CN104130305B - 一种合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法。该方法是将起始物双烯醇酮醋酸酯、反应溶剂和Raney Ni催化剂放入高压反应釜内，密封后以≤0.09MPa的氢气充分置换反应釜内的空气，然后关闭阀门，加热至所需要的反应温度后，再通入氢气至所需压力，于搅拌状态下进行加氢反应，所述的反应温度为20~50℃，所述的Raney Ni催化剂是具有海绵孔状结构的含有金属助剂M的镍铝合金催化剂，所述的M为Ca、Mn、Fe、Co、Sn中的一种或几种。其可在温和的条件下实现双烯醇酮醋酸酯的高活性高选择性氢化。其最高可达到98.5%的转化率和97.0%的选择性。
Description
技术领域
本发明涉及合成黄体酮中间体的反应，具体地说是一种合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法。
背景技术
黄体酮也叫孕酮、激孕酮、黄体素、助孕素，为孕激素，化学名为孕-4-孕甾烯-3，20-二酮，英文名：Progesterone，其结构式如下：
黄体酮是孕激素药物的重要的中间体。黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮(孕烯醇酮醋酸酯)传统的合成工艺是以双烯醇酮醋酸酯为原料，在乙醇中与氢气和活性镍存在下反应，再经碱水解得到中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮(孕烯醇酮醋酸酯)的粗品。其中约含有5％左右的杂质，大部分杂质是由于催化氢化工序生产过程中不易控制、催化剂活性镍的用量过大，出现吸氢过量致使20位酮基被转化成不需要的C20(R)、C20(S)-羟基的混合物。
而下步沃氏氧化反应需要中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮(孕烯醇酮醋酸酯)含量为98.5％以上才能进行，所以需要对氢化反应过头的杂质进行琼斯氧化、水解两步反应才能用于制备目标产物黄体酮。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法。其采用原料易得、价格低廉、活性高、工艺可控的非贵金属催化剂，可在温和的反应条件下，高转化率、高选择性得到黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，步骤如下：
将起始物双烯醇酮醋酸酯、反应溶剂和Raney Ni催化剂放入高压反应釜内，密封后以≤0.09MPa的氢气充分置换反应釜内的空气，然后关闭阀门，加热至所需要的反应温度后，再通入氢气至所需压力，于搅拌状态下进行加氢反应，所述的反应温度为20～50℃，所述的RaneyNi催化剂是具有海绵孔状结构的含有金属助剂M的镍铝合金催化剂，所述的M为Ca、Mn、Fe、Co、Sn中的一种或几种。
按上述方案，所述Raney Ni催化剂是采用合金融合法制备得到的：
1)按比例称取金属镍，金属铝和金属助剂M，其中金属镍，金属铝和金属助剂M的混合体系中各物质的含量按质量百分比计为铝50～54wt％；镍41～49wt％；金属助剂M1～5wt％，在熔炉中熔合，得到的熔体进行淬火冷却，然后粉碎成为均匀的颗粒；
2)催化剂的活化：用浓碱溶液洗涤，以洗去合金中的大部分铝，从而得到具有海绵孔状结构的Raney Ni催化剂。
按上述方案，所述金属助剂M优选为Sn。
按上述方案，所述浓碱溶液是指物质的量浓度为0.1～0.5M的氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠的溶液。
按上述方案，所述催化剂的用量为0.5～1.5g/g起始物双烯醇酮醋酸酯。
按上述方案，所述的溶剂优选为体积百分数为95％的乙醇。
按上述方案，所述用氢气置换反应斧内空气时，反复进行4～5次。
按上述方案，所述的反应温度优选为30～40℃，所述的反应时间为1～3h，所述通入氢气后的体系压力为0.05～0.15MPa，优选0.08～0.12MPa。
按上述方案，所述的方法包括在将反应后的产物经碱水解制备孕烯醇酮。
本发明具有如下优点：
本发明提供的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法通过选择具有海绵孔状结构的含有金属助剂M的镍铝合金催化剂，并结合催化剂用量，反应温度，反应时间及体系压力等参数的设置，可在温和的条件下实现双烯醇酮醋酸酯的高活性高选择性氢化。其最高可达到98.5％的转化率和97.0％的选择性。
具体实施方式
以下通过实例来对本发明予以进一步的说明，需要注意的是下面的实施例仅用作举例说明，本发明内容并不局限于此。
在下列实施例中，所用试剂为分析纯，双烯醇酮醋酸酯(a)转化率及产物选择性由下式所定义。
分析产物组成所用的分析仪器为液相色谱仪。
该方法工艺路线为：
实施例1
Raney Ni催化剂的制备：
1)按比例称取金属镍，金属铝和金属助剂Ca，其中金属镍，金属铝和金属助剂Ca的混合体系中各物质的含量按质量百分比计为铝50wt％；镍48wt％；金属助剂Ca2wt％，在熔炉中熔合，得到的熔体进行淬火冷却，然后粉碎成为均匀的颗粒；
2)催化剂的活化：用0.5M的氢氧化钾溶液洗涤，以洗去合金中的大部分铝，从而得到具有海绵孔状结构的Raney Ni催化剂。
将起始物双烯醇酮醋酸酯5g、反应溶剂体积百分数为95％的乙醇100mL和上述加助剂Ca的Raney Ni催化剂2.5g放入高压反应釜内，密封后以≤0.09MPa的氢气充分置换釜内的空气，反复进行4次，然后关闭阀门，加热使物料溶解待体系温度40℃后，再通入氢气，使体系压力达到0.09MPa，然后于搅拌状态(转速500rpm)下进行加氢反应1h。
反应结束后，取出反应样品，经液相色谱仪分析产物并计算转化率和选择性，结果列于表1。
实施例2
Raney Ni催化剂的制备：
1)按比例称取金属镍，金属铝和金属助剂Sn，其中金属镍，金属铝和金属助剂的混合体系中各物质的含量按质量百分比计为铝52wt％；镍46wt％；金属助剂Sn2wt％，在熔炉中熔合，得到的熔体进行淬火冷却，然后粉碎成为均匀的颗粒；
2)催化剂的活化：用0.2M的氢氧化钠溶液洗涤，以洗去合金中的大部分铝，从而得到具有海绵孔状结构的Raney Ni催化剂。
将起始物双烯醇酮醋酸酯50g、反应溶剂体积百分数为95％的乙醇1L和上述加助剂Sn的Raney Ni催化剂70g放入高压反应釜内，密封后以≤0.09MPa的氢气充分置换釜内的空气，反复进行5次，然后关闭阀门，加热使物料溶解待体系温度35℃后，再通入氢气，使体系压力达到0.1MPa，然后于搅拌状态(转速500rpm)下进行加氢反应3h。
反应结束后，取出反应样品，经液相色谱仪分析产物并计算转化率和选择性，结果列于表1
实施例3
Raney Ni催化剂的制备：
1)按比例称取金属镍，金属铝和金属助剂Fe，其中金属镍，金属铝和金属助剂的混合体系中各物质的含量按质量百分比计为铝54wt％；镍41wt％；金属助剂Fe5wt％，在熔炉中熔合，得到的熔体进行淬火冷却，然后粉碎成为均匀的颗粒；
2)催化剂的活化：用0.5M的碳酸钠溶液洗涤，以洗去合金中的大部分铝，从而得到具有海绵孔状结构的Raney Ni催化剂。
将起始物双烯醇酮醋酸酯100g、反应溶剂体积百分数为95％的乙醇2L和上述加助剂Fe的Raney Ni催化剂100g放入高压反应釜内，密封后以≤0.09MPa的氢气充分置换釜内的空气，反复进行4次，然后关闭阀门，加热使物料溶解待体系温度30℃后，再通入氢气，使体系压力达到0.08MPa，然后于搅拌状态(转速500rpm)下进行加氢反应2h。
反应结束后，取出反应样品，经液相色谱仪分析产物并计算转化率和选择性，结果列于表1
实施例4
Raney Ni催化剂的制备：
1)按比例称取金属镍，金属铝和金属助剂Co，其中金属镍，金属铝和金属助剂的混合体系中各物质的含量按质量百分比计为铝50wt％；镍49wt％；金属助剂Co1wt％，在熔炉中熔合，得到的熔体进行淬火冷却，然后粉碎成为均匀的颗粒；
2)催化剂的活化：用0.5M的碳酸钾溶液洗涤，以洗去合金中的大部分铝，从而得到具有海绵孔状结构的Raney Ni催化剂。
将起始物双烯醇酮醋酸酯150g、反应溶剂体积百分数为95％的乙醇3L和上述制备的加助剂Co的Raney Ni催化剂250g放入高压反应釜内，密封后以≤0.09MPa的氢气充分置换釜内的空气，反复进行5次，然后关闭阀门，加热使物料溶解待体系温度40℃后，再通入氢气，使体系压力达到0.09MPa，然后于搅拌状态下进行加氢反应3h。
反应结束后，取出反应样品，经液相色谱仪分析产物并计算转化率和选择性，结果列于表1
实施例5
Raney Ni催化剂的制备：
1)按比例称取金属镍，金属铝和金属助剂，其中金属镍，金属铝和金属助剂的混合体系中各物质的含量按质量百分比计为铝53wt％；镍43wt％；金属助剂Mn4wt％，在熔炉中熔合，得到的熔体进行淬火冷却，然后粉碎成为均匀的颗粒；
2)催化剂的活化：用0.5M的碳酸钾溶液洗涤，以洗去合金中的大部分铝，从而得到具有海绵孔状结构的Raney Ni催化剂。
将起始物双烯醇酮醋酸酯200g、反应溶剂体积百分数为95％的乙醇4L和上述制备的加助剂Mn的催化剂150g放入高压反应釜内，密封后以≤0.09MPa的氢气充分置换釜内的空气，反复进行4次，然后关闭阀门，加热使物料溶解待体系温度35℃后，再通入氢气，使体系压力达到0.11MPa，然后于搅拌状态下进行加氢反应1h。
反应结束后，取出反应样品，经液相色谱仪分析产物并计算转化率和选择性，结果列于表1。
实施例6
Raney Ni催化剂的制备：
1)按比例称取金属镍，金属铝和金属助剂Sn，其中金属镍，金属铝和金属助剂的混合体系中各物质的含量按质量百分比计为铝51wt％；镍44wt％；金属助剂Sn5wt％，在熔炉中熔合，得到的熔体进行淬火冷却，然后粉碎成为均匀的颗粒；
2)催化剂的活化：用0.5M的氢氧化钠溶液洗涤，以洗去合金中的大部分铝，从而得到具有海绵孔状结构的Raney Ni催化剂。
将起始物双烯醇酮醋酸酯50g、反应溶剂体积百分数为95％的乙醇1L和上述加助剂Sn的Raney Ni催化剂40g放入高压反应釜内，密封后以≤0.09MPa的氢气充分置换釜内的空气，反复进行5次，然后关闭阀门，加热使物料溶解待体系温度35℃后，再通入氢气，使体系压力达到0.1MPa，然后于搅拌状态下进行加氢反应3h。
反应结束后，取出反应样品，经液相色谱仪分析产物并计算转化率和选择性，结果列于表1。
表1 实施例1～6的催化剂的性能
Claims (10)
1.一种合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：步骤如下：
将起始物双烯醇酮醋酸酯、反应溶剂和Raney Ni催化剂放入高压反应釜内，密封后以≤0.09MPa的氢气充分置换反应釜内的空气，然后关闭阀门，加热至所需要的反应温度后，再通入氢气至所需压力，于搅拌状态下进行加氢反应，所述的反应温度为20～50℃，所述的RaneyNi催化剂是具有海绵孔状结构的含有金属助剂M的镍铝合金催化剂，所述的M为Ca、Mn、Fe、Co、Sn中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述Raney Ni催化剂是采用合金融合法制备得到的：
1)按比例称取金属镍，金属铝和金属助剂M，其中金属镍，金属铝和金属助剂M的混合体系中各物质的含量按质量百分比计为铝50～54wt％；镍41～49wt％；金属助剂M 1～5wt％，在熔炉中熔合，得到的熔体进行淬火冷却，然后粉碎成为均匀的颗粒；
2)催化剂的活化：用浓碱溶液洗涤，以洗去合金中的大部分铝，从而得到具有海绵孔状结构的Raney Ni催化剂。
3.根据权利要求2所述的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述金属助剂M为Sn。
4.根据权利要求2所述的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述浓碱溶液是指物质的量浓度为0.1～0.5M的氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠的溶液。
5.根据权利要求1所述的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述催化剂的用量为0.5～1.5g/g起始物双烯醇酮醋酸酯。
6.根据权利要求1所述的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述的溶剂为体积百分数为95％的乙醇。
7.根据权利要求1所述的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述用氢气置换反应釜内空气时，反复进行4～5次。
8.根据权利要求1所述的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述的反应温度为30～40℃，反应时间为1～3h，所述通入氢气后的体系压力为0.05～0.15MPa
9.根据权利要求1所述的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述通入氢气后的体系压力为0.08～0.12MPa。
10.根据权利要求1所述的合成黄体酮中间体孕烯醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述的方法包括在将反应后的产物经碱水解制备孕烯醇酮。
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