JP5717442B2 - 診断およびリスク層別化のためのnt−プロet−1のインビトロ判定 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
心疾患ならびに/または肺および気道の疾患のインビトロ診断および/またはリスク層別化のための方法であって、検査される患者において、遊離断片のNT−プロET−1(18〜52)、またはその断片および部分ペプチドの判定が実施されることを特徴とする方法。
(項目2)
前記心疾患が、急性冠状動脈症候群、心筋梗塞後、および心不全から選択されることを特徴とする、項目1に記載の、心疾患の診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目3)
前記肺および気道の疾患が細菌、ウイルス、真菌または寄生虫によって生じる感染症、特に下気道感染症(LRTI)、気管支炎、肺炎、サルコイドーシス、気管支拡張症、非心臓性肺水腫ならびに/または肺および気道の慢性疾患、特に間質性肺疾患および肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特にCOPD感染増悪、気管支喘息、特に気管支喘息を伴った感染増悪から選択されることを特徴とする、項目1に記載の、肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目4)
心疾患ならびに/または肺および気道の疾患について、リスクが増大しており、かつ/または予後が好ましくない患者を識別するための、項目1〜3のいずれか一項に記載の、診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目5)
前記患者が、症候性および/または無症候性の患者、特に救急患者である、項目1〜4のいずれか一項に記載の、診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目6)
特に集中治療または救急治療における、心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の療法を管理するための、項目1〜5のいずれか一項に記載の、診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目7)
患者を入院させる決定を含めた臨床的な決定、特に集中治療または救急治療における、特に薬剤を使用する高度な治療および療法を実施するための、項目1〜6のいずれか一項に記載の、心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目8)
予後、早期検出および鑑別診断による検出、重症度の評価、および療法に付随する疾患の経過の評価のための、項目1〜7のいずれか一項に記載の、心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のための方法。
(項目9)
さらに、炎症マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、または虚血マーカーの群から選択される少なくとも1つのさらなるマーカーの判定が実施されることを特徴とする、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記炎症マーカーが、C反応性タンパク質(CRP)、TNF−αなどのサイトカイン、IL−6などのインターロイキン、プロカルシトニン(1〜116、3〜116)、およびVCAMまたはICAMなどの接着分子の群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記心血管マーカーが、クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、ミエロペルオキシダーゼ、ナトリウム利尿タンパク質、特にANP(もしくはANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、またはこれらの部分配列、心臓トロポニン、CRP、およびまた調節(プロ)ホルモン、例えば、プロ−ガストリン放出ペプチド(プロ−GRP)、プロ−エンドセリン−2、プロ−エンドセリン−3、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチドY、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチドYY、プロ−オピオンメラノコルチン、プロ−アドレノメデュリン(プロ−ADM)、プロ−バソプレッシン(プロ−AVP)、またはこれらの部分配列の群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記虚血マーカーが、トロポニンIおよびT、CK−MKの群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記神経ホルモンマーカーが、少なくとも1つのナトリウム利尿タンパク質、特にANP(もしくはANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、またはこれらの部分配列であることを特徴とする、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記マーカーの並列または同時の判定が実施されることを特徴とする、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記判定が、少なくとも1つの患者試料を使用して実施されることを特徴とする、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記判定が、自動分析システムを使用して、特にKryptorによって実施されることを特徴とする、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記判定が、特に個々または複数のパラメーター判定において、迅速試験を使用して実施されることを特徴とする、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のための、遊離断片のNT−プロET−1、またはその断片ならびに部分ペプチド、ならびに場合により項目9から13のいずれか一項に記載のさらなるマーカーの使用。
(項目19)
遊離断片のNT−プロET−1、またはその断片および部分ペプチドを判定するための検出試薬、ならびに場合により項目9から13のいずれか一項に記載のさらなるマーカー、および補助因子を含む、心疾患ならびに/または肺および気道の疾患の診断および/またはリスク層別化のためのキット。
(項目20)
項目1から17のいずれか一項に記載の方法を実施するための診断デバイス。
Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health Organization task force on standardization of clinical nomenclature、Circulation 59巻(3号):607〜609頁)によって、STセグメント上昇の変化および/または心筋酵素の増加に関連した、20分を超えて続く急性胸痛事象として定義される急性心筋梗塞に加えて、用語の不安定狭心症(AP)も作り出され、これは、本発明によれば、「心疾患」の一部とみなされる(Hamm CW:Leitlinien:Akutes Koronarsyndrom (ACS) − Teil 1:ACS ohne persistierende S−T−Hebung [Guidelines: Acute Coronary Syndrome (ACS) − Part
1: ACS without persistent ST segment elevation]. Z Kardiol (2004年)93巻:72〜90頁)。
Zeitz発行、ABW Wissenschaftsverlage 2005年)。
イムノアッセイ
Struckら(Struck J、Morgenthaler NG、Bergmann A. Proteolytic processing pattern of the endothelin−1 precursor in vivo. Peptides 2005年;26巻;2482〜6頁)に記載されているように、NT−プロET−1を測定するためにサンドイッチイムノアッセイを使用した。
プレプロET−1の既知のアミノ酸配列(図1)に由来して、2つの領域を選択した(Pos.18〜31、32〜52)。この領域は、可溶性ペプチドとして化学的に合成し、1つの場合では、標準的な方法を使用して、N末端システイン残基を補充し、精製し、その品質は、質量分析法および逆相HPLCを使用して管理し、これらをアリコートとして凍結乾燥した(JPT company、Berlin、Germany)。このペプチドのアミノ酸配列は、プレプロET−1(図1)のPAV15 CAPETAVLGAELSAV POS.18〜31、プレプロET−1(図1)のMPGC22 GENGGEKPTPSPPWRLRRSKRC POS.32〜52である。さらに、プレプロET−1の領域Pos.18〜52を含むペプチドを合成した(PAR35 APETAVLGAELSAVGENGGEKPTPSPPWRLRRSKR)。
MBS(m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)によって、ペプチドのPAV15およびMPGC22を、KLH(キーホールリンペットヘモシニアン)担体タンパク質にコンジュゲートさせた(PIERCE、Rockford、IL、USAからの指示シート「NHS−Esters−Maleimide Crosslinkers」を参照されたい)。これらのコンジュゲートを、以下のレジメンに従って、ヒツジを免疫するのに使用した:それぞれのヒツジに、それぞれ4週間間隔で、最初に100μgのコンジュゲート(コンジュゲートのペプチド部分と比べた量の情報)を投与し、引き続いて50μgのコンジュゲート(コンジュゲートのペプチド部分と比べた量の情報)を投与した。免疫化を開始して4カ月目から始めて、それぞれのヒツジから4週間間隔で700mlの血液を採取し、この血液から遠心分離によって抗血清を得た。コンジュゲーション、免疫化、抗血清の生成は、MicroPharm、Carmarthenshire、UKによって実施された。
ワンステップ法では、ペプチド特異抗体は、免疫化して4カ月目から始めて生成してきた抗血清から生成した。この目的で、ペプチドのPAV15およびMPGC22を、SulfoLinkゲルに最初にカップリングさせた(PIERCE、Rockford、IL、USAからの指示シート「SulfoLink Kit」を参照されたい)。カップリングのために、5mlのゲル当たり、5mgのペプチドを提供した。
NAP−5ゲル濾過カラム(Pharmacia)を使用して、500μlの精製した抗MPGC22抗体(上記を参照されたい)を、指示シートに従って、1mlの100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH8.0)中で緩衝液交換にかけた。抗体溶液のタンパク質濃度は、100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH8.0)を使用して1.5mg/mlに調節した。
Protein Pak SW 300)。試料を適用し、溶離液Aを使用して、1ml/mlの流速でクロマトグラフィーによって分離した。測光器を使用して、波長280nmおよび368nmを測定した。抗体標識の程度の尺度としての368nm/280nmの吸収比は、ピークで0.10+/−0.01であった。モノマー抗体含有分画(保持時間8〜10分)を採取し、3mlの100mMのリン酸ナトリウム、150mMのNaCl、5%のウシ血清アルブミン、0.1%アジ化ナトリウム、pH7.4中に入れた。
照射した(irradiated)5mlのポリスチレン管(Greiner)を、精製した抗PAV15抗体で以下のようにコーティングした。抗体を、50mMのトリス、100mMのNaCl、pH7.8中で、6.6μg/mlの濃度に希釈した。300μlのこの溶液を、それぞれの管にピペットで移した。この管を、22℃で20時間インキュベートした。この溶液を吸引した。次いで、それぞれの管を、4.2mlの10mMのリン酸ナトリウム、2%のKarion FP、0.3%のウシ血清アルブミン、pH6.5で満たした。20時間後に、溶液を吸引した。最後に、管を真空乾燥機で乾燥させた。
使用した標準物質は、ペプチドPAR35であり、これを、通常のウマ血清(SIGMA)で連続的に希釈した。このようにして作製した標準物質は、最初のペプチド重量に従って、濃縮物(concentration)に割り当てた。
正常範囲
NT−プロET−1濃度を、健康な対照のヒト(n=200)の試料中で求めた。中央値は、30.5pmol/lであり、測定された最小値は2.0であり、最高値は53pmol/lであり、第95百分位数は、16.3および47.2pmol/lであった。
NT−プロET−1濃度を、慢性または急性非代償性心不全を有する患者について測定した。NT−プロET−1濃度は、心不全の重症度、特に重症度の増大に関連していた。4つの重症度の分類であるNYHA I〜IVについてのNT−プロET−1濃度の中央値は、35.4、37.3、45.5および83.9pmol/Lであった(図2を参照されたい)。
NT−プロET−1値を、慢性心不全を罹患している316人の患者、および200人の健康な対照患者のプールから求めた。受信者動作特性分析は、0.72のAUCを示した。49.7pmol/lのカットオフ値について、これは、34.3%の感度を生じ、特異度は98%であった。47.2pmol/lのカットオフ値について、これは、38.5%の感度を生じ、特異度は95%であった。
NT−プロET−1値を、慢性心不全を罹患している316人の患者のプールから求めた。患者は、360日の平均期間モニターした。この期間の間に、42人の患者が死亡し、274人が生存した。受信者動作特性分析を使用して、死亡率の予後について、最良のカットオフ値(感度と特異度の最大の積として定義される)を求めた:51.3pmol/l。このカットオフ値で、予後の感度は71.4%であり、特異度は74.5%であった。51.3pmol/lのカットオフ値で、死亡の尤度比は2.8であった。
NT−プロET−1値を、急性の息切れを罹患している125人の患者のプールから求めた。125人の患者のうち69人が心不全を罹患した。心不全の鑑別診断についての受信者動作特性分析は、0.72のAUCを示した。111pmol/lのカットオフ値について、これは、10.2%の感度を生じ、特異度は98%であった。90.5pmol/lのカットオフ値について、これは、17.5%の感度を生じ、特異度は95%であった。
NT−プロET−1値を、急性非代償性心不全を罹患している69人の患者のプールから求めた。患者は、360日の期間モニターした。この期間の間に、21人の患者が死亡し、48人が生存した。受信者動作特性分析を使用して、死亡率の予後について、最良のカットオフ値(感度と特異度の最大の積として定義される)を求めた:64pmol/l。このカットオフ値で、予後の感度は66.6%であり、特異度は68.7%であった。64pmol/lのカットオフ値で、死亡の尤度比は2.0であった。
試料を、心発作が起きてから3日後に急性心発作のあった246人の患者から得、NT−プロET−1を測定した。患者は、60日の期間モニターした。この期間の間に、220人の患者は、有害事象をまったく有さず、26人は、心不全のために死亡したか、再び入院した。受信者動作特性分析(AUC=0.70)を使用して、心不全による死亡率または再入院の予後について、最良のカットオフ値(感度と特異度の最大の積として定義される)を求めた:63.9pmol/l。このカットオフ値で、予後の感度は65.4%であり、特異度は73.6%であった。63.9pmol/lのカットオフ値で、有害事象の尤度比は2.5であった。
試料を、病院に入院したとき市中感染性肺炎を有していた142人の患者から得、NT−プロET−1を測定した。患者は、70日の期間モニターした。この期間の間に、10人の患者が死亡した。NT−プロET−1濃度は、PSI(肺炎重症度指数)、疾患の重症度のスコアとともに上昇し(図3)、53pmol/lで、これらの患者は、平均で、健康な対照患者(30.5pmol/l)より高かった。死亡率の予後について、受信者動作特性分析は、0.89のAUCを示した。受信者動作特性分析を使用して、死亡率の予後について、最良のカットオフ値(感度と特異度の最大の積として定義される)を求めた:77pmol/l。このカットオフ値で、予後の感度は100%であり、特異度は81.2%であった。77pmol/lのカットオフ値で、死亡率の尤度比は5.5であった。
NYHA I 身体活動の制限なし。通常の身体活動は、過度の疲労、リズム障害、呼吸困難または狭心症を引き起こさない。
NYHA II 身体活動のわずかな制限。安静時は快適であるが、通常の身体活動が、疲労、リズム障害、呼吸困難または狭心症をもたらす。
NYHA III 身体活動の著しい制限。安静時は快適であるが、通常より低い身体活動が、疲労、リズム障害、呼吸困難または狭心症を引き起こす。
NYHA IV 不快感を伴うことなく、いずれの身体活動も実施することができず、安静時も不快である。寝たきりである。
Claims (23)
- 心疾患のインビトロ診断の補助および/またはリスク層別化の補助のための方法であって、検査される患者から得られた少なくとも一つの試料において、遊離断片のNT−プロET−1(18〜52)、またはその断片および部分ペプチドの判定が実施されることを特徴とする方法。
- 前記心疾患が、急性冠状動脈症候群、心筋梗塞後疾患、および心不全から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 心疾患について、リスクが増大しており、かつ/または予後が好ましくない患者の識別を補助するための、請求項1または2に記載の方法。
- 前記患者が、症候性および/または無症候性の患者である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、救急患者である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 集中治療または救急治療における、心疾患の療法の管理を補助するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 患者を入院させる決定を含む臨床的な決定のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 臨床的な決定が、集中治療または救急治療におけるものである、請求項7に記載の方法。
- 臨床的な決定が、薬剤を使用する高度な治療および療法の実施を補助するためのものである、請求項7または8に記載の方法。
- 予後の補助、早期検出および鑑別診断による検出の補助、重症度の評価の補助、および療法に付随する疾患の経過の評価の補助のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- さらに、炎症マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、または虚血マーカーの群から選択される少なくとも1つのさらなるマーカーの判定が実施されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症マーカーが、サイトカイン、インターロイキン、プロカルシトニン(1〜116、3〜116)、および接着分子からなる群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- サイトカインがC反応性タンパク質(CRP)またはTNF−αであり、インターロイキンがIL−6であり、接着分子がVCAMまたはICAMである、請求項12に記載の方法。
- 前記心血管マーカーが、クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、ミエロペルオキシダーゼ、ナトリウム利尿タンパク質、心臓トロポニン、CRP、および調節(プロ)ホルモンからなる群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- ナトリウム利尿タンパク質がANP(もしくはANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、またはこれらの部分配列であり、調節(プロ)ホルモンがプロ−ガストリン放出ペプチド(プロ−GRP)、プロ−エンドセリン−2、プロ−エンドセリン−3、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチドY、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチドYY、プロ−オピオンメラノコルチン、プロ−アドレノメデュリン(プロ−ADM)、プロ−バソプレッシン(プロ−AVP)、またはこれらの部分配列である、請求項14に記載の方法。
- 前記虚血マーカーが、トロポニンIおよびT、CK−MKの群の少なくとも1つのマーカーから選択されることを特徴とする、請求項11〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経ホルモンマーカーが、少なくとも1つのナトリウム利尿タンパク質であることを特徴とする、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
- ナトリウム利尿タンパク質が、ANP(もしくはANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、またはこれらの部分配列であり、調節(プロ)ホルモンがプロ−ガストリン放出ペプチド(プロ−GRP)、プロ−エンドセリン−2、プロ−エンドセリン−3、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチドY、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチドYY、プロ−オピオンメラノコルチン、プロ−アドレノメデュリン(プロ−ADM)、プロ−バソプレッシン(プロ−AVP)、またはこれらの部分配列である、請求項17に記載の方法。
- 前記マーカーの並列または同時の判定が実施されることを特徴とする、請求項11〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記判定が、迅速試験を使用して実施されることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記判定が、個々または複数のパラメーター判定において実施される、請求項20に記載の方法。
- 遊離断片のNT−プロET−1、またはその断片および部分ペプチドを判定するための検出試薬および補助因子を含む、心疾患の診断および/またはリスク層別化のためのキット。
- さらなるマーカーを判定するための検出試薬をさらに含む請求項22に記載のキットであって、該さらなるマーカーは、炎症マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、または虚血マーカーの群から選択される、キット。
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