JP5932924B2 - 診断およびリスク層別化のためのnt−プロet−1のインビトロ判定 - Google Patents
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Description
さらに、従来技術において、一般に、マーカーの感度および/または特異度が不十分であることは不利である。
(項目1)
心疾患ならびに/または肺および気道の疾患のインビトロ診断および/またはリスク層別化のための方法であって、検査される患者において、遊離断片のNT−プロET−1(18〜52)、またはその断片および部分ペプチドの判定が実施されることを特徴とする方法。
(項目2)
前記心疾患が、急性冠状動脈症候群、心筋梗塞後、および心不全から選択されることを特徴とする、項目1に記載の、心疾患の診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目3)
前記肺および気道の疾患が細菌、ウイルス、真菌または寄生虫によって生じる感染症、特に下気道感染症(LRTI)、気管支炎、肺炎、サルコイドーシス、気管支拡張症、非心臓性肺水腫ならびに/または肺および気道の慢性疾患、特に間質性肺疾患および肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特にCOPD感染増悪、気管支喘息、特に気管支喘息を伴った感染増悪から選択されることを特徴とする、項目1に記載の、肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目4)
心疾患ならびに/または肺および気道の疾患について、リスクが増大しており、かつ/または予後が好ましくない患者を識別するための、項目1〜3のいずれか一項に記載の、診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目5)
前記患者が、症候性および/または無症候性の患者、特に救急患者である、項目1〜4のいずれか一項に記載の、診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目6)
特に集中治療または救急治療における、心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の療法を管理するための、項目1〜5のいずれか一項に記載の、診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目7)
患者を入院させる決定を含めた臨床的な決定、特に集中治療または救急治療における、特に薬剤を使用する高度な治療および療法を実施するための、項目1〜6のいずれか一項に記載の、心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目8)
予後、早期検出および鑑別診断による検出、重症度の評価、および療法に付随する疾患の経過の評価のための、項目1〜7のいずれか一項に記載の、心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目9)
さらに、炎症マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、または虚血マーカーの群から選択される少なくとも1つのさらなるマーカーの判定が実施されることを特徴とする、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記炎症マーカーが、C反応性タンパク質(CRP)、TNF−αなどのサイトカイン、IL−6などのインターロイキン、プロカルシトニン(1〜116、3〜116)、およびVCAMまたはICAMなどの接着分子の群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記心血管マーカーが、クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、ミエロペルオキシダーゼ、ナトリウム利尿タンパク質、特にANP(もしくはANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、またはこれらの部分配列、心臓トロポニン、CRP、およびまた調節(プロ)ホルモン、例えば、プロ−ガストリン放出ペプチド(プロ−GRP)、プロ−エンドセリン−2、プロ−エンドセリン−3、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチドY、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチドYY、プロ−オピオンメラノコルチン、プロ−アドレノメデュリン(プロ−ADM)、プロ−バソプレッシン(プロ−AVP)、またはこれらの部分配列の群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記虚血マーカーが、トロポニンIおよびT、CK−MKの群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記神経ホルモンマーカーが、少なくとも1つのナトリウム利尿タンパク質、特にANP(もしくはANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、またはこれらの部分配列であることを特徴とする、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記マーカーの並列または同時の判定が実施されることを特徴とする、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記判定が、少なくとも1つの患者試料を使用して実施されることを特徴とする、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記判定が、自動分析システムを使用して、特にKryptorによって実施されることを特徴とする、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記判定が、特に個々または複数のパラメーター判定において、迅速試験を使用して実施されることを特徴とする、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のための、遊離断片のNT−プロET−1、またはその断片ならびに部分ペプチド、ならびに場合により項目9から13のいずれか一項に記載のさらなるマーカーの使用。
(項目19)
遊離断片のNT−プロET−1、またはその断片および部分ペプチドを判定するための検出試薬、ならびに場合により項目9から13のいずれか一項に記載のさらなるマーカー、および補助因子を含む、心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のためのキット。
(項目20)
項目1から17のいずれか一項に記載の方法を実施するための診断デバイス。
「心不全」は、安静時、または身体活動の間の組織代謝を保証するために、心臓が十分な血液、したがって十分な酸素を組織に供給することができない、急性または慢性の状態である。臨床的には、心不全は、一般的な症状(呼吸困難、疲労、体液貯留)が現れるとき存在し、その根底にある原因は、収縮または拡張機能障害の意味での心機能障害である。慢性心不全(CCI)も、本発明によれば含まれる(Kardiologie compact、Chrisian Mewis、Reimer RiessenおよびIoakim Spyridopoulos発行、未改訂2版、Thieme 2006年)。以下のものが心不全の原因となり得る:高血圧(high blood pressure)(高血圧(hypertension))および/または冠血管の動脈硬化症(石灰化)(冠動脈性心疾患)に加えて、心弁膜欠陥(valvular heart defect)(リウマチ熱の長期結果など)、心筋炎(心筋の炎症)、不整脈、心筋梗塞。(うっ血性)心不全を伴った高血圧性心疾患、(うっ血性)心不全を伴った高血圧性心疾患および腎疾患、原発性右心不全、続発性右心不全、不快感を伴わない左心不全(NYHA段階I)、より高い身体活動の間に不快感を伴う左心不全(NYHA段階II)、軽い身体活動の間に不快感を伴う左心不全(NYHA段階III)、安静時に不快感を伴う左心不全(NYHA段階IV)、ならびに心原性ショックも、本発明によれば含まれる。
本発明によれば、用語「リスク層別化」は、疾患の考えられる最も好ましい経過を可能にすることを目標として、心疾患、特に、急性冠状動脈症候群および心筋梗塞、狭心症および/または心筋梗塞後、心不全、または気道および肺の疾患、特に、感染症および慢性の炎症の、より集中的な診断および療法/治療の目的で、患者、特に予後が好ましくない救急患者およびリスク患者を識別することを含む。したがって、本発明によるリスク層別化により、有効な治療方法が可能になり、これは、例えば、経皮冠動脈インターベンションおよびより新規な薬剤の形態での急性冠状動脈症候群の場合において、または例えば、ACE阻害剤、AT1アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体遮断薬(サブタイプ1)、β遮断薬ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロールおよびネビボロール、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、NYHA段階IIIから開始するアルドステロンアンタゴニスト、カルシウム感受性増強薬(レボシメンダン)を使用する心不全の治療もしくは療法、または抗生物質を使用する、感染症もしくは慢性の気道および肺の疾患の治療もしくは療法のために存在する。
さらに好適な実施形態では、診断および/またはリスク層別化のための本発明による方法は、予後、早期検出および鑑別診断による検出、重症度の評価、および療法に付随する疾患の経過の評価のために実施される。
本発明の脈絡の範囲内で、そのような診断デバイスは、特に、アレイまたはアッセイ(イムノアッセイ、ELISAなど)、最も広い意味において、本発明による方法を実施するためのデバイスとして解釈されるものとする。
イムノアッセイ
Struckら(Struck J、Morgenthaler NG、Bergmann A. Proteolytic processing pattern of the endothelin−1 precursor in vivo. Peptides 2005年;26巻;2482〜6頁)に記載されているように、NT−プロET−1を測定するためにサンドイッチイムノアッセイを使用した。
プレプロET−1の既知のアミノ酸配列(図1)に由来して、2つの領域を選択した(Pos.18〜31、32〜52)。この領域は、可溶性ペプチドとして化学的に合成し、1つの場合では、標準的な方法を使用して、N末端システイン残基を補充し、精製し、その品質は、質量分析法および逆相HPLCを使用して管理し、これらをアリコートとして凍結乾燥した(JPT company、Berlin、Germany)。このペプチドのアミノ酸配列は、プレプロET−1(図1)のPAV15 CAPETAVLGAELSAV POS.18〜31、プレプロET−1(図1)のMPGC22 GENGGEKPTPSPPWRLRRSKRC POS.32〜52である。さらに、プレプロET−1の領域Pos.18〜52を含むペプチドを合成した(PAR35 APETAVLGAELSAVGENGGEKPTPSPPWRLRRSKR)。
MBS(m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)によって、ペプチドのPAV15およびMPGC22を、KLH(キーホールリンペットヘモシニアン)担体タンパク質にコンジュゲートさせた(PIERCE、Rockford、IL、USAからの指示シート「NHS−Esters−Maleimide Crosslinkers」を参照されたい)。これらのコンジュゲートを、以下のレジメンに従って、ヒツジを免疫するのに使用した:それぞれのヒツジに、それぞれ4週間間隔で、最初に100μgのコンジュゲート(コンジュゲートのペプチド部分と比べた量の情報)を投与し、引き続いて50μgのコンジュゲート(コンジュゲートのペプチド部分と比べた量の情報)を投与した。免疫化を開始して4カ月目から始めて、それぞれのヒツジから4週間間隔で700mlの血液を採取し、この血液から遠心分離によって抗血清を得た。コンジュゲーション、免疫化、抗血清の生成は、MicroPharm、Carmarthenshire、UKによって実施された。
ワンステップ法では、ペプチド特異抗体は、免疫化して4カ月目から始めて生成してきた抗血清から生成した。この目的で、ペプチドのPAV15およびMPGC22を、SulfoLinkゲルに最初にカップリングさせた(PIERCE、Rockford、IL、USAからの指示シート「SulfoLink Kit」を参照されたい)。カップリングのために、5mlのゲル当たり、5mgのペプチドを提供した。
ペプチドカラムを、10mlの溶出緩衝液(50mMのクエン酸、pH2.2)と結合緩衝液(100mNのリン酸ナトリウム、0.1%のTween、pH6.8)を交互に使用して、最初に3回洗浄した。100mlの抗血清を0.2μmに対して濾過し、利用可能なカラム材料と混合した。この最後に、10mlの結合緩衝液を用いて、ゲルをカラムから定量的にすすいだ。インキュベーションを、旋回運動下で(under pivoting motion)、室温で一晩実施した。これらのバッチを、空のカラム(NAP25、Pharmacia、空にした)中に定量的に移した。通過物(pass)を捨てた。引き続いて、洗浄ステップを、タンパク質を含まない250mlの結合緩衝液(洗浄溶出液のタンパク質含量<0.02 A280nm)を用いて実施した。洗浄したカラムに溶出緩衝液を添加し、それぞれ1mlの分画を採取した。それぞれの分画について、タンパク質含量を、BCA法を使用して求めた(PIERCE、Rockford、IL、USAからの指示シートを参照されたい)。
NAP−5ゲル濾過カラム(Pharmacia)を使用して、500μlの精製した抗MPGC22抗体(上記を参照されたい)を、指示シートに従って、1mlの100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH8.0)中で緩衝液交換にかけた。抗体溶液のタンパク質濃度は、100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH8.0)を使用して1.5mg/mlに調節した。
照射した(irradiated)5mlのポリスチレン管(Greiner)を、精製した抗PAV15抗体で以下のようにコーティングした。抗体を、50mMのトリス、100mMのNaCl、pH7.8中で、6.6μg/mlの濃度に希釈した。300μlのこの溶液を、それぞれの管にピペットで移した。この管を、22℃で20時間インキュベートした。この溶液を吸引した。次いで、それぞれの管を、4.2mlの10mMのリン酸ナトリウム、2%のKarion FP、0.3%のウシ血清アルブミン、pH6.5で満たした。20時間後に、溶液を吸引した。最後に、管を真空乾燥機で乾燥させた。
使用した標準物質は、ペプチドPAR35であり、これを、通常のウマ血清(SIGMA)で連続的に希釈した。このようにして作製した標準物質は、最初のペプチド重量に従って、濃縮物(concentration)に割り当てた。
臨床価(clinical valency)
正常範囲
NT−プロET−1濃度を、健康な対照のヒト(n=200)の試料中で求めた。中央値は、30.5pmol/lであり、測定された最小値は2.0であり、最高値は53pmol/lであり、第95百分位数は、16.3および47.2pmol/lであった。
NT−プロET−1濃度を、慢性または急性非代償性心不全を有する患者について測定した。NT−プロET−1濃度は、心不全の重症度、特に重症度の増大に関連していた。4つの重症度の分類であるNYHA I〜IVについてのNT−プロET−1濃度の中央値は、35.4、37.3、45.5および83.9pmol/Lであった(図2を参照されたい)。
NT−プロET−1値を、慢性心不全を罹患している316人の患者、および200人の健康な対照患者のプールから求めた。受信者動作特性分析は、0.72のAUCを示した。49.7pmol/lのカットオフ値について、これは、34.3%の感度を生じ、特異度は98%であった。47.2pmol/lのカットオフ値について、これは、38.5%の感度を生じ、特異度は95%であった。
NT−プロET−1値を、慢性心不全を罹患している316人の患者のプールから求めた。患者は、360日の平均期間モニターした。この期間の間に、42人の患者が死亡し、274人が生存した。受信者動作特性分析を使用して、死亡率の予後について、最良のカットオフ値(感度と特異度の最大の積として定義される)を求めた:51.3pmol/l。このカットオフ値で、予後の感度は71.4%であり、特異度は74.5%であった。51.3pmol/lのカットオフ値で、死亡の尤度比は2.8であった。
NT−プロET−1値を、急性の息切れを罹患している125人の患者のプールから求めた。125人の患者のうち69人が心不全を罹患した。心不全の鑑別診断についての受信者動作特性分析は、0.72のAUCを示した。111pmol/lのカットオフ値について、これは、10.2%の感度を生じ、特異度は98%であった。90.5pmol/lのカットオフ値について、これは、17.5%の感度を生じ、特異度は95%であった。
NT−プロET−1値を、急性非代償性心不全を罹患している69人の患者のプールから求めた。患者は、360日の期間モニターした。この期間の間に、21人の患者が死亡し、48人が生存した。受信者動作特性分析を使用して、死亡率の予後について、最良のカットオフ値(感度と特異度の最大の積として定義される)を求めた:64pmol/l。このカットオフ値で、予後の感度は66.6%であり、特異度は68.7%であった。64pmol/lのカットオフ値で、死亡の尤度比は2.0であった。
試料を、心発作が起きてから3日後に急性心発作のあった246人の患者から得、NT−プロET−1を測定した。患者は、60日の期間モニターした。この期間の間に、220人の患者は、有害事象をまったく有さず、26人は、心不全のために死亡したか、再び入院した。受信者動作特性分析(AUC=0.70)を使用して、心不全による死亡率または再入院の予後について、最良のカットオフ値(感度と特異度の最大の積として定義される)を求めた:63.9pmol/l。このカットオフ値で、予後の感度は65.4%であり、特異度は73.6%であった。63.9pmol/lのカットオフ値で、有害事象の尤度比は2.5であった。
試料を、病院に入院したとき市中感染性肺炎を有していた142人の患者から得、NT−プロET−1を測定した。患者は、70日の期間モニターした。この期間の間に、10人の患者が死亡した。NT−プロET−1濃度は、PSI(肺炎重症度指数)、疾患の重症度のスコアとともに上昇し(図3)、53pmol/lで、これらの患者は、平均で、健康な対照患者(30.5pmol/l)より高かった。死亡率の予後について、受信者動作特性分析は、0.89のAUCを示した。受信者動作特性分析を使用して、死亡率の予後について、最良のカットオフ値(感度と特異度の最大の積として定義される)を求めた:77pmol/l。このカットオフ値で、予後の感度は100%であり、特異度は81.2%であった。77pmol/lのカットオフ値で、死亡率の尤度比は5.5であった。
NYHA I 身体活動の制限なし。通常の身体活動は、過度の疲労、リズム障害、呼吸困難または狭心症を引き起こさない。
NYHA II 身体活動のわずかな制限。安静時は快適であるが、通常の身体活動が、疲労、リズム障害、呼吸困難または狭心症をもたらす。
NYHA III 身体活動の著しい制限。安静時は快適であるが、通常より低い身体活動が、疲労、リズム障害、呼吸困難または狭心症を引き起こす。
NYHA IV 不快感を伴うことなく、いずれの身体活動も実施することができず、安静時も不快である。寝たきりである。
Claims (24)
- 肺および気道の疾患のインビトロ診断の補助および/またはリスク層別化の補助のための方法であって、検査される患者から得られた少なくとも一つの試料において、遊離断片のNT−プロET−1(18〜52)、またはその断片および部分ペプチドの判定が実施されることを特徴とし、ここで前記肺および気道の疾患が肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、またはCOPD感染増悪である、方法。
- 前記肺炎が市中感染性肺炎(community−assoc
iated pneumonia)(CAP)であり、前記COPD感染増悪が同時に下気道の感染症を有するCOPD感染増悪である、請求項1に記載の方法。 - 前記遊離断片のNT−プロET−1(18〜52)の断片が配列番号2または配列番号3を有する、請求項1または2に記載の方法。
- 肺および気道の疾患について、リスクが増大しており、かつ/または予後が好ましくない患者の識別を補助するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、症候性および/または無症候性の患者である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、救急患者である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 集中治療または救急治療における、肺および気道の疾患の療法の管理を補助するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 患者を入院させる決定を含む臨床的な決定のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 臨床的な決定が、集中治療または救急治療におけるものである、請求項8に記載の方法。
- 臨床的な決定が、薬剤を使用する高度な治療および療法の実施を補助するためのものである、請求項8または9に記載の方法。
- 予後の補助、早期検出および鑑別診断による検出の補助、重症度の評価の補助、および療法に付随する疾患の経過の評価の補助のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- さらに、炎症マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、または虚血マーカーの群から選択される少なくとも1つのさらなるマーカーの判定が実施されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症マーカーが、サイトカイン、インターロイキン、プロカルシトニン(1〜116、3〜116)、および接着分子からなる群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- サイトカインがC反応性タンパク質(CRP)またはTNF−αであり、インターロイキンがIL−6であり、接着分子がVCAMまたはICAMである、請求項13に記載の方法。
- 前記心血管マーカーが、クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、ミエロペルオキシダーゼ、ナトリウム利尿タンパク質、心臓トロポニン、CRP、および調節(プロ)ホルモンからなる群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- ナトリウム利尿タンパク質がANP(もしくはANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、またはこれらの部分配列であり、調節(プロ)ホルモンがプロ−ガストリン放出ペプチド(プロ−GRP)、プロ−エンドセリン−2、プロ−エンドセリン−3、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチドY、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチドYY、プロ−オピオンメラノコルチン、プロ−アドレノメデュリン(プロ−ADM)、プロ−バソプレッシン(プロ−AVP)、またはこれらの部分配列である、請求項15に記載の方法。
- 前記虚血マーカーが、トロポニンIおよびT、CK−MKの群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経ホルモンマーカーが、少なくとも1つのナトリウム利尿タンパク質であることを特徴とする、請求項12〜17のいずれか一項に記載の方法。
- ナトリウム利尿タンパク質がANP(もしくはANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、またはこれらの部分配列であり、調節(プロ)ホルモンがプロ−ガストリン放出ペプチド(プロ−GRP)、プロ−エンドセリン−2、プロ−エンドセリン−3、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチドY、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチドYY、プロ−オピオンメラノコルチン、プロ−アドレノメデュリン(プロ−ADM)、プロ−バソプレッシン(プロ−AVP)、またはこれらの部分配列である、請求項18に記載の方法。
- 前記マーカーの並列または同時の判定が実施されることを特徴とする、請求項12〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記判定が、迅速試験を使用して実施されることを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記判定が、個々または複数のパラメーター判定において実施される、請求項21に記載の方法。
- 遊離断片のNT−プロET−1、またはその断片および部分ペプチドを判定するための検出試薬および補助因子を含む、肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のためのキットであって、ここで前記肺および気道の疾患が肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、またはCOPD感染増悪である、キット。
- さらなるマーカーを判定するための検出試薬をさらに含む請求項23に記載のキットであって、該さらなるマーカーは、炎症マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、または虚血マーカーの群から選択される、キット。
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