RU2688168C2 - Прогнозирование исходов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких - Google Patents
Прогнозирование исходов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких Download PDFInfo
- Publication number
- RU2688168C2 RU2688168C2 RU2014140608A RU2014140608A RU2688168C2 RU 2688168 C2 RU2688168 C2 RU 2688168C2 RU 2014140608 A RU2014140608 A RU 2014140608A RU 2014140608 A RU2014140608 A RU 2014140608A RU 2688168 C2 RU2688168 C2 RU 2688168C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- score
- years
- patients
- copd
- parameters
- Prior art date
Links
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 100
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 58
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 49
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 17
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 102400000060 Copeptin Human genes 0.000 claims description 21
- 101800000115 Copeptin Proteins 0.000 claims description 21
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 14
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 claims description 8
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 claims description 8
- 239000003550 marker Substances 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 26
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 12
- 102000034567 proadrenomedullin Human genes 0.000 description 12
- 108010012004 proadrenomedullin Proteins 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 10
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 10
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 102100034296 Natriuretic peptides A Human genes 0.000 description 6
- 101710187800 Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 6
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 5
- 108010091794 preprovasopressin Proteins 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 102000002710 Neurophysins Human genes 0.000 description 2
- 108010018674 Neurophysins Proteins 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N europium cryptate Chemical compound [Eu+3].N=1C2=CC=CC=1CN(CC=1N=C(C=CC=1)C=1N=C(C3)C=CC=1)CC(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1C(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1CN3CC1=CC=CC2=N1 GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 2
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 108010049361 preproadrenomedullin Proteins 0.000 description 2
- 108010008064 pro-brain natriuretic peptide (1-76) Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 6-carboxy-x-rhodamine Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- 102400000112 Katacalcin Human genes 0.000 description 1
- 101800003632 Katacalcin Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- -1 Texas Red Chemical compound 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000999 acridine dye Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- JXSBZDNBNJTHBJ-JPZUGYNPSA-M carfecillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 JXSBZDNBNJTHBJ-JPZUGYNPSA-M 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- BOARIOLZPFSAQJ-NQSKQZERSA-N katacalcin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](OC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CN=CN1 BOARIOLZPFSAQJ-NQSKQZERSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- BABRMHJHAGFVGO-BRTFOEFASA-N peptide, atrial natriuretic Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 BABRMHJHAGFVGO-BRTFOEFASA-N 0.000 description 1
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000011947 six minute walk test Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6884—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from lung
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
- G01N2333/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Brain natriuretic peptide [BNP, proBNP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
- G01N2333/585—Calcitonins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/12—Pulmonary diseases
- G01N2800/122—Chronic or obstructive airway disorders, e.g. asthma COPD
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к диагностике, а именно к способу оценки риска смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет. Способ оценки риска смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет, где способ включает этапы: предоставление образца крови, сыворотки, плазмы, цереброспинальной жидкости, мочи, слюны, мокроты или плевральных выпотов от указанного пациента; определение в указанном образце уровня фрагмента предшественника длиной по меньшей мере 12 аминокислот по меньшей мере одного биомаркера, где указанный биомаркер выбран из группы, состоящей из прокальцитонина (PCT; SEQ ID NO:12), PCT 1-116, PCT 2-116, PCT 3-116, среднерегионального проадреномедуллина (MR-proADM; SEQ ID NO:7), среднерегионального предсердного натрийуретического пептида (MR-pro-ANP), копептина (SEQ ID NO:10), при определенных границах пропускания маркера; определение параметров индекса BODE, далее проводят корреляции указанного уровня по меньшей мере указанного одного биомаркера, в сочетании с указанными параметрами индекса BODE, для оценки риска смертности в течение 2 лет пациентов с ХОБЛ, для этого фиксируют оценку в баллах для биомаркера на основе различных границ пропускания; фиксируют оценку в баллах для каждого из тестируемых параметров индекса BODE (B и D или B, D и O); оценки в баллах суммируют в комбинированную балльную оценку, где значение баллов от 0 до 3 соответствует низкому уровню смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет, значение баллов от 4 до 6 соответствует среднему уровню смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет, а значение баллов от 7 до 13 соответствует высокому риску смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет. Вышеописанный способ позволяет достоверно оценивать риск смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет. 5 з.п. ф-лы, 36 ил., 6 табл., 1 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области клинической диагностики. В частности, настоящее изобретение относится к определению уровня биомаркеров в образце, получаемом из жидкости организма пациента с ХОБЛ.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), распространенная поддающаяся профилактике и лечению болезнь, характеризуется устойчивым ограничением притока воздуха, которая, как правило, прогрессирует и ассоциирована с усиленным хроническим воспалительным ответом в дыхательных путях и легком на вредные частицы или газы. Симптомы ХОБЛ включают диспноэ, хронический кашель и хроническую продукцию мокроты. Для проведения клинической диагностики ХОБЛ необходимой является спирометрия. Наличие после бронхолитика FEV1/FVC (объем форсированного воздуха в одну секунду/форсированная жизненная емкость) <0,70 подтверждает наличие устойчивого ограничения притока воздуха и, таким образом, ХОБЛ.
Распространенность клинически значимой ХОБЛ составляет приблизительно 4-6% в европейской взрослой популяции, где оцениваемое количеством пациентов с ХОБЛ составляет 3,0 миллиона в Великобритании, 2,7 миллионов в Германии и 2,6 миллионов во Франции. В Соединенных Штатах Америки ХОБЛ поражает приблизительно 16 миллионов взрослых. Кроме того, ХОБЛ является одной из наиболее быстро растущих причин заболеваемости и смертности (Pauwels and Rabe, 2004, Lancet, 364:613-620; Sullivan et al., 2000, Chest, 117,5S-9S; Lopez et al., 2006, Lancet, 367:1747-1757). Оно является пятой основной причиной смерти во всем мире, и оценивают, что его повышение его распространенности и смертности в текущей декаде (Pauwels and Rabe, 2004, Lancet, 364:613-620).
Обострения хронической обструктивной болезни легких (случаи острого усугубления симптомов) ответственны за более 2,4% всех срочных госпитализация в медицинские учреждения и составляют наиболее важные непосредственно связанные со здравоохранением затраты, ассоциированные с ХОБЛ (Donaldson et al., 2006, Thorax 61:164-168; Halbert et al., 2006, Eur. Respir. J., 28:523-532; Lindenauer et al., 2006, Ann. Intern. Med., 144:894-903). В США было определено, что средняя стоимость госпитализации при ХОБЛ в когорте пациентов с тяжелой ХОБЛ составляет 7100 долларов США (Halbert et al., 2006, Eur. Respir. J., 28:523-532; Connors et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., J54:9J9-96A. В настоящее время обострения признаны, как важные события в характере прогрессирования течения болезни (Celli et al., 2007, Eur. Respir. J., 29:1224-1238). Некоторые клинические характеристики были всесторонне подтверждены в качестве прогностических факторов заболеваемости и смертности при AE ХОБЛ (Connors et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154:959-967; Antonelli Incalzi et al., 1997, Eur. Respir. J. 10:2794-2800; Fuso et al., 1995, Am. J. Med., 98:272-277; Gunen et al., 2005, Eur. Respir. J., 26:234-24; Almasro et al., 2006, Respiration, 73:311-317).
Несмотря на эпидемиологический интерес, прогностическая ценность клинических параметров изменяется в различных исследованиях и большинство из них не обеспечивает точную индивидуальную оценку риска (Antonelli Incalzi et al., 1997, Eur. Respir. J., 10:2794-2800; Yohannes et al., 2005, Age Aseins, 34:491-496; Almasro et al., 2006, Respiration, 73:311-317).
Целью оценки ХОБЛ является определение тяжести заболевания, ее влияния на состояние здоровья пациента и риска дальнейших событий (обострения, госпитализация, смерти) для направления терапии.
Степень ограничения притока воздуха оценивают с использованием спирометрии (тестов функции легких): объем в одну секунду форсированного выдыхания называется объемом форсированного воздуха в одну секунду (FEV1), измеряется в литрах. Общий объем выдыхаемого воздуха называется форсированной жизненной емкостью (FVC), также измеряется в литрах. У человека с нормальной функцией легких FEV1 составляет по меньшей мере 70% FVC. В дальнейшем использовалась система классификации GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) ХОБЛ для описания тяжести обструкции или ограничения притока воздуха. Чем тяжелее является ограничение притока воздуха у индивидуумов, тем ниже их FEV1. С прогрессированием ХОБЛ FEV1, как правило, уменьшается. При определении стадий согласно GOLD ХОБЛ используют четыре категории тяжести ХОБЛ на основании величины FEV, которая приведена в таблице 1.
В последнее время были установлены индекс BODE (индекс массы тела (B), степень обструкции дыхательных путей (O), измеряемую тестированием функцию легких и диспноэ (D) и выносливость к нагрузке (E), измеряемую тестом шестиминутной ходьбы) и было продемонстрировано, что они представляют собой средство прогнозирования смертности (Celli et al., 2004, NEnsl. J. Med., 350:1005-1012) и госпитализации в случае ХОБЛ (Ons et al., 2005, Chest, 128:3810-3816) у пациентов с ХОБЛ. Однако определение этого индекса является трудоемким, вследствие того, что требуется проведение теста 6-минутной ходьбы (6MWT) при стабильном состоянии болезни, а также является не подходящим для острых обострений. Таким образом, существует возрастающий интерес по отношению к использованию других параметров, включая легочные биомаркеры, чтобы проводить мониторинг тяжести болезни у пациентов с ХОБЛ (Barnes et al., 2006, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 174:6-14). Некоторые циркулирующие биомаркеры, включая TNF-a, IL-6, C-реактивный белок, эндотелин-1 и прокальцитонин, повышаются во время обострения, потенциально отражая переход локального воспаления дыхательных путей в кровообращение (Hurst et al., 2006, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 174:867-874; Pinto-Plata et al., 2007, Chest, 131:37-43; Roland et al., 2001, Thorax, 56:30-35; Stolzetal, 2007, Chest, 131:9-19).
В последнее время общий интерес также получили системные маркеры в качестве средства определения тяжести болезни и прогнозирования при стабильной ХОБЛ (Dahl et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 175:250-255; de Torres et аl., 2006, Eur. Riespir. J., 27:902-907; Man et al., 2006, Thorax, 61:849-853). Тем не менее, существует еще недостаточно информации о том, как существующие в настоящее время биомаркеры связаны со значительными клиническими исходами, в частности выживаемостью, во время и вне AE ХОБЛ, и может ли какой-либо системный биомаркер заменить индекс BODE по отношению к прогнозированию в стабильном состоянии ХОБЛ (Barnes et al., 2006, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 174:6-14; Franciosi et al., 2006, Respir. Res., 7:74; Bhowmik et al., 2000, Thorax, 55:114-120; Wedzicha et al., 2000, Thromb Haemost., 84:210-215; Dev et al., 1998, Respir. Med., 92:664-667).
В последнее время было продемонстрировано, что биомаркеры копептин, среднерегиональный проадреномедуллин (MR-proADM) и среднерегиональный предсердный натрийуретический пептид (MR-proANP) могут быть полезными для прогнозирования у пациентов с тяжелыми обострениями ХОБЛ, требующими госпитализацию (Stolz et al., 2007, Chest, 131:1058-1067; Stolz et al., 2008, Chest, 134:263-272; Bemasconi et al., 2011, Chest; 140:91-99). Однако прогностическая ценность таких биомаркеров при стабильных состояниях до сих пор не известна, и отсутствует стратегия стратификации риска для амбулаторных пациентов.
Первой целью настоящего изобретения является предоставление способа, который обеспечивает возможность легкого и надежного прогнозирования и/или оценки рисков, и/или мониторинга терапии и/или ведения пациентов с ХОБЛ.
Дополнительной целью является предоставление способа, который возможность прогнозирования и/или оценки рисков, и/или мониторинга терапии и/или ведения пациентов с ХОБЛ с минимальными неудобствами для указанного пациента.
Еще одной дополнительной целью является предоставление способа, где по меньшей мере часть общепринятого определения параметров индекса BODE можно заменять, предпочтительно таким образом, чтобы снижать нагрузку на пациента.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью изобретения является способ прогнозирования и/или оценка рисков, и/или мониторинга терапии и/или ведения пациентов с ХОБЛ, где способ включает этапы:
i) предоставления образца жидкости организма от указанного пациента,
ii) определения в указанном образце уровня по меньшей мере один биомаркер, выбран из группы, состоящей из проадреномедуллина (proADM), пронатрийуретического пептида, провазопрессина (proAVP) и прокальцитонина (PCT) или их фрагментов длиной по меньшей мере 12 аминокислот,
iii) определения одного, двух, или трех из параметров индекса BODE: индекса массы тела (BMI, параметр B), степени обструкции дыхательных путей (FEV1, параметр O), диспноэ (параметр D) и выносливости к нагрузке (параметр E),
iv) проведения корреляции указанного уровня указанного по меньшей мере одного биомаркера, определяемого на этапе ii), в сочетании с указанным одним, двумя или тремя параметрами индекса BODE, определяемыми на этапе iii), для прогнозирования и/или оценки рисков, и/или мониторинга терапии и/или ведения пациентов с ХОБЛ.
Предпочтительные варианты способа описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.
Способ по изобретению, таким образом, объединяет определение по меньшей мере одного конкретно выбранного биомаркера (этап ii) в биологической жидкости пациента с определением не более трех из четырех параметров индекса BODE (этап iii) и проведение корреляции уровня биомаркера не более чем с тремя определяемыми величинами индекса BODE для прогнозирования и/или оценки рисков, и/или мониторинга терапии, и/или ведения пациентов с ХОБЛ. Как можно продемонстрировать, модель, включающая биомаркер, являлась значительно лучше, чем модель, в которой используют только параметры индекса BODE, и прогнозирование смерти в течение двух лет являлось аналогичным или даже лучше, когда биомаркер комбинировали не более чем с тремя параметрами индекса BODE, в частности параметрами индексов BOD или BD, исключая параметры индекса E и/или O.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1: диаграмма типа "ящик с усами" значений MR-proADM для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет.
Фиг. 2: диаграмма типа "ящик с усами" значений MR-proANP для прогнозирования смирности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет.
Фиг. 3: диаграмма типа "ящик с усами" значений копептин для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет.
Фиг. 4: диаграмма типа "ящик с усами" значений PCT для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет.
Фиг. 5: диаграмма ROC для MR-proADM для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,632).
Фиг. 6: диаграмма ROC для MR-proANP для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,611).
Фиг. 7: диаграмма ROC для Копептин для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,605).
Фиг. 8: диаграмма ROC для PCT для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,604).
Фиг. 9: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) по квартилям MR-proADM для пациентов с ХОБЛ.
Фиг. 10: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) по квартилям MR-proANP для пациентов с ХОБЛ.
Фиг. 11: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) по квартилям копептина для пациентов с ХОБЛ.
Фиг. 12: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) по квартилям PCT для пациентов с ХОБЛ.
Фиг. 13: диаграмма ROC для MR-proADM в комбинации с BODE для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,750).
Фиг. 14: диаграмма ROC для MR-proADM в комбинации с BOD для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,743).
Фиг. 15: диаграмма ROC для MR-proADM в комбинации с BD для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,756).
Фиг. 16: диаграмма ROC для MR-proANP в комбинации с BODE для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,736).
Фиг. 17: диаграмма ROC для MR-proANP в комбинации с BOD для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,727).
Фиг. 18: диаграмма ROC для MR-proANP в комбинации с BD для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,741).
Фиг. 19: диаграмма ROC для копептина в комбинации с BODE для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,710).
Фиг. 20: диаграмма ROC для копептина в комбинации с BOD для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,703).
Фиг. 21: диаграмма ROC для копептина в комбинации с BD для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,724).
Фиг. 22: диаграмма ROC для PCT в комбинации с BODE для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,698).
Фиг. 23: диаграмма ROC для PCT в комбинации с BOD для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,678).
Фиг. 24: диаграмма ROC для PCT в комбинации с BD для прогнозирования смертности у пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет (AUC=0,706).
Фиг. 25: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BODE и MR-proADM (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 26: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BOD и MR-proADM (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 27: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BD и MR-proADM (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 28: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BODE и MR-proANP (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 29: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BOD и MR-proANP (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 30: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BD и MR-proANP (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 31: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BODE и копептина (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 32: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BOD и копептина (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 33: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BD и копептина (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 34: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BODE и PCT (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 35: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BOD и PCT (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
Фиг. 36: кривые выживаемости Каплана-Мейера (смерть в течение 2 лет) для сочетания BD и PCT (применяемых в качестве категориальной переменной с использованием границ пропускания и последующей оценки в баллах, как указано в таблице 5) в результате деления пациентов с ХОБЛ на группы риска в зависимости от объединенной бальной оценки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью изобретения является способ прогнозирования и/или оценки рисков, и/или мониторинга терапии и/или ведения пациентов с ХОБЛ, где способ включает этапы:
i) предоставления образца биологической жидкости от указанного пациента,
ii) определения в указанном образце уровня по меньшей мере одного биомаркера, выбранного из группы, состоящей из проадреномедуллина (proADM), пронатрийуретического пептида, провазопрессина (proAVP) и прокальцитонина (PCT) или их фрагментов длиной по меньшей мере 12 аминокислот,
iii) определения одного, двух или трех параметров индекса BODE: индекса массы тела (BMI, параметр B), степени обструкции дыхательных путей (FEV1, параметр O), диспноэ (параметр D) и выносливости к нагрузке (параметр E),
iv) проведения корреляции указанного уровня указанного по меньшей мере одного биомаркера, определяемого на этапе ii), в сочетании с указанным одним, двумя или тремя параметрами индекса BODE, определяемыми на этапе iii), для прогнозирования и/или оценки рисков, и/или мониторинга терапии и/или ведения пациентов с ХОБЛ.
Термин "сочетание" определяют как возможный выбор определенного числа параметров и расположения этих параметров в конкретных группах с использованием математического алгоритма.
Термин "параметр" используют в настоящем изобретении в качестве характеристики, признака или измеряемого фактора, который может облегчать обозначение конкретной системы, например, биомаркер (например, копептин или PCT), описательная величина (например, возраст, пол, BMI) или клиническая величина (например, FEV1).
В предпочтительном варианте осуществления указанный уровень по меньшей мере указанного одного биомаркера или его фрагмента длиной по меньшей мере 12 аминокислот используют в сочетании с параметрами индекса BODE: индекса массы тела (BMI, параметр B), степени обструкции дыхательных путей (FEV1 параметр O) и диспноэ (параметр D) или с параметрами индекса BODE: индекса массы тела (BMI, параметр B) и диспноэ (параметр D).
В другом предпочтительном варианте осуществления уровень по меньшей мере одного биомаркера, выбран из группы, состоящей из proADM, пронатрийуретических пептидов, proAVP и PCT или их фрагментов длиной по меньшей мере 12 аминокислот, и указанный один, два или три параметра индекса BODE можно комбинировать в качестве непрерывных или категориальных переменных.
В предпочтительном варианте осуществления уровень по меньшей мере одного биомаркера, выбран из группы, состоящей из proADM, пронатрийуретических пептидов, proAVP и PCT или их фрагментов длиной по меньшей мере 12 аминокислот, и указанный один, два или три параметра индекса BODE можно объединять в балл. Например, уровень биомаркеров можно делить на две части или категоризировать с использованием одного или более значений границы пропускания с получением бинарной или категориальная переменная. Затем соответствующую переменную или балл можно прибавлять к баллу, например, получаемому из параметров индексов BOD или BD, с получением объединенного балла.
В конкретном варианте осуществления способов по изобретению уровень по меньшей мере одного биомаркера, выбран из группы, состоящей из proADM, предшественников натрийуретических пептидов, proAVP и PCT или их фрагментов длиной по меньшей мере 12 аминокислот, и указанный один, два или три параметра индекса BODE являются взвешенными различным образом.
В другом предпочтительном варианте осуществления прогнозирование и/или оценка рисков относится к риску смертности, и проводят стратификацию пациентов на потенциально выживающих и потенциально невыживающих.
В особенно предпочтительном варианте осуществления прогнозирование и/или оценка рисков относится к оценке рисков смертности в течение 5 лет, более предпочтительно в течение 4 лет, даже более предпочтительно в течение 3 лет, даже более предпочтительно в течение 2 лет, даже более предпочтительно в течение 1 года, более предпочтительно в течение 6 месяцев.
В другом предпочтительном варианте осуществления прогнозирование и/или оценка рисков относится к риску возникновения острых обострений, и проводят стратификацию пациентов в группу пациентов, у которых с большой вероятностью будет развиваться острое обострение, или в группу пациентов, у которых с маленькой вероятностью будет развиваться острое обострение.
В особенно предпочтительном варианте осуществления прогнозирование и/или оценка рисков относится к оценке рисков возникновения острого обострения в течение 2 лет, более предпочтительно в течение 1 года, даже более предпочтительно в течение 6 месяцев, даже более предпочтительно в течение 3 месяцев, даже более предпочтительно в течение 90 суток, даже более предпочтительно в течение 1 месяца, даже более предпочтительно в течение 30 суток, даже более предпочтительно в течение 14 суток, наиболее предпочтительно в течение 7 суток.
Хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) диагностируют в соответствии с рекомендациями GOLD (отношение FEV1/FVC менее 70% и абсолютное снижение FEV1 менее 80% от теоретически рассчитанной величины).
По настоящему изобретению пациент, у которого диагностировали ХОБЛ, может находиться в стабильном или нестабильном (с острым обострением) состоянии заболевания.
Острое обострение ХОБЛ определяют как "событие в характере течения заболевания, характеризующееся изменением исходного диспноэ, кашля и/или мокроты у пациента, которое выходи за пределы нормальных суточных вариаций, является острым в начале и может требовать изменение регулярно принимаемого лекарственного средства у пациента с указанным выше ХОБЛ" (Rabe et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176:532-555).
Тяжесть ХОБЛ классифицируют в соответствии с критериями GOLD с использованием теоретически рассчитанного % FEV1 после бронходилататора. FEV1 от 50 до 80% от теоретически рассчитанной величины определяет умеренную ХОБЛ (GOLD II), FEV1 от 30% до 50% тяжелую ХОБЛ (GOLD II) и FEV1 менее 30% очень тяжелую ХОБЛ (GOLD IV), см. таблицу 1. Объем в одну секунду форсированного вдоха называется объемом форсированного воздуха в одну секунду (FEV1), измеряется в литрах.
BODE представляет собой многомерный показатель, конструируемый для оценки клинического риска у людей с ХОБЛ (Celli et al., 2004, N. Enel. J. Med. 350:1005-1012). Он объединяет четыре переменные в один балл: (B) индекс массы тела, (O) обструкцию дыхательных путей, измеряемую по объему форсированного воздуха в одну секунду (FEV1), (D) диспноэ, измеряемое по модифицированной шкале медицинского исследовательского совета (MRC) и (E) выносливость к нагрузке, измеряемую по тесту 6-минутной ходьба (6MWD). Каждый компонент классифицируют и получают балл из 10 (таблица 2), где более высокие баллы указывают на больший риск. Индекс BODE отражает влияние легочных и внелегочных факторов прогноз и выживаемость при ХОБЛ.
В настоящем изобретении термин "прогноз" означает прогнозирование того, как будет прогрессировать медицинское состояние индивидуума (например, пациента). Он может включать оценку вероятности выздоровления или вероятности неблагоприятного исхода для указанного индивидуума.
В настоящем изобретении термин "оценка рисков" означает оценку вероятности испытания определенных неблагоприятных событий для индивидуума. Таким образом, индивидуума можно предпочтительно относить к определенной категории рисков, где категории включают, например, высокий риск в сравнении с низким риском, или категории рисков на основе числовых величин, таких как категория риска 1, 2, 3 и т.д.
Термин "мониторинг терапии" в контексте настоящего изобретения относится к контролю и/или корректировку терапевтического лечение указанного пациента.
Термин "ведение пациента" в контексте настоящего изобретения относится к:
- решению госпитализации или поступления в блок интенсивной терапии,
- решению переведения пациента в специализированный госпиталь или специализированное отделение госпиталя,
- оценке ранней выписке из блока интенсивной терапии или госпиталя,
- распределению ресурсов (например, врачей и/или среднего медицинского персонала, видов диагностики, терапевтических средств),
- решению о терапевтическом лечении.
Термин "корреляция", как используют в настоящем описании по отношению к использованию диагностического и прогностического маркера(ов), относится к сравнению содержания или уровня маркера(ов) у пациента с его содержанием или количеством у группы лиц, для которых известно, что они страдают, или известно, что они подвергаются риску возникновения состояния. Уровень маркера в образце пациент можно сравнивать с уровнем, для которого известно, что он ассоциирован с конкретным диагнозом. Считается, что была проведена корреляция уровня маркера в образце с диагнозом, таким образом, специалист в данной области может использовать уровень маркера для определения, страдает ли пациент от конкретного типа заболевания и отвечает ли соответствующим образом. Альтернативно, уровень маркера в образце можно сравнивать с уровнем маркера, для которого известно, что он ассоциирован с благоприятным исходом (например, отсутствием заболевания и т.д.). В предпочтительных вариантах осуществления проводят корреляцию панели уровней маркера с общей вероятностью или конкретным исходом.
Пороговые уровни можно получать, например, из анализа Каплана-Мейера, где проводят корреляцию частоты возникновения заболевания или вероятности серьезного состояния и/или смерти, например, с квартилями соответствующих маркеров в популяции. Согласно этому анализу индивидуумы с уровнями маркеров более 75-го процентиля подвергаются существенно повышенному риску возникновения заболевания по изобретению. Этот результат дополнительно подтверждают регрессионным анализом Кокса с поправкой на классические факторы риска. Наиболее высокий квантиль в сравнении со всеми другими индивидуумы в высшей степени ассоциирован с повышенным риском возникновения заболевания или вероятностью серьезного состояния и/или смерти по изобретению.
Другие предпочтительные значения границы пропускания представляют собой, например, 90-й, 95-й или 99-й процентиль эталонной популяции. Используя более высокий процентиль, чем 75-й процентиль, снижают число идентифицируемых ложноположительных индивидуумов, но можно не идентифицировать индивидуумов, которые подвергаются умеренному, хотя и повышенному риску. Таким образом, можно адаптировать значение границы пропускания в зависимости от того, считают ли более подходящим идентифицировать большинство индивидуумов, подвергающихся риску, в ущерб также идентификации "ложноположительных результатов", или считают ли более подходящим идентифицировать в основном индивидуумов, подвергающихся высокому риску, в ущерб потери нескольких индивидуумов, подвергающихся умеренному риску.
Другие математические возможности для расчета риска индивидуума с использованием величины уровня маркера у индивидуума и других прогностических лабораторных и клинических параметров представляют собой, например, NRI (остаточный индекс реклассификации) или IDI (интегрированный индекс дискриминации). Показатели можно рассчитывать согласно Pencina (Pencina M.J. et al., Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification и beyond, StatMed, 2008:27:157-172).
Как указано в настоящем описании в отношении пептидов-маркееров и их предшественников термин "фрагмент" относится к меньшим белкам или пептидам, получаемым из более крупных белков или пептидов, которые, таким образом, содержат часть последовательности более крупного белка или пептида. Указанные фрагменты получают из более крупных белков или пептидов путем сапонификации одной или более их пептидных связей. "Фрагменты" пептидов-маркеров proADM, пронатрийуретического пептида, proAVP и PCT предпочтительно относятся к фрагментам длиной по меньшей мере 12 аминокислот. Такие фрагменты предпочтительно детектируют иммунологическими анализами, как описано в настоящем описании.
Предшественники натрийуретические пептиды выбраны из группы, состоящей из предсердного натрийуретического пептида (pro-ANP) и предшественника мозгового натрийуретического пептида (proBNP) или их фрагментов длиной по меньшей мере 12 аминокислот.
Последовательность из 153 аминокислот pre-proANP показана в SEQ ID NO: 1. После отщепления N-концевого сигнального пептида (25 аминокислот) и двух С-концевых аминокислот выделяется proANP (SEQ ID NO: 2). Этот прогормон расщепляется на зрелый пептид ANP длиной 28 аминокислот, также известный как ANP (1-28) или α-ANP, и амино-концевой фрагмент proANP (1-98) (NT-proANP, SEQ ID NO: 3). Среднерегиональный proANP (MR-proANP) определяют как NT-proANP или любые его фрагменты, содержащие по меньшей мере аминокислотные остатки 53-90 (SEQ ID NO: 4) proANP.
В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению определяют уровень фрагмента предшественника proANP, MR-proANP.
Аминокислотная последовательность пептида предшественника адреномедуллина (пре-проадреномедуллина) приведена в SEQ ID NO:5. Проадреномедуллин относится к аминокислотным остаткам от 22 до 185 последовательности пре-проадреномедуллина. Аминокислотная последовательность проадреномедуллина (proADM) приведена в SEQ ID NO: 6. MR-проадреномедуллин (MR-proADM) относится к аминокислотным остаткам 45-92 pre-pro-ADM. Аминокислотная последовательность MR-proADM предоставлена в SEQ ED NO: 7.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению определяют уровень фрагмента предшественника proADM, MR-proADM.
Последовательность пептида предшественника длиной 164 аминокислот вазопрессина (пре-провазопрессина) приведена в SEQ ID NO: 8. Провазопрессин относится к аминокислотным остаткам от 19 до 164 последовательности пре-провазопрессина. Аминокислотная последовательность провазопрессина приведена в SEQ ID NO: 9. Провазопрессин расщепляется на зрелый вазопрессин, нейрофизин II и С-теримнальный провазопрессин (CT-proAVP или копептин). Копептин относится к аминокислотным остаткам от 126 до 164 пре-провазопрессина. Аминокислотная последовательность копептина предоставлена в SEQ ED NO: 10. Нейрофизин II содержит аминокислотные остатки от 32 до 124 пре-провазопрессина, и его последовательность показана в SEQ ID NO: 11.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению определяют уровень фрагмента предшественника proAVP, копептина.
Прокальцитонин представляет собой предшественник кальцитонина и катакальцина. Аминокислотная последовательность PCT 1-116 приведена в SEQ ID NO: 12.
Последовательность длиной 134 аминокислот пептида предшественника мозгового натрийуретического пептида (pre-pro-BNP) приведена в SEQ ID NO:13. Pro-BNP относится к аминокислотным остаткам от 27 до 134 pre-pro-BNP. Последовательность pro-BNP показан в SEQ ID NO: 14. Pro-BNP расщепляется на N-терминальный pro-BNP (NT-pro-BNP) и зрелый BNP. NT-pro-BNP содержит аминокислотные остатки от 27 до 102, и его последовательность показан в SEQ ED NO: 15. В SEQ ID NO: 16 продемонстрирована последовательность BNP, содержащего аминокислотные остатки от 103 до 134 пептида pre-pro-BNP.
В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению определяют фрагментов уровень предшественника proBNP, NT-proBNP или BNP.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению определяют уровень PCT, состоящего из аминокислот от 1 до 116 или от 2 до 116, или от 3 до 116.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения можно определять значения границ пропускания для биомаркеров при их использовании в качестве категоризованные переменные. Например, для соответствующего биомаркера можно определять два различных значения границ пропускания, приводящих к баллу 0,2 или 4.
Предпочтительно значения граница пропускания для MR-proADM составляют от 0,5 до 2 нмоль/л, более предпочтительно от 0,5 до 1 нмоль/л, наиболее предпочтительно от 0,5 до 0,8 нмоль/л. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения значения границы пропускания составляют 0,5 и 0,8 нмоль/л.
Предпочтительно значения границы пропускания для MR-proANP составляют от 50 до 250 пмоль/л, более предпочтительно от 50 до 200 пмоль/л, наиболее предпочтительно от 50 до 140 пмоль/л. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения значения границы пропускания составляют 50 и 140 пмоль/л.
Предпочтительно значения границы пропускания для копептина составляют от 2 до 30 пмоль/л, более предпочтительно от 2 до 20 пмоль/л, наиболее предпочтительно от 2 до 14 пмоль/л. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения значения границы пропускания составляют 2 и 14 пмоль/л.
Предпочтительно значения границы пропускания для PCT составляют от 0,07 до 0,5 нг/мл, более предпочтительно от 0,07 до 0,25 нг/мл, даже более предпочтительно от 0,07 до 0,2 нг/мл, наиболее предпочтительно от 0,07 до 0,1 нг/мл. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения значения границы пропускания составляют 0,07 и 0,1 нг/мл.
Указанные выше значения границы пропускания могут различаться в других анализах, если их калибровали другим способом, чем системы анализа, используемые в настоящем изобретении. Таким образом, указанные выше значения порога следует применять для таких различным образом калиброванных анализов, таким образом, учитывая различия в калибровке. Одной из возможностей количественного определения различия в калибровке является способ сравнительного анализа (корреляции) рассматриваемого анализа (например, анализа PCT) с анализом с соответствующим биомаркером, используемым в настоящем изобретении (например, чувствительный BRAHMS KRYPTOR PCT), посредством измерения соответствующего биомаркера (например, PCT) в образцах обоими способами. Другой возможностью является определение рассматриваемым анализом, при условии, что этот тест обладает достаточной аналитической чувствительностью, среднего уровня биомаркера репрезентативной нормальной популяции, сравнение результатов со средними уровнями биомаркера, как описано в литературе (например, в EP 090110735 для PCT - "Procalcitonin for the prognosis of adverse events in the asymptomatic population") и вычисление заново калибровки на основании разницы, получаемой путем такого сравнения. С использованием калибровки, используемой в настоящем изобретении, измеряли образцы у нормальных (здоровых) индивидуумов: средняя концентрация (межквартильный размах) прокальцитонина в плазме составляла 0,018 (0,015-0,022) нг/мл у мужчин и 0,014 (0,012-0,017) нг/мл у женщин (Abbasi et al., 2010, JCEM 95:E26-E31). Средняя концентрация (размах) MR-proADM в плазме составляла 0,41 (0,23-0,64) нмоль/л (Smith et al., 2009, Clin. Chem., 55:1593-1595). Средняя концентрация (межквартильный размах) копептина составляла 4,7 (2,9-7,5) пмоль/л, со значительно более высокой концентрацией у мужчин (6,2 (4,1-9,5) пмоль/л), чем у женщин (3,6 (2,4-5,5) пмоль/1) (Meiier et al., 2010, Kidney Int., 77:29-36), и средняя концентрация (межквартильный размах) MR-proANP составляла 66 (51-86) пмоль/л (Melander et al., 2009, JAMA, 302:49-57).
Термин "балл" в контексте настоящего изобретения относится к численно выражаемой оценке, на основе конкретного результата или степени, с которой определенные качества или состояния (например, уровень биомаркера или указанные параметры индекса BODE) представлены у указанного пациента.
Термин "уровень" в контексте настоящего изобретения относится к концентрации (предпочтительно, выражаемой в виде масса/объем; масс./об.) пептидов-маркеров, получаемых из образца у пациента.
Как указано выше в настоящем описании, "анализ" или "диагностический анализ" может являться любого типа, применяемого в области диагностики. Такой анализ может быть основан на связывании аналита, подлежащего детекции, с одним или более захватывающих зондов с определенной аффинностью. Касательно взаимодействия между захватывающими молекулами и молекулами-мишенями или представляющими интерес молекулами константа аффинности составляет предпочтительно более 108 M-1.
В контексте настоящего изобретения "захватывающие молекулы" представляют собой молекулы, которые можно использовать для связывания молекул-мишеней или представляющих интерес молекул, т.е. аналитов (например, в контексте настоящего изобретения кардиоваскулярного пептида(ов)), из образца. Таким образом, необходимо придавать подходящую форму захватывающим молекулам, как пространственное расположение, так и в отношении характеристик поверхности, таких как поверхностный заряд, гидрофобность, гидрофильность, наличие или отсутствие доноров и/или акцепторов Льюиса, для специфического связывания с молекулами-мишенями или представляющими интерес молекулами. Таким образом, связывание может быть опосредовано, например, взаимодействиями ионных, Ван-дер-Ваальса, пи-пи, сигма-пи, гидрофобными или водородными связями или сочетанием двух или более из указанных выше взаимодействий между захватывающими молекулами и молекулами-мишенями или представляющими интерес молекулами. В контексте настоящего изобретения захватывающие молекулы, например, можно выбирать из группы, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты, углеводную молекулу, молекулу ПНК, белок, антитело, пептид или гликопротеин. Предпочтительно связывающие молекулы представляют собой антитела, включая их фрагменты с конкретной аффинностью к мишени или представляющей интерес молекуле и включая рекомбинантные антитела или фрагменты рекомбинантных антител, а также химически и/или биохимически модифицированные производные указанных антител или фрагментов, получаемых из цепи варианта длиной по меньшей мере 12 аминокислот.
Предпочтительные способы детекции включают иммунологические анализы в различных форматах, такие как, например, радиоиммунологический анализ (RIA), хемилюминесцентные и флуоресцентные иммунологические анализы, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), анализы на основе гранул Luminex, анализы на основе белковых микрочипов, и форматы ускоренного тестирования, такие как, например, иммунохроматографические тесты на полосках.
Анализы могут представлять собой гомогенные или гетерогенные анализы, конкретные и неконкуретные анализы. В особенно предпочтительном варианте осуществления анализ находится в форме сэндвич-анализа, который представляет собой неконкурентный иммунологический анализ, где подлежащая тестированию и/или количественному определению молекула связывается с первым антителом и со вторым антителом. Первое антитело может быть связано с твердой фазой, например, гранулой, поверхностью лунки или другим контейнером, чипом или полоской, и второе антитело представляет собой антитело, которое является меченым, например, красителем, радиоактивным изотопом или реакционноспособной или каталитически активной группой. Затем измеряют любым подходящим способом количество меченого антитела, связанного с аналитом. Основные композиция и способы, входящие в состав "сэндвич-анализов", являются точно установленными и известны специалисту (The Immunoassay Handbook. Ed. David Wild. Elsevier LTD. Oxford: 3rd ed. (May 2005). ISBN-13: 978-0080445267; Hultschw С. et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2006 Feb:10(1):4-10. PMTD: 16376134, включенные в настоящий описание посредством ссылки).
В особенно предпочтительном варианте осуществления анализ включает две захватывающие молекулы, предпочтительно антитела, которые оба содержатся в виде дисперсий в жидкой реакционной смеси, где первый меченый компонент присоединен к первой связывающей молекуле, где указанный первый меченый компонент является частью системы мечения на основе гашения флуоресценции или хемилюминесценции или амплификации, и второй меченый компонент указанной системы мечения присоединен ко второй связывающей молекуле, таким образом, что после связывания обеих связывающих молекул с аналитом получат измеряемый сигнал, который позволяет детектировать образуемые сэндвич-комплексы в растворе, содержащем образец.
Даже более предпочтительно указанная система мечения содержит редкоземельные криптаты или редкоземельные хелаты в комбинации с флуоресцентным красителем или хемилюминесцентным красителем, в частности красителем цианинового типа. В контексте настоящего изобретения анализы на основе флуоресценции включают использование красителей, которые, например, можно выбирать из группы, содержащей FAM (5-или 6-карбоксифлуоресцеин), VIC, NED, флуоресцеин, флуоресцеинизотиоцианат (FITC), IRD-700/800, цианиновые красители, такие как CY3, CY5, CY3,5, CY5,5, Cy7, ксантен, 6-карбокси-2ʹ,4ʹ,7ʹ,4,7-гексахлорфлуоресцеин (HEX), TET, 6-карбокси-4ʹ,5ʹ-дихлор-2ʹ,7ʹ-диметоксифлуоресцеин (JOE), N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметил-6-карбоксиродамин (TAMRA), 6-карбокси-X-родамин (ROX), 5-карбоксиродамин-6G (R6G5), 6-карбоксиродамин-6G (RG6), родамин, Rhodamine Green, Rhodamine Red, родамин 110, красители BODIPY, такие как BODIPY TMR, Oregon Green, кумарины, такие как умбеллиферон, бензимиды, такие как Hoechst 33258, фенантридины, такие как Texas Red, Yakima Yellow, Alexa Fluor, PET, бромистый этидий, акридиновые красители, карбазоловые красители, феноксазиновые красители, порфириновые красители, полиметиновые красители и т.п.
В контексте настоящего изобретения анализы на основе хемилюминесценции включают использование красителей, на основе физических принципов, описываемых для хемилюминесцентного вещества в Kirk-Othmer, Encyclopedia of chemical technology, 4th ed., executive editor J.I. Kroschwitz; editor. M. Howe-Grant. John Wiley & Sons. 1993. vol. 15. p. 518-562, включенной в настоящее описание посредством ссылки, включая ссылки на страницах 551-562. Предпочтительные хемилюминесцентные красители представляют собой сложные эфиры акридиния.
Термин "образец", как используют в настоящем описании, относится к образцу биологической жидкости, получаемой с целью диагностики, прогнозирования или оценки представляющего интерес индивидуума, такого как пациент. Предпочтительные тестируемые образцы включают кровь, сыворотку, плазму, цереброспинальную жидкость, мочу, слюну, мокрота и плевральные выпоты. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что некоторые тестируемые образцы будет легче анализировать после процедуры фракционирования или очистки, например, разделение цельной крови на компоненты сыворотки или плазмы.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения образец выбран из группы, содержащей образец крови, образец сыворотки, образец плазмы, образец цереброспинальной жидкости, образец слюны и образец мочи или экстракт любого из указанных выше образцов. Предпочтительно образец представляет собой образец крови, наиболее предпочтительно образец сыворотки или образец плазмы.
ПРИМЕРЫ
Измерение маркеров
MR-proANP детектировали с использованием новой полностью автоматической системы сэндвич-иммуноанализа на B.R.A.H.M.S KRYPTOR (B.R.A.H.M.S GmbH, Hennigsdorf/Berlin, Germany). В этом анализаторе со случайном порядком выборки применяют технологию чувствительного усиленного испускания криптата с временным разрешением (TRACE) на основании нерадиоактивного переноса между 2 флуорофорами криптатом европия и XL665. В частности, автоматический анализ основан на хемилюминесцентном сэндвич-анализе, который подробно описан где-либо еще (Moreenthaler et al., 2004, Clin. Chem., 50:234-6) и который использовали в других исследованиях (Khan et al., 2008, J. Am. Coll. Cardiol., 51:1857-64; Gesenhuber et al., 2006, Clin. Chem., 52:827-3D. Для детекции MR-proANP 14 мкл сыворотка пациентов инкубировали в течение 14 мин. Диапазон измерения составлял 0-10000 пмоль/л, предел детекции 2,1 пмоль/л и предел количественного определения 4,5 пмоль/л. CV одного анализа составляла 1,2% и внутрилабораторная CV 5,4%. В этом анализе использовали ту же самую пару антител, как в эталонном анализе (Morgenthaler et al., 2004, Clin. Chem., 50:234-6), и корреляция между двумя системами анализа составляла r=0,99.
MR-proADM детектировали с использованием новой полностью автоматической системы сэндвич-иммуноанализа на B.R.A.H.M.S KRYPTOR (B.R.A.H.M.S GmbH, Hennigsdorf/Berlin, Germany) (Caruhel et al., 2009, Clin. Biochem., 42:725-8). В этом анализаторе со случайным порядком выборки применяют технологию чувствительного усиленного испускания криптата с временным разрешением (TRACE) на основании нерадиоактивного переноса между 2 флуорофорами криптатом европия и XL665. В частности, автоматический анализ основан на хемилюминесцентном сэндвич-анализе, который подробно описан где-либо еще (Moreenthaler et al., 2005, Clin. Chem., 51:1823-9) и который использовали в других исследованиях (Khan et al., 2007, J. Am. Coll. Cardiol., 49: 1525-32; Gesenhuber et al., 2007, J. Card. Fail., 13:42-9). Для детекции MR-proADM 26 мкл сыворотки инкубируют в течение 29 мин. Диапазон измерения составляет 0-100 нмоль/л, предел детекции и предел количественного определения составляли 0,05 и 0,23 нмоль/л, соответственно. CV одного анализа составляла 1,9%, и внутрилабораторная CV составляет 9,8%. В этом анализе использовали ту же самую пару антител, как подробно описано где-либо еще (Morsenthaler et al., 2005, Clin. Chem., 51:1823-9), и корреляция между двумя системами анализа составляет r=0,99.
Уровни копептина измеряли хемилюминесцентным сэндвич-иммуноанализом с более низким пределом детекции 1,7 пмоль/л (Morsenthaler et al., 2006, Clin. Chem., 52:112-9). У 359 здоровых индивидуумов (153 мужчин и 206 женщин) средние уровни копептина составляли 4,2 пмоль/л в диапазоне 1,0-13,8 пмоль/л. Средние концентрации копептина значительно различались у мужчин и женщин. Не наблюдали корреляции меду уровнями копептина и возрастом. Внутрилабораторная CV составляла <20%, и CV одного анализа составляла <10% для образцов >2,25 пмоль/л.
PCT измеряли с использованием сверхчувствительной коммерчески доступной тестовой системы с функциональной чувствительностью анализа 0,007 нг/мл, как описано у Morgenthaler et al., (Morsenthaler et al., 2002, Clin. Chem., 48:788-790).
Анализ данных
Для обобщения исходных характеристик исследуемой популяции проводили описательный анализ. Описательная статистика для непрерывных переменных представляет собой среднее значение (диапазон), для категориальных переменных авторы описывают n (процент). Для обобщения распределения значений маркера между выжившими и невыжившими использовали диаграмму типа "ящик с усами" для значений одного маркера. Для прогнозирования смерти в течение 2 лет использовали модели регрессии Кокса. Для иллюстрации возможности прогнозирования смерти с использованием различных маркеров авторы рассчитывали кривые выживаемости Каплана-Мейера и проводили стратификацию пациентов по квантилям маркеров или тертилям объединенных баллов. Кроме того, строили гистограммы зависящих от времени рабочих характеристик приемника (ROC). Рабочие характеристики приемника представляет собой графическую гистограмму чувствительности в сравнении с (1 - специфичность) для исхода (смерти), т.к. ее границы пропускания изменяют. Чувствительность (доля фактических положительных результатов, которые корректно идентифицируют в качестве таковых биомаркером) и специфичность (для отрицательных результатов, которые корректно идентифицируют) рассчитывали для выбранных границ пропускания. Биомаркеры комбинировали с параметрами индекса BODE путем категоризации биомаркеров и распределения весов для различных категорий.
Результаты
В исследование включали всего 548 пациентов. Средний возраст составлял 67 лет (диапазон 40-88). 166 пациентов (30,3%) являлись женщинами. 43 (7,8%) из этих пациентов погибли в течение 2 лет. Исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 3.
Диаграммы типа "ящик с усами" значений одного маркера для прогнозирования смерти в течение 2 лет продемонстрированы на фигурах 1-4. Концентрации MR-proADM, MR-proANP, копептина и PCT являлись значительно выше у невыживших по сравнению с выжившими, соответственно (критерий Крускала-Уоллиса, p<0,001 для всех четырех пептидов-маркеров). Рабочие характеристики приемника (ROC) для отдельных маркеров продемонстрированы на фигурах 5-8. Для иллюстрации прогностической ценности пептидов-маркеров рассчитывали кривые выживаемости Каплана-Мейера для каждого отдельного маркера, разделяя пациентов на квартили в зависимости от соответствующих концентраций маркеров (фигуры 9-12). Как показано на фигурах 9-12 более высокие уровни смертности в течение 2 лет наблюдали, когда концентрации MR-proADM, MR-proANP, копептин и PCT, соответственно, находились в четвертом по сравнению с первым-третьим квартилью.
Общую прогностическую точность пептидов-маркеров оценивали с использованием однофакторных и многофакторных регрессионных анализов Кокса (таблицы 4 и 5). В многофакторных моделях биомаркеры комбинировали с параметрами индекса BODE в качестве непрерывных переменных (таблица 4) и категоризованных переменных (таблица 5). При использовании биомаркеров в качестве категоризованных переменных для каждого биомаркера определяли два различные границы пропускания, дающие балл 0,2 или 4: 0,5 и 0,8 нмоль/л для MR-proADM, 50 и 140 пмоль/л для MR-proANP, 2 и 14 пмоль/л для копептина и 0,07 и 0,1 нг/мл для PCT. Затем балл соответствующего биомаркера прибавляли к баллу, получаемому из параметров индексов BODE, BOD или BD, с получением объединенного балла.
Кривые ROC для биомаркера MR-proADM в качестве категоризованной переменной, объединенной с BODE-, BOD- и BD-индексом, соответственно, продемонстрированы на фигурах 13-15. Кривые ROC для биомаркера MR-proANP в качестве категоризованной переменной, объединенной с индексом BODE, BOD и BD соответственно, продемонстрированы на фигурах 16-18. Кривые ROC для биомаркера копептина в качестве категоризованной переменной, объединенной с индексом BODE, BOD и BD, соответственно, продемонстрированы на фигурах 19-21, и для биомаркера PCT в качестве категоризованной переменной, объединенной с индексом BODE, BOD и BD, соответственно, на фигурах 22-24.
Эти результаты демонстрируют, что модель, включающая биомаркер (в виде непрерывной или категориальной переменной) являлась значительно лучше, чем модель с использованием только параметров индекса BODE. Неожиданно прогнозирование смерти в течение двух лет являлось аналогичным или даже лучше, когда биомаркер комбинировали с параметрами индексов BOD или BD, исключая параметры индексов E и/или O. Другими словами оценка в баллах с использованием биомаркера в комбинации с легко оцениваемыми параметрами BMI (B) и диспноэ (D), исключая параметры E (тест 6-минутной ходьба) и О (степени обструкции дыхательных путей), которые являются трудными и сложными для определения, приводили к аналогичным или даже лучшим результатам по сравнению с оценкой в баллах с использованием биомаркера в комбинации с полным индексом BODE.
Кривые выживаемости Каплана-Мейера рассчитывали для сочетания пептидов-маркеров с параметром индекса BODE, BOD или BD (фигуры 25-36), разделяя пациентов на группы риска в зависимости от соответствующего балла. Например, на фигуре 25 представлена кривая выживаемости Каплана-Мейера для сочетания MR-proADM и параметров индекса BODE. Возможный балл составлял от 0 до 13 (в соответствии с оценкой в баллах BODE в таблице 2 плюс балл 0,2 или 4 для MR-proADM с использованием значений границы пропускания 0,5 и 0,8 нмоль/л, как указано в таблице 5). Наблюдали низкие уровни смертности, когда пациенты имели балл от 0 до 3 (2,5%), при этом наблюдали промежуточные уровни смертности (6,8%), когда балл составлял от 4 до 6, и высокие уровни смертности (15,8%) наблюдали при балле от 7 до 13. На фигуре 27 представлена кривая выживаемости Каплана-Мейера для сочетания MR-proADM и параметров индекса BD. Возможный балл (в соответствии с оценкой в баллах BD в таблице 2 плюс балл 0,2 или 4 для MR-proADM с использованием значений границы пропускания 0,5 и 0,8 нмоль/л, как указано в таблице 5) составлял от 0 до 8. Низкие уровни смертности наблюдали, когда пациенты имели балл от 0 до 2 (3,0%), при этом промежуточные уровни смертности (8,3%) наблюдали, когда балл составлял от 3 до 4, и высокие уровни смертности (18,0%) наблюдали при балле от 5 до 8.
Кроме того, этому открытию придает особое значение следующие ниже анализы и открытия:
В исследование включали дополнительно 45 пациентов без теста 6-минутной ходьбы (параметра индекса E). 11 из этих пациентов погибали в течение периода последующего наблюдения 2 года. Уровень смертности для этих пациентов составляет 24,4% и более чем в 3 раза выше, чем уровень смертности для изначально анализируемых 548 пациентов, где все параметры индексов (включая E) являлись доступными. Таким образом, принимали гипотезу, что тест 6-минутной ходьбы у этих 45 пациентов являлся пропущенным в случайном порядке, а не проводился вследствие плохой конституции пациентов. Отсутствие переменной E заменяли максимальным числом 3 баллами (см. таблицу 2), и 45 пациентов включали в модель (таблица 6). Вновь модель, содержащая биомаркер, являлась значительно лучше, чем модель, в которой использовали только параметры индекса BODE, и прогнозирование смерти в течение двух лет являлась аналогичным или даже лучше, когда биомаркер комбинировали с параметрами индексов BOD или BD, исключая параметры индексов E и/или O.
Таблица 1 Классификация тяжести ограничения притока воздуха при ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung disease, Pocket Guide to COLD diagnosis, management and prevention, revised version 2011) у пациентов с FEV1/FVC<0,7 |
|||
Стадия | FEV1 | ||
GOLD 1 | Умеренная | FEV1≥80% теоретически рассчитанного | На этой стадии пациент, вероятно, не осознает, что функция легких начинает снижаться. |
GOLD 2 | Средняя | ≤50% FEV1 <80% теоретически рассчитанного | Симптомы во время этой стадии прогрессируют с развитием отдышки после нагрузки. |
GOLD 3 | Тяжелая | ≤30% FEV1 <50% теоретически рассчитанного | Отдышка становится сильнее на этой стадии, и часто возникают обострения ХОБЛ. |
GOLD 4 | Очень тяжелая | FEV1 <30% теоретически рассчитанного | Качество жизни на этой стадии значительно ухудшается. Обострения ХОБЛ могут быть опасны для жизни. |
Таблица 2 Индекс BODE |
||||
Переменная | Баллы на индексе BODE | |||
0 | 1 | 2 | 3 | |
FEV1 (% от теоретически рассчитанного) | ≥65 | 50-64 | 36-49 | ≤35 |
Пройденное расстояние за 6 минут | ≥350 | 250-349 | 150-249 | ≤149 |
Шкала MMRC диспноэ | 0-2 | 3 | 4 | 5 |
Индекс массы тела (кг∙м-2) | >21 | ≤21 |
Таблица 3 Характеристики пациентов (n=548 пациентов) |
|||
Выжившие (n=505) | Невыжившие (n=43) | P | |
Возраст | 66,4 (60-73) | 69,1 (62-77) | >0,05 |
Пол (женщины) | 149 (29,5%) | 17 (39,5%) | >0,05 |
BMI | 26,2 (22,7-28,8) | 24,0(19,4-27,1) | <0,05 |
Индекс BODE | 3(1-4) | 5(2-7) | <0,001 |
Количество обострений (в год) | 0,7 (0-1,7) | 0,0 (0-2,3) | >0,05 |
MR/proADM (нмоль/л) | 0,6 (0,5-0,8) | 0,8 (0,5-1,2) | <0,01 |
MR-proANP (пмоль/л) | 80,7 (52,0-135,9) | 141,7(62,3-197,8) | <0,05 |
Копептин (пмоль/л) | 8,6(2,4-14,5) | 11,1 (6,1-28,8) | <0,05 |
PCT (нг/мл) | 0,08 (0,07-0,1) | 0,09 (0,07-0,1) | <0,05 |
Таблица 4 Прогнозирование смертности в течение 2 лет (биомаркер в качестве непрерывной переменной, параметры индекса BODE в качестве категориальной переменной) у 548 пациентов с ХОБЛ |
|||
Однофакторная модель | Модель χ2 | Значение p | Индекс C |
PCT | 4,04 | <0,05 | 0,604 |
Копептин | 9,58 | <0,01 | 0,605 |
MR-proANP | 10,9 | <0,001 | 0,611 |
MR-proADM | 16,41 | <0,001 | 0,632 |
BODE | 21,87 | <0,001 | 0,678 |
BOD | 15,91 | <0,001 | 0,654 |
BD | 24,15 | <0,001 | 0,683 |
Многофакторная модель | Модель χ2 | Значение p | Индекс C |
PCT, BODE | 26,67 | <0,001 | 0,698 |
PCT, BOD | 20,63 | <0,001 | 0,678 |
PCT, BD | 26,97 | <0,001 | 0,706 |
Копептин, BODE | 29,65 | <0,001 | 0,71 |
Копептин, BOD | 25,12 | <0,001 | 0,703 |
Копептин, BD | 32,65 | <0,001 | 0,724 |
MR-proANP, BODE | 33,71 | <0,001 | 0,736 |
MR-proANP, BOD | 29,91 | <0,001 | 0,727 |
MR-proANP, BD | 36,54 | <0,001 | 0,741 |
MR-proADM, BODE | 35,28 | <0,001 | 0,75 |
MR-proADM, BOD | 31,84 | <0,001 | 0,743 |
MR-proADM, BD | 37,47 | <0,001 | 0,756 |
Таблица 5 Прогнозирование смертности в течение 2 лет (биомаркеры и параметры индекса BODE в качестве категориальных переменных) у 548 пациентов с ХОБЛ |
|||
Многофакторная модель | Модель χ2 | Значение p | Индекс C |
PCT, BODE (*) | 33,51 | <0,001 | 0,727 |
PCT, BOD (*) | 26,48 | <0,001 | 0,713 |
PCT, BD (*) | 29,18 | <0,001 | 0,726 |
Копептин, BODE (**) | 23,37 | <0,001 | 0,687 |
Копептин, BOD (**) | 17,81 | <0,001 | 0,673 |
Копептин, BD (**) | 22,1 | <0,001 | 0,686 |
MR-proANP, BODE (~) | 32,29 | <0,001 | 0,739 |
MR-proANP, BOD (~) | 27,73 | <0,001 | 0,727 |
MR-proANP, BD (~) | 31,32 | <0,001 | 0,728 |
MR-proADM, BODE (#) | 27,89 | <0,001 | 0,721 |
MR-proADM, BOD (#) | 33,43 | <0,001 | 0,706 |
MR-proADM, BD (#) | 25,38 | <0,001 | 0,715 |
Границы пропускания биомаркеров в этой модели:
*PCT: | ≤0,07 нг/мл ->балл 0 | ~ MR-proANP: | ≤50 пмоль/л -> балл 0 |
>0,07 нг/мл и ≤0,1 нг/мл ->балл 2 | >50 пмоль/л и ≤140 пмоль/л -> балл 2 |
>0,1 нг/мл ->балл 4 | >140 пмоль/л ->балл 4 | ||
**Копептин: | ≤2 пмоль/л ->балл 0 | #MR-proADM: | ≤0,5 нмоль/л ->балл 0 |
>2 пмоль/л и ≤14 пмоль/л ->балл 2 | >0,5 нмоль/л и ≤0,8 нмоль/л ->балл 2 | ||
>14 пмоль/л ->балл 4 | >0,8 нмоль/л ->балл 4 |
Таблица 6 Прогнозирование смертности в течение 2 лет (биомаркеры и параметры индекса BODE в качестве непрерывных переменных) у 593 пациентов (548 пациентов плюс 45 без параметра E, который заменяли максимальными 3 баллами) |
|||
Однофакторная модель | Модель χ2 | Значение p | Индекс C |
PCT | 10,78 | 0,0010 | 0,621 |
Копептин | 13,64 | 0,0002 | 0,627 |
MR-proANP | 20,84 | <0,0001 | 0,650 |
MR-proADM | 26,71 | <0,0001 | 0,661 |
BODE | 42,69 | <0,001 | 0,718 |
BOD | 31,95 | <0,0001 | 0,693 |
BD | 45,06 | <0,0001 | 0,723 |
Многофакторная модель | Модель χ2 | Значение p | Индекс C |
PCT, BODE | 53,05 | <0,001 | 0,739 |
PCT, BOD | 43,24 | <0,0001 | 0,726 |
PCT, BD | 52,15 | <0,0001 | 0,748 |
Копептин, BODE | 53,93 | <0,001 | 0,751 |
Копептин, BOD | 45,26 | <0,0001 | 0,740 |
Копептин, BD | 56,44 | <0,0001 | 0,764 |
MR-proANP, BODE | 62,04 | <0,001 | 0,772 |
MR-proANP, BOD | 57,12 | <0,0001 | 0,766 |
MR-proANP, BD | 66,07 | <0,0001 | 0,782 |
MR-proADM, BODE | 62,44 | <0,001 | 0,778 |
MR-proADM, BOD | 56,4 | <0,0001 | 0,774 |
MR-proADM, BD | 65,15 | <0,0001 | 0,789 |
Claims (28)
1. Способ оценки риска смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет, где способ включает этапы:
i) предоставления образца крови, сыворотки, плазмы, цереброспинальной жидкости, мочи, слюны, мокроты или плевральных выпотов от указанного пациента,
ii) определения в указанном образце уровня фрагмента предшественника длиной по меньшей мере 12 аминокислот по меньшей мере одного биомаркера, где указанный биомаркер выбран из группы, состоящей из прокальцитонина (PCT; SEQ ID NO: 12), PCT 1-116, PCT 2-116, PCT 3-116, среднерегионального проадреномедуллина (MR-proADM; SEQ ID NO: 7), среднерегионального предсердного натрийуретического пептида (MR-pro-ANP), копептина (SEQ ID NO: 10),
где значения границ пропускания для MR-proADM составляют от 0,5 до 2 нмоль/л, значения границ пропускания для MR-proANP составляют от 50 до 250 пмоль/л, значения границ пропускания для копептина составляют от 2 до 30 пмоль/л и значения границ пропускания для PCT составляют от 0,07 до 0,5 нг/мл,
iii) определения параметров индекса BODE в соответствии с одним из следующих этапов:
iii-a) определение параметров индекса BODE: индекса массы тела (BMI, параметр B), степени обструкции дыхательных путей (FEV1, параметр O), диспноэ (параметр D), за исключением параметра индекса BODE «выносливость к нагрузке» (параметр E);
iii-b) определение параметров индекса BODE: индекса массы тела (BMI, параметр B) и диспноэ (параметр D), за исключением параметров индекса BODE «выносливость к нагрузке» (параметр E) и «степень обструкции дыхательных путей» (FEV1, параметр O);
iv) проведения корреляции указанного уровня по меньшей мере указанного одного биомаркера, определяемого на этапе ii), в сочетании с указанными параметрами индекса BODE, определяемыми на этапе iii-a) или iii-b), для оценки риска смертности в течение 2 лет пациентов с ХОБЛ, для этого
iv-a) фиксируют оценку в баллах для биомаркера на основе различных границ пропускания и при
PCT: <0,07 нг/мл – балл 0;
>0,07 нг/мл и ≤0,1 нг/мл – балл 2;
>0,1 нг/мл – балл 4;
Копептин: <2 пмоль/л – балл 0;
>2 пмоль/л и ≤14 пмоль/л – балл 2;
>14 пмоль/л – балл 4;
MR-proANP: <50 пмоль/л – балл 0;
>50 пмоль/л и ≤140 пмоль/л – балл 2;
>140 пмоль/л – балл 4;
MR-proADM: <0,5 нмоль/л – балл 0;
>0,5 нмоль/л и ≤0,8 нмоль/л – балл 2;
>0,8 нмоль/л – балл 4;
iv-b) фиксируют оценку в баллах для каждого из тестируемых параметров индекса BODE (B и D или B, D и O);
iv-c) оценки в баллах согласно iv-a) и iv-b) суммируют в комбинированную балльную оценку, где значение баллов от 0 до 3 соответствует низкому уровню смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет, значение баллов от 4 до 6 соответствует среднему уровню смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет, а значение баллов от 7 до 13 соответствует высокому риску смертности пациентов с ХОБЛ в течение 2 лет.
2. Способ по п. 1, где указанный уровень указанного по меньшей мере одного фрагмента предшественника длиной по меньшей мере 12 аминокислот объединяют в качестве непрерывной или категориальной переменной с указанными двумя или тремя параметрами индекса BODE.
3. Способ по п. 1, где указанный уровень указанного по меньшей мере одного фрагмента предшественника длиной по меньшей мере 12 аминокислот и указанные два или три параметра индекса BODE объединяют в балл, где балл представляет собой численно выражаемую оценку на основе конкретного результата или степени, с которой уровень биомаркера или указанные параметры индекса BODE представлены у указанного пациента.
4. Способ по п. 1, где уровень указанного по меньшей мере одного фрагмента предшественника длиной по меньшей мере 12 аминокислот и указанных двух или трех параметров индекса BODE являются различно взвешенными.
5. Способ по п. 1, где пациент с диагностированной ХОБЛ может находиться в стабильном или нестабильном с острым обострением состоянии заболевания.
6. Способ по п. 1, где проводят стратификацию пациентов на потенциально выживающих и потенциально невыживающих.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12001590.4A EP2637023A1 (en) | 2012-03-08 | 2012-03-08 | Prediction of outcome in patients with chronic obstructive pulmonary disease |
EP12001590.4 | 2012-03-08 | ||
PCT/EP2013/000558 WO2013131621A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-02-26 | Prediction of outcome in patients with chronic obstructive pulmonary disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014140608A RU2014140608A (ru) | 2016-04-27 |
RU2688168C2 true RU2688168C2 (ru) | 2019-05-20 |
Family
ID=47780019
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014140608A RU2688168C2 (ru) | 2012-03-08 | 2013-02-26 | Прогнозирование исходов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150080246A1 (ru) |
EP (3) | EP2637023A1 (ru) |
JP (1) | JP6117251B2 (ru) |
CN (1) | CN104126125B (ru) |
BR (1) | BR112014019349A8 (ru) |
DK (1) | DK2823314T3 (ru) |
ES (1) | ES2631653T3 (ru) |
HK (1) | HK1198556A1 (ru) |
IN (1) | IN2014DN07813A (ru) |
RU (1) | RU2688168C2 (ru) |
WO (1) | WO2013131621A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201405610B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2795193C1 (ru) * | 2021-11-26 | 2023-05-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И. Н. Ульянова" | Способ раннего прогнозирования отдаленного исхода хронической обструктивной болезни легких. |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2637023A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-11 | B.R.A.H.M.S GmbH | Prediction of outcome in patients with chronic obstructive pulmonary disease |
CA2954601C (en) | 2014-08-14 | 2023-04-18 | Memed Diagnostics Ltd. | Computational analysis of biological data using manifold and a hyperplane |
JP6688793B2 (ja) * | 2014-11-12 | 2020-04-28 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェKoninklijke Philips N.V. | 被験者における慢性閉塞性肺疾患(copd)の重症度を評価するための装置及びシステムの作動方法 |
US10942188B2 (en) | 2015-05-18 | 2021-03-09 | The University Of British Columbia | Methods and systems of detecting plasma protein biomarkers for diagnosing acute exacerbation of COPD |
CA3015046A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Memed Diagnostics Ltd. | Rna determinants for distinguishing between bacterial and viral infections |
CN107229813A (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-03 | 深圳中迈数字医疗技术有限公司 | 实施监护的判断方法及系统 |
WO2018011796A1 (en) | 2016-07-10 | 2018-01-18 | Memed Diagnostics Ltd. | Early diagnosis of infections |
EP4141448A1 (en) | 2016-07-10 | 2023-03-01 | MeMed Diagnostics Ltd. | Protein signatures for distinguishing between bacterial and viral infections |
EP3519834A4 (en) * | 2016-09-29 | 2020-06-17 | MeMed Diagnostics Ltd. | RISK ASSESSMENT AND DISEASE CLASSIFICATION METHODS |
US11041867B2 (en) * | 2017-02-02 | 2021-06-22 | B.R.A.H.M.S Gmbh | ProADM and/or histones as markers indicating an adverse event |
WO2018191560A1 (en) * | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Proterixbio, Inc. | Biomarker combinations for monitoring chronic obstructive pulmonary disease and/or associated mechanisms |
CN107267658B (zh) * | 2017-08-21 | 2018-11-02 | 常州市第二人民医院 | Copd诊断用分子标志物 |
CN111094986B (zh) * | 2017-09-13 | 2023-11-10 | B.R.A.H.M.S有限公司 | 基于肾上腺髓质素前体的指导流体治疗的方法 |
EP3682236A1 (en) * | 2017-09-13 | 2020-07-22 | B.R.A.H.M.S GmbH | Proadrenomedullin as indicator for renal replacement therapy in critically ill patients |
JP7258860B2 (ja) * | 2017-09-13 | 2023-04-17 | ベー.エル.アー.ハー.エム.エス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗生物質治療をモニタリングするためのマーカーとしてのpctおよびpro-adm |
EP3502706A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-26 | B.R.A.H.M.S GmbH | Workflow for risk assessment and patient management using procalcitonin and midregional-proadrenomedullin |
CN108424969B (zh) * | 2018-06-06 | 2022-07-15 | 深圳市颐康生物科技有限公司 | 一种生物标志物、诊断或预估死亡风险的方法 |
CN109218131B (zh) * | 2018-09-03 | 2022-03-29 | 平安医疗健康管理股份有限公司 | 网络监控方法、装置、计算机设备和存储介质 |
CN110850006B (zh) * | 2019-12-20 | 2020-11-20 | 河南中医药大学 | 一种慢性阻塞性肺病诊断试剂及试剂盒 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7713705B2 (en) * | 2002-12-24 | 2010-05-11 | Biosite, Inc. | Markers for differential diagnosis and methods of use thereof |
WO2007131031A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Critical Care Diagnostics, Inc. | Diagnosis of pulmonary and/or cardiovascular disease |
DE102006046996A1 (de) * | 2006-10-01 | 2008-04-03 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose von Infektionen oder Entzündungserkrankungen der Atemwege und Lunge assoziiert mit Herzinsuffizienz |
DE102006053442A1 (de) * | 2006-11-12 | 2008-05-15 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose und Risikostratifizierung von Infektionen und chronischen Erkrankungen der Atemwege und Lunge mittels proVasopressin, insbesondere Copeptin oder Neurophysin II |
DE102006060112A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose und Risikostratifizierung mittels dem neuen Marker CT-proADM |
US8815519B2 (en) * | 2006-12-22 | 2014-08-26 | Hvidovre Hospital | Method for predicting cancer and other diseases |
DE102007021443A1 (de) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose und Risikostratifizierung mittels NT-proET-1 |
DK3093663T3 (en) * | 2008-04-18 | 2018-09-24 | Critical Care Diagnostics Inc | PREDICTION OF RISK OF MAJOR ADVERSE HEART EVENTS |
CN102317790B (zh) * | 2008-11-11 | 2014-12-10 | B.R.A.H.M.S有限公司 | Adm在制备用于评估心力衰竭和/或呼吸短促的制剂中的应用 |
GB0911007D0 (en) * | 2009-06-25 | 2009-08-12 | Univ Hospital Of North Staffordshire | Analyzer apparatus and methods for lung disease |
CN102253220B (zh) * | 2011-06-07 | 2014-04-09 | 复旦大学附属中山医院 | 用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒 |
EP2637023A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-11 | B.R.A.H.M.S GmbH | Prediction of outcome in patients with chronic obstructive pulmonary disease |
-
2012
- 2012-03-08 EP EP12001590.4A patent/EP2637023A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-02-26 WO PCT/EP2013/000558 patent/WO2013131621A1/en active Application Filing
- 2013-02-26 CN CN201380009139.6A patent/CN104126125B/zh active Active
- 2013-02-26 JP JP2014560266A patent/JP6117251B2/ja active Active
- 2013-02-26 ES ES13707113.0T patent/ES2631653T3/es active Active
- 2013-02-26 EP EP17000604.3A patent/EP3232201A1/en active Pending
- 2013-02-26 BR BR112014019349A patent/BR112014019349A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-02-26 DK DK13707113.0T patent/DK2823314T3/en active
- 2013-02-26 RU RU2014140608A patent/RU2688168C2/ru active
- 2013-02-26 EP EP13707113.0A patent/EP2823314B1/en not_active Revoked
- 2013-02-26 IN IN7813DEN2014 patent/IN2014DN07813A/en unknown
- 2013-02-26 US US14/383,744 patent/US20150080246A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-07-29 ZA ZA2014/05610A patent/ZA201405610B/en unknown
- 2014-11-28 HK HK14112042.7A patent/HK1198556A1/xx unknown
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GOKMEN GEMICI B-type natriuretic peptide lavals in patients with COPD and Normal Right ventricular function// Adv Ther, 2008, 25(7), 674-680. * |
LACOMA A. et al. Biomarkers in the management of COPD. Eur Respir Rev, 2009, 18, 12, р.96-104. SU YOUNG CHI et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a prognostic marker in patients with chronic ostructive pulmonary disease // LUNG (2012) 190: 271-276. * |
LACOMA A. et al. Biomarkers in the management of COPD. Eur Respir Rev, 2009, 18, 12, р.96-104. SU YOUNG CHI et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a prognostic marker in patients with chronic ostructive pulmonary disease // LUNG (2012) 190: 271-276. GOKMEN GEMICI B-type natriuretic peptide lavals in patients with COPD and Normal Right ventricular function// Adv Ther, 2008, 25(7), 674-680. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2795193C1 (ru) * | 2021-11-26 | 2023-05-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И. Н. Ульянова" | Способ раннего прогнозирования отдаленного исхода хронической обструктивной болезни легких. |
RU2811937C1 (ru) * | 2023-01-24 | 2024-01-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования смертельного исхода у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150080246A1 (en) | 2015-03-19 |
EP2823314A1 (en) | 2015-01-14 |
EP3232201A1 (en) | 2017-10-18 |
ES2631653T3 (es) | 2017-09-01 |
WO2013131621A8 (en) | 2014-06-12 |
RU2014140608A (ru) | 2016-04-27 |
EP2823314B1 (en) | 2017-04-12 |
HK1198556A1 (en) | 2015-05-15 |
BR112014019349A8 (pt) | 2017-07-11 |
BR112014019349A2 (ru) | 2017-06-20 |
CN104126125A (zh) | 2014-10-29 |
JP6117251B2 (ja) | 2017-04-19 |
DK2823314T3 (en) | 2017-07-03 |
IN2014DN07813A (ru) | 2015-07-10 |
CN104126125B (zh) | 2017-03-01 |
ZA201405610B (en) | 2015-12-23 |
JP2015509596A (ja) | 2015-03-30 |
WO2013131621A1 (en) | 2013-09-12 |
EP2637023A1 (en) | 2013-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2688168C2 (ru) | Прогнозирование исходов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких | |
JP5584695B2 (ja) | Adm及びbnpのレベルを決定することによる心疾患に罹患した患者の予後診断及びリスク評価 | |
JP5890427B2 (ja) | 非特異的症状を有する患者の予後及びリスク評価 | |
US20130177901A1 (en) | Markers for the prognosis and risk assessment of pregnancy-induced hypertension and preeclampsia | |
JP5945063B2 (ja) | 慢性心不全が疑われる患者における有害事象の予後 | |
US20160245827A1 (en) | L-fabp based diagnosis of kidney injury after an acute event or after a surgical intervention | |
EP2671083A1 (en) | Methods of prognosis and diagnosis in chronic heart failure | |
JP7194673B2 (ja) | 臓器障害を示すマーカーとしてのヒストンおよび/またはproADM | |
US20200333360A1 (en) | NT-proANP AND NT-proBNP FOR THE DIAGNOSIS OF STROKE | |
JP2020034564A (ja) | 心不全リスクの予測改善のためのバイオマーカー | |
CN114585923A (zh) | 脓毒症管理 | |
US20210311074A1 (en) | Method for obtaining information on risk of reduced respiratory function in patient with interstitial pneumonia | |
EP2875358A1 (en) | Triage scoring system | |
EP2511704A1 (en) | Assay method for intrinsic acute kidney injury | |
US20150093814A1 (en) | System, an apparatus and a computer program product for obtaining an information related to eosinophilic airway inflammation | |
US20170016914A1 (en) | Nephropathy biomarker | |
Zhou et al. | Establishment and Clinical Application in Stroke of a Serum Copeptin Time-Resolved Fluorescence Immunoassay |