CN104257616B - 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种应用于泮托拉唑钠制剂工业生产领域中的泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠、冻干保护剂和酸碱调节剂，所述的冻干保护剂为海藻糖；所述的泮托拉唑钠选自无水泮托拉唑钠、泮托拉唑钠水合物中的一种或几种；所述的泮托拉唑钠水合物选自泮托拉唑钠一水合物、泮托拉唑钠二水合物中的一种或几种；所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：称取处方量泮托拉唑钠和冻干保护剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱碳；补加适量注射用水，搅拌均匀，用酸碱调节剂调节至pH值为9～12,补加注射用水至其处方量；将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；冷冻干燥后，压塞。该发明处方合理，稳定性高，色泽及外观成型性好，制备方法简单。
Description
技术领域
本发明涉及泮托拉唑钠制剂工业生产领域中的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
消化系统疾病是常见病，也是易于复发的慢性病，是药学领域重点关注的治疗领域。消化系统疾病中，溃疡的发病率偏高。质子泵抑制剂，崛起于20世纪80年代，其抑酸作用是通过进入未必细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成诱惑性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性不可逆的被抑制，从而抑制胃酸形成过程的最后步骤。这一作用激励较其他的受体阻断剂更有效，且选择性更高，故对于功能型和器质型胃酸分泌过多均有良好的抑制作用。
泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂。化学名为：5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐，英文名为：PantoprazoleSodium，分子式：C16H14F2N3O4S·Na·xH2O(x＝0、1、1.5……)，无水物分子量为405.4，结构式见图1。适用于消化性溃疡(胃溃疡和十二指肠溃疡)、卓－艾氏综合征和反流性食管炎的治疗。上市的制剂形式包括供口服使用的片剂、胶囊和用于静脉滴注的冻干粉针剂。其中冻干粉针剂疗效稳定，作用较口服等途径更为迅速。泮托拉唑钠稳定性受pH值、金属离子、温度等多因素影响，酸性条件下，泮托拉唑钠出现聚合和变色现象，故将泮托拉唑钠制成注射液时须加强碱度的控制，且还需要添加其他辅料以提高制剂稳定性。尽管如此，现有制剂在长期储存过程中有关物质依然会明显增长。
现有技术中有大量研究工作致力于泮托拉唑钠冻干粉针的研制及提升稳定性工作。例如，申请号99112872.9(沈阳东宇)在中国专利申请公开了一种泮托拉唑钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠1份；甘露醇1-5份；依地酸二钠0.05-2份；枸橼酸那0.125份，调节pH值9-12.5。再例如，申请号200510023469.8(华东医药集团)在中国专利申请公开了一种泮托拉唑钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠1份；甘露醇0-0.125份；枸橼酸那0.075-0.125份，调节pH值10.0-10.5。再例如，申请号200610156621.4(丽珠医药集团)在中国专利申请公开了一种泮托拉唑钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠1份；甘露醇0.5-1份；依地酸二钠0.025-0.0375份；枸橼酸那0-0.06份，调节pH值9.5-11.5。再例如，申请号201210135474.8(南京正大天晴)在中国专利申请公开了一种泮托拉唑钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠60-80份；葡萄糖50-100份；甘氨酸100-300份，调节pH值10.5-10.8。可见现代研究中多选用甘露醇作为冻干保护剂，并需要EDTA等作为络合剂增加稳定性。尽管如此，本领域工作者仍期待能为临床提供稳定性更好、处方更简单以及质量更好的泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。因此，研制开发一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法一直是急待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，该发明冻干粉针剂处方合理、稳定性好、粉末外观及状态好；该制备方法工艺简单、成本低、获得的冻干粉针剂稳定性好。
本发明的目的是这样实现的：一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠、冻干保护剂和酸碱调节剂，所述的冻干保护剂为海藻糖；所述的泮托拉唑钠选自无水泮托拉唑钠、泮托拉唑钠水合物中的一种或几种；所述的泮托拉唑钠水合物选自泮托拉唑钠一水合物、泮托拉唑钠二水合物中的一种或几种；所述的泮托拉唑钠与冻干保护剂的重量份数比为40：50-200；所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸中的一种或几种；所述的酸碱调节剂的量是所述冻干粉针剂用注射用水溶解成泮托拉唑钠20mg/ml浓度的溶液时，使该溶液pH值在9至12范围内的量；优选的，所述的酸碱调节剂的量是所述冻干粉针剂用注射用水溶解成泮托拉唑钠20mg/ml浓度的溶液时，使该溶液pH值在10至11范围内的量；所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的水份含量低于8％，优选低于6％，更优选低于4％，最更优选低于3％；一种泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)称取处方量泮托拉唑钠和冻干保护剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱碳；
(2)补加适量注射用水，搅拌均匀，用酸碱调节剂调节至pH值为9～12，优选pH值为10～11,补加注射用水至其处方量；
(3)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(4)冷冻干燥后，压塞。
所述的冷冻干燥参数为：
本发明的要点在于泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。其原理是：(1)在处方中加入海藻糖一方面增加产品稳定性，另一方面可改善产品制备过程中的成型性及外观等。(2)在处方中不含金属螯合剂的情况下仍然大幅提高其稳定性。(3)采用冷冻干燥工艺，得到的产品稳定、易储存。
一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法与现有技术相比，具有处方合理，稳定性高，色泽及外观成型性好，制备方法简单等优点，将广泛应用于泮托拉唑钠制剂工业生产领域中。
附图说明
图1为泮托拉唑钠的结构式示意图。
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
表1不同冻干保护剂的处方
制备方法：
(1)称取处方量泮托拉唑钠和冻干保护剂，加入总量50％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱碳；
(2)补加40％注射用水,搅拌均匀，用1mol/L的NaOH溶液作为酸碱调节剂调节pH值至10,补加剩余注射用水至处方量；
(3)将药液通过微孔滤膜除菌过滤，进行中间体含量、pH测定。合格后，灌于10ml西林瓶中，每支约2ml，半盖胶塞；
(4)置于冻干机中，冷冻干燥后，压塞。
上述步骤(4)中冷冻干燥的参数为：
实施例二
表2不同冻干保护剂的处方
制备方法：
(1)称取处方量泮托拉唑钠、EDTA-2Na和冻干保护剂，加入总量50％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱碳；
(2)补加40％注射用水,搅拌均匀，用1mol/L的NaOH溶液作为酸碱调节剂调节pH值至10,补加剩余注射用水至处方量；
(3)将药液通过微孔滤膜除菌过滤，进行中间体含量、pH测定。合格后，灌于10ml西林瓶中，每支约2ml，半盖胶塞；
(4)置于冻干机中，冷冻干燥后，压塞。
上述步骤(4)中冷冻干燥的参数为：
实施例三
表3采用KOH作为酸碱调节剂的处方
| 类别 | 处方组 | 处方11 |
| 活性成分 | 无水泮托拉唑钠(g) | 3.0 |
| 冻干保护剂 | 海藻糖(g) | 10.5 |
| 酸碱调节剂 | KOH | 适量 |
| 溶剂 | 注射用水加至(mL) | 150 |
制备方法：
(1)称取处方量泮托拉唑钠和冻干保护剂，加入总量50％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱碳；
(2)补加40％注射用水,搅拌均匀，用1mol/L的KOH溶液作为酸碱调节剂调节pH值至10,补加剩余注射用水至处方量；
(3)将药液通过微孔滤膜除菌过滤，进行中间体含量、pH测定。合格后，灌于10ml西林瓶中，每支约2ml，半盖胶塞；
(4)置于冻干机中，冷冻干燥后，压塞。
上述步骤(4)中冷冻干燥的参数为：
实施例四
表4不同pH的处方
| 类别 | 处方组 | 处方12 | 处方5 | 处方13 | 处方14 |
| 活性成分 | 泮托拉唑钠一水合物(g) | 3.17 | 3.17 | 3.17 | 3.17 |
| 冻干保护剂 | 海藻糖(g) | 10.5 | 10.5 | 10.5 | 10.5 |
| 溶剂 | 注射用水加至(mL) | 150 | 150 | 150 | 150 |
| pH | pH调节至 | 9 | 10 | 11 | 12 |
制备方法：
(1)称取处方量泮托拉唑钠和冻干保护剂，加入总量50％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱碳；
(2)补加40％注射用水,搅拌均匀，用1mol/L的NaOH溶液作为酸碱调节剂依表4调节pH值,补加剩余注射用水至处方量；
(3)将药液通过微孔滤膜除菌过滤，进行中间体含量、pH测定。合格后，灌于10ml西林瓶中，每支约2ml，半盖胶塞；
(4)置于冻干机中，冷冻干燥后，压塞。
上述步骤(4)中冷冻干燥的参数为：
实施例五
表5不同配比的处方
制备方法：
(1)称取处方量泮托拉唑钠和冻干保护剂，加入总量50％注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱碳；
(2)补加40％注射用水,搅拌均匀，用1mol/L的NaOH溶液作为酸碱调节剂调节pH值至10,补加剩余注射用水至处方量；
(3)将药液通过微孔滤膜除菌过滤，进行中间体含量、pH测定。合格后，灌于10ml西林瓶中，每支约2ml，半盖胶塞；
(4)置于冻干机中，冷冻干燥后，压塞。
上述步骤(4)中冷冻干燥的参数为：
实施例各处方质量检查方法:
将产品放置于60℃，进行十天加速研究。加速研究结果从色泽、pH值、冻干品形态、有关物质(总杂)、含量五个指标加以考察。其中检测方法如下：
含量测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(65：35)为流动相；检测波长为289nm。理论板数按泮托拉唑峰计算不低于2500。
测定法：取本品4瓶，加溶剂〔0.001mol/L氢氧化钠溶液-乙腈(1：1)〕溶解并定量转移至同一100ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用上述溶剂定量稀释制成每lml中约含泮托拉唑40μg的溶液，精密量取20μL，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取泮托拉唑钠对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果乘以0.9457即得。
有关物质测定：
本品加溶剂〔0.001mol/L氢氧化钠溶液-乙腈(1：1)〕溶解并稀释制成每lml中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lml,置100ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.01mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至7.0)，流动相B为乙腈，进行梯度洗脱；检测波长为289nm；柱温为40℃。理论板数按泮托拉唑峰计算不低于2500。取对照溶液20μL注人液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％,再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注人液相色谱仪，记录色谱图.
其中，各杂质A、B、C、D、E、F化学名如下：
杂质A：化学名：5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]磺酰基}-1H-苯并咪唑，
杂质B：化学名：5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑，
杂质C：5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇，
杂质D：化学名：5-(二氟甲氧基)-2-{(RS)-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑，
杂质F：化学名：6-(二氟甲氧基)-2-{(RS)-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑，
杂质E：6，6’-双(二氟甲氧基)-2,2’-双{[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基}-1H,1H’-联苯并咪唑基的立体够异构体混合物。
本领域技术人员公知上述各杂质是泮托拉唑或其盐的重要杂质，其存在对泮托拉唑产品品质有重要的不良影响，故控制它们极具价值。
另，在杂质分析过程中，有关物质含量计算方法为：含泮托拉唑0.4mg/mL的溶液精密称取1ml，稀释至100ml，作为对照溶液。有关物资项下的方法测定的杂质峰面积与对照溶液主峰面积比值为杂质百分含量(如，杂质面积为对照溶液主峰面积的0.3倍，则其含量为0.3％)。
pH值测定:
将冻干粉针剂用注射用水溶解成泮托拉唑钠20mg/ml浓度的溶液后，对该溶液进行pH值测定；
实施例各处方质量检查结果:
表6处方1-5受高温影响情况
结果显示，海藻糖除了可以改善产品外观外，还可以显著降低产品有关物质水平，可以同时起到赋形剂和稳定剂的作用。
表7处方6-10受高温影响情况
结果表明，在各处方中加入EDTA-2Na后，各处方在高温下的稳定性均有提升。
表8处方11受高温影响情况
| 项目 | 0天 | 10天 |
| 色泽 | 白 | 微黄 |
| pH | 10.24 | 10.29 |
| 水分％ | 3.11 | 2.98 |
| 冻干品外观 | 饱满 | 饱满 |
| 含量％ | 99.8 | 98.7 |
| 有关物质(总杂)％ | 0.13 | 0.62 |
表9处方12-14受高温影响情况
实验结果表明，pH值对产品稳定性有一定影响，其中pH值在10-11之间的稳定性最优。
表10处方15-18受高温影响情况
Claims (11)
1.一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠、冻干保护剂和酸碱调节剂，其特征在于：所述的冻干保护剂为海藻糖，所述的泮托拉唑钠与冻干保护剂的重量份数比为40：50；
所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法包括如下步骤：
(1)称取处方量泮托拉唑钠和冻干保护剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱碳；
(2)补加适量注射用水，搅拌均匀，用酸碱调节剂调节至pH值为9～12，补加注射用水至其处方量；
(3)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(4)冷冻干燥后，压塞；
所述的冷冻干燥参数为：
2.根据权利要求1所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的泮托拉唑钠选自无水泮托拉唑钠、泮托拉唑钠水合物中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的泮托拉唑钠水合物选自泮托拉唑钠一水合物、泮托拉唑钠二水合物中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的酸碱调节剂的量是所述冻干粉针剂用注射用水溶解成泮托拉唑钠20mg/ml浓度的溶液时，使该溶液pH值在9至12范围内的量。
6.根据权利要求1所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的水份含量低于8％。
7.根据权利要求1所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：在所述步骤(2)中，用酸碱调节剂调节至pH值为10～11。
8.根据权利要求5所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述的酸碱调节剂的量是所述冻干粉针剂用注射用水溶解成泮托拉唑钠20mg/ml浓度的溶液时，使该溶液pH值在10至11范围内的量。
9.根据权利要求6所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的水份含量低于6％。
10.根据权利要求6所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的水份含量低于4％。
11.根据权利要求6所述的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的水份含量低于3％。
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