CN102253220B - 用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒 - Google Patents
用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒，包括细胞因子及其酶标抗体，其特征在于，所述的细胞因子为白介素9、白介素18结合蛋白A、C-C序列配体28、人皮肤T细胞虏获趋化因子、β细胞素、单核细胞趋化蛋白-3、单核细胞趋化蛋白-4、进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白、巨噬细胞源趋化因子、人骨髓抑制因子1、人巨噬细胞刺激蛋白、骨桥蛋白和人胸腺表达趋化因子。本发明首次提出上述细胞因子可成为慢性阻塞性肺病急性加重期诊断的主要指标。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒，属于生物技术领域。
背景技术
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以持续阻塞来自肺部的气流为特征的肺部疾病。该疾病是一种阻碍正常呼吸且诊断不足威胁生命的肺病，是无法完全可逆的。其主要的临床表现为，咳嗽，咳痰以及呼吸困难。随着病程的进展，可发展到走平路时亦感到气急。部分患者有喘息症状。此外尚有乏力、纳差和体重减轻等全身症状。急性发作期并发呼吸衰竭或由心衰竭可出现相应症状。由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。慢性阻塞性肺病目前居全球死亡原因的第4位，据世界卫生组织报道，至2020年慢性阻塞性肺病将位居世界疾病经济负担第5位。在我国，慢性阻塞性肺病同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病，因此，探索具有诊断价值的新型简易生物标记物不仅有益于慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者的早期诊断和早期干预，还会带来巨大的社会效益和经济效益。
慢性阻塞性肺病的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为慢性阻塞性肺病以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。随着病情进展，可导致全身炎症，出现循环血液中细胞因子浓度异常增高等。目前诊断慢性阻塞性肺病急性加重的主要是依据症状体征以及肺部影像学的改变。因此，用于诊断慢性阻塞性肺病特别是慢性阻塞性肺病加重期、评价疗效的特征性生物标记物一直在开发探索中，以期监测慢性阻塞性肺病病程进展。近年来，随着人们对慢性阻塞性肺病的重新认识和不断重视，如何更加准确地诊断慢性阻塞性肺病以及急性加重期，以及如何优化现有预测指标指导该疾病的治疗等问题显得尤为紧迫。因此，从多角度探索和开发对该疾病具有早期诊断价值的生物标记物拥有十分广阔的前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒。
为了达到上述目的，本发明提供了一种用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒，包括细胞因子及其酶标抗体，其特征在于，所述的细胞因子为白介素9（IL-9）、白介素18结合蛋白A（IL-18BPa）、C-C序列配体28（CCL28）、人皮肤T细胞虏获趋化因子（CTACK）、β细胞素（BTC）、单核细胞趋化蛋白-3（MCP-3）、单核细胞趋化蛋白-4（MCP-4）、进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白（LIGHT）、巨噬细胞源趋化因子（MDC）、人骨髓抑制因子1（MPIF-1）、人巨噬细胞刺激蛋白(MSP-a)、骨桥蛋白（OPN）和人胸腺表达趋化因子（TECK）。
所述的白介素9为单克隆鼠IgG2B抗体，白介素18结合蛋白A为单克隆鼠IgG1抗体，C-C序列配体28为单克隆鼠IgG1抗体，人皮肤T细胞虏获趋化因子为单克隆鼠抗体IgG2抗体，β细胞素（BTC）为单克隆鼠IgG1抗体，单核细胞趋化蛋白-3为单克隆鼠IgG1抗体，单核细胞趋化蛋白-4为单克隆鼠IgG1抗体，进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白为单克隆鼠IgG1抗体，巨噬细胞源趋化因子为单克隆鼠IgG2B抗体，人淋巴组织趋化性细胞因子为单克隆鼠IgG抗体，人巨噬细胞源趋化因子为单克隆鼠IgG1抗体，人骨髓抑制因子1为单克隆鼠IgG2B抗体，人巨噬细胞刺激蛋白为单克隆鼠IgG1抗体，骨桥蛋白为单克隆鼠Ig2A抗体，人胸腺表达趋化因子为单克隆鼠IgG1抗体。
所述的白介素9的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，白介素18的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，C-C序列配体28的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，人皮肤T细胞虏获趋化因子的酶标抗体为多克隆羊抗鼠IgG抗体，β细胞素的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，单核细胞趋化蛋白-3的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，单核细胞趋化蛋白-4的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白为多克隆羊抗人IgG抗体，巨噬细胞源趋化因子的酶标抗体为多克隆鸡抗人IgY抗体，人淋巴组织趋化性细胞因子的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，巨噬细胞源趋化因子的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，人骨髓抑制因子1的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，人巨噬细胞刺激蛋白的酶标抗体为多克隆鼠抗人IgG2B抗体，骨桥蛋白的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体，人胸腺表达趋化因子的酶标抗体为多克隆羊抗人IgG抗体。
优选地，所述的用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒还可以包括pH值为9.6的碳酸盐缓冲液，pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，血清蛋白稀释液，终止液，四甲基联苯胺底物溶液，正常人血清和阳性对照血清。
本发明通过收集7例慢性阻塞性肺病急性加重期患者血浆、5例慢性阻塞性肺病稳定期患者血浆，以及5例正常人血浆。利用定量细胞因子芯片技术，该技术采用免疫学原理，通过抗体包被抗原，检测得到血浆内40种细胞因子，同时以稳定期慢性阻塞性肺病患者及正常人血清中蛋白表达水平作为衡量标准，筛选慢性阻塞性肺病急性加重期患者血清中上调或下调的细胞因子（p<0.05）。根据标准曲线计算得到每种细胞因子的浓度。应用SPSS 18.0软件，计算得到每种细胞因子在每组人群中的均值和标准差，对所得每组数据进行配对t检验，即分别比较慢性阻塞性肺病急性加重期组与稳定期慢性阻塞性肺病组和正常组的数据，认为p<0.05有统计学意义。最终确定慢性阻塞性肺病急性加重期患者血清蛋白谱中有13种细胞因子表达与慢性阻塞性肺病患者及正常人比较存在差异，包括4种细胞因子上调和9种细胞因子下调的联合表达改变（表1）。用实验组数值与正常组数值的比值作为最终结果的表现形式。
表1 多种细胞因子在COPD急性加重期患者、COPD患者及正常人血清中的表达变化：
本发明的优点是：
1.本发明首次提出包括白介素9、白介素18结合蛋白A、C-C序列配体28、人皮肤T细胞虏获趋化因子、β细胞素、单核细胞趋化蛋白-3、单核细胞趋化蛋白-4、进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白、巨噬细胞源趋化因子、人骨髓抑制因子1、人巨噬细胞刺激蛋白、骨桥蛋白和人胸腺表达趋化因子可成为慢性阻塞性肺病急性加重期诊断的主要指标。
2. 白介素9、白介素18结合蛋白A、C-C序列配体28、人皮肤T细胞虏获趋化因子、β细胞素、单核细胞趋化蛋白-3、单核细胞趋化蛋白-4、进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白、巨噬细胞源趋化因子、人骨髓抑制因子1、人巨噬细胞刺激蛋白、骨桥蛋白和人胸腺表达趋化因子作为预测指标较目前用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的肺功能指标及其他临床指标更为客观，而且测定此类蛋白表达水平简单易行可靠。
具体实施方式
下面结合实施例来具体说明本发明。
实施例
一种用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒，包含以下试剂：
1、白介素9（美国R&D Systems公司生产，型号MAB209）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF209）；
2、巨噬细胞源趋化因子（美国R&D Systems公司生产，型号MAB336）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF336）；
3、白介素18结合蛋白A（美国R&D Systems公司生产，型号MAB1192）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF119）；
4、C-C序列配体28 （美国R&D Systems公司生产，型号MAB7171）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF717）；
5、单核细胞趋化蛋白-3（美国R&D Systems公司生产，型号MAB282）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF282）；
6、单核细胞趋化蛋白-4（美国R&D Systems公司生产，型号MAB327）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF327）；
7、进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白（美国R&D Systems公司生产，型号MAB664）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF664）；
8、人骨髓抑制因子1（美国R&D Systems公司生产，型号MAB3711）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF371）；
9、人巨噬细胞刺激蛋白(美国R&D Systems公司生产，型号MAB352）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAM3521）；
10、骨桥蛋白（美国R&D Systems公司生产，型号MAB14332）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF1433）；
11、人胸腺表达趋化因子（美国R&D Systems公司生产，型号MAB3341）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF334）；
12、β细胞素（美国R&D Systems公司生产，型号MAB261）及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF261）；
13、人皮肤T细胞虏获趋化因子（美国R&D Systems公司生产，型号MAB3761），及其酶标抗体（美国R&D Systems公司生产，型号BAF376）
14、pH值为9.6的碳酸盐缓冲液，将1.59克碳酸钠和2.93克碳酸氢钠加至1L蒸馏水中而得；
15、pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，将0.2克磷酸二氢钾，2.9克十二水合磷酸氢二钠，8.0克氯化钠，0.2克氯化钾，0.5ml吐温-20加至1L蒸馏水中而得
16、血清蛋白稀释液，将0.1克牛血清、羊血清或兔血清蛋白加至100ml pH值为7.4的磷酸盐缓冲液而得。
17、终止液，2M硫酸溶液；
18、四甲基联苯胺底物溶液，为0.5ml四甲基联苯胺的无水乙醇溶液（10mg/5ml），10ml PH5.0底物缓冲液与32ul过氧化氢水溶液（0.75vol%）混合而得。其中，pH5.0底物缓冲液为含0.2M磷酸氢二钠和0.1M柠檬酸的蒸馏水溶液。
19、正常人血清；
20、阳性对照血清。
使用上述试剂盒，通过下述步骤诊断慢性阻塞性肺病急性加重期：
1．包被：用pH值为9.6的碳酸盐缓冲液将各细胞因子稀释至蛋白质含量为5ug/ml，加入0.1ml稀释后的细胞因子到聚苯乙烯板的反应孔中，于4℃过夜，次日，弃去孔内溶液，用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液洗3次，每次3分钟。
2．加样：将12例待检个体的血清样品（其中5例为COPD稳定期，7例为临床确诊AECOPD，均为依据诊断指南确诊病例）用血清蛋白稀释液稀释3倍，将稀释后的待检血清样品0.1ml加至上述已包被的反应孔中，在37℃孵育1小时，用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液洗3次，每次3分钟，同时做空白对照孔、用正常人血清做阴性对照孔，用阳性对照血清做阳性对照孔。
3．加辣根过氧化物酶标抗体：将各细胞因子的酶标抗体用血清蛋白稀释液稀释3倍，在各反应孔中加入新鲜稀释的细胞因子的酶标抗体0.1ml，37℃孵育0.5小时后，用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液洗3次，每次3分钟。
4．加底物液显色：在各反应孔中加入四甲基联苯胺底物溶液0.1ml，37℃下孵育10-30分钟。
5．终止反应：在各反应孔中加入终止液0.05ml。
6．结果判定：在ELISA检测仪上，于450nm处，以空白对照孔调零后测各孔OD值。
将待检的血清样品孔的OD值除以阴性对照孔的OD值，得到患者的各细胞因子相对于正常人的表达比例，当此值大于或等于1.5代表该细胞因子表达增高，小于1.5代表该细胞因子表达降低。阳性对照品用于评价每次试验的有效性，当阳性对照品的OD值与正常值的比值大于或等于1.5时表明本次实验有效，当比值小于1.5时表明本次实验无效。
当β细胞素、单核细胞趋化蛋白-4、人骨髓抑制因子1、骨桥蛋白升高，且单核细胞趋化蛋白-3、白介素9、白介素18结合蛋白A、C-C序列配体28、人皮肤T细胞虏获趋化因子、进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白、巨噬细胞源趋化因子、人巨噬细胞刺激蛋白、人胸腺表达趋化因子降低，说明患者处于慢性阻塞性肺病急性加重期，否则，说明患者并非处于慢性阻塞性肺病急性加重期。
12例检测样本中，5例AECOPD样本出现β细胞素、单核细胞趋化蛋白-4、人骨髓抑制因子1、骨桥蛋白同时升高且其余9种细胞因子均降低。另2例AECOPD样本出现β细胞素、骨桥蛋白同时升高，其余11种细胞因子均降低。5例COPD样本的13个细胞因子均未出现一致的变化。使用本试剂盒中13种细胞因子联合诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的准确率为71.43%。
Claims (4)
1.一种用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒，包括抗细胞因子的抗体及其酶标抗体，其特征在于，所述的抗细胞因子的抗体为抗白介素9的抗体、抗白介素18结合蛋白A的抗体、抗C-C序列配体28的抗体、抗人皮肤T细胞虏获趋化因子的抗体、抗β细胞素的抗体、抗单核细胞趋化蛋白-3的抗体、抗单核细胞趋化蛋白-4的抗体、抗进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白的抗体、抗巨噬细胞源趋化因子的抗体、抗人骨髓抑制因子1的抗体、抗人巨噬细胞刺激蛋白的抗体、抗骨桥蛋白的抗体和抗人胸腺表达趋化因子的抗体。
2.如权利要求1所述的用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒，其特征在于，所述的抗白介素9的抗体为单克隆鼠IgG2B抗体，抗白介素18结合蛋白A的抗体为单克隆鼠IgG1抗体，抗C-C序列配体28的抗体为单克隆鼠IgG1抗体，抗人皮肤T细胞虏获趋化因子的抗体为单克隆鼠抗体IgG2抗体，抗β细胞素的抗体为单克隆鼠IgG1抗体，抗单核细胞趋化蛋白-3的抗体为单克隆鼠IgG1抗体，抗单核细胞趋化蛋白-4的抗体为单克隆鼠IgG1抗体，抗进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白的抗体为单克隆鼠IgG1抗体，抗巨噬细胞源趋化因子的抗体为单克隆鼠IgG2B抗体，抗人骨髓抑制因子1的抗体为单克隆鼠IgG2B抗体，抗人巨噬细胞刺激蛋白的抗体为单克隆鼠IgG1抗体，抗骨桥蛋白的抗体为单克隆鼠Ig2A抗体，抗人胸腺表达趋化因子的抗体为单克隆鼠IgG1抗体。
3.如权利要求1或2所述的用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒，其特征在于，所述的酶标抗体为羊抗人白介素9的多克隆IgG抗体，羊抗人白介素18结合蛋白A的多克隆IgG抗体、羊抗人C-C序列配体28的多克隆IgG抗体、羊抗人皮肤T细胞虏获趋化因子的多克隆IgG抗体，羊抗人β细胞素的多克隆IgG抗体、羊抗人单核细胞趋化蛋白-3的多克隆IgG抗体、羊抗人单核细胞趋化蛋白-4的多克隆IgG抗体、羊抗人进入T细胞的类淋巴毒素诱导蛋白的多克隆IgG抗体、鸡抗人巨噬细胞源趋化因子的多克隆IgY抗体、羊抗人巨噬细胞源趋化因子的多克隆IgG抗体、羊抗人骨髓抑制因子1的多克隆IgG抗体、羊抗人骨桥蛋白的多克隆IgG抗体以及羊抗人胸腺表达趋化因子的多克隆IgG抗体。
4.如权利要求1所述的用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒，其特征在于，所述的用于诊断慢性阻塞性肺病急性加重期的试剂盒还可以包括pH值为9.6的碳酸盐缓冲液，pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，血清蛋白稀释液，终止液，四甲基联苯胺底物溶液，正常人血清和阳性对照血清。
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