CN101688869A - 利用NT-proET-1的诊断和风险分层 - Google Patents

利用NT-proET-1的诊断和风险分层 Download PDF

Info

Publication number
CN101688869A
CN101688869A CN200880018171A CN200880018171A CN101688869A CN 101688869 A CN101688869 A CN 101688869A CN 200880018171 A CN200880018171 A CN 200880018171A CN 200880018171 A CN200880018171 A CN 200880018171A CN 101688869 A CN101688869 A CN 101688869A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mark
aforementioned
former
patient
heart disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880018171A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101688869B (zh
Inventor
A·贝格曼
J·施特鲁克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BRAHMS GmbH
Original Assignee
BRAHMS GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BRAHMS GmbH filed Critical BRAHMS GmbH
Priority to CN201410468160.9A priority Critical patent/CN104374926B/zh
Publication of CN101688869A publication Critical patent/CN101688869A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101688869B publication Critical patent/CN101688869B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/5754—Endothelin, vasoactive intestinal contractor [VIC]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/12—Pulmonary diseases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/12—Pulmonary diseases
    • G01N2800/122—Chronic or obstructive airway disorders, e.g. asthma COPD
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32—Cardiovascular disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32—Cardiovascular disorders
    • G01N2800/324—Coronary artery diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及用于心脏病以及呼吸道和肺部疾病的诊断和/或风险分层的方法，根据所述方法测定了游离片段N－末端内皮素原(N－terminal proendothelin)(NT－proET－1；根据图1的前内皮素原(preproET)的AS 18－52)或其片段和肽段。

Description

利用NT-proET-1的诊断和风险分层
【0001】本发明涉及用于心脏病以及呼吸道和肺部疾病诊断和/或风险分层的方法，其中进行游离片段N-末端内皮素原(NT-proET-1；根据图1的前内皮素原(preproET)的AS 18-52)或其片段和肽段的测定。
【0002】为了采用合适的治疗，心脏病和/或呼吸道和肺部疾病的早期诊断以及鉴别在急诊室中已是必要的，其与临床决策的需要相结合。在现有技术中，已描述成熟ET-1(21AS)用于诊断目的，其包括前体蛋白Big-ET1(38AS，参见图1)(Rossi GP，Seccia TM，AlbertinG，Pessina AC.Measurement of endothelin：clinical and researchuse.Ann Clin Biochem 2000；37(Pt 5)：608-26.2；Aubin P，LeBrun G，Moldovan F，Villette JM，Creminon C，Dumas J等人，Sandwich-t ype enzyme immunoassay for big endothelin-I in plasma：concentrations in healthy human subjects unaffected by sex orposture.Clin Chem 1997；43：64-70)。此外，已知的是内皮素激素原用于脓毒症诊断由申请人在WO 00/22439和EP 1121600B1中公开。
【0003】另外，在EP 1564558B1中描述了具有前内皮素原的氨基酸序列93-212或168-212(图1，SEQ ID No.1)的C-末端内皮素原片段(CT-proET-1)用于对内皮素-1或大-内皮素-1含量的间接测定的心血管疾病诊断。
【0004】但是，在利用迄今为止已知的标记的情况下，已知诊断方法的缺点仍旧是风险患者的早期和全面检测总是不能充分地成功，并且因此，风险分层是不充分的。因此，本发明的一个目的是开发用于心脏病以及呼吸道和肺部疾病风险分层的方法，所述方法能够改进风险患者的检测。
【0005】此外，缺点是，在现有技术中，通常标记的灵敏性和/或特异性是不足的。
【0006】因此，另一个目的是提供用于心脏病以及呼吸道和肺部疾病风险分层的方法，其中至少一种标记或标记的组合在体外诊断中具有足够的灵敏性和特异性。
【0007】因此，本发明的目的提供用于心脏病和/或呼吸道和肺部疾病诊断和/或风险分层的方法。
【0008】所述目的是通过用于心脏病以及呼吸道和肺部疾病诊断和风险分层的方法来实现，其中进行N-末端内皮素原(缩写为：“NT-proET-1”)或其片段和肽段的测定(见下文，根据本发明的方法)。
【0009】令人惊讶的是，NT-proET-1或其片段和肽段对于心脏病以及呼吸道和肺部疾病的诊断具有高灵敏性和特异性(参见实施例和附图)。
【0010】根据本发明，术语“心脏病”特别是包括“急性冠脉综合征”及其冠心病的不同阶段，其是直接危及生命的。这特别是涉及急诊医学，即急性心肌梗塞和/或心绞痛，以及还有心源性猝死。除急性心肌梗塞外，其根据WHO标准(WHO(1979)：Nomenclature andcriteria for diagnosis of ischemic heart disease.Report of theJoint International Society and Federation of Cardiology/WorldHealth Organization task force on standardization of clinicalnomenclature，Circulation 59(3)：607-609)被定义为急性的持续大于20分钟的胸痛事件，与ST段抬高，和/或心肌酶的增加相关，还涉及术语不稳定型心绞痛(AP)，其根据本发明被认为是“心脏病”(Hamm CW：Leitlinien：Akutes Koronarsyndrom(ACS)-Teil 1：ACSohne persistierende S T-Hebung[Guidelines：Acute CoronarySyndrome(ACS)Part 1：ACS without persistent ST segmentelevation].Z Kardiol(2004)93：72-90)。
【0011】在本发明的内容中，“心肌梗塞”(心脏病发作，AMI(急性心肌梗塞))指急性和危及生命的心脏病，其中由于血液供给的限制(局部缺血)发生部分心肌(心肌)的坏死或组织死亡(梗塞)原因在于，其通常存在大于20分钟。心脏病发作的主要症状是突然发生的持续大于20分钟并且通常是严重的胸部疼痛(“胸痛”)，其可以放射传播至肩部、手臂、下颌和上腹，并且可伴有出汗、恶心以及可能的呕吐。心肌梗塞的后果，可能是心力衰竭。
【0012】术语“心肌梗塞后”意思是这样的患者，其在过去已经遭遇例如，大于1小时，特别是20小时，特别是1至5天，或3至5天的心肌梗塞并且目前处于后期，并且未遭遇直接的致命后果，但可以间接地和直接地预计到进一步不利的事件，例如患者又一次(后发的)心肌梗塞、心力衰竭或死亡发生，或另外的恶化。
【0013】在本发明的内容中，“心功能不全”还应包括在“心脏病”中。“心功能不全”是心脏急性或慢性无力向组织提供足够血液从而提供足够的氧以确保在静息或负荷情况下组织的物质代谢。临床上，当典型症状(呼吸困难、疲劳、液体潴留)存在时，存在心功能不全，其根本原因是在收缩或舒张功能障碍意义上的心脏功能紊乱。根据本发明还包括慢性心功能不全(CHF)(Kardiologie compact，published by Chrisian Mewis，Reimer Riessen und IoakimSpyridopoulos，第2未修订版，Thieme 2006)。下列可能是心功能不全的原因：除了高血压(高血压(hypertension))和/或冠状血管的动脉硬化(钙化)(冠心病)以外，还有瓣膜性心脏病(例如风湿热的迟发后果)、心肌炎(心肌的炎症)、心率失常、心肌梗塞。根据本发明还包括具有(充血性)心功能不全的高血压心脏病、具有(充血性)心功能不全的高血压性心脏病和肾脏疾病、原发性右心功能不全、次发性右心功能不全、无症状的左心功能不全(NYHA I期)、在较重的体力活动过程中有症状的左心功能不全(NYHA II期)、在较轻的体力活动过程中有症状的左心功能不全(NYHA III期)、在休息时有症状的左心功能不全(NYHA IV期)和心源性休克。
【0014】在本发明的内容中，“呼吸道和肺部疾病”的意思特别是“肺部和呼吸道感染”，具体而言，由细菌、病毒、真菌，或寄生虫引起的这些感染，例如适应症如下呼吸道感染(LRTI)、支气管炎、肺炎、结节病、支气管扩张或非心源性肺水肿。
另外，根据本发明，下呼吸道感染(LRTI)，支气管炎，腐败性支气管炎和肺炎是优选的。完全特别优选的是肺炎，特别是社区获得性肺炎(CAP)以及下呼吸道感染(LRTI)。
【0015】在本发明的内容中，肺炎应解释为肺部组织的急性或慢性疾病，其感染是由细菌、病毒或真菌、寄生虫引起的，很少情况还由有毒物质的吸入中毒引起或免疫引起。对于临床医生而言，肺炎是不同症状的组合(发烧或体温过低、寒战、咳嗽、胸膜炎性胸部疼痛、痰产生增加、呼吸频率增加、叩音浊()、支气管呼吸、近耳高音罗音、胸膜摩擦音)，与至少一种胸部X射线图像上可识别的浸润结合(Harrisons Innere Medizin[Harrison′sInternal Medicine]，published by Manfred Dietel，NorbertSuttorp和Martin Zeitz，ABW Wissenschaftsverlag 2005)。
【0016】在本发明的内容中，“呼吸道和肺部疾病”特别是指“慢性肺部和呼吸道疾病”，具体而言这样的适应症如肺间质疾病和肺纤维化、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)，特别是COPD感染恶化、支气管哮喘，特别是支气管哮喘的感染恶化以及支气管癌。完全特别优选的是COPD，特别是COPD感染恶化。
【0017】根据本发明，COPD是指一组慢性疾病，其特征为在体力活动过程中咳嗽、痰增加以及呼吸困难。主要地，应当提及慢性阻塞性支气管炎和肺气肿。这两种疾病模式的特征在于特别是呼气吃力。COPD主要症状还通俗地称为“吸烟者的咳嗽”。本发明对急性恶化是特别有利的。
【0018】上述所有适应症还在例如，Pschyrembel，De Gruyter，9th edition，Berlin 2004中描述。
【0019】根据本发明，术语“风险分层”，包括患者特别是急症患者和风险患者，其具有较差的预后的鉴定，目的是为了更深入诊断和治疗/处理心脏病，特别是急性冠脉综合征和心肌梗塞、心绞痛和/或心肌梗塞后、心功能不全或呼吸道和肺部疾病，特别是感染和慢性炎症，以使该疾病达到尽可能有利的进程的目的。因此根据本发明的风险分层允许有效的治疗方法，它可例如在急性冠脉综合征的情况下，以经皮冠状动脉介入和更新的药物的形式存在，或用于处理或治疗心功能能不全，例如，利用ACE抑制剂、AT1拮抗剂：血管紧张素I I受体阻滞剂(亚型1)、β阻滞剂比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔和奈必洛尔、加压素受体拮抗剂、起始于NYHA III期的醛固酮拮抗剂、钙致敏剂(左西孟旦)，或利用抗生素用于处理或治疗感染或慢性呼吸道和肺部疾病。
【0020】因此，本发明同样涉及患者的鉴定，所述患者处于心脏病以及呼吸道和肺部疾病的增加的风险和/或具有心脏病以及呼吸道和肺部疾病不良预后，具体而言在有症状和/或无症状患者中，特别是急症患者。
【0021】特别是，在急症和/或重症护理的情况下，通过利用根据本发明的方法，可以特别有利地进行可靠的分层。因此，根据本发明的方法使导致治疗的迅速成功以及防止死亡的临床决策成为可能。这些临床决策还包括使用药物的进一步处理，用于心脏病以及呼吸道和肺部疾病的处理或治疗。
【0022】因此，本发明还涉及用于患有心脏病和/或呼吸道和肺部疾病的患者的诊断和/或风险分层方法，以用于临床决策的执行，例如利用药物进一步处理和治疗，优选在时间紧迫的重症或急症护理，包括使患者入院的决策。
【0023】因此，在进一步优选的实施方式中，根据本发明的方法涉及了对心脏病和/或呼吸道疾病的治疗控制。
【0024】在进一步优选的实施方式中，进行根据本发明的用于诊断和/或风险分层的方法以用于预后、鉴别诊断性早期识别和识别、严重程度评估、以及伴随治疗的疾病进程的评估。
【0025】在进一步优选的实施方式中，本发明涉及用于心脏病和/或呼吸道和肺部疾病的早期诊断或鉴别诊断或预后的体外诊断方法，其中在待检查的患者中进行NT-proET-1标记，或其片段和肽段的测定。
【0026】在根据本发明的方法的一个实施方式中，从待测患者中采集体液，优选血液，任选地为全血或血清或可用血浆，并且在体外/离体(就是说在人类或动物机体以外)进行诊断。由于NT-proET-1标记或其片段和肽段的测定，实现了高灵敏性和特异性(参见实施例和附图)，并且基于在至少一个患者样品中的存在量可以进行诊断或风险分层。
【0027】在本发明的内容中，“NT-proET-1”理解为人蛋白或多肽(其可获自前内皮素原，并且在前内皮素原的构架中(SEQ ID No.1和图1)，包括具有氨基酸18-52的游离片段)以及可从其获得的片段或肽段，特别是APETAVLGAELSAV(SEQ ID No.2)，preproET-1(SEQ ID No.1和图1)的位点18-31以及GENGGEKPTPSPPWRLRRSKR(SEQ ID No.3)，preproET-1(SEQ ID No.1和图1)的位点32-52。此外，根据本发明的这些多肽可具有翻译后修饰，例如乙二醇化(Glykolisierung)，脂质体化或衍生化。
【0028】在进一步的实施方式中，NT-proET-1或其片段和肽段的测定可附加地用另外的标记进行，特别优选地是已经指示心脏病，特别是冠心病和/或呼吸道和肺部疾病的那些标记。
【0029】因此，本发明涉及根据本发明方法的这样一个实施方式，其中测定是利用至少一种另外的选自炎症标记、心血管标记、神经激素标记或局部缺血标记的标记，在待测的患者中附加地进行。
【0030】根据本发明，炎症标记可选自C-反应蛋白(CRP)、细胞因子例如TNF-α、白细胞介素例如IL-6、降钙素原(1-116，3-116)和粘附分子例如VCAM或ICAM中的至少一种标记，而心血管标记特别是指示心肌组织坏死的标记，并且影响血压的标记可选自下述中的至少一种标记：肌酸激酶、肌红蛋白、髓过氧化物酶、利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或其各自的序列段，心肌肌钙蛋白、CRP。此外，就此而言还应包括循环调节激素(原)，特别是如原胃泌素释放肽(proGRP)、内皮素原-2、内皮素原-3、原-瘦蛋白、原-神经肽Y、原-促生长素抑制素、原-神经肽YY、原-阿黑皮素、原-肾上腺髓质素(proADM)、原-加压素(proAVP)或其各自的序列段。
局部缺血标记可选自肌钙蛋白I和T、CK-Mβ中的至少一种标记。另外，神经激素标记可以是至少一种另外的利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP或其各自的序列段。
在本发明的进一步的实施方式中，根据本发明的方法可根据体外诊断，利用标记的平行或同时测定(例如具有96和更多孔的多孔板)来进行，其中对至少一个患者样品进行测定。
【0031】此外，根据本发明的方法及其测定可在基于自动分析系统的诊断设备中进行，特别是利用Kryptor(http://www.kryptor.net/)。
【0032】在进一步的实施方式中，根据本发明的方法及其测定可利用快速测试(例如侧向流动测试或床边体外诊断(Point of Care))进行，其可以单个或多个参数测定。在一个特别优选的实施方式中，它是自我测试或适用于急症诊断的设备。
【0033】本发明进一步涉及NT-proET-1或其片段和肽段的用途，用于心脏病和/或呼吸道和肺部疾病的风险分层和/或早期诊断或鉴别诊断或心脏病和/或呼吸道和肺部疾病预后的体外诊断。
【0034】另一个目的是提供相应的诊断设备或其用于进行根据本发明的方法的用途。
【0035】在本发明的内容中，这种诊断设备理解为最广义上的阵列或分析(例如免疫分析、ELISA等等)的设备，用于进行根据本发明的方法。
【0036】本发明进一步涉及用于心脏病和/或呼吸道和肺部疾病诊断和/或风险分层的试剂盒，其包括用于测定NT-proET-1、或其片段和肽段，任选地以上提及的另外的标记的检测试剂。这些检测试剂包括例如抗体等等。
【0037】提供下列实施例和附图用于更详细地描述本发明，但是本发明将不限于这些实施例和附图。
实施例和附图：
免疫分析
【0038】利用夹心免疫分析测定NT-proET-1，如Struck等所述(Struck J，Morgenthaler NG，Bergmann A.Proteolytic processingpattern of the endothelin-1 precursor in vivo.Peptides 2005；26；2482-6)。
肽合成：
【0039】源自preproET-1的已知氨基酸序列(图1)，选择两个区域(位点18-31，32-52)。所述区域在一种情况下，添加N-末端半胱氨酸残基，利用标准方法化学合成为可溶性肽，并纯化，利用质谱和反相HPLC控制其质量，并且等份冻干它们(JPT company，Berlin，Germany)。所述肽的氨基酸序列是：
PAV15 CAPETAVLGAELSAV preproET-1的位点18-31(图1)，MPGC22GENGGEKPTPSPPWRLRRSKRC preproET-1的位点32-52(图1)。
此外，合成包括preproET-1的位点18-52区域的肽(PAR35APETAVLGAELSAVGENGGEKPTPSPPWRLRRSKR)。
缀合与免疫
【0040】通过MBS(间-马来酰亚胺苯甲酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯，)的方法，将肽PAV15和MPGC22缀合至KLH(匙孔血蓝蛋白)载体蛋白(参见操作说明书“NHS-Esters-Maleimide Crosslinkers”PIERCE公司，Rockford，IL，USA)。根据以下方案，将这些缀合物用于免疫绵羊：每只绵羊起始接受100μg缀合物(相对于缀合物的肽部分的数量信息)并且随后每只50μg缀合物(相对于缀合物的肽部分的数量信息)每四周一次。免疫起始后第四个月开始，每四周从每只绵羊收集700ml血液，并通过离心从所述血液获得抗血清。由MicroPharm公司，Carmarthenshire，UK进行结合、免疫和抗血清的获得。
抗体纯化
【0041】在1-步法中，从抗血清制备肽-特异性抗体，所述抗血清在免疫后的第四个月开始产生。为了该目的，首先将肽PAV15和MPGC22偶合至SulfoLink凝胶(参见操作说明书″SulfoLink Kit″PIERCE公司，Rockford，IL，USA)。为了偶合，每5ml凝胶提供5mg肽。
来自抗所述肽的绵羊抗血清的肽-特异性抗体的亲合纯化如下进行：
首先将肽柱洗涤三次，每次交替利用10ml洗脱缓冲液(50mM柠檬酸，pH 2.2)和结合缓冲液(100mN磷酸钠，0.1％Tween，pH 6.8)。经0.2μm过滤100ml抗血清并且与可用的柱材料混合。此外，用10ml结合缓冲液定量将凝胶从柱上冲洗掉。温育在振荡下于室温过夜进行。将这些批次定量转移至空柱(NAP 25，Pharmacia，空的)。去除流过物。然后，用不含蛋白质的250ml结合缓冲液(洗脱液蛋白含量＜0.02 A280nm)进行洗涤步骤。将洗脱缓冲液添加至洗涤柱，并且每个级分收集1ml。对于每个级分，利用BCA方法测定蛋白含量(参见PIERCE公司，Rockford，IL，USA的操作说明书)。
将具有蛋白浓度＞0.8mg/ml的级分集中。利用BCA方法对收集物进行蛋白测定后，抗-PAV15抗体获得27mg产量以及抗-MPGC22抗体获得35mg产量。
标记
【0042】经过NAP-5凝胶过滤柱(Pharmacia)，根据操作说明书，将500μl纯化的抗-MPGC22抗体(参见上文)在1ml 100mM磷酸钾缓冲液(pH 8.0)中进行缓冲液更换。利用100mM磷酸钾缓冲液(pH8.0)，将抗体溶液的蛋白浓度调节至1.5mg/ml。
对于化学发光标记，对抗体进一步进行如下处理：将67μl抗体溶液与10μl MA70-吖啶(Akridinium)-NHS-酯(1mg/ml；HOECHSTBehring)混合并在室温温育15分钟。然后，添加423μl的1M甘氨酸并另外温育10分钟。然后，根据操作说明书，经过NAP-5凝胶过滤柱(Pharmacia)在1ml洗脱液A(50mM磷酸钾，100mM NaCl，pH 7.4)中将标记批次进行缓冲液更换，并且就此去除低-分子量成分。为了分离未结合至抗体的最后剩余的标记，进行凝胶过滤HPLC(柱：Waters Protein Pak SW300)。加载样品并利用洗脱液A，以流速1ml/分钟层析样品。利用光度计，测定波长280nm和368nm。368nm/280nm的吸收比(作为抗体标记程度的测量标准)峰值为0.10+/-0.01。收集含有单体抗体的级分(停留时间8-10min)并收集在3ml 100mM磷酸钠、150mM NaCl、5％牛血清白蛋白、0.1％叠氮化钠pH 7.4中。
偶合
【0043】如下用纯化的抗-PAV15抗体包被经照射的5ml聚苯乙烯小管(Greiner)：在50mM Tris，100mM NaCl，pH 7.8中将抗体稀释至6.6μg/ml的浓度。将300μl该溶液吸移至每个小管中。将小管在22℃温育20小时。吸出溶液。然后，将每个小管填充4.2ml 10mM磷酸钠、2％Karion FP、0.3％牛血清白蛋白，pH 6.5。20小时后，吸出溶液。最后，将小管在真空干燥仪中干燥。
免疫分析的进行和评估
【0044】使用的标准材料为肽PAR35，其在正常马血清(SIGMA公司)中进行连续稀释。如此产生的标准物根据原始肽重量配置浓度。
夹心免疫分析如下起始：50μl标准或样本和200μl分析缓冲液(100mM磷酸钠、150mM NaCl、5％牛血清白蛋白、0.1％非特异性绵羊IgG、0.1％叠氮化钠pH 7.4)，其包括MA70-标记抗体的1百万RLU(相对光单位)被吸移至分别用抗体包被的测试小管。在22℃下进行温育2小时，同时振荡。然后，每次利用1ml洗涤溶液(0.1％Tween20)对每个小管进行四次洗涤步骤，滴干，并利用光度计(BERTHOLD，LB952T；base reagents BRAHMS AG)测量结合至管的化学发光。利用MultiCalc(Spline Fit)软件，从标准曲线读取样本的NT-proET-1浓度。
可以利用所述的分析法测定的分析物被称为N-末端内皮素原-1(NT-proET-1)。
临床评价
正常范围
【0045】在健康对照者样本(n＝200)中测定NT-proET-1浓度。中值为30.5pmol/L，测定的最小值为2.0，最高值为53pmol/L，95％在16.3和47.2pmol/L之间。
心功能不全/严重程度
【0046】测定患有慢性或急性失代偿性心功能不全患者中NT-proET-1浓度。NT-proET-1浓度与心功能不全严重程度相关，具体地是与增加的严重性相关：四类严重程度NYHA I-IV的NT-proET-1浓度中值为：35.4、37.3、45.5和83.9pmol/L(参见图2)。
慢性心功能不全/诊断
【0047】测定患有慢性心功能不全的316名患者的集合和200名健康对照患者的NT-proET-1值。接受者-工作特征分析显示AUC为0.72。对于临界值49.7pmol/l，该分析产生34.3％灵敏性，98％特异性。对于临界值47.2pmol/l，该分析产生38.5％灵敏性，95％特异性。
慢性心功能不全/预后
【0048】测定了患有慢性心功能不全的316名患者的集合的NT-proET-1值。监测患者的平均时间为360天。在该时间段，42名患者死亡，274名存活。利用接受者-工作特征分析，测定预后死亡率的最佳临界值(定义为灵敏性和特异性的最大产生)：51.3pmol/l。在该临界值，预后的灵敏性为71.4％，特异性为74.5％。在临界值51.3pmol/l死亡的似然比为2.8。
  ＜51.3pmol/l   ＞51.3pmol/l
  存活   204   70
  死亡   12   30
急性心功能不全/诊断
【0049】测定了125名患有急性呼吸困难的患者的集合的NT-proET-1值。125名患者中69名患有心功能不全。用于心功能不全鉴别诊断的接受者工作特征分析显示AUC为0.72。对于临界值111pmol/l，该分析产生的灵敏性为10.2％，特异性为98％。对于临界值90.5pmol/l，该分析产生的灵敏性为17.5％，特异性为95％。
急性心功能不全/预后
【0050】测定了69名患有急性失代偿性心功能不全的患者的集合的NT-proET-1值。监测患者360天的时间。在这个时期中，21名患者死亡，48名存活。利用接受者-工作特征分析，测定预后死亡率的最佳临界值(定义为灵敏性和特异性的最大产生)：64pmol/l。在该临界值，预后的灵敏性为66.6％，特异性为68.7％。在临界值64pmol/l，死亡似然比为2.0。
  ＜64pmol/l   ＞64pmol/l
  存活   33   15
  死亡   7   14
心肌梗塞/预后
【0051】从246名患有急性心肌梗塞的患者中在心肌梗塞发作发生三天后获得样品，并且测定NT-proET-1。监测患者60天的时期。在这个时期中，220名患者没有不良事件，26名死亡或由于心功能不全再入院治疗。利用接受者-工作特征分析(AUC＝0.70)，测定死亡率或由于心功能不全再入院治疗的预后的最佳临界值(定义为灵敏性和特异性的最大产生)：63.9pmol/l。在该临界值，预后灵敏性为65.4％，特异性为73.6％。在临界值63.9pmol/l，不良事件的似然比为2.5。
  ＜63.9pmol/l   ＞63.9pmol/l
  没有不良事件   162   58
  死亡/心功能不全   9   17
肺炎/严重程度和预后
【0052】从患有社区获得性肺炎的入院的142名患者获得样品，并且测定NT-proET-1。监测患者70天的时期。在这个时期中，10名患者死亡。NT-proET-1浓度随PSI(肺炎严重程度指数，其是一种疾病严重程度的评分)而上升(图3)，并且平均为53pmol/l，高于健康对照患者(30.5pmol/l)。对于死亡率预后，接受者-工作特征分析显示AUC为0.89。利用接受者-工作特征分析，测定死亡率预后的最佳临界值(定义为灵敏性和特异性的最大产生)：77pmol/l。在该临界值，预后灵敏性为100％，特异性为81.2％。在临界值77pmol/l，死亡率的似然比为5.5。
  ＜77pmol/l   ＞77pmol/l
  没有不良事件   108   24
  死亡   0   10
恶化的COPD
【0053】测定了患有慢性阻塞性肺部疾病并同时具有下呼吸道感染的53名患者的NT-proET-1。这些患者的平均值为47pmol/l，高于健康对照(30.5pmol/l)，但是低于肺炎患者(参见上文53pmol/l)。
表：纽约心脏学会(NYHA)分类
NYHA I体力活动不受限。日常体力活动不会导致过度的疲劳、心律失常、呼吸困难或心绞痛。
NYHA II体力活动轻度受限。休息时无症状，但日常体力活动导致疲劳、心律失常、呼吸困难或心绞痛。
NYHA III体力活动明显受限。休息时无症状，但轻于日常的体力活动即导致疲劳、心律失常、呼吸困难或心绞痛。
NYHA IV在任何体力活动后加重，并且在休息时亦有症状。卧床。
附图描述：
【0054】图1显示前内皮素原-1的氨基酸序列(AS)，具有如下片段：1-17信号肽、18-52NT-proET-1、53-73成熟ET-1、53-90大-ET-1(或74-90)。
图2：
【0055】NT-proET-1浓度作为心功能不全严重程度的函数。图显示是健康对照(n＝200)和基于NYHA严重程度评分(NYHA I：n＝22、NYHA II：n＝126、NYHA III：n＝132、NYHA 4：n＝17)分级的心功能不全患者的平均值(+SEM)。
【0056】图3：NT-proET-1作为心功能不全严重程度的函数。图显示的是健康对照(n＝200)和基于肺炎严重程度指数(PSI I：n＝36、PSI II：n＝44、PSI III：n＝25、PSI IV：n＝19、PSI V：n＝18)分级的肺炎患者的平均值(+SEM)。
序列表
<110>Brahms Aktiengesellschaft
<120>利用NT-proET-1的诊断和风险分层
<130>03/07 BRAHMS 35WO
<140>PCT/DE2008/
<141>2008-05-08
<150>102007041443.1
<151>2007-05-08
<160>6
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>212
<212>PRT
<213>智人
<400>1
Met Asp Tyr Leu Leu Met Ile Phe Ser Leu Leu Phe Val Ala Cys Gln
1               5                   10                  15
Gly Ala Pro Glu Thr Ala Val Leu Gly Ala Glu Leu Ser Ala Val Gly
            20                  25                  30
Glu Asn Gly Gly Glu Lys Pro Thr Pro Ser Pro Pro Trp Arg Leu Arg
        35                  40                  45
Arg Ser Lys Arg Cys Ser Cys Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Cys Val
    50                  55                  60
Tyr Phe Cys His Leu Asp Ile Ile Trp Val Asn Thr Pro Glu His Val
65                  70                  75                  80
Val Pro Tyr Gly Leu Gly Ser Pro Arg Ser Lys Arg Ala Leu Glu Asn
                85                  90                  95
Leu Leu Pro Thr Lys Ala Thr Asp Arg Glu Asn Arg Cys Gln Cys Ala
            100                 105                 110
Ser Gln Lys Asp Lys Lys Cys Trp Asn Phe Cys Gln Ala Gly Lys Glu
        115                 120                 125
Leu Arg Ala Glu Asp Ile Met Glu Lys Asp Trp Asn Asn His Lys Lys
    130                 135                 140
Gly Lys Asp Cys Ser Lys Leu Gly Lys Lys Cys Ile Tyr Gln Gln Leu
145                 150                 155                 160
Val Arg Gly Arg Lys Ile Arg Arg Ser Ser Glu Glu His Leu Arg Gln
                165                 170                 175
Thr Arg Ser Glu Thr Met Arg Asn Ser Val Lys Ser Ser Phe His Asp
            180                 185                 190
Pro Lys Leu Lys Gly Lys Pro Ser Arg Glu Arg Tyr Val Thr His Asn
        195                 200                 205
Arg Ala His Trp
    210
<210>2
<211>14
<212>PRT
<213>智人
<400>2
Ala Pro Glu Thr Ala Val Leu Gly Ala Glu Leu Ser Ala Val
1               5                   10
<210>3
<211>21
<212>PRT
<213>智人
<400>3
Gly Glu Asn Gly Gly Glu Lys Pro Thr Pro Ser Pro Pro Trp Arg Leu
1               5                   10                  15
Arg Arg Ser Lys Arg
            20
<210>4
<211>15
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>合成衍生物
<400>4
Cys Ala Pro Glu Thr Ala Val Leu Gly Ala Glu Leu Ser Ala Val
1               5                   10                  15
<210>5
<211>22
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>合成衍生物
<400>5
Gly Glu Asn Gly Gly Glu Lys Pro Thr Pro Ser Pro Pro Trp Arg Leu
1               5                   10                  15
Arg Arg Ser Lys Arg Cys
            20
<210>6
<211>35
<212>PRT
<213>智人
<400>6
Ala Pro Glu Thr Ala Val Leu Gly Ala Glu Leu Ser Ala Val Gly Glu
1               5                   10                  15
Asn Gly Gly Glu Lys Pro Thr Pro Ser Pro Pro Trp Arg Leu Arg Arg
            20                  25                  30
Ser Lys Arg
        35

Claims (20)

1.用于心脏病和/或肺部和呼吸道疾病体外诊断和/或风险分层的方法，其特征在于游离片段NT-proET-1(18-52)或其片段和肽段的测定在待检查的患者中进行。
2.根据权利要求1所述的用于心脏病诊断和/或风险分层的方法，其特征在于所述心脏病选自急性冠脉综合征、心肌梗塞后以及心功能不全。
3.根据权利要求1所述的用于肺部和呼吸道疾病诊断和/或风险分层的方法，其特征在于所述疾病选自由细菌、病毒、真菌或寄生虫引起的感染，特别是下呼吸道感染(LRTI)、支气管炎、肺炎、结节病、支气管扩张、非心源性肺水肿和/或慢性肺部和呼吸道疾病，特别是肺间质疾病和肺纤维化、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)，特别是COPD感染恶化、支气管哮喘，特别是支气管哮喘的感染恶化。
4.根据前述权利要求的任一项所述的用于诊断和/或风险分层的方法，用于鉴定处于心脏病和/或肺部和呼吸道疾病的增加的风险的患者和/或不良预后的患者。
5.根据前述权利要求的任一项所述的用于诊断和/或风险分层的方法，其中所述患者是有症状和/或无症状的患者，特别是急症患者。
6.根据前述权利要求的任一项所述的用于诊断和/或风险分层的方法，用于心脏病和/或肺部和呼吸道疾病的治疗控制，特别是在重症护理或急症护理中。
7.根据前述权利要求的任一项所述的用于心脏病和/或肺部和呼吸道疾病诊断和/或风险分层的方法，用于临床决策的执行，特别是利用药物进一步的处理和治疗，特别是在重症护理或急症护理中，包括使患者入院的决策。
8.根据前述权利要求的任一项所述的用于心脏病和/或肺部和呼吸道疾病诊断和/或风险分层的方法，用于预后、鉴别诊断性早期识别和识别、严重程度评估和伴随治疗的疾病进程评估。
9.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其特征在于，附加地进行至少一种另外标记的测定，所述标记选自炎症标记、心血管标记、神经激素标记或局部缺血标记。
10.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其特征在于所述炎症标记选自C-反应蛋白(CRP)、细胞因子例如TNF-α、白细胞介素例如IL-6、降钙素原(1-116，3-116)和粘附分子例如VCAM或ICAM中的至少一种标记。
11.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其特征在于所述心血管标记是选自下述的至少一种标记：肌酸激酶、肌红蛋白、髓过氧化物酶、利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或其各自的序列段，心脏肌钙蛋白、CRP，以及循环调节激素(原)，例如原胃泌素释放肽(proGRP)、原-内皮素-2、原-内皮素-3、原-瘦蛋白、原-神经肽Y、原-促生长素抑制素、原-神经肽YY、原-阿黑皮素、原-肾上腺髓质素(proADM)、原-加压素(proAVP)或其各自的序列段。
12.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其特征在于所述局部缺血标记选自肌钙蛋白I和T、CK-Mβ中的至少一种标记。
13.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其特征在于所述神经激素标记是至少一种利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或其序列段。
14.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其特征在于，进行所述标记的平行或同时测定。
15.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其特征在于，对至少一个患者样品进行所述测定。
16.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其特征在于，使用自动分析系统进行所述测定，特别是使用Kryptor。
17.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其特征在于，利用快速测试进行所述测定，特别是以单个或多个参数测定进行。
18.游离片段NT-proET-1或其片段和肽段在心脏病和/或肺部和呼吸道疾病的诊断和/或风险分层的用途，以及任选地根据权利要求9至13任一项中的另外的标记。
19.用于心脏病和/或肺部和呼吸道疾病的诊断和/或风险分层的试剂盒，其包括用于所述游离片段NT-proET-1或其片段和肽段以及任选地根据权利要求9至13任一项中的另外的标记的测定的检测试剂，以及助剂。
20.诊断设备，用于进行根据权利要求1至17中的任一项的方法。
CN200880018171.XA 2007-05-08 2008-05-08 利用NT-proET-1的诊断和风险分层 Expired - Fee Related CN101688869B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410468160.9A CN104374926B (zh) 2007-05-08 2008-05-08 利用NT‑proET‑1的诊断和风险分层

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007021443A DE102007021443A1 (de) 2007-05-08 2007-05-08 Diagnose und Risikostratifizierung mittels NT-proET-1
DE102007021443.1 2007-05-08
PCT/DE2008/000781 WO2008135038A2 (de) 2007-05-08 2008-05-08 Diagnose und risikostratifizierung mittels nt-proet-1

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410468160.9A Division CN104374926B (zh) 2007-05-08 2008-05-08 利用NT‑proET‑1的诊断和风险分层

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101688869A true CN101688869A (zh) 2010-03-31
CN101688869B CN101688869B (zh) 2014-09-17

Family

ID=39745333

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410468160.9A Expired - Fee Related CN104374926B (zh) 2007-05-08 2008-05-08 利用NT‑proET‑1的诊断和风险分层
CN200880018171.XA Expired - Fee Related CN101688869B (zh) 2007-05-08 2008-05-08 利用NT-proET-1的诊断和风险分层

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410468160.9A Expired - Fee Related CN104374926B (zh) 2007-05-08 2008-05-08 利用NT‑proET‑1的诊断和风险分层

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9261516B2 (zh)
EP (2) EP2306203B1 (zh)
JP (2) JP5717442B2 (zh)
CN (2) CN104374926B (zh)
DE (1) DE102007021443A1 (zh)
ES (2) ES2388055T3 (zh)
HK (2) HK1139733A1 (zh)
WO (1) WO2008135038A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104126125A (zh) * 2012-03-08 2014-10-29 B.R.A.H.M.S有限公司 慢性阻塞性肺疾病患者的结果的预测

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8906857B2 (en) * 2005-12-01 2014-12-09 B.R.A.H.M.S. Gmbh Methods for the diagnosis and treatment of critically ill patients with endothelin, endothelin agonists and adrenomedullin antagonists
CA3086149A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Singulex, Inc. Highly sensitive system and methods for analysis of troponin
US7838250B1 (en) 2006-04-04 2010-11-23 Singulex, Inc. Highly sensitive system and methods for analysis of troponin
DE102006046996A1 (de) * 2006-10-01 2008-04-03 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose von Infektionen oder Entzündungserkrankungen der Atemwege und Lunge assoziiert mit Herzinsuffizienz
EP2084543B1 (de) * 2006-10-26 2017-10-18 B.R.A.H.M.S GmbH Risikostratifizierung des akuten koronarsyndroms mittels fragmenten / teilpeptiden des provasopressins, insbesondere copeptin oder neurophysin ii
DE102006053442A1 (de) * 2006-11-12 2008-05-15 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung von Infektionen und chronischen Erkrankungen der Atemwege und Lunge mittels proVasopressin, insbesondere Copeptin oder Neurophysin II
DE102006060112A1 (de) 2006-12-20 2008-06-26 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung mittels dem neuen Marker CT-proADM
DE102007021443A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung mittels NT-proET-1
CN102428368B (zh) * 2009-05-05 2015-04-22 B.R.A.H.M.S有限公司 患有内皮功能/功能障碍相关疾病的患者的基于血管活性激素的分层
WO2010144358A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Singulex, Inc. Highly sensitive biomarker panels
CN103328976B (zh) * 2010-11-01 2016-08-10 B.R.A.H.M.S有限公司 具有非特定主诉的患者的预后和风险评估
KR101531835B1 (ko) * 2013-10-16 2015-06-29 한국표준과학연구원 화학적 동위원소 치환법을 이용한 혈액 내 뇌성 나트륨 이뇨 펩타이드 질량분석법
CN106370856B (zh) * 2016-08-16 2019-04-02 北京师范大学 肺纤维化的尿液蛋白标志物及其在诊断和预后中的用途
US11931207B2 (en) 2018-12-11 2024-03-19 Eko.Ai Pte. Ltd. Artificial intelligence (AI) recognition of echocardiogram images to enhance a mobile ultrasound device
US11446009B2 (en) 2018-12-11 2022-09-20 Eko.Ai Pte. Ltd. Clinical workflow to diagnose heart disease based on cardiac biomarker measurements and AI recognition of 2D and doppler modality echocardiogram images

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3519139B2 (ja) * 1993-10-19 2004-04-12 武田薬品工業株式会社 エンドセリン拮抗阻害剤スクリーニング用キット及びスクリーニング方法
DE19847690A1 (de) * 1998-10-15 2000-04-20 Brahms Diagnostica Gmbh Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen
AU3512300A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Method for validating/invalidating target(s) and pathways
AUPR005600A0 (en) * 2000-09-12 2000-10-05 University Of Sydney, The Diagnostic assay
US7713705B2 (en) * 2002-12-24 2010-05-11 Biosite, Inc. Markers for differential diagnosis and methods of use thereof
NZ582769A (en) * 2002-10-09 2011-11-25 Dmi Biosciences Inc Diagnosis and monitoring of inflammation, ischemia and appendicitis
RU2006108864A (ru) * 2003-08-22 2007-09-27 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. (Us) Способы лечения хронического обструктивного заболевания легких (хозл) и легочной гипертензии
ATE312351T1 (de) * 2004-02-13 2005-12-15 Brahms Ag Verfahren zur bestimmung der bildung von endothelinen zu zwecken der medizinischen diagnostik, sowie antikörper und kits für die durchführung eines solchen verfahrens
US20050244839A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Cheung Siu T Granulin-epithelin precursor (GEP) overexpression as a target for diagnosis, prognosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC)
ES2300681T3 (es) * 2004-07-22 2008-06-16 Brahms Aktiengesellschaft Procedimiento para el diagnostico y tratamiento de pacientes criticos con endotelina, agonistas de endotelina y antagonistas de adrenomedulina.
DE102004051847B4 (de) * 2004-10-25 2008-09-18 Dade Behring Marburg Gmbh Verhältnis von PIGF und Flt-1 als prognostischer Parameter bei kardio-vaskulären Erkrankungen
JP2008532493A (ja) * 2005-02-14 2008-08-21 ワイス Ｉｌ−１７ｆとｉｌ−１７ｒとの間の相互作用の特性解析
JP2006292623A (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Univ Of Dundee 心不全における突然死のマーカー
UA11822U (en) * 2005-06-21 2006-01-16 L T Malaia Inst Of Therapy Of Method for determining the risk of the development and progressing of chronic obstructive pulmonary disease
CN101233411A (zh) * 2005-07-29 2008-07-30 皇家飞利浦电子股份有限公司 在心脏疾病的诊断、管理和治疗期间对心脏利钠肽的监视
DE102006046996A1 (de) * 2006-10-01 2008-04-03 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose von Infektionen oder Entzündungserkrankungen der Atemwege und Lunge assoziiert mit Herzinsuffizienz
DE102006060835A1 (de) * 2006-12-22 2008-06-26 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung des akuten Koronarsyndroms mittels CT-proET-1 in Kombination mit NT-proBNP
DE102007021443A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung mittels NT-proET-1

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JANA P等: "Immunoluminometric assay for measurement of the C-Terminal endothelin-1 precursor fragment in human plasma", 《CLINICAL CHEMISTRY》 *
JOACHIM S等: "Proteolytic processing pattern of the endothelin-1 precursor in vivo", 《PEPTIDES》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104126125A (zh) * 2012-03-08 2014-10-29 B.R.A.H.M.S有限公司 慢性阻塞性肺疾病患者的结果的预测
CN104126125B (zh) * 2012-03-08 2017-03-01 B.R.A.H.M.S有限公司 慢性阻塞性肺疾病患者的结果的预测

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008135038A3 (de) 2009-02-05
CN104374926B (zh) 2017-05-17
ES2388055T3 (es) 2012-10-08
JP5932924B2 (ja) 2016-06-08
CN101688869B (zh) 2014-09-17
CN104374926A (zh) 2015-02-25
EP2306203B1 (de) 2012-07-11
JP2010526305A (ja) 2010-07-29
EP2147316B1 (de) 2013-07-10
DE102007021443A1 (de) 2008-11-13
US20160161505A1 (en) 2016-06-09
ES2430218T3 (es) 2013-11-19
US20110039283A1 (en) 2011-02-17
EP2147316A2 (de) 2010-01-27
JP2015007653A (ja) 2015-01-15
EP2306203A1 (de) 2011-04-06
WO2008135038A2 (de) 2008-11-13
JP5717442B2 (ja) 2015-05-13
HK1139733A1 (zh) 2010-09-24
HK1203089A1 (zh) 2015-10-16
US9261516B2 (en) 2016-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101688869B (zh) 利用NT-proET-1的诊断和风险分层
CN101611314B (zh) 利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层
Ng et al. Diagnosis of heart failure using urinary natriuretic peptides
JP2010526305A5 (zh)
US10254289B2 (en) In vitro method for early or differential diagnosis or prognosis of myocardial infarction in a patient
CN101636657A (zh) 借助于利尿肽对nyhai级患者进行心功能不全的诊断和危险分层
CN101784899A (zh) 用于测定患有心脏病或被怀疑发生或患有心脏病的患者中的氨基末端proANP的方法
Yip et al. Time course and prognostic value of plasma levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients after ischemic stroke
CN101583874B (zh) 利用后叶激素运载蛋白制备对心功能不全进行诊断和危险分层的试剂盒
CN101600967B (zh) 和肽素或后叶激素运载蛋白ii在制备急性冠状动脉综合征危险性分级试剂盒的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1139733

Country of ref document: HK

C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: German Hennings Dov

Applicant after: BRAHMS AG

Address before: German Hennings Dov

Applicant before: Brahms AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BRAHMS AG TO: BRAHMS CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1139733

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140917

Termination date: 20190508

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee