CN101583874B - 利用后叶激素运载蛋白制备对心功能不全进行诊断和危险分层的试剂盒 - Google Patents

利用后叶激素运载蛋白制备对心功能不全进行诊断和危险分层的试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对心功能不全进行诊断和/或危险分层的方法，根据所述方法，对待测患者进行标志物后叶激素运载蛋白或其片段或部分肽的测定。本发明还涉及包括后叶激素运载蛋白的具有优势的标志物组合，以及涉及用于实施所述方法的诊断设备和试剂盒。

Description

利用后叶激素运载蛋白制备对心功能不全进行诊断和危险分层的试剂盒
本发明涉及对心功能不全进行诊断和/或危险分层的方法，其中对待测患者进行标志物后叶激素运载蛋白或其片段或部分肽的测定。本发明涉及包括后叶激素运载蛋白的具有优势的标志物组合。此外，本发明涉及用于实施所述方法的诊断设备和试剂盒。 
在欧洲，每年有大约一百万患者伴有急性呼吸窘迫症状而进入医院急诊室。呼吸窘迫是许多疾病的特征性症状，并且在大约35-47％的病例中是由于心功能不全(Januzzi JL Jr，Camargo CA，Anwaruddin S，Baggish AL，Chen AA，Krauser DG，Tung R，Cameron R，Nagurney JT，Chae CU，Lloyd-Jones DM，Brown DF，Foran-Melanson S，Sluss PM，LeeLewandrowski E，Lewandrowski KB，The N-terminal Pro-BNPinvestigation of dyspnea in the emergency department(PRIDE)study，Am J Cardiol.95(8)(2005)，pp.948-954und Maisel AS，KrishnaswamyP，Nowak RM，McCord J，Hollander JE，Duc P，Omland T，Storrow AB，Abraham WT，Wu AH，Clopton P，Steg PG，Westheim A，Knudsen CW，Perez A，Kazanegra R，Herrmann HC，McCullough PA；Breathing NotProperly Multinational Study Investigators，Rapid measurement ofB-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure，NEngl J Med.347(3)(2002)，pp.161-167)。 
在早期患者常常对心功能不全只有很小程度的察觉。不加以医治的话，该病症通常加重，并且在晚期导致身体的彻底衰竭，甚至在休息时也如此。在该阶段，包括心肌本身的所有身体器官供养不足可导致死亡。一旦该疾病进展，即使在最佳疗法下，患者的预期寿命也大大下降(每年大约死亡30％)。因此，尽早地识别心功能不全并一贯地处理其原因是重要的。 
为了开始适当的治疗，从而需要在早期和在急诊医学和重症医学中对基础疾病进行早期诊断和区分。由于非特异性症状(呼吸窘迫、咳嗽)，常常使得难于对心功能不全与其他疾病之间进行区分和界定。 
可利用应用脑利钠肽(BNP或NT-proBNP)血浆浓度测定的试验， 其也用在每日常规过程中来诊断心功能不全(Maisel等人.(supra))。 
在现有技术中，后叶激素运载蛋白被描述为尼古丁摄入(Robinson AG.Isolation，assay，and secretion of individual humanneurophysins.J Clin Invest 1975；55：360-7)、癌症和非癌症相关SIADH(抗利尿激素分泌异常综合症)以及肾原性尿崩症的标志物(PullanPT，Clappison BH，Johnston CI.Plasma vasopressin and humanneurophysins in physiological and pathological states associated withchanges in vasopressin secretion.J Clin Endocrinol Metab 1979；49：580-7；North WG，LaRochelle FT，Jr.，Melton J，Mills RC.Isolation andpartial characterization of two human neurophysins：their use in thedevelopment of specific radioimmunoassays.J Clin Endocrinol Metab1980；51：884-91)。 
在现有技术中，非常需要鉴定和提供表明心功能不全的其他标志物，并提供它们进行临床实践。 
因此，本发明的目标是提供心功能不全的诊断和/或危险分层方法。 
然而，利用先前所知标志物的已知诊断方法的不利之处在于，对危险患者的早期和完全检测是不成功的，并且因而仅不充分地进行危险分层。因此，另一个作为本发明基础的目的是开发出对心功能不全进行危险分层的方法，这使得能够改进对危险患者的检测。 
该目的通过对心功能不全进行诊断和/或危险分层的方法得以实现，其中对待测病人进行标志物后叶激素运载蛋白或其片段或部分肽的测定(以下称为根据本发明的方法)。 
在本发明范围内，“心功能不全”被理解为指心脏急性或慢性地不能供给组织足够的血液和从而提供足够的氧气，以便确保在休息或应力(应激)时的组织代谢。在临床上，心功能不全在典型症状(呼吸困难、疲劳、液体潴留)存在时出现，其原因是基于收缩或舒张功能失常的心功能失常。根据本发明，慢性心功能不全(CHF)同样包括在其中(Kardiologie compact，herausgegeben von Chrisian Mewis，Reimer Riessen und Ioakim Spyridopoulos，2. 
Figure G200780045278901D00021
Auflage，Thieme 2006)。心功能不全的原因可以是：心脏瓣膜缺陷(比如风湿 热的晚期症状)、心肌炎(心肌炎症)、心律失常、心肌梗塞连同血压过高(高血压)和/或冠状血管动脉硬化(钙化)(冠心病)。此外，根据本发明还包括下列：伴有(充血性)心功能不全的高血压性心脏病、伴有(充血性)心功能不全的高血压性心脏病和肾病、原发性右心功能不全(dextrocardiac insufficiency)、继发性右心功能不全、无症状左心室功能不全(NYHA I级)、较高应力下有症状的左心室功能不全(NYHA II级)、较轻应力下有症状的左心室功能不全(NYHAIII级)、在休息状态下有症状的左心室功能不全(NYHA IV级)和心源性休克。 
因此，根据本发明的方法同样包括上述适应征。而且，上述所有适应征都在例如Pschyrembel，De Gruyter，Berlin 2004中描述。 
根据本发明，术语“危险分层包括发现预后较差的患者，尤其是急诊患者和重症患者，以便对心功能不全进行更强化的诊断和/或治疗/处理，从而使得可能获得最有利的治疗进展。根据本发明的危险分层从而使得对于心功能不全患者采取有效的疗法。 
尤其有利地，尤其是在急诊医学和/或重症医学的情况下，借助于根据本发明的方法可以实现可靠的诊断。根据本发明的方法使得能够作出导致快速治疗成功的临床决策。这种临床决策同样包括借助于药物的进一步治疗，用于心功能不全的治疗或疗法，如ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，AT1拮抗剂：血管紧张素II受体(亚型1)阻滞剂，β阻滞剂比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔和奈必洛尔，血管加压素受体拮抗剂，由于心功能NYHA III级的醛固醇拮抗剂，钙增敏剂(左西孟旦)。 
在进一步优选实施方式中，根据本发明所述方法因而涉及对心功能不全的治疗控制。 
因此，本发明同样涉及对患者进行危险分层的方法，尤其是对患者进行危险分层进行临床决策，尤其是在时间紧迫的重症医学或急诊医学中，以及用于患者的入院。 
在根据本发明所述方法的进一步优选实施方式中，进行诊断用于预后(预测)、鉴别诊断性早期识别和识别、严重程度的评价以及心 功能不全伴随治疗的过程评估。 
在根据本发明所述方法的进一步实施方式中，从待检查病人采取体液，特别是血液，任选全血或血清，并且在体外/离体，即在人或动物的外部进行诊断。根据在至少一个病人样品中标志物后叶激素运载蛋白的确定及其存在量，可以进行诊断。 
在本发明范围内，“后叶激素运载蛋白”(或II型后叶激素运载蛋白)(前抗利尿激素原的片段：AS 32-124；见图2)被理解为含有93个游离氨基酸的多肽/蛋白质(93AS：SEQ ID No.1：AMSDLELRQCLPCGPGGKGR CFGPSICCAD ELGCFVGTAE ALRCQEENYLPSPCQSGQKA CGSGGRCAAF GVCCNDESCV TEPECREGFH RRA)或其片段或部分肽。此外，根据本发明的这一多肽可以具有翻译后修饰，例如乙二醇化或糖基化、脂化或者衍生化。后叶激素运载蛋白在血浆中惊人地稳定。 
在进一步实施方式中，可以连同其他标志物额外进行后叶激素运载蛋白的测定，所述其他标志物即优选这样的标志物：已指示心功能不全以及在本发明方法中允许包含后叶激素运载蛋白的标志物组合的协同效应。 
由此，本发明涉及根据本发明方法的这样的实施方式，其中连同至少一个选自下列的其它标志物对待测患者额外进行该测定：炎症标志物、心血管标志物、神经激素标志物或缺血性标志物。 
根据本发明，炎症标志物可以选自下列至少一种标志物：C-反应蛋白(CRP)，细胞因子(cytokinin)诸如例如TNF-α，白细胞介素诸如例如IL-6，降钙素原(1-116，3-116)，和粘附分子(adhesins)如VCAM(血管细胞粘附分子)或者ICAM(细胞间粘附分子)；且心血管标志物选自下列至少一种标志物：肌酸激酶，髓过氧化物酶，和肽素，肌红蛋白，利钠肽——特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者各自其部分序列，心肌钙蛋白、CRP。此外，同样理解，包括调节循环的激素(原)，特别是如胃泌素释放肽原(proGRP)、内皮素原(proEnd)、瘦蛋白原、神经肽Y原、生长抑素原、神经肽YY原、阿黑皮素原、肾上腺髓质素原(proADM)、和肽素或各自其部分序列。 
缺血性标志物可以选自下列至少一种标志物：肌钙蛋白I和T、CK-MB。此外，神经激素标志物可以是至少一种利钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者各自其部分序列。 
特别优选的是后叶激素运载蛋白和激素原，特别是和肽素，和/或BNP、proBNP、NT-proBNP的标志物组合。 
在本发明的进一步实施方式中，根据本发明的方法可以借助平行或同时测定标志物的方式(例如，96孔或更多孔的多重滴定板)实施，其中该测定在至少一个病人样品上进行。 
此外，根据本发明的方法及其测定可以在自动分析仪上进行，特别是借助Kryptor(http://www.kryptor.net/)进行。 
在另一实施方式中，根据本发明的方法及其测定可以通过快速检验(例如测流检验(lateral-flow test))进行，无论是单参数还是多参数测定。 
此外，本发明涉及后叶激素运载蛋白或其片段或部分肽以及任选的其它标志物的应用，如上述，用于心功能不全的诊断和/或危险分层。 
另一目的是提供相应的诊断设备或应用所述设备进行根据本发明的方法。 
在本发明范围内，诊断设备、特别是阵列或检验(例如免疫分析、ELISA等)在宽泛的意义上被理解为用于实施根据本发明方法的设备。 
此外，本发明涉及对心功能不全进行诊断或者危险分层的试剂盒，其包含测定标志物后叶激素运载蛋白或其片段或部分肽、以及任选的上述标志物的分析试剂。这种分析试剂包括例如抗体、免疫荧光等。 
应用下列实施例和图对本发明进行更详细的解释，但本发明不限于这些实施例和图。 
实施例和图： 
从报告进入医院急诊室并在初步检测中带有呼吸窘迫指示症状的患者采取血液样品。通过离心得到的EDTA血浆被等分并贮存于-80℃，直至测定后叶激素运载蛋白。根据先前的说明(Pullan(supra))，对后叶激素运载蛋白进行放射免疫测定：神经垂体后叶激素运载蛋白被分离和定量。以其对兔免疫并且从而获得高滴度抗后叶激素运载蛋白抗血清。对于免疫分析，高滴度抗血清以1∶100,000的浓度使用。采用氯胺-T法对纯化的后叶激素运载蛋白进行放射性碘标记，并将其用作试验中的示踪剂。纯化的后叶激素运载蛋白在正常马血清中的稀释液被用作标准品。试验如下进行：50μl样品或标准品与100μl示踪剂(每次测定12,000dpm)以及100μl稀释的抗后叶激素运载蛋白抗血清混合，并在4℃下温育24小时。100mM磷酸钠，pH7.5，0.1％BSA用作缓冲剂。加入60％乙醇并且然后在4℃和5,000g下离心15分钟，将抗体结合的示踪剂与游离示踪剂分离开。弃去上清液，测定沉淀(pellet)中残留的放射性。借助Multicalc进行评价。此试验的分析检出限值为22pg/ml，测量范围上至400pg/ml。如下文所解释，用本试验检测来自不同患者的血浆样品。测量值大于400pg/ml的样品以合适稀释的方式进行测定，以获得测量范围之内的测量值。 
对于待测患者心功能不全的诊断是基于心功能不全的弗雷明汉风险分数(McKee PA，Castelli WP，McNamara P and Kannel WB，Thenatural history of congestive heart failure：the Framingham study，N EnglJ Med 285(1971)，pp.1441-1446)加上收缩或舒张功能障碍的回波图像证据。 
此外，从没有已知疾病的健康个体采取血液并通过离心获得EDTA血浆。 
临床应用 
正常范围 
后叶激素运载蛋白浓度在来自健康对照对象的样品(n＝200)中测定。中位数是70.3pg/ml，最低测量值是8.8，最高值是220pg/ml，95％百分位数值是36.5或135pg/ml。 
心功能不全/严重度 
测定患有慢性或急性失代偿性心功能不全的患者的后叶激素运载蛋白浓度。后叶激素运载蛋白浓度和心功能不全的严重度有关：在严重度的4个NYHA分类I-IV中，后叶激素运载蛋白浓度的平均值分别为：171.4、243.4、346.9和918.1pg/ml(见图1)。 
慢性心功能不全/诊断 
后叶激素运载蛋白值是从患有慢性心功能不全的258例患者组和200例健康对照组测定的。接收器工作特性分析得到的AUC是0.89。甄别阈(cut-off value)是213pg/ml时，得出灵敏度48％和特异性98％。甄别阈是136.1pg/ml时，得出灵敏度68.2％和特异性95％。 
慢性心功能不全/预测(预后) 
后叶激素运载蛋白值是从患有慢性心功能不全的258例患者组测定的。患者在360天的平均时期内被观察。在此期间死亡80例患者，存活178例。通过接收器工作特性分析确定预测死亡率的最佳甄别阈(定义为灵敏度和特异性的乘积最大)：247pg/ml。在这个甄别阈下，预测的灵敏度是59.5％，特异性是65.2％。甄别阈247pg/ml下的似然比是1.7(见下表)。 
    ＜247pg/ml   ＞247pg/ml
  存活的   116   62
  死亡的   32   47
急性心功能不全/诊断 
后叶激素运载蛋白值是从患有急性呼吸窘迫的125例患者组测定的。在这125例患者中有69例患者患有心功能不全。用于心功能不全的鉴别诊断的接收器工作特性分析得到的AUC是0.61。在甄别阈是4940pg/ml下，得到灵敏度6.6％和特异性98％。在甄别阈是3000pg/ml下，得到灵敏度11.7％和特异性95％。 
急性心功能不全/预测 
后叶激素运载蛋白值是从患有急性失代偿性心功能不全的69例患者组测定的。这些患者在360天期间内被观察。在这一期间内，21例患者死亡，48例存活。通过接收器工作特性分析确定预测死亡率的最佳甄别阈(定义为灵敏度和特异性的乘积最大)：885pg/ml。在这个甄别值下，预测的灵敏度是57.1％，特异性是75％。在甄别值885pg/ml下的似然比是2.3(见下表)。 
    ＜885pg/ml   ＞885pg/ml
  存活的   36   12
  死亡的   9   12
表：纽约心脏协会分级(NYHA) 
NYHA I：体力活动不受限制。日常体力活动不引起过度疲劳、心悸、呼吸困难(呼吸急促)或心绞痛。 
NYHA II：体力活动轻度受限。休息时舒适，但日常体力活动引起疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。 
NYHA III：体力活动明显受限。休息时舒适，但轻于日常活动引起疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。 
NYHA IV：在所有体力活动时及休息时有心功能不全症状。限于卧床。 

Claims (22)

1.测定含有如SEQ ID No.1所示的93个游离氨基酸的标志物后叶激素运载蛋白的分析试剂在制备对心功能不全进行诊断和／或危险分层的试剂盒中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断是体外诊断。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述心功能不全包括慢性心功能不全、伴有心功能不全的高血压性心脏病、伴有心功能不全的高血压性肾病、原发性右心功能不全、继发性右心功能不全、无症状左心室功能不全NYHA I级、较高应力下有症状的左心室功能不全NYHA II级、较轻应力下有症状的左心室功能不全NYHA III级、在休息状态下有症状的左心室功能不全NYHA IV级、心源性休克、心肌炎、心律不齐和／或高血压。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述伴有心功能不全的高血压性心脏病是伴有充血性心功能不全的高血压性心脏病，所述伴有心功能不全的高血压性肾病是伴有充血性心功能不全的高血压性肾病。
5.根据权利要求1至4之一所述的用途，其中所述诊断和／或危险分层用于进行临床决策。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述诊断和／或危险分层用于进行借助药物的进一步治疗和疗法的临床决策。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述诊断和／或危险分层用于在重症监护医学或急诊医学中进行临床决策和用于进行患者入院的临床决簧。
8.根据权利要求1至4之一所述的用途，其中所述诊断和／或危险分层用于预测、鉴别诊断性早期识别和识别、严重程度的评价以及心功能不全伴随治疗的过程评估。
9.根据权利要求1至4之一所述的用途，其特征在于，所述试剂盒还连同至少一个选自下列的其他标志物对待测患者进行额外测定：炎症标志物、心血管标志物、神经激素标志物或缺血性标志物。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述炎症标志物选自下列至少一种标志物：C-反应蛋白CRP，细胞因子，白细胞介素，降钙素原，和粘附分子。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述炎症标志物选自下列至少一种标志物：细胞因子TNF-α，白细胞介素IL-6，降钙素原1-116，降钙素原3-116。
12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述粘附分子为粘附分子VCAM或粘附分子ICAM。
13.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述心血管标志物选自下列至少一种标志物：肌酸激酶，髓过氧化物酶，和肽素，肌红蛋白，利钠蛋白，心肌钙蛋白，CRP和调节循环的激素或激素原。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述利钠蛋白是ANP或ANF、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者各自其部分序列。
15.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述调节循环的激素或激素原是胃泌素释放肽原proGRP、内皮素1原、瘦蛋白原、神经肽Y原、生长抑素原、神经肽YY原、阿黑皮素原、肾上腺髓质素原proADM、和肽素或各自其部分序列。
16.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述缺血性标志物选自下列至少一种标志物：肌钙蛋白I和T、CK-MB。
17.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，进行标志物的平行或者同时测定。
18.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述测定在至少一个患者样品上进行。
19.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述测定在自动分析仪上进行。
20.根据权利要求19所述的用途，其特征在于，所述测定借助于Kryptor进行。
21.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述测定借助于快速检验进行。
22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于，所述测定是以单参数或多参数测定进行的。
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