CN104126125B - 慢性阻塞性肺疾病患者的结果的预测 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于COPD患者的治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控的方法，所述方法包括步骤：i)提供来自所述患者的体液的样品，ii)测定所述样品中至少一个生物标志物的水平，所述生物标志物选自肾上腺髓质素原(proADM)、钠尿肽原、加压素原(proAVP)和原降钙素(PCT)或它们在长度上至少为12个氨基酸的片段，iii)测定BODE‑指数参数体质指数(BMI，参数B)、气流阻塞的程度(FEV1，参数O)、呼吸困难(参数D)和运动能力(参数E)中的1、2或3个，iv)使与步骤iii)中测定的所述1、2或3个BODE指数参数组合的所述至少一个步骤ii)中测定的生物标志物的所述水平与COPD患者的治疗和/或管理的预后和/或风险评分和/或监控相关联。

Description

慢性阻塞性肺疾病患者的结果的预测
发明领域
本发明在临床诊断学的领域中。具体地，本发明涉及来源于COPD患者体液的样品的生物标志物水平的测定。
发明背景
慢性阻塞性肺疾病(COPD)(通常可预防和可治疗的疾病)表征为通常是进行性的并且与气道和肺中增强的对有毒颗粒或气体的慢性炎症性反应相关的持续气流受限。COPD的症状包括呼吸困难、久嗽和慢性咳痰。肺量测定法是进行COPD的临床诊断所需的。小于0.70的支气管扩张后FEV1/FVC(1秒钟内用力呼气量/用力肺活量)的存在确认了持续气流受限和从而COPD的存在。
临床上相关的COPD的患病率在欧洲成人群体中为约4–6％，在英国COPD患者人数据估计为300百万人，德国270万人以及法国260万人。在美国，COPD影响约1600万成人。此外，COPD是发病率和死亡率的最快速增长原因之一(Pauwels和Rabe2004.Lancet364:613- 620；Sullivan等人2000.Chest117:5S-9S；Lopez等人2006.Lancet367:1747-1757)。其为世界上死亡的第5大原因，并且预期在未来数十年中其患病率和死亡率进一步增加(Pauwels 和Rabe2004.Lancet364:613-620）。
慢性阻塞性肺疾病的加重(症状的急性恶化的发作)导致超过2.4％的所有急性住院并构成与COPD相关的最主要的直接医疗保健费用(Donaldson等人2006.Thorax61:164- 168；Halbert等人2006.Eur Respir J28:523-532；Lindenauer等人2006.Ann Intern Med144:894-903)。在美国，在具有严重COPD的患者群组中因COPD导致的住院平均费用据估计为US$7,100(Halbert等人2006.Eur Respir J28:523-532；Connors等人1998.Am J Respir Crit Care Med154:959-967)。加重现被公认为疾病进展的自然过程中的重要事件(Celli等人2007.Eur Respir J29:1224-1238)。几个临床特征已被广泛地确认为AECOPD的发病率和死亡率的预后因子(Connors等人1998.Am J Respir Crit Care Med 154:959- 967；Antonelli Incalzi等人1997.Eur Respir J10:2794-2800；Fuso等人1995.Am J Med98:272-277；Gunen等人2005.Eur Respir J26:234-24；Almagro等人 2006.Respiration73:311-317)。
尽管具有流行病学益处，但临床参数的预测值在不同的研究中有所变化，其大部分不能进行精确的个体风险评估(Antonelli Incalzi等人1997.Eur Respir J 10:2794- 2800；Yohannes等人2005.Age Ageing34:491-496；Almagro等人2006.Respiration73:311- 317)。
COPD评估的目的是确定疾病的严重性、其对患者健康状态的影响以及将来事件的风险(加重、住院、死亡)，以指导治疗。
气流受限的程度使用肺量测定法(肺机能测试)来进行评估：一秒用力呼气的体积被称为第一秒用力呼气量(FEV1)(以升为单位测量的)。总呼出气体称为的用力肺活量(FVC)，也是以升为单位测量的。在具有正常肺功能的人中，FEV1为至少70％的FVC。随后将GOLD(慢性阻塞性肺疾病全球自发行动)COPD分类系统用于描述阻塞或气流受限的严重度。人气流受限越严重，则它们的FEV1越低。随着COPD进展，FEV1倾向于减弱。GOLD COPD分期使用基于表1中概述的FEV1值的COPD的4个严重度分类。
BODE指数(体质指数(B)，气流阻塞的程度(O)，通过肺机能测试测量的，和呼吸困难(D)，以及运动能力(E)，通过6分钟步行测试测量的)最近已被建立，并且显示为用于COPD患者中COPD的死亡率(Celli等人2004.N Engl J Med；350:1005-1012)和COPD的住院治疗(Ong等人2005.Chest128:3810-3816)的预后的工具。然而，该指数的测定非常繁琐，因为其需要在稳定的疾病状态中进行6分钟步行测试(6MWT)，并且也不适合急性加重。因此，对使用其它参数，包括肺生物标志物来监控COPD患者的疾病严重度存在日 益增强的兴趣(Barnes等人2006.Am J Respir Crit Care Med174:6-14)。若干循环性生物标志物，包括TNF-α、IL-6、C反应性蛋白、内皮素-1和原降钙素在加重过程中增加，潜在反映局部气道炎症溢出进入循环中(Hurst等人2006.Am J Respir Crit Care Med174:867-874；Pinto- Plata等人2007.Chest131:37-43；Roland等人2001.Thorax56:30-35；Stolz等人 2007.Chest131:9-19)。
系统性标志物作为测定稳定的COPD的疾病严重度和预后的工具最近也获得了广泛关注(Dahl等人2007.Am J Respir Crit Care Med175:250-255；de Torres等人 2006.Eur Respir J27:902-907；Man等人2006.Thorax61:849-853)。然而，仍然缺乏关于目前的生物标志物如何在AECOPD过程中和之外与显著的临床结果特别是存活相关，以及任何系统性生物标志物是否能够在稳定的COPD的预后方面替代BODE指数的信息(Barnes等人 2006.Am J Respir Crit Care Med174:6-14Franciosi等人2006.Respir Res7:74； Bhowmik等人2000.Thorax55:114-120；Wedzicha等人2000.Thromb Haemost84:210-215； Dev等人1998.Respir Med92:664-667)。
最近已显示，生物标志物肽素、肾上腺髓质素原中段(MR-proADM)和心房钠尿肽原中段(MR-proANP)可能有助于需要住院治疗的COPD严重加重的患者的预后(Stolz等人 2007.Chest131:1058-1067；Stolz等人2008.Chest134:263-272；Bernasconi等人 2011.Chest140:91-99)。然而，在稳定的病况中这样的生物标志物的预后值仍然未知，并且缺少用于非卧床患者的风险性层化策略。
本发明的主要目的是提供允许COPD患者的治疗和/或管理的容易且可靠的预后和/或风险评估和/或监控的方法。
另外的目的是提供允许以对于COPD患者来说最小的不便性对所述患者的治疗和/或管理进行预后和/或风险评估和/或监控的方法。
另外的目的是提供其中替代BODE-指数参数的至少部分常规测定，优选从而减少患者的负担的方法。
发明概述
本发明的主题是用于COPD患者的治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控的方法，所述方法包括步骤：
i)提供来自所述患者的体液的样品，
ii)测定所述样品中至少一个生物标志物的水平，所述生物标志物选自肾上腺髓质素原(proADM)、钠尿肽原、加压素原(proAVP)和原降钙素(PCT)或它们在长度上至少为12个氨基酸的片段，
iii)测定BODE-指数参数体质指数(BMI，参数B)、气流阻塞的程度(FEV1，参数O)、呼吸困难(参数D)和运动能力(参数E)中的1、2或3个，
iv)使与步骤iii)中测定的所述1、2或3个BODE指数参数组合的所述至少一个步骤ii)中测定的生物标志物的所述水平与COPD患者的治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控相关联。
优选方法的变型描述于从属权利要求中。
本发明的方法从而组合患者的体液的至少一个特别地选择的生物标志物(步骤ii)的测定与4个BODE指数参数(步骤iii)的至多3个的测定，以及使生物标志物水平与COPD患者的治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控的至多3个测定的BODE指数值相关联。如可显示的，包括生物标志物的模型显著好于使用单独的BODE-指数参数的模型，当将生物标志物与BODE指数参数的至多3个，特别是指数参数BOD或BD(省略指数参数E和/或O)组合时，两年内死亡的预测相似或甚至更好。
附图描述
图1：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proADM值的盒须图
图2：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proANP值的盒须图。
图3：用于2年内COPD患者死亡的预测的肽素值的盒须图。
图4：用于2年内COPD患者死亡的预测的PCT值的盒须图。
图5：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proADM的ROC曲线(AUC＝0.632)。
图6：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proANP的ROC曲线(AUC＝0.611)。
图7：用于2年内COPD患者死亡的预测的肽素的ROC曲线(AUC＝0.605)。
图8：用于2年内COPD患者死亡的预测的PCT的ROC曲线(AUC＝0.604)。
图9：利用COPD患者的MR-proADM的四分位数产生的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内死亡)。
图10：利用COPD患者的MR-proANP的四分位数产生的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内死亡)。
图11：利用COPD患者的肽素的四分位数产生的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内死亡)。
图12：利用COPD患者的PCT的四分位数产生的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内死亡)。
图13：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proADM与BODE组合的ROC曲线(AUC＝0.750)。
图14：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proADM与BOD组合的ROC曲线(AUC＝0.743)。
图15：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proADM与BD组合的ROC曲线(AUC＝0.756)。
图16：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proANP与BODE组合的ROC曲线(AUC＝0.736)。
图17：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proANP与BOD组合的ROC曲线(AUC＝0.727)。
图18：用于2年内COPD患者死亡的预测的MR-proANP与BD组合的ROC曲线(AUC＝0.741)。
图19：用于2年内COPD患者死亡的预测的肽素与BODE组合的ROC曲线(AUC＝0.710)。
图20：用于2年内COPD患者死亡的预测的肽素与BOD组合的ROC曲线(AUC＝0.703)。
图21：用于2年内COPD患者死亡的预测的肽素与BD组合的ROC曲线(AUC＝0.724)。
图22：用于2年内COPD患者死亡的预测的PCT与BODE组合的ROC曲线(AUC＝0.698)。
图23：用于2年内COPD患者死亡的预测的PCT与BOD组合的ROC曲线(AUC＝0.678)。
图24，用于2年内COPD患者死亡的预测的PCT与BD组合的ROC曲线(AUC＝0.706)。
图25：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BODE与MR-proADM的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图26：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BOD与MR-proADM的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图27：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BD与MR-proADM的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图28：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BODE与MR-proANP的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图29：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BOD与MR-proANP的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图30：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BD与MR-proANP的组合(使用表5中指定的截断值和随后评 分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图31：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BODE与肽素的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图32：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BOD与肽素的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图33：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BD与肽素的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图34：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BODE与PCT的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图35：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BOD与PCT的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
图36：在依据组合的分值将COPD患者划分入风险组别的情况下，BD与PCT的组合(使用表5中指定的截断值和随后评分用作为分类变量)的卡普兰-迈耶存活曲线(2年内的死亡)。
发明详述
本发明的主题是用于COPD患者的治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控的方法，所述方法包括步骤：
i)提供来自所述患者的体液的样品，
ii)测定所述样品中至少一个生物标志物的水平，所述生物标志物选自肾上腺髓质素原(proADM)、钠尿肽原、加压素原(proAVP)和原降钙素(PCT)或它们在长度上至少为12个氨基酸的片段，
iii)测定BODE-指数参数体质指数(BMI，参数B)、气流阻塞的程度(FEV1，参数O)、呼吸困难(参数D)和运动能力(参数E) 中的1、2或3个，
iv)使与步骤iii)中测定的所述1、2或3个BODE指数参数组合的所述至少一个步骤ii)中测定的生物标志物的所述水平与COPD患者的治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控相关联。
术语“组合”被定义为一定数目的参数的可能选择以及使用数学算法进行的这些参数至特定组中的安排。
术语“参数”在本发明中用作可帮助定义特定系统特征、特性或可测量的因子，例如生物标志物(例如肽素或PCT)、描述变项(例如年龄、性别、BMI)或临床变项(例如FEV1)。
在优选实施方案中，将所述至少一个生物标志物或它们在长度上具有至少12个氨基酸的片段的所述水平与BODE指数参数体质指数(BMI，参数B)、气流阻塞的程度(FEV1，参数O)和呼吸困难(参数D)或BODE指数参数体质指数(BMI，参数B)和呼吸困难(参数D)组合使用。
在另一个优选实施方案中，可将至少一个选自proADM、钠尿肽原、proAVP和PCT的生物标志物或它们在长度上具有至少12个氨基酸的片段的水平与所述1、2或3个BODE指数参数组合作为连续或分类变量。
在优选实施方案中，可将至少一个选自proADM、钠尿肽原、proAVP和PCT的生物标志物或它们在长度上具有至少12个氨基酸的片段的水平与所述1、2或3个BODE指数参数组合于分值中。例如，可通过使用一个或多个截断值形成二元或分类变量来对生物标志物水平进行二分或分类。随后可将各自的变项或分值添加至例如从指数参数BOD或BD获取的分值，添加至组合分值。
在本发明的方法的具体实施方案中，对至少一个选自proADM、钠尿肽原、proAVP和PCT的生物标志物或它们在长度上具有至少12个氨基酸的片段的水平与所述1、2或3个BODE指数参数进行不同地加权。
在另一个优选实施方案中，预后和/或风险评估涉及死亡率的风险 评估并且患者被层化为潜在存活者和潜在非存活者。
在特别优选实施方案中，预后和/或风险评估涉及5年内、更优选4年内、更优选3年内、更优2年内、更优选1年内、最优选6个月内的死亡率的风险评估。
在另一个优选实施方案中，预后和/或风险评估涉及发生急性加重的风险，并且患者被层化为可能发生急性加重的患者组或不可能发生急性加重的患者组。
在特别优选实施方案中，预后和/或风险评估涉及在2年内、更优选1年内、更优选6个月内、更优选3个月内、更优选90天内、更优选1个月内、更优选30天内、更优选14天内、最优选7天内发生急性加重的风险评估。
根据GOLD指导方针(低于70％的FEV1/FVC比率和低于80％的预测值的FEV1的绝对减少)诊断慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
根据本发明，经诊断具有COPD的患者可以处于稳定或不稳定的(急性加重的)疾病状态。
COPD的急性加重被定义为“疾病的天然过程中的事件，其表征为患者的基线呼吸困难、咳嗽和/或痰涎的变化超出正常每日变化、为急性发作以及可有理由在具有潜在COPD的患者的常规疗法中的变化”(Rabe等人2007.Am J Respir Crit Care Med176:532-555)。
使用预测的支气管扩张剂后FEV1％，根据GOLD标准对COPD的严重度进行分级。在50％与80％的预测值之间的FEV1定义了中度COPD(GOLD II)、30％与50％之间的FEV1定义了严重COPD(GOLD III)，低于30％的FEV1定义了非常严重的COPD(GOLD IV)，参见表1。一秒用力呼出量称为第一秒用力呼气量(FEV1)(以升为单位测量的)。
BODE是被设计来评估COPD患者的临床风险的多维指数(Celli等人2004.N Engl J Med350:1005-1012)。其将4个变项组合成单个分值：(B)体质指数，(O)通过第一秒用力呼出量(FEV1)测量的气流阻塞，(D)按照改良医学研究理事会(MRC)等级测量的呼 吸困难，和(E)根据6分钟步行距离(6MWD)测量的运动能力。对每一个组分分级，获得超过10的分值(表2)，更高的分值表示更大的风险。BODE指数反映肺和肺外因素对COPD的预后和存活的影响。
在本发明中，术语“预后”表示受试者的(例如，患者的)医学病况将如何进展的预测。这可包括所述受试者的恢复的概率或不利结果的概率的评估。
在本发明中，术语“风险评估”表示给个体赋予经历某些不利事件的概率。因此，个体可优选地被计入某一风险类别，其中类别包括例如高风险对低风险，或基于数值的风险类别，例如风险类别1、2、3等。
术语“治疗监控”在本发明的背景中是指所述患者的治疗性治疗的控制和/或调整。
术语“患者管理”在本发明的背景中是指：
·住院或入住重症监护室的决定，
·将患者再分配至专科医院或专科医院单位的决定，
·为从重症监护室或医院早期出院而进行的评价，
·资源分配(例如内科医生和/或护理人员、诊断剂、治疗剂)，
·对治疗性治疗的决定。
术语“使相关联”，如本文中对于诊断和预后标志物的用途所使用的，是指将标志物在患者中的存在或水平与其在已知患有给定的病况或已知处于发生所述病况的风险中的人中的存在或量相比较。可将患者样品的标志物水平与已知与特定诊断相关的水平相比较。样品的标志物水平被认为已与诊断相关；即，本领域技术人员可使用标志物水平来确定患者是否患有特定类型的疾病并相应地作出反应。可选的，可将样品的标志物水平与已知与良好结果(例如疾病的不存在等)相关的标志物水平相比较。在优选实施方案中，将一小组标志物水平与总体概率或特定结果相关联。
可以例如从Kaplan-Meier分析获得阈值水平，其中使疾病的发生 或严重病况和/或死亡的概率与例如群体的各自标志物的四分位数相关联。根据该分析，具有高于第3四分位数的标志物水平的受试者具有显著增加的获得根据本发明的疾病的风险。该结果进一步获得对经典风险因子进行了调整的Cox回归分析支持。相对于所有其它受试者最高四分位数与增加的患病风险或根据本发明的严重病况和/或死亡的概率高度显著相关。
其它优选截断值是例如参照群体的第90、95或99百分位数。通过使用比第3四分位数高的百分位数，可减少鉴定的假阳性受试者的数目，但也可能错失鉴定处于中度，尽管仍然增大的风险中的受试者。因此，可取决于其是否被认为更适合于以也鉴定“假阳性”为代价来鉴定大多数处于风险中的受试者，或其是否被认为更适合于以错失几个处于中度风险的受试者为代价来主要地鉴定处于高风险的受试者，可能采用截断值。
通过使用个体的标志物水平值以及其它预后实验室和临床参数来计算个体的风险的其它数学可能性例如是NRI(净重新分类指数)或IDI(综合判别指数)。可按照Pencina(Pencina MJ,等人：Evaluating the added predictive ability of a new marker：from area under the ROC curve to reclassification and beyond.Stat Med.2008；27:157- 172)计算指数。
如在本文中在标志肽及其前体的上下文中所提及的，术语“片段”是指来源于更大的蛋白质或肽的更小的蛋白质或肽，其因此包含更大的蛋白质或肽的部分序列。所述片段通过一个或多个其肽键的皂化反应从更大的蛋白质或肽衍生而来。标志肽proADM、钠尿肽原、proAVP和PCT的“片段”优选涉及在长度上具有至少12个氨基酸的片段。这样的片段优选可利用本文中描述的免疫测定来检测。
钠尿肽原选自心房钠尿肽原(proANP)和脑钠尿肽原(proBNP)或它们在长度上具有至少12个氨基酸的片段。
153个氨基酸前proANP的序列示于SEQ ID NO:1中。在N末端信号肽(25个氨基酸)和2个C末端氨基酸切割后，proANP(SEQ ID NO:2)被释放。该激素原被切割成成熟的28个氨基酸的肽ANP(也称为ANP(1-28)或α-ANP)和氨基末端proANP片段(1-98)(NT-proANP，SEQID NO:3)。proANP中段(MR-proANP)被定义为NT-proANP或包含proANP的至少氨基酸残基53-90(SEQ ID NO:4)的其任何片段。
在根据本发明的方法的优选实施方案中，测定proANP前体片段，MR-proANP的水平。
肾上腺髓质素的前体肽(肾上腺髓质素原前体)的氨基酸序列示于SEQ ID NO:5中。肾上腺髓质素原涉及前肾上腺髓质素原的序列的氨基酸残基22至185。肾上腺髓质素原(proADM)的氨基酸序列示于SEQ ID NO:6中。MR-肾上腺髓质素原(MR-proADM)涉及前proADM的氨基酸残基45-92。MR-proADM的氨基酸序列提供于SEQ ID NO:7中。
在根据本发明的方法的另一个优选实施方案中，测定proADM前体片段，MR-proADM的水平。
加压素的前体肽(前加压素原)的164个氨基酸序列示于SEQ ID NO:8中。加压素原涉及前加压素原的序列的氨基酸残基19至164。加压素原的氨基酸序列示于SEQ ID NO:9中。加压素原被切割成成熟加压素、后叶激素运载蛋白II和C末端加压素原(CT-proAVP或肽素)。肽素涉及前加压素原的氨基酸残基126至164。肽素的氨基酸序列提供于SEQ ID NO:10中。后叶激素运载蛋白II包含前加压素原的氨基酸残基32至124，其序列示于SEQ ID NO:11中。
在根据本发明的方法的另一个优选实施方案中，测定proAVP前体片段，肽素的水平。
原降钙素是降钙素和钙抑肽的前体。PCT1-116的氨基酸序列示于SEQ ID NO:12中。
脑钠尿肽的前体肽(前proBNP)的134个氨基酸序列示于SEQ ID NO:13中。proBNP涉及前proBNP的氨基酸残基27至134。proBNP的序列示于SEQ ID NO:14中。proBNP被切割成N末端proBNP (NT-proBNP)和成熟BNP。NT-proBNP包含氨基酸残基27至102，其序列示于SEQID NO:15中。序列SEQ ID NO:16显示包含前proBNP肽的氨基酸残基103至134的BNP的序列。
在根据本发明的方法的优选实施方案中，测定proBNP前体片段，NT-proBNP或BNP的水平。
在根据本发明的方法的另一个优选实施方案中，测定由氨基酸1至116或2至116或3至116组成的PCT的水平。
在本发明的另一个优选实施方案中，当用作分类变量时，可为生物标志物定义截断值。例如，针对各生物标志物可定义导致分值0、2或4的两个不同的截断值。
优选地，MR-proADM的截断值为0.5至2nmol/L，更优选0.5至1nmol/L，最优选0.5至0.8nmol/L。在本发明的特别优选实施方案中，截断值为0.5和0.8nmol/L。
优选地，MR-proANP的截断值为50至250pmol/L，更优选50至200pmol/L，最优选50至140pmol/L。在本发明的特别优选实施方案中，截断值为50至140pmol/L。
优选地，肽素的截断值为2至30pmol/L，更优选2至20pmol/L，最优选2至14pmol/L。在本发明的特别优选实施方案中，截断值为2和14pmol/L。
优选地，PCT的截断值为0.07至0.5ng/mL，更优选0.07至0.25ng/mL，更优选0.07至0.2ng/mL，最优选0.07至0.1ng/mL。在本发明的特别优选实施方案中，截断值为0.07和0.1ng/mL。
上述截断值在其它测定中可能不同，如果这些截断值由不同于本发明的测定系统校准。因此，考虑到校准的差异，上述截断值将相应地用于这样的不同地校准的测定。定量校准差异的一个可能性是所关注的测定(例如PCT测定)与用于本发明的各生物标志物的测定(例如，BRAHMS KRYPTOR PCT敏感的)的比较分析法(相互关系)，通过使用这两种方法测量样品中的各生物标志物(例如PCT)进行。另一个可能性是利用所关注的测定法(假定该测试具有足够的分析敏 感性)测定代表性正常群体的中位生物标志物水平，将结果与文献中(例如在EP 09011073.5-“Procalcitonin for the prognosis of adverse events inthe asymptomatic population”中)针对PCT所描述的中位生物标志物水平相比较，并基于通过该比较获得的差异重新计算校准。通过用于本发明的校准，已测量来自正常(健康)受试者的样品：中位(四分位范围)血浆原降钙素在男性中为0.018(0.015–0.022)ng/ml，在女性中为0.014(0.012–0.017)ng/ml(Abbasi等人2010.JCEM95:E26-E31)、中位(范围)血浆MR-proADM为0.41(0.23-0.64)nmol/L(Smith等人2009.Clin Chem55:1593-1595)，中位(四分位范围)肽素浓度为4.7(2.9–7.5)pmol/L，男性中的浓度(6.2(4.1–9.5)pmol/L)显著高于女性(3.6(2.4–5.5)pmol/l)(Meijer等人2010.Kidney Int77:29-36)，中位(四分位范围)MR-proANP浓度为66(51–86)pmol/L(Melander等人2009.JAMA302:49-57)。
术语“分值”在本发明的背景中是指基于某些性质或条件(例如所述BODE指数参数的生物标志物的水平)在所述患者中存在所达到的特定成果或程度的数字表达的评分。
术语“水平”在本发明的背景中涉及采自患者的样品的标志肽的浓度(优选地表达为重量/体积；w/v)。
如本文中所提及的，“测定”或“诊断测定”可以是用于诊断领域的任何类型。这样的测定可基于待检测的分析物以一定的亲和力对一种或多种捕获探针的结合。关于捕获分子与靶分子或目标分子之间的相互作用，亲和常数优选大于108M-1。
在本发明的背景中，“捕获分子”是可用于结合靶分子或目标分子，即来自样品的分析物(例如在本发明的背景中心血管肽)的分子。捕获分子从而必须在空间上和在表面性质方面(例如表面电荷、疏水性、亲水性、路易斯供体和/或受体的存在或不存在)被充分塑造来特异性结合靶分子或目标分子。因此，结合可以例如通过捕获分子与靶分子或目标分子之间的离子、范德瓦尔斯力、π-π、σ-π、疏水或氢键相互作用或上述相互作用的2个或更多个相互作用的组合介导。在本 发明的背景中，捕获分子可以例如选自核酸分子、碳水化合物分子、PNA分子、蛋白质、抗体、肽或糖蛋白。优选地，捕获分子是抗体，包括其具有充足的对于靶或目标分子的亲和力的片段，和包括重组抗体或重组抗体片段，以及所述抗体的化学和/或生物化学修饰衍生物或具有其至少12个氨基酸的长度、来源于变体链的片段。
优选检测法包括以不同形式存在的免疫测定，例如放射免疫测定(RIA)、化学发光和荧光免疫测定、酶联免疫测定(ELISA)、基于Luminex的珠粒测定、蛋白质微阵列测定和快速测试形式例如免疫层析试条测试。
测定可以是同质性或异质性测定、竞争性和非竞争性测定。在特别优选实施方案中，测定以夹心测定的形式存在，所述测定是非竞争性免疫测定，其中待检测和/或定量的分子被结合于第一抗体和第二抗体。第一抗体可被结合于固相，例如珠粒、孔或其它容器、芯片或试条的表面，第二抗体是例如用染料、用放射性同位素或反应性或催化活性部分标记的抗体。随后通过适当的方法测量结合于分析物的标记抗体的量。牵涉“夹心测定”的一般组合物和方法已被良好地建立，并且对于本领域技术人员来说是已知的(The Immunoassay Handbook,Ed.David Wild,Elsevier LTD,Oxford；第3版.(May 2005),ISBN- 13：978-0080445267；Hultschig C 等人,Curr Opin Chem Biol.2006 Feb；10(1):4- 10.PMID：16376134，通过引用并入本文)。
在特别优选实施方案中，测定包括两个捕获分子，优选抗体，它们都作为分散体存在于液体反应混合物中，其中第一标记组分连接于第一捕获分子，其中所述第一标记组分为基于荧光-或化学发光-淬灭或扩增的标记系统的部分，并且所述标记系统的第二标记组分连接于第二捕获分子，以便在两种捕获分子结合分析物后，产生可测量的信号，所述信号允许检测包含样品的溶液中形成的夹心复合物。
更优选的，所述标记系统包括与荧光染料或化学发光染料，特别是花青类型的染料组合的稀土冠醚或稀土螯合剂。在本发明的背景中，基于荧光的测定包括染料的使用，所述染料可以例如选自FAM(5或 6-羧基荧光素)、VIC、NED、荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、IRD-700/800、花青染料例如CY3、CY5、CY3.5、CY5.5、Cy7、呫吨、6-羧基-2’,4’,7’,4,7-六氯荧光素(HEX)、TET、6-羧基-4’,5’-二氯-2’,7’-二甲氧基荧光素(JOE)、N,N,N’,N’-四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA)、6-羧基-X-罗丹明(ROX)、5-羧基罗丹明-6G(R6G5)、6-羧基罗丹明-6G(RG6)、罗丹明、罗丹明绿、罗丹明红、罗丹明110、BODIPY染料例如BODIPY TMR、俄勒冈绿、香豆素类例如伞形酮、苯甲亚胺，例如Hoechst33258；菲啶类，例如德克萨斯红、Yakima黄、Alexa Fluor、PET、溴化乙锭、吖啶酯染料、二苯骈比咯染料、吩恶嗪染料、卟啉碱染料、聚甲炔染料等。
在本发明的背景中，基于化学发光的测定包括基于在Kirk-Othmer,Encyclopedia of chemical technology,第4版,executive editor,J.I.Kroschwitz；editor,M.Howe- Grant,John Wiley&Sons,1993,第15卷,p.518-562(通过引用并入本文，包括第551-562页上的引用)中针对化学发光材料所描述的物理原理的染料的使用。优选化学发光染料为吖啶酯。
如本文中所用，术语“样品”是指为了目标受试者例如患者的诊断、预后或评价目的获得的体液样品。优选测试样品包括血液、血清、血浆、脑脊髓液、尿、唾液、痰和胸腔积液。此外，本领域技术人员将认识到一些测试样品在分级分离或纯化过程例如全血至血清或血浆组分的分离后更容易被分析。
因此，在本发明的优选实施方案中，样品选自血液样品、血清样品、血浆样品、脑脊髓液样品、唾液样品和尿样品或上述样品的任一项的提取物。优选，样品是血液样品，最优选血清样品或血浆样品。
实施例
标志物测量
在B.R.A.H.M.S KRYPTOR(B.R.A.H.M.S GmbH,Hennigsdorf/Berlin,Germany)上使用新型完全自动化夹心免疫测定系统检测 MR-proANP。该随机连线分析仪使用基于2个荧光基团，铕穴状化合物与XL665之间的非放射性转移的灵敏性时间分辨扩穴状化合物排放(Time Resolved Amplified Cryptate Emission)(TRACE)技术。该自动化测定基本上基于夹心化学发光测定，所述测定详细地描述于其它地方(Morgenthaler等人2004.Clin Chem50:234-6)，并且用于其它研究(Khan等人2008.J Am Coll Cardiol51:1857-64； Gegenhuber等人2006.Clin Chem52：827-31)。为了进行MR-proANP检测，将14μl患者血清温育14min。测量范围为0-10000pmol/L，检测限为2.1pmol/L，定量限为4.5pmol/L。内部测定CV为1.2％，实验室间CV为5.4％。该测定使用与参照测定相同的抗体对(Morgenthaler等人 2004.Clin Chem50：234-6)，两个测定系统之间的相关性为r＝0.99。
在B.R.A.H.M.S KRYPTOR(B.R.A.H.M.S GmbH,Hennigsdorf/Berlin,Germany)(Caruhel等人2009.Clin Biochem42:725-8)上使用新型完全自动化夹心免疫测定系统来检测MR-proADM。该随机连线分析仪使用基于2个荧光基团，铕穴状化合物与XL665之间的非放射性转移的灵敏性时间分辨扩穴状化合物排放(Time Resolved Amplified CryptateEmission)(TRACE)技术。该自动化测定基本上基于夹心化学发光测定，所述测定详细地描述于其它地方(Morgenthaler等人2005Clin Chem51:1823-9)，并且用于其它研究(Khan等 人2007.J Am Coll Cardiol49：1525-32；Gegenhuber等人2007.J Card Fail13:42-9)。为了进行MR-proADM检测，将26μl血清温育29min。测量范围为0-100nmol/L，检测限为和定量限分别为0.05和0.23nmol/L。内部测定CV为1.9％，实验室间CV为9.8％。该测定使用与其它地方(Morgenthaler等人2005.Clin Chem51：1823-9)详细描述的抗体对相同的抗体对，两个测定系统之间的相关性为r＝0.99。
使用具有1.7pmol/L的更低检测限的化学发光夹心免疫测定来测量肽素水平(Morgenthaler等人2006.Clin Chem52:112-9)。在359个健康个体(153个男性和206个女性)中，中位肽素水平为4.2 pmol/L，范围从1.0变化至13.8pmol/L。肽素的中位浓度在男性与女性之间显著不同。在肽素水平与年龄之间无相关性。对于大于2.25pmol/L的样品，实验室间CV小于20％，内部测定CV小于10％。
使用具有0.007ng/mL的功能测定敏感性的超灵敏商购可得测试系统测量PCT，如Morgenthaler等人(Morgenthaler等人2002.Clin Chem48:788-790)中所描述的。
数据分析
进行描述性分析以概述研究群体的基线特征。对于连续变项给出的描述性统计是中位数(范围)，对于分类变量，我们报告n(百分比)。单个标志物值的盒须图用于概述存活者与非存活者之间的标志物值的分布。为了进行2年内死亡的预测，使用Cox回归模型。为了举例说明不同标志进行死亡率预测的能力，我们计算卡普兰-迈耶存活曲线，并通过标志物四分位素或组合分值三分位数对患者分层。此外，进行时间依赖性接收器操作特征(ROC)曲线。接收器操作特征是敏感性对(1-特异性)的图表，当其截断值被改变时提供结果(死亡)。针对选择的截断值计算敏感性(通过生物标志物这样正确鉴定的实际阳性的比例)和特异性(正确鉴定的阴性的比例)。通过生物标志物的分类和权重至不同种类的分配将生物标志物与BODE指数参数组合。
结论
研究包括总共548个患者。中位年龄为67岁(范围为40-88岁)。166个患者(30.3％)为女性。这些患者中的43个(7.8％)在2年内死亡。研究群体的基线特征示于表3中。
用于预测2年内死亡的单个标志物值的盒须图示于图1至4中。在非存活者中MR-proADM、MR-proANP、肽素和PCT浓度分别地显著高于存活者中的浓度(Kruskal-Wallis检验，对于所有4个标志肽，p<0.001)。单个标志物的接收者操作特征(ROC)示于图5至8 中。为了举例说明标志肽的预后值，计算每一个单个标志物的卡普兰-迈耶存活曲线，从而取决于各自标志物浓度(图9至12)将患者划分入四分位。如图9至12中所示，当MR-proADM、MR-proANP、肽素和PCT的浓度在第4四分位数中时，较于第1至第3四分位数观察到更高的2年内死亡率。
使用单变项和多变项Cox回归分析(表4和5)评估标志肽的总体预后精确性。在多变项模型中，将生物标准物与BODE指数参数组合作为连续变项(表4)和分类变量(表5)。当将生物标志物用作分类变量时，对于每一个生物标准定义了导致0、2或4的分值的两个不同的截断值：对于MR-proADM为0.5和0.8nmol/L，对于MR-proANP为50和140pmol/L，对于肽素为2和14pmol/L，以及对于PCT为0.07和0.1ng/mL。随后将各生物标志物的分值添加至从指数参数BODE、BOD或BD获取的分值以形成组合分值。
生物标志物MR-proADM与BODE-、BOD-和BD-指数组合作为分类变量的ROC曲线分别示于图13至15中。生物标志物MR-proANP与BODE-、BOD-和BD-指数组合作为分类变量的ROC曲线分别示于图16至18中。生物标志物肽素与BODE-、BOD-和BD-指数组合作为分类变量的ROC曲线分别示于图19至21中，以及生物标志物PCT与BODE-、BOD-和BD-指数组合作为分类变量的ROC曲线分别示于图22至24中。
这些结果显示包括生物标志物(例如连续或分类变量)的模型显著好于使用单独的BODE-指数参数的模型。令人惊讶地，当将生物标志物与指数参数BOD或BD(省略指数参数E和/或O)组合时，2年内死亡的预测相似或甚至更好。换句话说，使用生物标志物与容易地可评估的参数BMI(B)和呼吸困难(D)(省略难以测定和测定非常复杂的参数E(6分钟步行测试)和O(气流阻塞的程度))组合的分值相较于使用生物标志物与完全BODE-指数组合的分值产生相似或甚至更好的结果。
计算标志肽与指数参数BODE、BOD或BD的组合的卡普兰-迈 耶存活曲线(图25至36)，依据各自分值将患者划分入风险组别。例如图25显示MR-proADM与指数参数BODE的组合的卡普兰-迈耶存活曲线。可能的分值为0至13(根据表2中BODE的评分+使用表5中指定的截值0.5和0.8nmol/L获得的为0、2或4的MR-proADM的分值)。当患者具有0至3的分值时观察到低死亡率(2.5％)，然而当分值为4至6时观察到中等死亡率(6.8％)，当分值为7至13时，观察到高死亡率(15.8％)。图27显示MR-proADM与指数参数BD的组合的卡普兰-迈耶存活曲线。可能的分值(根据表2中BD的评分+使用表5中指定的截断值0.5和0.8nmol/L获得的为0、2或4的MR-proADM的分值)为0至8。当患者具有0至2的分值时观察到低死亡率(3.0％)，然而当分值为3至4时观察到中等死亡率(8.3％)，当分值为5至8时观察到高死亡率(18.0％)。
此外，本发明通过下列分析和发现来强调：
将另外45个缺少6分钟步行测试(指数参数E)的患者包括入研究。这些患者中的11个在2年的随访期内死亡。这些患者的死亡率为24.4％，是其中所有指数参数(包括E)是可获得的初始分析的548个患者的死亡率的3倍。因此假定这45个患者的6分钟步行测试未随机丢失，而是因患者的虚弱体质而未进行。丢失变项E被3个点的最大数替代(参见表2)，并将所述45个患者包括在模型中(表6)。再次地，包括生物标志物的模型显著好于使用单独的BODE指数参数的模型，当将生物标志物与指数参数BOD或BD(省略指数参数E和/或O)组合时，2年内死亡的预测相似或甚至更好。
表1：FEV1/FVC小于0.7的患者的COPD(慢性阻塞性肺疾病全球自发行动，COPD诊断、管理和预防的口袋指导方针，2011年修订版)的气流受限的严重度的分类
表2：BODE-指数
表3：患者特征(n＝548个患者)
表4：548个COPD患者的2年内死亡率的预测(作为连续变项的生物标志物，作为分类变量的BODE-指数-参数)
单变项模型 模型χ2 p-值 C-指数
PCT 4.04 <0.05 0.604
肽素 9.58 <0.01 0.605
MR-proANP 10.9 <0.001 0.611
MR-proADM 16.41 <0.001 0.632
BODE 21.87 <0.001 0.678
BOD 15.91 <0.001 0.654
BD 24.15 <0.001 0.683
多变项模型 模型χ2 p-值 C-指数
PCT,BODE 26.67 <0.001 0.698
PCT,BOD 20.63 <0.001 0.678
PCT,BD 26.97 <0.001 0.706
肽素,BODE 29.65 <0.001 0.71
肽素,BOD 25.12 <0.001 0.703
肽素,BD 32.65 <0.001 0.724
MR-proANP,BODE 33.71 <0.001 0.736
MR-proANP,BOD 29.91 <0.001 0.727
MR-proANP,BD 36.54 <0.001 0.741
MR-proADM,BODE 35.28 <0.001 0.75
MR-proADM,BOD 31.84 <0.001 0.743
MR-proADM,BD 37.47 <0.001 0.756
表5：548个COPD患者的2年内死亡率的预测(生物标志物和BODE指数参数作为分类变量)
该模型中的生物标志物截断值：
表6：593个患者(548个患者+45个丢失被3个点中的最大值替代的参数E的患者)的2年内死亡率的预测(生物标志物与BODE-指数参数作为连续变项)
单变项模型 模型χ2 p-值 C-指数
PCT 10.78 0.0010 0.621
肽素 13.64 0.0002 0.627
MR-proANP 20.84 <0.0001 0.650
MR-proADM 26.71 <0.0001 0.661
BODE 42.69 <0.001 0.718
BOD 31.95 <0.0001 0.693
BD 45.06 <0.0001 0.723
多变项模型 模型χ2 p-值 C-指数
PCT,BODE 53.05 <0.001 0.739
PCT,BOD 43.24 <0.0001 0.726
PCT,BD 52.15 <0.0001 0.748
肽素,BODE 53.93 <0.001 0.751
肽素,BOD 45.26 <0.0001 0.740
肽素,BD 56.44 <0.0001 0.764
MR-proANP,BODE 62.04 <0.001 0.772
MR-proANP,BOD 57.12 <0.0001 0.766
MR-proANP,BD 66.07 <0.0001 0.782
MR-proADM,BODE 62.44 <0.001 0.778
MR-proADM,BOD 56.4 <0.0001 0.774
MR-proADM,BD 65.15 <0.0001 0.789

Claims (23)

1.测定患者体液样品中至少一个生物标志物的水平的试剂与测定2个BODE-指数参数的手段的组合在制备诊断产品中的用途，所述诊断产品用于COPD患者的治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控，其中所述预后和/或风险评估涉及5年内的死亡率的风险评估，所述生物标志物选自肾上腺髓质素原中段肽MR-proADM、钠尿肽原中段肽MR-proANP、肽素和原降钙素PCT，所述2个BODE-指数参数为体质指数BMI参数B和呼吸困难参数D。
2.权利要求1的用途，其中在所述治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控中将所述至少一个生物标志物的所述水平与所述2个BODE指数参数组合作为连续或分类变量。
3.权利要求1的用途，其中在所述治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控中将所述至少一个生物标志物的所述水平与所述2个BODE指数参数组合在分值中。
4.权利要求1的用途，其中在所述治疗和/或管理的预后和/或风险评估和/或监控中将所述至少一个生物标志物的所述水平与所述2个BODE指数参数进行不同地加权。
5.权利要求1的用途，其中所述COPD患者处于稳定或不稳定的疾病状态。
6.权利要求1至5任一项的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及5年内的死亡率的风险评估并且患者被层化为潜在存活者和潜在非存活者。
7.权利要求6的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及4年内的死亡率的风险评估。
8.权利要求6的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及3年内的死亡率的风险评估。
9.权利要求6的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及2年内的死亡率的风险评估。
10.权利要求6的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及1年内的死亡率的风险评估。
11.权利要求6的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及6个月内的死亡率的风险评估。
12.权利要求1至5任一项的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及发生急性加重的风险，并且患者被层化为可能发生急性加重的患者组或不可能发生急性加重的患者组。
13.权利要求12的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及在2年内发生急性加重的风险评估。
14.权利要求12的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及在1年内发生急性加重的风险评估。
15.权利要求12的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及在6个月内发生急性加重的风险评估。
16.权利要求12的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及在3个月内发生急性加重的风险评估。
17.权利要求12的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及在90天内发生急性加重的风险评估。
18.权利要求12的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及在1个月内发生急性加重的风险评估。
19.权利要求12的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及在30天内发生急性加重的风险评估。
20.权利要求12的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及在14天内发生急性加重的风险评估。
21.权利要求12的用途，其中所述预后和/或风险评估涉及在7天内发生急性加重的风险评估。
22.权利要求1至5任一项的用途，其中所述样品选自血液样品、脑脊髓液样品、唾液样品、尿样品或上述样品的任一项的提取物。
23.权利要求22的用途，其中所述血液样品选自血清样品、血浆样品或所述样品的任一项的提取物。
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