100%)。研究结果显示,在饮食诱导的肥胖症中,由2009年H1N1疫苗诱导的预防性免疫应答和保护性可能极端受损。这些结果建议,对于高风险组、包括肥胖人群,需要新的接种疫苗策略。(68)
值得注意的是,在肥胖症中,回肠的pH与正常情况下不同,并且这些结果导致以模仿RYGB手术的方式改良地使用回肠制动激素释放性物质,其结果通过参考并入本文。显然,用于流感的口服疫苗制剂和可能其他回肠靶向口服疫苗,应该对肥胖受试者的回肠中存在的多少降低的pH进行调整。因此,我们将释放目标设定到7.3的pH,这将允许将口服疫苗有效使用在肥胖症患者以及正常和瘦的患者中。
其他人注意到需要针对流感疫苗的更好的免疫原性应答,并且Kim和同事提出了开发简单并允许容易地自我给药的新的皮肤递送方法。他们制备了具有稳定化的流感疫苗的微针贴片,并在小鼠中调查了它们的保护性免疫应答。用海藻糖稳定化的流感疫苗的单一微针药剂接种疫苗的小鼠发展出了长期的强的抗体应答。与传统的肌肉内接种疫苗相比,稳定化的微针接种疫苗在诱导保护性免疫方面是优越的,正如由从致死性激惹100%存活后病毒从肺的有效清除和提高的体液和抗体分泌细胞免疫应答所证实的。已发现,疫苗稳定化是重要的,因为与稳定化的微针疫苗相比,用未稳定化的微针接种疫苗的小鼠引发更弱的免疫球蛋白G 2a抗体应答,并且针对病毒激惹仅仅部分受到保护。他们的假设是,作为微针递送到皮肤的结果的树突状细胞向区域性淋巴结的增加的运输可能在有助于提高保护性免疫中发挥作用。结论:这些发现表明,使用微针贴片的皮肤接种疫苗可以提高保护性效能并诱导长期持续的免疫原性,并且也可以提供简单的给药方法,以提高流感接种疫苗覆盖率。(69)
这些实验提供了通过靶向回肠和阑尾的树突状细胞和淋巴样组织的口服制剂,将疫苗定向给药到GI道的另一种潜在优点。具体来说,当以这种方式施用时,接种疫苗将更强。
霍乱
几十年来,能够引起严重脱水性霍乱的霍乱弧菌(Vibrio cholerae)的霍乱弧菌O139血清型的出现,引起了配制疫苗以针对这种病原体提供保护的尝试。尽管有记录的由霍乱弧菌O139造成的腹泻的流行程度降低,但对疫苗开发的努力仍在继续,以配制能够刺激肠粘膜系统的口服疫苗。我们已在孟加拉国成人中研究了针对由霍乱弧菌O139以及霍乱弧菌O1菌株与重组霍乱毒素B亚基(CTB)一起(WC-O1/O139/CTB)构成的杀死的全细胞(WC)二价霍乱疫苗的粘膜免疫原性,并将所述免疫应答与针对使用批准的单价霍乱疫苗Dukoral(WC-O1/CTB)获得的免疫应答进行比较。使用从十二指肠活检样品、肠洗出液和粪便分离的淋巴细胞,进行了WC-O1/O139/CTB疫苗特异性粘膜应答的直接估算。疫苗在十二指肠中诱导了特异性针对CTB以及O1和O139脂多糖(LPS)的鲁棒的抗体分泌细胞应答。在所有三种抗体同种型中,在肠中的应答幅度比在循环中更高。在肠洗出液和粪便提取物中,也观察到CTB和LPS特异性粘膜抗体应答。在血浆中观察到了针对霍乱弧菌O1和O139两种血清型的杀弧菌抗体应答(应答率分别为76%和57%)。针对CTB的血浆IgA和IgG应答以及针对O1和O139LPS两者的IgA应答升高。在研究的所有组分中,免疫应答与对单价WC-OO/CTB受试者观察到的相当。总的来说,二价霍乱疫苗诱导强的粘膜应答,并且O139组分的添加不干扰针对批准的疫苗Dukoral的应答。这为在孟加拉国在大面积试验中试验这样的疫苗建立了基础,并且也证实了向现有的霍乱疫苗添加其他弧菌组分不改变对O1疫苗组分的应答。(70)
本工作的目的是评估使用甲基丙烯酸共聚物L30D-55和FS30D,通过失活霍乱弧菌的喷雾干燥进行的微包封。获得的微粒表现出约3.0mum的粒子大小。制备温度影响微粒的形态和抗原性,但是它不影响霍乱弧菌含量。体外释放研究显示,在酸性介质中少于5%的细菌被释放,在中性介质中,L30D-55微粒在24小时后释放86%,而FS30D释放少于30%。用微粒接种的大鼠表现出杀弧菌抗体滴度。可以提出将通过失活霍乱弧菌的喷雾干燥进行的微包封作为获得提供细菌的受控释放的口服疫苗的方法。(71)
用于TB的BCG
由牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)感染引起的牛结核(bTB),由于发病率越来越高,正对英国的农民和政府造成相当大的经济损失。在英国,控制bTB的努力受到了狗獾(Meles meles)中感染的阻碍,所述狗獾代表了牛分枝杆菌反复暴露于牛的野生动物储库和来源。在口服饵中用人类TB疫苗牛分枝杆菌卡介苗(BCG)对獾接种疫苗,代表了可能的疾病控制工具,并且对于传播到广地理区域内的獾群体来说保有最好的前景。使用小鼠和豚鼠模型,我们分别评估了基于在脂质基质、藻酸盐球珠或脂类和藻酸盐两者的新的微胶囊杂合体中的BCG制剂的候选獾口服疫苗的免疫原性和保护效能。在每种制剂中评估了两种不同的BCG口服剂量在豚鼠中的保护效能,同时在小鼠中评估了单一剂量。在小鼠中,仅仅在使用脂类基质和脂类在藻酸盐微胶囊制剂时观察到显著的免疫应答(基于IFN-γ的淋巴细胞增殖和表达),所述制剂对应于活的BCG与消化道淋巴结的分离。在豚鼠中,在使用牛分枝杆菌进行气溶胶途径激惹后,只有配制在脂类基质中的BCG为脾和肺提供保护。使用10(6)-10(7)CFU范围内的递送剂量时观察到保护,尽管这在较高剂量下在脾脏中更加一致。使用在藻酸盐球珠或脂类在藻酸盐微胶囊中给药的BCG时,在器官CFU方面没有观察到保护,尽管在后一种制剂中,10(7)在激惹后体重增加和尸检时更小的肺与体重之比方面提供保护。这些结果突出了基于脂类而不是藻酸盐的疫苗制剂作为在獾中用于口服BCG疫苗的适合的递送介质的潜力。(72)
使用肠溶聚合物Eudragit L100-55和羧甲基乙基纤维素(CMEC)作为稳定剂,配制了用于口服疫苗递送的新的聚(dl-乳酸-共-乙醇酸)微粒。为了用作对照,还使用常规的PVA表面活性剂生产了微粒。在所有三种情况下,产生的装载有抗原卵清蛋白(OVA)的微粒直径小于5微米,并具有球形圆滑的外观。表面活性剂在微粒表面处的存在,通过表面分析技术XPS和SSIMS得到证实。将微粒与胃蛋白酶和胰蛋白酶溶液温育,导致移除一部分与所有三种系统结合的抗原。然而,在三种CMEC稳定化的微粒制剂和三种Eudragit制剂之一中,与PVA稳定化的微粒相比,从胃蛋白酶溶液在pH 1.2下的移除得以保留高百分率的结合抗原。此外,使用某些CMEC和Eudragit制剂时,对于结合的OVA抵抗pH 7.4下胰蛋白酶的移除也提供了一定程度的保护。在将微粒在模拟胃液中温育后,在使用CMEC稳定化的微粒中,与PVA和Eudragit稳定化的制剂相比,检测到完整的抗原性OVA的更高百分率。用使用三种表面活性剂中的任一种稳定化的装载有OVA的微粒对小鼠口服免疫接种,导致诱导了特异性血清IgG和唾液IgA抗体。在用CMEC稳定化的微粒免疫接种的小鼠中,与使用另外两种制剂的情况相比,测量到明显更高水平的针对OVA的特异性唾液IgA抗体。PLG微粒配制中的这种新方法,在提高用于疫苗口服给药的微颗粒系统的效能中可能具有潜力。(73)
概括来说,与用于人类免疫接种相比,用于口服接种疫苗的策略更通常被用于免疫动物群体。然而,用于本文中公开的抗原的新的制剂策略,将会允许广泛使用口服接种疫苗来预防严重传染病,并允许口服免疫疗法以支持慢性病毒感染或癌症的治疗。
实施例3
来自于癌抗原和可以容易地递送到阑尾的片段的B细胞应答的通用刺激物
在Buffalo NY的Roswell Park癌症中心,已进行了大量关于癌抗原的工作。这些研究产生了大量针对实体肿瘤的抗原(1-10)。这些抗原在将它们递送到回肠和阑尾的制剂(制剂2)中的使用,在本文中被要求在本技术的范围之内。
肿瘤抗原的其他实例,为本领域技术人员所知。例如,Kozbor研究了GD2神经节苷脂,其通过在神经外胚层来源的肿瘤上表达的附连于锚定细胞膜中的神经节苷脂的神经酰胺链的五糖Neu5Acα2-8Neu5Acα2-3(GalNAcβ1-4)Galβ1-4Glcβ残基来显示。GD2已在患有恶性黑素瘤和成神经细胞瘤的患者中被用作被动和主动免疫疗法的靶。Kozbor通过用抗GD2mAb 14G2a筛选噬菌体展示肽文库,产生了GD2的47-LDA模拟表位,并报告了用47-LDA模拟表位接种疫苗引发了GD2交叉反应性IgG抗体应答以及针对同源成神经细胞瘤肿瘤细胞的I类MHC限制性CD8(+)T细胞。疫苗诱导的CTL的细胞毒性活性不依赖于GD2表达,表明了与47-LDA交叉反应的新的肿瘤相关抗原的识别。使用14G2a mAb的免疫印迹研究证实了这种抗体与GD2(+)和GD2(-)成神经细胞瘤和黑素瘤细胞表达的105kDa糖蛋白交叉反应。在含有14G2a mAb的三维(3D)胶原蛋白培养物中生长的肿瘤细胞的功能研究,显示出基质金属蛋白酶-2活化的降低,所述活化是由105kDa的活化的白细胞粘附分子(ALCAM/CD166)调控的过程。已显示,CD 166糖蛋白被14G2a抗体识别,并且通过RNA干扰抑制CD 166表达,在体外和体内消除了细胞对由47-LDA诱导的CD8(+)T细胞引起的裂解的敏感性。这些结果表明,疫苗诱导的CTL识别由CD 166表达的47-LDA交叉反应性表位,并揭示了由肿瘤相关糖抗原的模拟表位诱导强力肿瘤特异性细胞应答的新的机制。(74)
Segal等研究了热休克蛋白(HSP),其是免疫力的强力诱导物,并且已被利用作为靶向癌症和感染的疫苗佐剂。HSP是一组遍在的细胞内分子,其在大量过程例如蛋白质折叠和运输中起到分子伴侣的作用,并且在应激条件例如发热和辐射下被诱导。某些HSP是先天和抗原特异性免疫的强力诱导物。它们部分地通过toll样受体激活树突状细胞,激活自然杀伤细胞,增加抗原向效应细胞的呈递,并增强针对它们的相关抗原的T-细胞和体液免疫应答。它们在引发多宿主防御途径中的作用正被用于癌症和传染病的疫苗开发中。(75)
关于热休克蛋白的其他具体细节:某些研究证实,某些应激蛋白当从特定肿瘤纯化时,可以起到针对同一癌症的强力疫苗的作用。两种长期认识到但尚未核查的应激蛋白热休克蛋白(HSP)110和葡萄糖调控蛋白(grp)170的最新研究,已显示它们是有效的肽链结合蛋白。这一调查研究了HSP 110和grp 170的疫苗潜力。首先,已显示用从甲基胆蒽诱导的纤维肉瘤纯化的HSP110或grp 170先前接种疫苗,引起肿瘤的完全退化。在第二种肿瘤模型中,从结肠26肿瘤纯化的HSP110或grp 170引起这种肿瘤的显著生长抑制。此外,当在肿瘤移植后施用时,HSP110或grp 170免疫接种显著延长了带有结肠26肿瘤的小鼠的生命跨度。在用肿瘤来源的HSP110或grp 170免疫接种的小鼠中,发生了肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞应答。此外,使用用来自于肿瘤的这两种蛋白脉冲的骨髓来源的树突状细胞治疗小鼠,也引发了强烈的抗肿瘤应答。研究显示,轻度的发烧样体温过高状况提高了HSP110以及热休克同源物70的疫苗效率,但是不提高grp170的疫苗效率。这些研究表明,HSP110和grp170可用于基于HSP的癌症免疫疗法,呈递抗原的树突状细胞可用于介导这种治疗性方法,并且发热水平的体温过高可以显著提高HSP的疫苗效率。(76)
卵巢癌。睾丸癌(CT)抗原表达在各种不同癌症中,但是不表达在除了睾丸的生殖细胞之外的正常成人组织中,因此似乎是用于免疫疗法的理想靶点。在研究NY-ESO-1和LAGE-1CT抗原在上皮性卵巢癌(EOC)中用于免疫疗法的潜力的尝试中,我们通过反转录PCR(RT-PCR)和免疫组织化学(IHC),在一大组EOC组织和细胞系中检查了这些抗原的表达。通过ELISA试验了来自于患者亚组的血清的NY-ESO-1/LAGE-1抗体。数据表明,四种卵巢癌细胞系对一种或两种CT抗原呈阳性。在190个样本中的82个(43%)中,通过RT-PCR和/或IHC证实了NY-ESO-1在EOC中的表达。通过IHC检测的NY-ESO-1表达从均质至非均质模式不同。LAGE-1mRNA表达出现在107个肿瘤组织中的22个(21%)中。总体来说,NY-ESO-1或LAGE-1mRNA表达出现在107个EOC样本中的42个(40%)中,并且在11%的样本中证实了两种抗原的共表达。针对NY-ESO-l/LAGE-1的抗体出现在其肿瘤表达NY-ESO-1或LAGE-1的37位患者中的11位(30%)中。在初始诊断后,可检测的抗体存在长达3年。尽管在NY-ESO-1/LAGE-1抗原表达与存活之间没有统计上显著的关系,但数据显示通过IHC/RT-PCR在显著比例的EOC患者中检测到NY-ESO-1和LAGE-1的异常表达。这些发现表明,NY-ESO-1和LAGE-1是在EOC中进行抗原特异性免疫疗法的有吸引力的靶点。(77)
佐剂不一定是蛋白质,特别是如果利用本发明靶向回肠相关的派伊尔淋巴集结的话。
实施例4
口服疫苗制剂
开发了由淀粉微粒和偶联的抗原构成的口服疫苗制剂。
测量了这样的微粒被肠粘膜的摄取,并且作者检查了偶联的抗原是否能够影响摄取。
在这种疫苗的制备中使用了两种模型抗原:重组霍乱毒素B亚基(rCTB),其已知结合于遍在的GM1-受体,以及人血清白蛋白(HSA),其尚未了解到具有任何特异性结合性质。在小鼠的注射有微粒的结扎肠袢中对摄取进行了研究。将肠袢切下,固定在冰冷的95%乙醇中。将整个样本固定,暴露于对细胞骨架、粒子和/或M细胞染色的荧光标记的试剂,并在共聚焦激光扫描显微镜中检查。观察到rCTB-和HSA-偶联的微粒的摄取的定性差异。在绒毛和派伊尔淋巴集结的囊泡两者中发现了rCTB-偶联的微粒。HSA-偶联的微粒只能在派伊尔淋巴集结的囊泡中而不能在绒毛中检测到。正如使用GM1-ELISA所显示的,偶联到微粒的rCTB不丧失其结合GM1-受体的能力,并且rCTB-偶联的微粒在绒毛中的摄取最可能由rCTB与GM1-受体的结合促进。摄取的定性差异对于免疫应答的发生可能是重要的,因为抗原呈递期间的细胞因子和趋化因子微环境将决定诱导的免疫应答的分化(64)。这一工作的实验发现使得可以将制剂1用于疫苗的口服GI位点特异性靶向中,这是因为通过所述位点特异性释放方法,在实验制备物中到达的肠中的位点与在口服接种疫苗的人类应用中能够到达的位点相同。
实施例5涉及疫苗口服制剂的制造和试验,所述制剂用于将含有或不含佐剂的抗原一开始GI位点特异性递送到回肠,并随后递送到阑尾,用于刺激免疫系统的回肠远端靶点和/或阑尾细胞。
靶向递送:用于递送到pH 7.3至7.6下的回肠和pH 5.5-6.2下的阑尾的疫苗(含有或不含肽融合蛋白的活的减毒细菌“单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)”作为抗原,“L-亮氨酸”作为药物助剂)
活性药物成分(API):
活的高度减毒的细菌:单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)由Denisco,CHR Hansen,Institu Risell-Lallemand和/或其他高质量全球供应商提供
L-亮氨酸(分散性能助剂)-由Ajinomoto和Tyloxapol供应,USP(抗倾倒助剂)由Sigma Aldrich供应
无活性成分(赋形剂)——微晶体纤维素、乳糖、预明胶化淀粉、二氧化硅、HPMC或等同的“聚合物”、硬质明胶或HPMC胶囊、明胶、植物油和其他填充剂等——从当地美国供应商例如FMC、Capsugel、Colorcon、Evonik等购买。
中间体制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
“疫苗干粉(10-100微米)中间体制剂”
通过将l-亮氨酸、冷冻干燥的活的并高度减毒的细菌(单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)物种)与水混合,并在冷冻/喷雾干燥机中进一步冷冻/喷雾干燥以除去水,来制备。
最终产品实例——胶囊中的胶囊(硬质明胶)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将上述疫苗干粉中间体制剂和一部分赋形剂在V-型或类似的掺混机中掺混。使用包封设备将掺混的粉末装填到小的(~22微升容量)HPMC胶囊中。使用优化条件,将上述胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用聚合物的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。使用包封设备将小的pH7.2至7.6EC胶囊与一部分赋形剂一起装填到较大的硬质明胶胶囊中。使用优化条件,将这些大的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
最终产品实例——胶囊中的胶囊(液体/粉末填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将疫苗干粉中间体制剂以所需比例与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将上述胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。使用包封设备将小的液体填充的pH 7.2至7.6EC胶囊与一部分赋形剂一起装填到较大的硬质明胶胶囊中。使用优化条件,将这些大的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
最终产品实例——胶囊/胶囊(共同包装)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将一部分上述疫苗干粉中间体制剂和一部分赋形剂在V-型或类似的掺混机中掺混。使用包封设备将掺混的粉末装填到HPMC胶囊中。使用优化条件,将上述胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用聚合物的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
将剩余部分的上述疫苗干粉中间体制剂和赋形剂在V-型或类似的掺混机中掺混。使用包封设备将掺混的粉末装填到硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。将两种胶囊产品共同包装在泡罩中(参见最终产品包装)。
最终产品实例——胶囊/胶囊共同包装(液体/粉末填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将一部分疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将上述胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
将剩余部分的上述疫苗干粉中间体制剂和赋形剂在V-型或类似的掺混机中掺混。使用包封设备将掺混的粉末装填到硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。将两种胶囊产品共同包装在泡罩中(参见最终产品包装)。
最终产品实例——胶囊/胶囊共同包装(两者都是液体填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
成分 | 量(%) |
疫苗干粉中间体制剂 | 7% |
植物油 | 60% |
作为粉末的明胶(软质明胶) | 5% |
硬质明胶或HPMC胶囊 | 5% |
HPMC或等同的“聚合物”(阻挡包衣) | 1% |
“聚合物”(pH 5.5至6.2敏感性包衣) | 10% |
HPMC或等同的“聚合物”(阻挡包衣) | 1% |
“聚合物”(pH 7.2至7.6敏感性包衣) | 10% |
HPMC或等同的“聚合物”(密封包衣) | 1% |
所需的水/溶剂 | 0% |
将一部分疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
将剩余部分的上述疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用包封设备将掺混的粉末装填到硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。将两种胶囊产品共同包装在泡罩中(参见最终产品包装)。
最终产品实例——胶囊中的胶囊(液体填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将一部分疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的(~22微升容量)软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
将剩余部分的疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的(~22微升容量)软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。使用硬质包封设备,将两种小的软质或硬质明胶/HPMC胶囊产品与赋形剂一起装填到较大的或硬质明胶/HPMC胶囊中。
最终产品实例——胶囊中的胶囊(液体填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将一部分疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的(~22微升容量)软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。
将剩余部分的上述疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的(~22微升容量)软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用软质或硬质包封装置,将两种小的软质或硬质明胶/HPMC胶囊产品与赋形剂一起装填到较大的或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将较大的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
最终产品包装(在当地CMO,在整个过程中在干燥的低湿度和低氧气(N2吹扫)条件下):
在低湿度(等于或低于40%相对湿度)和受控的室温条件(20至25℃)下,将上述包衣的胶囊使用感应密封包装在瓶子中或进行泡罩包装。它们也可以在泡罩包装机中进行泡罩包装。
质量控制释放试验(活性药物成分(API)和最终药物产品)
疫苗-
实施例6
靶向于回肠和阑尾的口服卵巢癌疫苗制剂
·用于回肠和阑尾递送的卵巢癌疫苗,疫苗材料来源:
-手术移除的卵巢肿瘤抗原从原始患者捕集并进行加工,以重新用于原始患者
-确保所使用的抗原本身不是致瘤的
-将来自于几位患者的手术移除并加工过的抗原的混合物给药到新的带有肿瘤但未接触过疫苗的患者
-从一位或多位患者的血液捕集循环抗原和/或转移细胞,加工以用于源头患者的口服接种疫苗,或者混合以用于新的带有肿瘤但未接触过疫苗的患者
·用于人类使用的卵巢癌抗原:rCNP-NY-ESO-1/TRICOM,用于回肠和右结肠/阑尾靶向
·可以向制剂添加佐剂例如热休克蛋白
·任何或所有上述内部丸剂策略与外部丸剂物质组合使用在制剂中,其在GI-胰腺-肝轴中增强免疫系统功能。
·外部丸剂可以是与佐剂组合的疫苗;靶向于阑尾的内部丸剂可以是带有或不带有佐剂的疫苗。
靶向递送:用于递送到pH 7.3至7.6下的回肠和pH 5.5-6.2下的阑尾中的疫苗(用于人类使用的卵巢癌抗原:rCNP-NY-ESO-1/TRICOM,用于回肠和右结肠/阑尾靶向,含有或不含佐剂,使用“L-亮氨酸”作为药物助剂)
材料和方法:
活性药物成分(API):
用于人类使用的卵巢癌抗原:rCNP-NY-ESO-1/TRICOM,由高质量全球供应商提供
L-亮氨酸(分散性能助剂)-由Ajinomoto和Tyloxapol供应,USP(抗倾倒助剂)由Sigma Aldrich供应
无活性成分(赋形剂)——微晶体纤维素、乳糖、预明胶化淀粉、二氧化硅、HPMC或等同的“聚合物”、硬质明胶或HPMC胶囊、明胶、植物油和其他填充剂等——从当地美国供应商例如FMC、Capsugel、Colorcon、Evonik等购买。
中间体制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
“疫苗干粉(10-100微米)中间体制剂”
成分 | 量(%) |
rCNP-NY-ESO-1/TRICOM | 5% |
L-亮氨酸 | 95% |
所需的水 | 0% |
通过将l-亮氨酸和rCNP-NY-ESO-1/TRICOM与水混合,并在冷冻/喷雾干燥机中冷冻/喷雾干燥以除去水,来制备。
最终产品实例——胶囊中的胶囊(硬质明胶)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将上述疫苗干粉中间体制剂和一部分赋形剂在V-型或类似的掺混机中掺混。使用包封设备将掺混的粉末装填到小的(~22微升容量)HPMC胶囊中。使用优化条件,将上述胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。使用包封设备将小的pH 7.2至7.6EC胶囊与一部分赋形剂一起装填到较大的硬质明胶胶囊中。使用优化条件,将这些大的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
最终产品实例——胶囊中的胶囊(液体/粉末填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将疫苗干粉中间体制剂以所需比例与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将上述胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。使用包封设备将小的液体填充的pH 7.2至7.6EC胶囊与一部分赋形剂一起装填到较大的硬质明胶胶囊中。使用优化条件,将这些大的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
最终产品实例——胶囊/胶囊(共同包装)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将一部分上述疫苗干粉中间体制剂和一部分赋形剂在V-型或类似的掺混机中掺混。使用包封设备将掺混的粉末装填到HPMC胶囊中。使用优化条件,将上述胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
将剩余部分的上述疫苗干粉中间体制剂和赋形剂在V-型或类似的掺混机中掺混。使用包封设备将掺混的粉末装填到硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。将两种胶囊产品共同包装在泡罩中(参见最终产品包装)。
最终产品实例——胶囊/胶囊共同包装(液体/粉末填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将一部分疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将上述胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
将剩余部分的上述疫苗干粉中间体制剂和赋形剂在V-型或类似的掺混机中掺混。使用包封设备将掺混的粉末装填到硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。将两种胶囊产品共同包装在泡罩中(参见最终产品包装)。
最终产品实例——胶囊/胶囊共同包装(两者都是液体填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
成分 | 量(%) |
疫苗干粉中间体制剂 | 7% |
植物油 | 60% |
作为粉末的明胶(软质明胶) | 5% |
硬质明胶或HPMC胶囊 | 5% |
HPMC或等同的“聚合物”(阻挡包衣) | 1% |
“聚合物”(pH 5.5至6.2敏感性包衣) | 10% |
HPMC或等同的“聚合物”(阻挡包衣) | 1% |
“聚合物”(pH 7.2至7.6敏感性包衣) | 10% |
HPMC或等同的“聚合物”(密封包衣) | 1% |
所需的水/溶剂 | 0% |
将一部分疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
将剩余部分的上述疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。将两种胶囊产品共同包装在泡罩中(参见最终产品包装)。
最终产品实例——胶囊中的胶囊(液体填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将一部分疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的(~22微升容量)软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
将剩余部分的上述疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的(~22微升容量)软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液进一步包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。使用硬质包封设备,将两种小的软质或硬质明胶/HPMC胶囊产品与赋形剂一起装填到较大的或硬质明胶/HPMC胶囊中。
最终产品实例——胶囊中的胶囊(液体填充的)——制剂/制造过程(在当地CMO,在整个过程中在受控的房间和湿度条件下):
将一部分疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的(~22微升容量)软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将这些胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡包衣)。使用优化条件,将包衣的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 5.5至6.2的敏感性包衣)。使用优化条件,将pH 5.5至6.2肠溶包衣的(EC)胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(阻挡)。
将剩余部分的上述疫苗干粉中间体制剂与植物油(不混溶液体)在掺混机中掺混。使用软质或硬质明胶包封设备将液体装填到小的(~22微升容量)软质或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用软质或硬质包封装置,将两种小的软质或硬质明胶/HPMC胶囊产品与赋形剂一起装填到较大的或硬质明胶/HPMC胶囊中。使用优化条件,将较大的胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液包衣(pH 7.2至7.6的敏感性包衣)。最后,使用优化条件,将pH 7.2至7.6EC胶囊在包衣锅或流化床干燥机/包衣机中用HPMC或等同的“聚合物”的水性或溶剂包衣溶液密封包衣。
最终产品包装(在当地CMO,在整个过程中在干燥的低湿度和低氧气(N2吹扫)条件下):
在低湿度(等于或低于40%相对湿度)和受控的室温条件(20至25℃)下,将上述包衣的胶囊使用感应密封包装在瓶子中或进行泡罩包装。它们也可以在泡罩包装机中进行泡罩包装。
质量控制释放试验(活性药物成分(API)和最终药物产品)
疫苗-
实施例7
口服肝细胞癌疫苗
·用于回肠和阑尾递送的肝细胞癌疫苗:
-从原始患者手术移除肿瘤抗原并进行加工,以重新用于原始患者
-将来自于几位患者的手术移除并加工过的抗原的混合物给药到新的带有肿瘤但未接触过疫苗的患者
-从一位或多位患者的血液捕集循环抗原和/或转移细胞,加工以用于源头患者的口服接种疫苗,或者混合以用于新的带有肿瘤但未接触过疫苗的患者
-可以向制剂添加佐剂例如热休克蛋白
·任何或所有上述内部丸剂策略与外部丸剂佐剂制剂组合使用,其在GI-胰腺-肝轴中增强免疫系统功能。
-外部丸剂可以是与佐剂组合的疫苗材料;内部丸剂可以是与佐剂组合的疫苗材料,但是将不含任何回肠制动激素释放性物质,因为它们对于疫苗材料被阑尾的扩增来说不是必需的。
实施例8
口服结肠癌疫苗
·用于回肠和阑尾递送的结肠癌疫苗:
-从原始患者手术移除肿瘤抗原并进行加工,以重新用于原始患者
-将来自于几位患者的手术移除并加工过的抗原的混合物给药到新的带有肿瘤但未接触过疫苗的患者
-从一位或多位患者的血液捕集循环抗原和/或转移细胞,加工以用于源头患者的口服接种疫苗,或者混合以用于新的带有肿瘤但未接触过疫苗的患者
-可以向制剂添加佐剂例如热休克蛋白
·任何或所有上述内部丸剂策略与外部丸剂回肠释放制剂组合使用,其在GI-胰腺-肝轴中增强免疫系统功能。
-外部丸剂可以是含有或不含佐剂的回肠释放疫苗构建物,内部丸剂是靶向于阑尾的疫苗。
实施例9
口服胰腺癌疫苗
·用于回肠和阑尾递送的胰腺癌疫苗:
-从原始患者手术移除肿瘤抗原并进行加工,以重新用于原始患者
-将来自于几位患者的手术移除并加工过的抗原的混合物给药到新的带有肿瘤但未接触过疫苗的患者
-从一位或多位患者的血液捕集循环抗原和/或转移细胞,加工以用于源头患者的口服接种疫苗,或者混合以用于新的带有肿瘤但未接触过疫苗的患者
-可以向制剂添加佐剂例如热休克蛋白
·任何或所有上述内部丸剂策略与外部丸剂回肠释放制剂组合使用,其在GI-胰腺-肝轴中增强免疫系统功能。
-外部丸剂可以是含有佐剂的回肠释放,内部丸剂可以是靶向于阑尾的疫苗。
参考文献
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Claims (42)
1.一种口服疫苗制剂,其将抗原递送到胃肠道的回肠远端附近和任选地阑尾附近,所述制剂包含:
(a)多个核心,每个所述核心包含:
(1)抗原和任选的佐剂;
(2)包封所述抗原的第一肠溶包衣,其在低于以下范围的pH下基本上不溶:约7.0至约7.6,并且包含选自以下的一种或多种组合物:聚(dl-乳酸-共-乙醇酸)、用PVA(聚乙烯醇)稳定化的壳聚糖(Chi)、脂类、藻酸盐、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、颜色浓缩物、食品级釉料、羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素的混合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;以及任选地
(3)第二肠溶包衣,其在组成上与所述第一包衣相同或不同,在低于以下范围的pH下基本上不溶:约1.0至约5.3,被包封在所述第一包衣内,并且包含选自以下的一种或多种组合物:聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;并且还任选地包含
(b)可药用赋形剂。
2.权利要求1的口服疫苗,其中所述抗原是通过GI道进入的病毒。
3.权利要求1的口服疫苗制剂,其中所述抗原选自:
(a)病毒或源自于病毒的抗原,所述病毒选自腺病毒科(Adenoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、嗜肝DNA病毒科(Herpadnaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、乳多空病毒科(Papovaviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、反转录病毒科(Retroviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和披膜病毒科(Togaviridae);
(b)细胞内病原体或寄生虫或源自于它们的抗原,所述病原体或寄生虫选自阿菲波菌属物种(Afipia spp)、布鲁氏菌属物种(Brucellaspp)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、衣原体(Chlamydia)、伯纳特氏立克次氏体(Coxiella burnetii)、土拉热弗郎西丝菌(Francisella tularensis)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、立克次体(Rickettsiae)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、疟原虫属物种(Plasmodium spp)、小泰累尔氏梨浆虫(Theileria parva)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、利什曼原虫(Leishmania)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)和新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、贾第鞭毛虫(Giardia)、隐孢子虫(Cryptosporidia);或
(c)病媒传播的抗原包括疟原虫(Plasmodium)或疏螺旋体(borrelia);或
(d)肠细菌或源自于它们的抗原,所述肠细菌包括霍乱弧菌(cholera)、沙门氏菌(salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、弯曲杆菌(Campylobacter)、钩端螺旋体(Leptospirosis)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、包括大肠埃希式杆菌(E.Coli)0157的产肠毒素大肠埃希氏杆菌(enterotoxigenic e-coli)、包括金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的李斯特菌属(Listeria)细菌;以及
(e)被显示为在人类患者中具有免疫原性的癌相关抗原,所述癌相关抗原更具体来说选自针对MUC1的ONT-10,以及Oncothyreon的带有或不带有伴随的佐剂PET-脂质A的其他靶向治疗性疫苗;膀胱、脑、乳腺、食管、胃肠、肝细胞、肾、肺、黑素瘤、卵巢、前列腺、肉瘤和子宫肿瘤的NY-ESO-1抗原,GD2神经节苷脂,GD2的47-LDA模拟表位,热休克蛋白,睾丸癌(CT)抗原,上皮性卵巢癌(EOC)抗原;宫颈和卵巢、胰腺、肝细胞、结肠、乳腺、肺和脑癌抗原。
4.权利要求2的口服疫苗制剂,其中所述抗原是在人类患者中显示出具有免疫原性的病毒的组分,所述病毒更具体来说选自腺病毒、单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、细胞肥大病毒、埃波斯坦-巴尔病毒、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、人类乳头瘤病毒、副流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、痘苗病毒、天花病毒、轮状病毒、人类T淋巴细胞病毒-1、人类免疫缺陷病毒(HIV)、狂犬病病毒、风疹病毒、虫媒病毒、肠道病毒例如脊髓灰质炎病毒、柯沙奇病毒和诺瓦克病毒。
5.权利要求2的口服疫苗制剂,其中所述抗原是减毒活病毒。
6.权利要求1-5任一项的口服疫苗制剂,其中所述抗原与佐剂物质混合以加强免疫应答。
7.一种口服疫苗制剂,其将抗原递送到回肠远端附近和右结肠或阑尾附近,所述制剂包含:
(a)第一核心群,其包含多个核心,每个所述核心包含:
(1)抗原和任选的佐剂;
(2)包封所述抗原的第一肠溶包衣,其在低于以下范围的pH下基本上不溶:约7.0至约7.6,并且包含选自以下的一种或多种组合物:聚(dl-乳酸)-共-乙醇酸、用PVA(聚乙烯醇)稳定化的壳聚糖(Chi)、脂类、藻酸盐、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、颜色浓缩物、食品级釉料、羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素的混合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;以及任选地
(3)第二肠溶包衣,其在组成上与所述第一包衣相同或不同,在低于以下范围的pH下基本上不溶:约1.0至约5.5,被包封在所述第一包衣内,并且包含选自以下的一种或多种组合物:在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;
(b)第二核心群,其包含多个核心,每个所述核心包含:
(1)所述抗原和任选地佐剂;以及
(2)包封所述抗原的肠溶包衣,其在低于以下范围的pH下基本上不溶:约5.0至约6.5之间,并且选自:虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;以及任选地
(c)可药用赋形剂。
8.权利要求7的口服疫苗制剂,其中所述抗原是减毒活病毒。
9.权利要求1的口服疫苗制剂,其中将所述抗原与选自糖、游离脂肪酸、多肽、氨基酸和在消化后产生糖、游离脂肪酸、多肽或氨基酸的组合物的营养物质混合,并用所述第一肠溶包衣包封混合的抗原和营养物质。
10.权利要求1的口服疫苗制剂,其中所述核心是具有约1纳米至约100微米直径之间的平均直径的微粒。
11.权利要求10的口服疫苗制剂,其中所述第一核心群和第二核心群的核心是微粒,所述第一核心群的核心的平均直径大于所述第二核心群的核心的平均直径,所述第二核心群的核心具有约1纳米至约99微米直径之间的平均直径,并且所述第一核心群的核心具有约2纳米至约100微米之间的平均直径。
12.权利要求11的口服疫苗制剂,其中将所述抗原与选自糖、游离脂肪酸、多肽、氨基酸和在消化后产生糖、游离脂肪酸、多肽或氨基酸的组合物的营养物质混合,并且其中混合的抗原和营养物质用所述第一肠溶包衣包封。
13.权利要求1的口服疫苗制剂,其中所述抗原是选自腺病毒科(Adenoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、嗜肝DNA病毒科(Herpadnaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、乳多空病毒科(Papovaviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、反转录病毒科(Retroviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)或披膜病毒科(Togaviridae)的病毒。
14.权利要求1的口服疫苗制剂,其中所述抗原是选自腺病毒、单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、细胞肥大病毒、埃波斯坦-巴尔病毒、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、人类乳头瘤病毒、副流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、痘苗病毒、天花病毒、轮状病毒、人类T淋巴细胞病毒-1、人类免疫缺陷病毒(HIV)、狂犬病病毒、风疹病毒、虫媒病毒、肠道病毒例如脊髓灰质炎病毒、柯沙奇病毒和诺瓦克病毒的病毒。
15.权利要求1的口服疫苗制剂,其中所述抗原是在患者中显示出具有免疫原性的细胞内病原体或寄生虫的组分,并且所述组分选自阿菲波菌属物种(Afipia spp)、布鲁氏菌属物种(Brucella spp)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、衣原体(Chlamydia)、伯纳特氏立克次氏体(Coxiella burnetii)、土拉热弗郎西丝菌(Francisella tularensis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、立克次体(Rickettsiae)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、疟原虫属物种(Plasmodium spp)、小泰累尔氏梨浆虫(Theileriaparva)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、利什曼原虫(Leishmania)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、贾第鞭毛虫(Giardia)和隐孢子虫(Cryptosporidia)。
16.权利要求1的口服疫苗制剂,其中所述抗原是病媒传播的抗原。
17.权利要求16的口服疫苗制剂,其中所述病媒传播的抗原是疟原虫(Plasmodium)或疏螺旋体(borrelia)。
18.权利要求1的口服疫苗制剂,其中所述抗原是肠细菌的抗原,所述肠细菌选自霍乱弧菌(cholera)、沙门氏菌(salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、弯曲杆菌(Campylobacter)、钩端螺旋体(Leptospirosis)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、包括大肠埃希式杆菌(E.Coli)0157的产肠毒素大肠埃希氏杆菌(enterotoxigenice-coli)、以及李斯特菌属(Listeria)细菌:金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)。
19.权利要求1的口服疫苗制剂,其中所述抗原是癌相关抗原,所述癌相关抗原选自膀胱、脑、乳腺、食管、胃肠、肝细胞、肾、肺、黑素瘤、卵巢、前列腺、肉瘤和子宫肿瘤的NY-ESO-1抗原,GD2神经节苷脂,GD2的47-LDA模拟表位,热休克蛋白,睾丸癌(CT)抗原,上皮性卵巢癌(EOC)抗原和宫颈、卵巢、胰腺、肝细胞、结肠、乳腺、肺和脑癌抗原。
20.权利要求7的口服疫苗制剂,其中所述抗原是选自腺病毒科(Adenoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、嗜肝DNA病毒科(Herpadnaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、乳多空病毒科(Papovaviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、反转录病毒科(Retroviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和披膜病毒科(Togaviridae)的病毒。
21.权利要求7的口服疫苗制剂,其中所述抗原是选自腺病毒、单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、细胞肥大病毒、埃波斯坦-巴尔病毒、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、人类乳头瘤病毒、副流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、痘苗病毒、天花病毒、轮状病毒、人类T淋巴细胞病毒-1、人类免疫缺陷病毒(HIV)、狂犬病病毒、风疹病毒、虫媒病毒、肠道病毒例如脊髓灰质炎病毒、柯沙奇病毒和诺瓦克病毒的病毒。
22.权利要求7的口服疫苗制剂,其中所述抗原是细胞内病原体或寄生虫,其选自阿菲波菌属物种(Afipia spp)、布鲁氏菌属物种(Brucella spp)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、衣原体(Chlamydia)、伯纳特氏立克次氏体(Coxiella burnetii)、土拉热弗郎西丝菌(Francisella tularensis)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、立克次体(Rickettsiae)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、疟原虫属物种(Plasmodium spp)、小泰累尔氏梨浆虫(Theileria parva)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、利什曼原虫(Leishmania)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)和新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、贾第鞭毛虫(Giardia)和隐孢子虫(Cryptosporidia)。
23.权利要求7的口服疫苗制剂,其中所述抗原是病媒传播的抗原包括疟原虫(Plasmodium)或疏螺旋体(borrelia)。
24.权利要求7的口服疫苗制剂,其中所述抗原是肠细菌的抗原,所述肠细菌包括霍乱弧菌(cholera)、沙门氏菌(salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、弯曲杆菌(Campylobacter)、钩端螺旋体(Leptospirosis)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、包括大肠埃希式杆菌(E.Coli)0157的产肠毒素大肠埃希氏杆菌(enterotoxigenice-coli)、以及包括金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的李斯特菌属(Listeria)细菌。
25.权利要求7的口服疫苗制剂,其中所述抗原是癌相关抗原,所述癌相关抗原选自膀胱、脑、乳腺、食管、胃肠、肝细胞、肾、肺、黑素瘤、宫颈、卵巢、前列腺、肉瘤和子宫肿瘤的NY-ESO-1抗原,GD2神经节苷脂,GD2的47-LDA模拟表位,热休克蛋白,睾丸癌(CT)抗原,上皮性卵巢癌(EOC)抗原和卵巢、胰腺、肝细胞、结肠、乳腺、肺和脑癌抗原。
26.一种治疗或预防病毒性障碍的发生的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求1-25任一项的口服疫苗制剂。
27.一种治疗或预防与病媒传播的抗原相关的障碍的发生的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求16或23的口服疫苗制剂。
28.一种治疗或预防与细胞内病原体或寄生虫相关的障碍的发生的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求3、15或22的口服疫苗制剂。
29.一种治疗或预防细菌性障碍的发生的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求3、18或24的口服疫苗制剂。
30.一种治疗癌症的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求3、19或25的口服疫苗制剂。
31.一种口服疫苗制剂,其将抗原递送到回肠远端附近和右结肠或阑尾附近,所述制剂包含:
(a)多个核心,每个所述核心包含:
(1)抗原和任选的佐剂;
(2)第一包衣层,其(i)是肠溶的,(ii)包封所述抗原和任选的佐剂,(iii)在低于以下范围的pH下基本上不溶:约1.0至约5.0,并且(iv)包含选自以下的一种或多种组合物:虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;
(3)任选的第二包衣层,其包封第一肠溶包衣层,并且包含选自糖、游离脂肪酸、多肽、氨基酸和在消化后产生糖、游离脂肪酸、多肽或氨基酸的组合物的营养物质;以及
(4)第三包衣层,其(i)是肠溶的,(ii)包封所述第二包衣层,(iii)在低于以下范围的pH下基本上不溶:约7.0至约7.6,并且(iv)包含选自以下的一种或多种组合物:聚(dl-乳酸-共-乙醇酸)、用PVA(聚乙烯醇)稳定化的壳聚糖(Chi)、脂类、藻酸盐、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、颜色浓缩物、食品级釉料、羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素的混合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、和在聚合期间已向其添加丙烯酸甲酯单体的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物;并且还任选地包含
(b)可药用赋形剂。
32.一种治疗或预防病毒性障碍的发生的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求31的口服疫苗制剂。
33.一种治疗或预防与病媒传播的抗原相关的障碍的发生的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求31的口服疫苗制剂,其中所述抗原是病媒传播的抗原。
34.权利要求33的方法,其中所述病媒传播的抗原是疟原虫(Plasmodium)或疏螺旋体(borrelia)。
35.一种治疗或预防与细胞内病原体或寄生虫相关的障碍的发生的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求31的口服疫苗制剂,其中所述抗原是细胞内病原体或寄生虫,所述病原体或寄生虫选自阿菲波菌属物种(Afipia spp)、布鲁氏菌属物种(Brucella spp)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、衣原体(Chlamydia)、伯纳特氏立克次氏体(Coxiella burnetii)、土拉热弗郎西丝菌(Francisella tularensis)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、立克次体(Rickettsiae)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、疟原虫属物种(Plasmodium spp)、小泰累尔氏梨浆虫(Theileria parva)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、利什曼原虫(Leishmania)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)和新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、贾第鞭毛虫(Giardia)和隐孢子虫(Cryptosporidia)。
36.一种治疗或预防细菌性障碍的发生的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求31的口服疫苗制剂,其中所述抗原是选自霍乱弧菌(cholera)、沙门氏菌(salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、弯曲杆菌(Campylobacter)、钩端螺旋体(Leptospirosis)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、包括大肠埃希式杆菌(E.Coli)0157的产肠毒素大肠埃希氏杆菌(enterotoxigenic e-coli)、李斯特菌(Listeria)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的细菌。
37.一种治疗癌症的方法,所述方法包括向需要的受试者给药药用有效量的权利要求31的口服疫苗制剂,其中所述抗原是癌相关抗原,所述癌相关抗原选自膀胱、脑、乳腺、食管、胃肠、肝细胞、肾、肺、黑素瘤、卵巢、前列腺、肉瘤和子宫肿瘤的NY-ESO-1抗原,GD2神经节苷脂,GD2的47-LDA模拟表位,热休克蛋白,睾丸癌(CT)抗原,上皮性卵巢癌(EOC)抗原和宫颈、卵巢、胰腺、肝细胞、结肠、乳腺、肺和脑癌抗原。
38.一种在受试者中引发针对病毒抗原的免疫应答的方法,所述方法包括向所述受试者给药权利要求4、13、14、20或21的口服疫苗制剂。
39.一种在受试者中引发针对细胞内病原体或寄生虫抗原的免疫应答的方法,所述方法包括向所述受试者给药权利要求15或22的口服疫苗制剂。
40.一种在受试者中引发针对病媒传播的抗原的免疫应答的方法,所述方法包括向所述受试者给药权利要求16、17或23的口服疫苗制剂。
41.一种在受试者中引发针对肠道细菌的抗原的免疫应答的方法,所述方法包括向所述受试者给药权利要求18或24的口服疫苗制剂。
42.一种在受试者中引发针对癌相关抗原的免疫应答的方法,所述方法包括向所述受试者给药权利要求19或25的口服疫苗制剂。
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