ES2300681T3 - Procedimiento para el diagnostico y tratamiento de pacientes criticos con endotelina, agonistas de endotelina y antagonistas de adrenomedulina. - Google Patents
Procedimiento para el diagnostico y tratamiento de pacientes criticos con endotelina, agonistas de endotelina y antagonistas de adrenomedulina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2300681T3 ES2300681T3 ES04019308T ES04019308T ES2300681T3 ES 2300681 T3 ES2300681 T3 ES 2300681T3 ES 04019308 T ES04019308 T ES 04019308T ES 04019308 T ES04019308 T ES 04019308T ES 2300681 T3 ES2300681 T3 ES 2300681T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pro
- adm
- endothelin
- patients
- baselineskip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims abstract description 98
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims abstract description 98
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims abstract description 97
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 42
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 21
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 claims description 8
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 claims description 8
- 102000003965 Endothelin-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N endothelin 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003126 Anuria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 32
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 abstract description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 abstract description 8
- 102100026651 Pro-adrenomedullin Human genes 0.000 abstract description 3
- 102000004379 Adrenomedullin Human genes 0.000 abstract description 2
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 abstract description 2
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000034567 proadrenomedullin Human genes 0.000 abstract 1
- 108010012004 proadrenomedullin Proteins 0.000 abstract 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 26
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 21
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 20
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 102400001018 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Human genes 0.000 description 7
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 7
- PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N pamp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N 0.000 description 7
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 6
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N chembl1790180 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CCC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)[C@H](C)O)=O)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 5
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 5
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101001024703 Homo sapiens Nck-associated protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 102100036946 Nck-associated protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012882 sequential analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WAAXYLYXYLKHJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carbonyl)phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 WAAXYLYXYLKHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYXYRQPMWQIDM-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)-1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1(C(=O)C=1C=CC=CC=1)N1C(=O)C=CC1=O QRYXYRQPMWQIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N Arg-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XMZZGVGKGXRIGJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XMZZGVGKGXRIGJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BPTFNDRZKBFMTH-DCAQKATOSA-N Asp-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N BPTFNDRZKBFMTH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040630 Endothelin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001120659 Furina Species 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- APHGWLWMOXGZRL-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-His Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O APHGWLWMOXGZRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 101000690940 Homo sapiens Pro-adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VUSAEKOXGNEYNE-PBCZWWQYSA-N Thr-His-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O VUSAEKOXGNEYNE-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O acridine;hydron Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3[NH+]=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010001271 arginyl-glutamyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012123 point-of-care testing Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2285—Endothelin, vasoactive intestinal contractor [VIC]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
- G01N2333/5754—Endothelin, vasoactive intestinal contractor [VIC]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Procedimiento in vitro para diagnosticar en un paciente crítico el posible desarrollo o la presencia de una crisis potencial mortal que se manifiesta como deficiencia de endotelina ("síndrome de endotelina baja" o "SEB"), que comprende - determinar in vitro en una muestra de un fluido corporal del paciente la concentración de uno o más fragmentos de pro-adrenomedulina (pro-ADM) que se producen fisiológicamente formados concomitantemente con la formación de la adrenomedulina activa y no comprendiéndola, - determinar concomitantemente in vitro en dicho fluido corporal del paciente la concentración de uno o más fragmentos de pro-endotelina (pro-END) que se producen fisiológicamente formados concomitantemente con la formación de la endotelina activa y no comprendiéndola, - usar las concentraciones medidas para calcular una relación pro-ADM/pro-END, - usar la relación calculada, opcionalmente en combinación con la concentración medida de pro-ADM sola, para una evaluación del desarrollo o presencia de dicho estado de choque potencialmente mortal que se manifiesta como deficiencia de endotelina.
Description
Procedimiento para el diagnóstico y tratamiento
de pacientes críticos con endotelina, agonistas de endotelina y
antagonistas de adrenomedulina.
La presente invención se refiere a novedosos
procedimientos diagnósticos útiles para el diagnóstico de un grupo
de enfermedades graves potencialmente mortales. También puede
considerarse que invención también se refiere al campo de la
medicina de cuidados intensivos.
Más especialmente, la invención se basa en el
sorprendente hallazgo de que la liberación fisiológica de dos tipos
de péptidos vasoactivos diferentes, concretamente de péptidos de las
familias de adrenomedulina y endotelina, para los que ya se
notificó que podían encontrarse elevados durante estados
potencialmente mortales como por ejemplo sepsis y otros estados
graves, si se consideran combinados, proporcionan información nueva
y sumamente relevante sobre el estado actual de un paciente crítico
y su pronóstico. Un desequilibrio detectado de los péptidos de
dichas familias, al menos si se determina por medio de
procedimientos adecuados que proporcionan información sobre la
liberación de dichos péptidos en vez de sobre su nivel actual en un
fluido corporal, por encima de ciertos niveles de concentración
umbral crítica en la circulación del paciente, permite que un
médico intervenga y restablezca dicho equilibrio de manera que el
paciente tenga una oportunidad para recuperarse de una crisis aguda
que, de otra manera, conduciría a su muerte.
Las enfermedades para las que se contempla que
la invención es de alto valor diagnóstico y terapéutico comprenden
sepsis, SRIS, choque séptico, FMO (fallo multiorgánico), infecciones
sistemáticas graves o locales, especialmente infecciones
bacterianas, peritonitis, pancreatitis, inflamación local y/o
sistémica, meningitis, traumatismo, ruptura de aneurisma aórtica,
intoxicación, endotoxinemia, anuria, insuficiencia renal,
hipertensión arterial, hipertensión pulmonar, arteriosclerosis,
varios tipos de cáncer, por ejemplo cáncer colorrectal,
insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades cardiovasculares,
enfermedad de las arterias coronarias, isquemia, efectos
antiarrítmicos, insuficiencia renal y/o cardiaca, lesión de órganos
y enfermedades relacionadas con el crecimiento, y otras.
La invención se basa en el sorprendente hallazgo
de que altos niveles de péptidos vasoactivos de la familia de
endotelina, que pueden determinarse midiendo péptidos que indican
una alta liberación fisiológica de potentes vasoconstrictores como
endotelina-1, en paciente críticos con altos niveles
de adrenomedulina pueden ejercer un efecto beneficioso
potencialmente salvavidas. En la bibliografía científica, en la que
ocasionalmente pueden encontrarse especulaciones sobre un
comportamiento antagonista de péptidos de adrenomedulina y
endotelina, altas concentraciones de los vasoconstrictores de la
familia de endotelina se consideran constantemente como peligrosas
y no deseables. Por el contrario, altos niveles de adrenomedulina se
consideran positivos. Un ejemplo de tales especulaciones se
encuentra en la publicación de Takayuki Shindo y col., Hypotension
and Resistance to Lipopolysaccharide-Induced Shock
in Transgenic Mice Overexpressing Adrenomedullin in Their
Vasculature, en: Circulation. 2000;
101:2309-2316.
En un artículo de Zheng H. y col., octubre de
2001, accesible a través de la base de datos Medline, base de datos
XP002352776 de la biblioteca nacional de medicina de los US. (NLM),
nº de acceso a la NLM 11774814, los resultados de la medición de
cambios de las concentraciones de los péptidos vasoactivos ADM y ET,
respectivamente, se siguieron en pacientes quemados mediante la
medición de ambos péptidos usando ensayos de RIA específicos para
ambos péptidos vasoactivos como tales.
Lo que se encontró fue que las concentraciones
de tanto ADM como ET se correlacionaban positivamente con la
superficie quemada de los pacientes. Las concentraciones alcanzaron
su nivel más alto a 6 PBH (ET) y 12 PBH (ADM) y después de esto
volvieron gradualmente a normales. La relación de ET respecto a ADN
es "próxima a normal" en el momento inicial más crítico de la
quemadura (6 PBH). Después, ET disminuye algo más pronto que ADM,
que conduce a una disminución moderada de la relación ET/ADM.
Se curaron todos los pacientes enrolados en el
estudio. Al final del artículo, los autores sugieren el uso de ADM
exógena como nuevo agente terapéutico ya que llegan a la conclusión
de que ADM desempeña "un papel importante en la prevención y cura
de choque complicado".
En el artículo de Fei Xu-Xing y
col. publicado en Zhonghua Xinxueguanbing Zazhi, volumen 31, nº 8,
agosto de 2003 (2003-08), páginas
600-602, XP008053669 ISSN:
0253-3758, las concentraciones del fragmento de
pro-AMP PAMP y otros péptidos vasoactivos se
determinan en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y se
encontró que la concentración de PAMP era elevada. Los autores
extrajeron la conclusión usual de que la "elevación del nivel de
PAMP en plasma puede desempeñar el papel protector para pacientes
con IC".
Los solicitantes han determinado la formación o
liberación de péptidos de las familias de adrenomedulina y
endotelina en pacientes críticos usando nuevos ensayos que miden
reactividades inmunológicas de prohormonas (propéptido) que
proporcionan información sobre la liberación fisiológica de ambos
tipos de péptidos en vez de sobre los niveles actuales de los
péptidos "maduros" en la circulación, y encontraron que, en
ciertas circunstancias explicadas más adelante en más detalle en
los ejemplos a propósito de los resultados de mediciones de sueros
de pacientes críticos, una disminución drástica de la formación de
endotelina medible, aunque al mismo tiempo los niveles de
adrenomedulina liberada son críticamente altos, precede la muerte de
tales pacientes.
Basado en dichos hallazgos, los solicitantes han
definido un estado llamado "síndrome de endotelina baja" (a
continuación brevemente SEB) o "síndrome de deficiencia de
endotelina" que se caracteriza por un cambio potencialmente
mortal en la fase de liberación de endotelina (más especialmente de
"endotelina-r" o "END-r"
como se define más adelante) en relación con la liberación de
adrenomedulina (más especialmente
"adrenomedulina-r" o
"ADM-r" como se define más adelante). Dicho
síndrome se caracteriza por una alta tasa de liberación sistémica
del vasodilatador adrenomedulina y, concomitantemente, por una tasa
de liberación insuficiente del vasoconstrictor endotelina
(END-r). La consecuencia de tal desajuste es una vasodilatación incontrolable y un aporte insuficiente de sangre a uno o más órganos, es decir, un fallo de un único órgano o multiorgánico.
(END-r). La consecuencia de tal desajuste es una vasodilatación incontrolable y un aporte insuficiente de sangre a uno o más órganos, es decir, un fallo de un único órgano o multiorgánico.
En la presente solicitud, el sufijo "-r"
usado en términos como END-r o ADM-r
representa "liberado". Significa que el parámetro en cuestión
no es la concentración en suero o plasma medible actual, más o menos
momentánea o fugaz, de la biomolécula biológicamente active
(péptido maduro) en cuestión, sino que refleja su liberación
acumulada durante un periodo de tiempo más largo. Puede medirse
directamente, por ejemplo, midiendo un fragmento de péptido formado
a partir del péptido precursor fisiológico (prepro o propéptido o
prepro o prohormona) concomitantemente con la formación de la
biomolécula activa, cuyo fragmento, sin embargo, tiene una semivida
considerablemente más larga en la circulación (una degradación o
velocidad de eliminación considerablemente más lenta) que la
biomolécula activa. Ensayos para medir ADM-r se
describen en la temprana solicitud de patente en tramitación junto
con la presente del solicitante PCT/EP04/00806 "Determinación de
un péptido parcial de proadrenomedulina en la región media en
líquidos biológicos para fines diagnósticos, así como inmunoensayos
para la realización de una determinación tal". Ensayos para medir
END-r se describen en la temprana solicitud de
patente en tramitación junto con la presente del solicitante
EP04003295.5 "Procedimiento para la determinación de la formación
de endotelinas para fines de diagnóstico médico, así como
anticuerpos y kits para la realización de un procedimiento tal".
Los ejemplos 1 a 6 de la presente solicitud pueden considerarse como
pasajes de ambas solicitudes para proporcionar en la presente
solicitud una descripción habilitante.
Tanto la formación o liberación de
adrenomedulina como de endotelina medible (ADM-r y
END-r) son parte de las mediciones combinadas
relevantes según la presente invención. Como parámetro relevante
puede definirse una "relación" de ambas. Se explica en más
detalle más adelante.
La invención, según uno de sus aspectos, se
refiere al uso de la "relación" de
ADM-r/END-r, en particular una
relación pro-adrenomedulina
(pro-ADM)/proendotelina (pro-END) o
fragmentos o combinaciones de las mismas, para el diagnóstico de
síndrome de endotelina baja (SEB) en paciente críticos afectados por
una de las enfermedades/estados enumerados anteriormente. Más
especialmente, la invención se refiere a la medición de dicha
relación para el control y pronóstico de la evolución de tal
enfermedad, para la evaluación del riesgo de mortalidad solo y/o en
combinación con un programa informático respectivo.
En una de sus realizaciones preferidas, la
invención se refiere a incluye más información clínica y/u otra
información para la evaluación de tal riesgo.
SEB puede comprender, pero no se limita a, la
asociación de enfermedades como aquellas mencionadas
anteriormente.
ADM-r y END-r se
miden normalmente determinando en fluidos corporales adecuados,
especialmente en la circulación (suero, plasma, sangre completa),
un fragmento relativamente constante de sus péptidos precursores
fisiológicos (prepro o propéptidos o prepro o prohormonas). Por
tanto, lo que se mide también puede considerarse como reactividad
inmunológica de propéptido (reactividad inmunológica de prohormona).
Los términos pro-ADM y pro-END se
refieren a tal reactividad inmunológica medible y también debe
comprender secuencias de aminoácidos que muestran al menos el 75%
de homología, se prefiere al menos el 80% de homología, más
preferido al menos el 90% de homología a pro-ADM o
pro-END, sus fragmentos o precursores.
El término diagnóstico también comprende
pronóstico, pronóstico precoz y control de la evolución.
Los hallazgos de la presente invención permiten
el uso de formas de endotelina que tienen actividad
vasoconstrictora, más particular de END-1 y/o
END-grande, además de opcionalmente de agonistas de
END (moléculas que se unen al receptor de END y que ejercen allí el
mismo efecto o similares que la endotelina vasoactiva) y/o
antagonistas de ADM (moléculas que se unen al receptor de ADM y que
bloquean allí los efectos como la adrenomedulina vasoactiva) para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de SEB y/o
enfermedades que comprenden aquellas mencionadas anteriormente. SEB
puede considerarse como un trastorno metabólico agudo que implica un
desequilibrio de ciertas moléculas efectoras potentes. Los efectos
perjudiciales de una falta de dicha molécula fisiológica activa
pueden superarse aplicando a un paciente la molécula fisiológica
activa para restablecer el equilibrio requerido, similar a la
administración de insulina a un paciente de diabetes. Las moléculas
implicadas en SEB son adrenomedulina (ADM) y endotelina (END). En
pacientes con sepsis, las tasas de liberación de endotelina y
adrenomedulina están aumentadas por encima de lo normal, dependiendo
de la gravedad de la enfermedad (Fig. 1 y 2). En un estado muy
grave de sepsis que precede a la muerte, según la presente invención
se encontró sorprendentemente que la concentración de endotelina
disminuye drásticamente (Fig. 3 y 4). Por consiguiente, esto
condujo, en vista de las altas concentraciones constantes de ADM, a
una drástica disminución en la tensión arterial. Esa drástica
disminución en la tensión arterial producida por la falta de
endotelina (SEB) conduce frecuentemente a la muerte del paciente
como se describe en la presente invención.
Con respecto al conocimiento publicado referente
a adrenomedulina y endotelina, se hace referencia a las dos
solicitudes más tempranas mencionadas anteriormente. Además, también
se hace referencia a la solicitud de patente más temprana del
solicitante revelante para la determinación de
pro-ADM y pro-END en sepsis,
publicada, entre otros, como el documento WO00/22439. Lo siguiente
resume los hechos más importantes.
La adrenomedulina (ADM) se describió por primera
vez en 1993 como un nuevo péptido hipotensor que contenía 52
aminoácidos que se aisló a partir de una fenocromocitoma. En el
mismo año se describió la proteína precursora preproadrenomedulina
(pre-pro-ADM) que contenía 185
aminoácidos. La proteína precursora contiene una secuencia señal de
21 aminoácidos en su extremo N-terminal. ADM
comprende las posiciones 95-146 de la secuencia de
aminoácidos de pre-pro-ADM y es un
producto de escisión de la misma. Otro producto de escisión es PAMP,
un péptido de 20 aminoácido que comprende las posiciones
22-41 que siguen a los 21 aminoácidos del péptido
señal.
Hasta ahora, ADM y PAMP se conocen por
influenciar la tensión arterial. ADM es un potente vasodilatador, se
supone que el efecto hipotensor está localizado en la parte del
extremo C-terminal de ADM. Por el contrario, las
secuencias de péptidos en el extremo N-terminal
muestran efectos hipertensores. También se mostró que PAMP tenía un
efecto hipotensor, aún cuando el mecanismo de acción parece ser
diferente.
A propósito de la discusión de aspectos
terapéuticos, el término "endotelina" (END) comprende
generalmente formas de endotelina con actividad vasoconstrictora,
especialmente endotelina-1 (END-1) y
su precursor endotelina grande, pero también puede comprender
moléculas relacionadas como por ejemplo endotelina-2
(END-2) o endotelina-3
(END-3), además de sus precursores.
A propósito de las determinaciones analíticas,
"endotelina" significa generalmente END-r como
se define anteriormente. Los valores absolutos de concentraciones
medibles, y por supuesto las relaciones de concentraciones medibles,
están influidas por, por ejemplo, las especies moleculares medidas
en realidad, por las unidades en las que se expresan las mediciones
y por el calibrado de los ensayos usados. Los valores numéricos
absolutos notificados en la presente solicitud sólo son relevantes
para los diseños de ensayos descritos en este documento. Debido a
que pueden tener que adaptarse si, por ejemplo, se mide otro analito
o cambian los detalles de su determinación, no es práctico expresar
los resultados de la presente invención en valores numéricos
absolutos. Sin embargo, siguiendo las enseñanzas de la presente
solicitud, que incluyen la puntuación descrita de los resultados
medidos, el experto puede determinar fácilmente los números y
relaciones relevantes para cualquier procedimiento de determinación
modificado.
Endotelina-1 comprende 21
aminoácidos y es el vasoconstrictor conocido más potente. Existen 3
isoformas de END: endotelina-1
(END-1), endotelina-2
(END-2) y endotelina-3
(END-3), END-1 está presente en las
concentraciones más altas y es la más potente.
Endotelina-1 se sintetiza en las células
endoteliales, en el pulmón, corazón, riñón y cerebro. El producto
de traducción primario del gen de endotelina-1
humana es preproendotelina-1, que comprende 212
aminoácidos. En la ruta secretora, la peptidasa señal elimina la
secuencia señal corta del extremo N-terminal, que
comprende 17 aminoácidos. La proendotelina resultante se procesa
posteriormente hasta una endotelina grande todavía biológicamente
inactiva, que comprende 38 aminoácidos, mediante la proteasa
furina, que puede encontrarse en la circulación. La
endotelina-1 madura biológicamente activa se forma a
partir de endotelina grande mediante enzima conversora de
endotelinas. La endotelina ejerce su efecto biológico uniéndose a
receptores específicos que están localizados en las células
musculares, miocitos y fibroblastos. La unión produce el flujo de
calcio, activación de fosfolipasa C e inhibición de ATPasa de Na/K.
Además del efecto vasoconstrictor, la endotelina también regula el
crecimiento.
La concentración de ADM en la circulación
sanguínea y otros fluidos biológicos disminuye significativamente
en una variedad de enfermedades como insuficiencia cardiaca
congestiva, infarto de miocardio, enfermedades renales,
hipertensión arterial, diabetes mellitus, en la fase aguda de
choque, sepsis, choque séptico, fallo multiorgánico. Las
concentraciones de PAMP también aumentan en algunas de las
enfermedades/trastornos anteriormente mencionados; sin embargo, el
nivel en plasma disminuye con respecto a ADM. Se sabe que en sepsis
y choque séptico se observan concentraciones anormalmente altas de
ADM. Este hallazgo está relacionado con los cambios hemodinámicos
que son típicos durante la evolución de la enfermedad en pacientes
con sepsis y otras enfermedades graves como SRIS.
Se mostraron concentraciones elevadas de
endotelina-1 y endotelina grande en plasma para
varias enfermedades que comprenden enfermedades cardiovasculares
que comprenden hipertensión pulmonar, arteriosclerosis,
insuficiencia cardiaca congestiva, infarto cardiaco, sepsis, choque
séptico y cáncer.
Una causa importante de mortalidad debida a
sepsis es el denominado fallo multiorgánico, que se produce por una
vasodilatación sistémica, que incluye una disminución de la tensión
arterial y una pérdida de prioridad en el suministro de órganos y
tejidos individuales. Se cree que la endotelina desempeña un papel
en el grado de gravedad de sepsis y desempeña un papel en la
mortalidad de sepsis.
La presente invención se refiere en uno de sus
aspectos al diagnóstico de SEB y/o enfermedades asociadas que
comprenden aquellas mencionadas anteriormente. La presente invención
se refiere además a la determinación concomitante de los niveles de
END-r y ADM-r, más especialmente de
pro-END y pro-ADM y/o sus
fragmentos. La medición combinada permite el cálculo de una
relación y/o un algoritmo y el uso de una relación y/o algoritmo
tal derivado para el diagnóstico, predicción, pronóstico de la
evolución de la gravedad y el riesgo de mortalidad de SEB y/o las
enfermedades anteriormente mencionadas (Fig. 1 y 2).
La invención se basa en el sorprendente hallazgo
de que ambos valores de pro-ADM y
pro-END están en aumento en pacientes durante la
evolución de la enfermedad, en la que los valores de
pro-ADM están aumentando por encima de aquellos de
pro-END, conduciendo a un aumento de la relación
global pro-ADM/pro-END hasta un día
antes del fallecimiento.
Sin embargo, más sorprendentemente, la
concentración de endotelina disminuye drásticamente en el día de la
muerte. Por consiguiente la relación y/o el algoritmo de
pro-ADM/pro-END aumentan
espectacularmente (Fig. 3 y 4).
Por tanto, la determinación de ADM, más
especialmente ADM-r, además de END, más
especialmente END-r, proporciona información sobre
el estado de salud de un paciente crítico, especialmente con
respecto al desarrollo de una crisis potencialmente mortal que
requiere una intervención. Esto se explica más completamente
refiriéndose a los siguientes hallazgos analíticos y los resultados
mostrados en la Tabla 1 (véase el Ejemplo 8) y las figuras:
se incluyeron 149 pacientes en un estudio, que
se ingresaron en una unidad de cuidados intensivos (UCI) y
desarrollaron una sepsis durante su estancia en la UCI.
Cada día de su estancia en la UCI
(3-29 días) se obtuvo EDTA-plasma de
los pacientes. El plasma se almacenó a -20ºC hasta más uso.
Los valores de pro-ADM y
pro-END se determinaron usando un ensayo en tubo
recubierto como se describe en las tempranas solicitudes de patente
en tramitación junto con la presente del solicitante ya mencionado
anteriormente. Para los ensayos se usaron péptidos sintetizados
para producir antígenos y se inyectaron en animales para producir
anticuerpos contra los diferentes péptidos como se describe
anteriormente. En una realización preferida, los péptidos se
ligaron a la proteína portadora hemocianina de lapa californiana
usando MBS (éster de
m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida)
y se usaron para la inmunización de ovejas.
Más particular, se sintetizaron secuencias de
aminoácidos de péptidos parciales 83-94
[SSPDAARIRVKR= ID de Secuencia 2] y 69-86
[RPQDMKGASRS-PEDSSPD = ID de Secuencia 3] de
pre-pro-ADM 1-185
[ID de Secuencia 1], además del péptido parcial
168-181 [RSSEEHLRQTRSET = ID de Secuencia 6] y
200-212 [SRERYVTHNRAHW = ID de Secuencia 7] de
pre-pro-END 1-212
[ID de Secuencia 5]. Estas secuencias están comprendidas en
pre-pro-ADM 1-185 y
pre-pro-END 1-212.
A cada péptido se añadió un resto de cisteína aminoterminal. Los
péptidos se conjugaron a una hemocianina y los anticuerpos se
produjeron en los péptidos anteriormente mencionados en ovejas como
se describe anteriormente. Los anticuerpos policlonales se
obtuvieron contra los péptidos anteriormente mencionados. Los
anticuerpos se purificaron. En una realización preferida, esto se
logró mediante cromatografía de afinidad específica para ligandos
acoplando los péptidos mediante el resto de cisteína aminoterminal a
gel SulfoLink de Pierce (Boston, USA.) según los procedimientos de
Pierce. Además, los anticuerpos se marcaron con un marcador para
permitir la detección. El marcador usado es preferentemente un
marcador luminiscente y todavía más preferido un marcador
quimioluminiscente como se describe anteriormente.
El experto en la materia conoce procedimientos
para la detección de la unión del anticuerpo a la molécula
respectiva, que comprenden inmunoensayos tipo sándwich,
radioinmunoanálisis, ELISA o pruebas de punto de cuidado.
Preferentemente, según la invención la unión del anticuerpo a la
diana se detecta mediante quimioluminiscencia.
La detección y la determinación de la
concentración de pro-ADM y pro-END
pueden realizarse en diversos fluidos corporales, tejidos y otros
biomateriales, pero preferentemente se realiza en suero o plasma.
Puede tener lugar en diversos estados de todos los tipos de
enfermedades como se ejemplifican anteriormente, que pueden
conducir a SEB, sepsis, choque séptico, SRIS y estados graves
relacionados.
La invención usa además el cambio significativo
de concentraciones de proteínas precursoras en fluidos corporales,
tejido y otros biomateriales en enfermedad o trastorno, en
particular en un estado grave de enfermedad acompañada por SEB como
complicación aguda.
AMD-r, si se mide como se
describe en este documento, está presente en plasma de individuos
sanos a concentraciones de < 1 nmol/l (mediana: 0,7). Las
personas críticas que sobrevivieron a sepsis muestran una
concentración de ADM-r significativamente elevada
(mediana 3,1). La mediana de pacientes moribundos aumenta
significativamente con respecto al grupo de pacientes
supervivientes (mediana 11,8/17,1/17,7; 2 días antes del
fallecimiento/un día antes del fallecimiento/en el día de la
muerte, respectivamente, Fig. 1).
La concentración de END-r como
un supuesto antagonista de ADM, si se mide como se describe en este
documento, aumenta de una mediana de 0,035 nmol/l de plasma a 0,054
nmol/l en pacientes supervivientes. La concentración en pacientes
moribundos aumenta adicionalmente hasta 0,096 y 0,133 nmol/l dos
días antes del fallecimiento y un día antes del fallecimiento,
respectivamente. Pero sorprendentemente, la concentración de
END-r disminuye drásticamente en el día de la
muerte (mediana 0,064 nmol/l, Fig. 2).
\newpage
Estos hallazgos pueden correlacionarse con el
pronóstico de supervivencia en un estado grave de SEB u otras
enfermedades que comprenden aquellas mencionadas anteriormente
mediante la determinación de la concentración de
ADM-r y END-r y la formación, como
parámetro adicional, de una relación de las proteínas anteriormente
mencionadas y/o un algoritmo de las mismas.
En primer lugar, la concentración de
ADM-r sola se usó para determinar el pronóstico de
supervivencia (Tabla 1 y Fig. 1). La columna 2 (especificidad)
muestra el número de pacientes supervivientes que tienen una
concentración inferior a 17 nmol/l de suero/plasma de
ADM-r, es decir, 117 de los 126 pacientes tienen una
concentración inferior a 17 nmol/l, 102 pacientes una concentración
inferior a 8 nmol/l. Por tanto, AMD-r muestra una
especificidad del 93% para supervivencia a un límite de 17 nmol/l y
el 81% a un límite de 8 nmol/l.
El límite inferior de mortalidad se determina
del siguiente modo: 23 pacientes murieron durante su estancia en la
UCI. A un valor límite de 17 nmol/l de ADM-r, seis
pacientes (26% = límite inferior de mortalidad) mostraron
concentraciones superiores a 17 nmol/l dos días antes del
fallecimiento, 12 pacientes (52%) un día antes del fallecimiento y
13 pacientes (57%) en el día de la muerte. A un valor límite a 8
nmol/l, 19 (83%) de los 23 pacientes mostraron concentraciones
superiores a 8 nmol/l de ADM-r dos días antes del
fallecimiento, 21 pacientes (91%) un día antes del fallecimiento y
19 pacientes (83%) en el día de la muerte (Tabla 1; véase el Ejemplo
8).
Por tanto, un valor límite a 8 nmol/l de
ADM-r (es decir, excluyendo los pacientes que tienen
una concentración inferior a 8 nmol/l de ADM-r)
incluye la mayoría de los pacientes que murieron durante su estancia
en la UCI.
Además, como han encontrado los inventores, la
relación de ADM-r/END-r según la
presente invención forma un parámetro adicional de alta validez a
propósito del pronóstico de pacientes sépticos en UCI.
Sorprendentemente, dicha relación aumenta
durante la evolución de la enfermedad, e incluso más
sorprendentemente, la relación aumenta espectacularmente en el día
de la muerte. Según los resultados se describen la especificidad y
el límite inferior de supervivencia y mortalidad, respectivamente,
de SEB y diversas otras enfermedades que comprenden aquellas
mencionadas anteriormente, además del pronóstico de gravedad de
enfermedad y riesgo de mortalidad.
Las relaciones medidas de
AMD-r/END-r se muestran en la Tabla
1 y la Fig. 3. La relación
ADM-r/END-r en individuos sanos
tiene un valor máximo de aproximadamente 50 (mediana 20). La mediana
de pacientes supervivientes en la UCI aumenta hasta 56. Pueden
observarse más aumentos significativos dos días (mediana 135) y un
día (mediana 129) antes del fallecimiento y un aumento
sorprendentemente espectacular en el día de la muerte a una mediana
de 336. El pronóstico a una especificidad del 76% (Tabla 1, es
decir, pacientes incluidos aquellos que tienen una concentración de
ADM-r inferior a 43 nmol/l) es del 91% dos días
antes del fallecimiento, el 96% un día antes del fallecimiento y el
87% en el día de la muerte (Tabla 1 y Fig. 3). A una especificidad
mayor del 93%, (es decir, pacientes incluidos aquellos que tienen
una concentración de ADM-r inferior a 18 nmol/l),
sólo es posible un pronóstico en el día de la muerte que tiene un
límite inferior del 61% (Tabla 1).
De los resultados puede deducirse
sorprendentemente que la amenaza de vida en SEB sólo está presente a
altas concentraciones de ADM, ya que debe alcanzarse un alto
potencial de vasodilatación. Sólo se toleran altas concentraciones
de ADM si son superadas por la concentración de END respectiva.
Para un análisis adicional de los resultados,
los pacientes se seleccionaron adicionalmente:
1. Según la concentración de
AMD-r (>8 nmol/l) y
2. Según la relación de
ADM-r/END-r (Fig. 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mostró que una alta proporción de pacientes
supervivientes con una concentración de ADM-r > 8
nmol/l a un día de su estancia en la UCI, N=24, tuvo una relación
inferior a 90 (N=15) y, por tanto, se aseguró su supervivencia. Sin
embargo, según esa suposición, los pacientes moribundos también se
incluirían con una alta probabilidad de 2 días antes de su muerte
(límite inferior del 87% dos días antes del fallecimiento/91% un
día antes del fallecimiento/78% en el día de la muerte).
Considerando la suma de pacientes incluidos en el estudio (126
pacientes supervivientes), la especificidad podría elevarse
sorprendentemente al 93%.
El análisis secuencial de ADM-r,
END-r y la relación y/o el algoritmo de
ADM-r/END-r a una especificidad
igualmente alta (93%) muestra sorprendentemente un límite inferior
más alto para el pronóstico (87%/91%/78%) que el análisis de
ADM-r solo (26%/52%/57%) o la relación sola (0/0/61)
(valores 2 días antes de la muerte/1 día antes de la muerte/día de
la muerte, respectivamente).
Por consiguiente, la invención también se
refiere a la detección, detección precoz, determinación de gravedad,
control de la evolución y pronóstico de las enfermedades/trastornos
mencionados anteriormente usando dicha relación o el algoritmo
determinado.
\newpage
En este contexto, la invención contempla el uso
de un programa informático para usar los datos recibidos de la
relación para la detección, detección precoz, determinación de
gravedad, control de la evolución y pronóstico de SEB y/o las
enfermedades mencionadas anteriormente.
Para llevar a cabo las mediciones como se tratan
anteriormente, ventajosamente pueden usarse ensayos para
ADM-r y END-r, como se describen en
las tempranas solicitudes de patente en tramitación junto con la
presente del solicitante mencionadas anteriormente, y los kits
correspondientes.
A diferencia del estado de la técnica, la
invención describe el sorprendente hallazgo de que concentraciones
elevadas de endotelina (especialmente si se determina como
END-r) son beneficiosas para un paciente que tiene
concentraciones sumamente elevadas de ADM-r, ya que
normalmente se encuentran en pacientes en estados graves como por
ejemplo sepsis y las enfermedades relacionadas mencionadas
anteriormente. En otras palabras, los resultados muestran que altos
niveles de END-r permiten a un paciente tolerar
altos niveles de ADM-r, si no mortales, típicos de
estados como sepsis, de manera que puede evitarse la muerte.
Brevemente, altos niveles de ADM pueden superarse aparentemente por
niveles fisiológicos de END suficientemente altos.
Una disminución medible de
END-r, o END en suero, en tal paciente crítico
constituye una claro indicio clínico que indica un alto riesgo de
muerte de pacientes que tienen altos niveles de
ADM-r. La repentina disminución observada de
END-r y END medibles, respectivamente, puede
interpretarse como un indicio de un agotamiento de las reservas
celulares de precursores de END bajo el estrés fisiológico de un
estado como sepsis, o de un incapacidad de la maquinaria molecular
fisiológica que produce END y sus precursores para mantener la
producción continuada paralela de ADM y/o para superar la
continuada acción vasodilatadora de altas concentraciones de
ADM.
Por consiguiente, se sugiere la administración
de formas de endotelina vasoconstrictora, especialmente de
END-1 y/o END-grande, a paciente
críticos que tienen altos niveles medidos de ADM-r
para reponer externamente la END activa en tales pacientes.
"Formas de endotelina vasoconstrictora" pretenden incluir
formas de endotelina que actúan directamente como
END-1, además de precursores como
END-grande que como tales son inactivos, pero
inmediatamente se convierten en una forma activa cuando se
introducen en la circulación de un paciente humano.
La administración de endotelina en escenarios
clínicos, como por ejemplo en UCI (unidades de cuidado intensivo),
puede ir precedida de un análisis de las concentraciones actuales de
ADM-r, END-r y una determinación de
la "relación" tratada anteriormente. Sin embargo, tal medición
y análisis precedentes no deben considerarse como un requisito
previo indispensable para la administración de endotelina.
En escenarios sanitarios, por ejemplo en una
UCI, puede que no haya tiempo suficiente para esperar los resultados
de mediciones de biomoléculas, como por ejemplo
ADM-r y END-r, antes de tomarse una
decisión en lo que se refiere a una intervención terapéutica. Por
tanto, se prevé administrar endotelina activa a paciente críticos
en respuesta a cambios característicos de otros parámetros
fisiológicos que son indicativos del síndrome de endotelina baja
(SEB) subyacente. Tales parámetros pueden ser medidas de variables
fisiológicas como tensión arterial, temperatura corporal,
frecuencia de pulso y parámetros similares como se usan para
monitorizar el estado de un paciente séptico. Conociendo el efecto
beneficioso de una administración de endotelina, tal administración
puede efectuarse basándose en datos clínicos puramente
empíricos.
Sin embargo, es posible administrar endotelina
en respuesta a una medición cuantitativa o semicuantitativa de
ADM-r sola, es decir, cuando el nivel de ADM llega a
ser críticamente alto. En vista de la necesidad de tomar una rápida
decisión, puede preferirse realizar la determinación de
ADM-r en UCI con dispositivos de medición de POC
(punto de cuidado), por ejemplo dispositivos del tipo
inmunocromatográfico o dispositivos con sondas electroquímicas que
producen rápidamente lecturas de la concentración de interés,
obtener una lectura al menos semicuantitativa que permita una
evaluación de los niveles actuales de ADM-r en un
paciente y tomar una decisión para la administración intravenosa de
endotelina. Los dispositivos de medición de POC adecuados son muy
conocidos para el experto. Un ejemplo de un diseño adecuado es el
dispositivo de prueba rápida PCT-Q® que puede
obtenerse de B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft para la rápida
determinación del POC de procalcitonina (PCT), por ejemplo, en una
estancia hospitalaria.
También es posible administrar endotelina a
pacientes que se monitorizan continuamente para la(s)
concentra-
ción(es) de una o más de las biomoléculas relevantes, u otros parámetros clínicos relevantes.
ción(es) de una o más de las biomoléculas relevantes, u otros parámetros clínicos relevantes.
Como se establece anteriormente, en un contexto
terapéutico "endotelina" significa formas de endotelina con
actividad vasoconstrictora, especialmente
endotelina-1 (END-1) y su precursor
endotelina grande, pero el término también puede extenderse a
moléculas relacionadas de actividad similar, como por ejemplo
endotelina-2 (END-2) o
endotelina-3 (END-3), además de sus
precursores.
La administración de la END-1
más activa que actúa directamente en el momento se considera
preferida en situaciones de cuidado crítico. Preferentemente, tal
administración es una administración intravenosa por infusión o
inyección, usando una formulación líquida (disolución o dispersión)
que contiene una concentración adecuada de END-1
junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, etc. Tal
formulación líquida (medicamento) puede contener todos los
excipientes farmacéuticamente aceptables y útiles, estabilizadores y
otros componentes adecuados para tal tipo de administración y para
mantener un estado estable dentro de la formulación administrada
durante el tiempo de infusión.
Además, es posible administrar, o coadministrar,
formas de acción más lenta de endotelinas, por ejemplo mezclas de
formas de acción rápida y de acción más lenta. Las formas de acción
más lenta, por ejemplo en forma de END-grande,
pueden proporcionar un perfil farmacocinético más uniforme y una
acción duradera de endotelinas. Tales formas pueden ser más
adecuadas para inyección, mientras que para administración por
infusión se prefieren las formas que actúan directamente.
Además, es posible administrar agonistas de
endotelina en lugar de, o junto con, endotelinas vasoconstrictoras
para lograr efectos especiales, por ejemplo un perfil
farmacocinético favorable, o para ayudar al paciente en situaciones
en las que se ha sobrevivido a la fase aguda más critica.
Además, debido a que la influencia
potencialmente mortal para el paciente no es la falta de endotelina
en sí, sino la acción vasodilatadora de altas concentraciones de
ADM (ADM-r), también es posible usar, en lugar de
endotelina y/o agonistas de endotelina, o en combinación con ellos,
antagonistas de adrenomedulina, es decir, moléculas que impiden o
atenúan la acción vasodilatadora de adrenomedulina, por ejemplo
mediante el bloqueo de sus receptores relevantes, o sustancias que
impiden la unión de adrenomedulina a su receptor (por ejemplo
aglutinantes específicos como por ejemplo anticuerpos que se unen a
adrenomedulina y bloquean sus sitios de unión de receptores;
"neutralización inmunológica"). Tal uso, o uso combinado, que
incluye un uso separado posterior o precedente, puede desearse en
ciertos casos, por ejemplo, para mejorar el éxito terapéutico, o
para evitar estrés fisiológico no deseado o efectos secundarios.
La invención permite el uso de formas de
endotelina con actividad vasoconstrictora, más especialmente
END-1 y/o END-grande, además de
agonistas de END, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de SEB y otros estados y enfermedades que comprenden
aquellas mencionadas anteriormente. En particular,
endotelina-1, endotelina grande y/o cualquier
agonista del receptor de endotelina 1 se usan como principios
activos para preparar medicamentos para administrarlos a un
paciente crítico. Preferentemente, el medicamento es una formulación
líquida para administración intravenosa por infusión, por ejemplo
mediante un catéter, o mediante inyección.
No parece que existan en la bibliografía
científica propuestas de uso de endotelina vasoconstrictora para
fines médicos. Por tanto, el uso propuesto puede considerarse
aparentemente como primer uso médico.
En medicamentos como se trata anteriormente, la
END activa mencionada pueden usarse, como es costumbre en la
técnica, en formulaciones líquidas que contienen concentraciones
adecuadas de, por ejemplo, vehículos, estabilizadores, nutrientes,
electrolitos, sales disueltas, agentes osmóticos para proporcionar
condiciones isotónicas, tampones y/o disolventes apropiados y otros
adyuvantes y excipientes adecuados para administración en un
paciente.
La Fig. 1 muestra la concentración de
ADM-r en plasma de 40 individuos de control sanos,
126 pacientes supervivientes en la UCI y 23 pacientes, dos días y
un día antes de la muerte y en el día de la muerte;
la Fig. 2 muestra la concentración de
END-r en plasma de 40 individuos de control sanos,
126 pacientes supervivientes en la UCI y 23 pacientes, dos días y
un día antes de la muerte y en el día de la muerte;
la Fig. 3 muestra la relación de
ADM-r/END-r en plasma de 40
individuos de control sanos, 126 pacientes supervivientes en la UCI
y 23 pacientes, dos días y un día antes de la muerte y en el día de
la muerte;
la Fig. 4 muestra la relación de
ADM-r/END-r que sólo incluye
pacientes que tienen una concentración de ADM-r
> 8 nmol/l en plasma; siendo 24 pacientes supervivientes en la
UCI y otros 20 pacientes, dos días y un día antes de la muerte y en
el día de la muerte.
Ejemplo
1
Se añadió un resto de cisteína
N-terminal a péptidos sintetizados de
pro-ADM y pro-END humana. Se
purificaron usando espectrometría de masas y la calidad se controló
usando HPLC de fase inversa y se liofilizaron en alícuotas (Jerini
AG, Berlín, Alemania) según procedimientos habituales conocidos para
el experto en la materia.
Ejemplo
2
Los péptidos de ID de secuencia
1-4 se conjugaron a la proteína portadora KLH
(hemocianina de lapa californiana) mediante MBS (éster de
maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida)
según los protocolos para "reticulaciones de ésteres de
NHS-maleimida" de PIERCE, Rockford, IL, USA. Las
ovejas se inmunizaron recibiendo 100 \mug de conjugado (\mug
según el contenido de péptido del conjugado). Empezando en el mes 4
después de la inmunización, cada cuatro semanas se extrajeron 700
ml de sangre a cada oveja y el antisuero se obtuvo mediante
centrifugación. La conjugación, inmunizaciones y producción de
antisueros se hicieron por MicroPharm, Carmerthensshire, UK.
Ejemplo
3
Los anticuerpos policlonales de oveja se
purificaron usando purificación de afinidad específica para
ligandos. Para esa etapa, los
Cys(0)-péptidos se ligaron a gel SulfoLink
suministrado por Pierce (Boston, USA.). La unión se produjo según
el protocolo de Pierce. Se añadieron 5 mg de péptido por cada 5 ml
de gel.
En resumen, las columnas se lavaron tres veces
con 10 ml de tampón de elución (ácido cítrico 50 mM, pH 2,2) y
tampón de unión (fosfato de sodio 100 mM, Tween al 0,1%, pH 6,8). Se
filtraron 100 ml de antisuero de oveja usando un diámetro de filtro
de 0,2 \mum y se añadió al material de la columna. El gel se eluyó
cuantitativamente con 10 ml de tampón de unión. El material se
incubó durante la noche a temperatura ambiente mediante rotación
suave. El material se transfirió a columnas vacías (NAP 25,
Pharmacia, vaciadas). Los eluatos se desecharon. Posteriormente,
las columnas se lavaron con 250 ml de tampón de unión sin proteína
(contenido de proteína del eluato lavado < 0,02, A280 nm). El
tampón de elución se añadió a las columnas lavadas y se recogieron
fracciones de 1 ml. El contenido de proteína de cada fracción se
determinó mediante el procedimiento de BCA (según el protocolo de
PIERCE, Rockford, IL, USA.). Se reunieron las fracciones de un
contenido de proteína > 0,8 mg/ml.
Ejemplo
4
Se volvieron a tamponar 500 \mul de
anticuerpos purificados por afinidad producidos contra los péptidos
de ID de secuencia 1-4 en 1 ml de tampón fosfato de
potasio 100 mM (pH 8,0) mediante una columna de filtración en gel
NAP-5 (Pharmacia) según el protocolo de
Pharmacia.
Para el marcado con un marcador
quimioluminiscente se añadieron 10 \mul de éster de NHS de
acridinio MA70 (1 mg/ml; Hoechst Behring) a 67 \mul de disolución
de anticuerpo y se incubó durante 15 minutos a temperatura
ambiente. La disolución se volvió a tamponar en 1 ml de disolvente A
(fosfato de potasio 50 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) en una columna de
filtración en gel NAP-5 según los protocolos de
Pharmacia, se eluyeron partículas de bajo peso molecular. Para la
elución de marcas sin unir se realizó una HPLC de filtración en gel
(columna: Waters Protein Pak SW300). La muestra se añadió y se
cromatografía a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto en disolvente
A. La muestra se midió a una longitud de onda de 280 y 368 nm para
determinar el grado de marcado. La relación de absorción 368/280 nm
tuvo un pico de 1,0. Las fracciones que contenían anticuerpos
monoméricos se recogieron (tiempo de retención 8-10
minutos) y se absorbieron en 3 ml de fosfato de sodio 100 mM, NaCl
150 mM, 5% de albúmina de suero bovino, 0,1% de azida sódica, pH
7,4).
El anticuerpo marcado se usó en un ensayo tipo
sándwich, además de en diferentes ensayos como ensayos de SPALT.
Ejemplo
5
Para un ensayo de tipo sándwich, los anticuerpos
purificados contra los péptidos de ID de secuencia
1-4 se inmovilizaron sobre tubos de poliestireno
irradiados (Greiner, Alemania). Para ese procedimiento, las
disoluciones de anticuerpo se diluyeron a una concentración de
proteína de 6,7 \mug/ml con Tris 50 mM, NaCl 100 mM, pH 7,8. Por
tubo se pipetearon 300 \mul de disolución de proteína diluida.
Éstos se incubaron durante 20 horas a temperatura ambiente, la
disolución se eliminó. Luego se añadieron 4,2 ml de disolución de
fosfato de sodio 10 mM, 2% de Karion FP, 0,3% de albúmina de suero
bovino, pH 6,5, a cada tubo. Después de 20 horas, la disolución se
eliminó y los tubos se secaron en una secadora a vacío. El
procedimiento también puede realizarse como ensayo de tipo sándwich
inverso según procedimientos conocidos para un experto en la
materia.
Ejemplo
6
Se usó el siguiente tampón de ensayo: fosfato de
sodio 100 mM, NaCl 150 mM, 5% de albúmina de suero bovino, 0,1% de
IgG de oveja no especificada, 0,1% de azida sódica, pH 7,4.
Se determinó el contenido de proteína de
EDTA-plasma de individuos sanos y pacientes de
diversas enfermedades/enfermedades mencionadas anteriormente.
Se pipetearon (10 \mul de ADM y 50 \mul de
END-r) en los tubos que contenían el
EDTA-plasma de anticuerpos inmovilizados de
pacientes. A cada tubo se añadieron 200 \mul de PBS (solución
salina tamponada con fosfato), 0,1% de albúmina de suero bovino y
se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de
lavar 3 veces con 4 ml de PBS, 200 \mul de anticuerpo policlonal
de oveja marcado con éster de acridinio (purificado por afinidad,
obtenido contra el péptido 83-94 [ID de Secuencia 2]
y 69-86 [ID de Secuencia 3] de
pre-pro-ADM 1-185,
además del péptido parcial 168-181 [RSSEEHLRQTRSET =
ID de Secuencia 6] y 200-212 [SRERYVTHNRAHW = ID de
Secuencia 7] de pre-pro-END
1-212, 20 ng de cada uno en PBS, 0,1% de albúmina de
suero bovino), respectivamente. Después de incubación adicional de
2 horas a temperatura ambiente, los anticuerpos marcados no unidos
se eliminan lavando 5 veces con 2 ml de PBS cada vez. El anticuerpo
marcado unido al tubo se cuantificó midiendo la luminiscencia en un
luminómetro (Berthold LB 952T/16).
Los valores individuales medidos se
cuantificaron según una curva de calibración habitual que se
estableció usando diluciones definidas de
pre-pro-ADM 45-92 y
pre-pro-END 169-212
sintetizadas como disoluciones patrón.
Ejemplo
7
En el estudio se incluyeron 149 pacientes que
estaban en la unidad de cuidados intensivos por diferentes razones
y que desarrollaron una sepsis durante su estancia en la unidad de
cuidados intensivos (criterios: www.talessin.de/scripte/
medizin/sepsisl.html). Cada día durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos (3-29 días) se obtuvo EDTA-plasma de los pacientes y se almacenó a -20ºC hasta más uso.
medizin/sepsisl.html). Cada día durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos (3-29 días) se obtuvo EDTA-plasma de los pacientes y se almacenó a -20ºC hasta más uso.
ADM-r está presente en el plasma
de individuos sanos a concentraciones de < 1 nmol/l (mediana:
0,7). Las personas críticamente enfermas que sobrevivieron una
sepsis muestran una concentración de ADM-r
significativamente elevada (mediana 3,1). La mediana de pacientes
moribundos aumenta significativamente con respecto al grupo de
pacientes supervivientes (mediana 11,8/17,1/17,7; 2 días antes del
fallecimiento/un día antes del fallecimiento/en el día de la
muerte, respectivamente, Fig. 1).
La concentración de END-r
(pro-END) como un supuesto agonista de ADM aumenta
de una mediana de 0,035 nmol/l de plasma a 0,054 nmol/l en
pacientes supervivientes. La concentración también aumenta hasta
0,096 y 0,133 nmol/l dos días antes del fallecimiento y un día
antes del fallecimiento, respectivamente. Sorprendentemente, la
concentración de END-r disminuye drásticamente en el
día de la muerte (mediana 0,064 nmol/l, Fig. 2).
Ejemplo
8
La concentración de ADM-r se usó
para determinar el pronóstico de supervivencia (Tabla 1 y Fig. 1).
La columna 2 de la Tabla 1 (especificidad) muestra el número de
pacientes supervivientes que tienen una concentración inferior a 17
nmol/l de plasma de ADM-r, es decir, 117 de 126
pacientes tienen una concentración inferior a 17 nmol/l, 102
pacientes una concentración inferior a 8 nmol/l. Por tanto,
ADM-r muestra una especificidad del 93% para
supervivencia a un límite de 17 nmol/l y el 81% a un límite de 8
nmol/l. El límite inferior de mortalidad se determina del siguiente
modo: 23 pacientes murieron durante su estancia en la UCI. A un
valor límite de 17 nmol/l de ADM-r, seis pacientes
(26% = límite inferior de mortalidad) mostraron concentraciones
superiores a 17 nmol/l dos días antes del fallecimiento, 12
pacientes (52%) un día antes del fallecimiento y 13 pacientes (57%)
en el día de la muerte. A un valor límite a 8 nmol/l, 19 (83%) de
los 23 pacientes mostraron concentraciones superiores a 8 nmol/l de
ADM-r dos días antes del fallecimiento, 21 pacientes
(91%) un día antes del fallecimiento y 19 pacientes (83%) en el día
de la muerte (Tabla 1).
Por tanto, un valor límite a 8 nmol/l de
ADM-r, es decir, que excluye los pacientes que
tienen una concentración inferior a 8 nmol/l de
ADM-r, incluye la mayoría de los pacientes que
murieron durante su estancia en la UCI.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
9
La relación de
ADM-r/END-r se muestra en la Tabla 1
y Fig. 3. La relación ADM-r/END-r en
individuos sanos tiene un valor máximo de aproximadamente 50
(mediana 20). La mediana de pacientes supervivientes en la UCI
aumenta hasta 56. Pueden observarse más aumentos significativos dos
días (mediana 135) y un día (mediana 129) antes del fallecimiento y
un aumento sorprendentemente espectacular en el día de la muerte a
una mediana de 336. El pronóstico a una especificidad del 76%
(Tabla 1, es decir, pacientes incluidos aquellos que tienen una
concentración de ADM-r inferior a 43 nmol/l) es del
91% dos días antes del fallecimiento, el 96% un día antes del
fallecimiento y el 87% en el día de la muerte (Tabla 1 y Fig. 3). A
una especificidad mayor del 93%, es decir, pacientes incluidos
aquellos que tienen una concentración de ADM-r
inferior a 18 nmol/l, sólo es posible un pronóstico en el día de la
muerte que tiene un límite inferior del 61% (Tabla 1).
Ejemplo
10
Por tanto, los pacientes se seleccionaron
adicionalmente según la concentración de ADM (>8 nmol/l) y según
la relación de ADM-r/END-r (Fig.
4).
Se mostró que una alta proporción de pacientes
supervivientes con una concentración de ADM-r > 8
nmol/l a un día de su estancia en la UCI, N=24, tuvo una relación
inferior a 90 (N=15) y, por tanto, se aseguró su supervivencia. Sin
embargo, según esa suposición, los pacientes moribundos también se
incluirían con una alta probabilidad de 2 días antes de su muerte
(límite inferior del 87% dos días antes del fallecimiento/91% un
día antes del fallecimiento/78% en el día de la muerte).
Considerando la suma de pacientes incluidos en el estudio (126
pacientes supervivientes), la especificidad podría elevarse
sorprendentemente al 93%.
Por tanto, el análisis secuencial de
ADM-r, END-r y la relación y o
algoritmo de ADM-r/END-r a una
especificidad igualmente alta (93%) muestra sorprendentemente un
límite inferior más alto para el pronóstico (87%/91%/78%) que el
análisis de ADM (26%/52%/57%) o relación (0/0/61) en sus propios
(valores 2 días antes de la muerte/un día antes de la muerte/día de
la muerte respectivamente).
<110> B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Procedimientos para el diagnóstico y
tratamiento de pacientes críticos y el uso de endotelina y
agonistas de endotelina con actividad vasoconstrictora para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de pacientes
críticos
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 4278 EP
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 185
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Asp Ala Ala Arg Ile Arg Val Lys
Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Pro Gln Asp Met Lys Gly Ala Ser Arg Ser
Pro Glu Asp Ser Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 212
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintética
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Ser Ser Glu Glu His Leu Arg Gln Thr Arg
Ser Glu Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Arg Glu Arg Tyr Val Thr His Asn Arg Ala
His Trp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 120
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintética
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Procedimiento in vitro para
diagnosticar en un paciente crítico el posible desarrollo o la
presencia de una crisis potencial mortal que se manifiesta como
deficiencia de endotelina ("síndrome de endotelina baja" o
"SEB"), que comprende
- -
- determinar in vitro en una muestra de un fluido corporal del paciente la concentración de uno o más fragmentos de pro-adrenomedulina (pro-ADM) que se producen fisiológicamente formados concomitantemente con la formación de la adrenomedulina activa y no comprendiéndola,
- -
- determinar concomitantemente in vitro en dicho fluido corporal del paciente la concentración de uno o más fragmentos de pro-endotelina (pro-END) que se producen fisiológicamente formados concomitantemente con la formación de la endotelina activa y no comprendiéndola,
- -
- usar las concentraciones medidas para calcular una relación pro-ADM/pro-END,
- -
- usar la relación calculada, opcionalmente en combinación con la concentración medida de pro-ADM sola, para una evaluación del desarrollo o presencia de dicho estado de choque potencialmente mortal que se manifiesta como deficiencia de endotelina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha relación se usa en la evolución de la evaluación de un
riesgo de mortalidad.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que el fluido corporal es plasma, suero, sangre, líquido u
orina.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el paciente es un paciente en una
unidad de cuidados intensivos (UCI) ingresado en la UCI con un
diagnóstico de uno o más de sepsis, SRIS, choque séptico, fallo
multiorgánico, infecciones sistémicas o locales, infecciones
bacterianas, enfermedad cardiaca, peritonitis, pancreatitis,
inflamación local y/o sistémica, meningitis, traumatismo, ruptura de
aneurisma aórtica, intoxicación, endotoxinemia, anuria,
insuficiencia renal, hipertensión arterial, hipertensión pulmonar,
arteriosclerosis, cáncer, insuficiencia cardiaca congestiva,
enfermedad cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias,
isquemia, efectos antiarrítmicos, cáncer que comprende cáncer
colorrectal, renal y/o insuficiencia cardiaca, lesión de
órganos.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la molécula de
pro-ADM y/o la molécula de pro-END
se determinan usando un ensayo inmunodiagnóstico selectivo que
reconoce un fragmento que se produce fisiológicamente que no
comprende la ADM y END vasoactiva madura, respectivamente.
6. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que en los ensayos para la determinación de
pro-ADM y pro-END se usan
combinaciones de anticuerpos selectivos, y en el que al menos uno de
los anticuerpos que se une específicamente al fragmento que se
produce fisiológicamente se inmoviliza sobre una fase sólida y al
menos un segundo anticuerpo que se une específicamente a otra parte
del mismo fragmento se usa para la detección de dicho fragmento
unido a la fase sólida.
7. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el segundo anticuerpo usado para la detección se marca con
un marcador luminiscente.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el fragmento de
pro-ADM determinado es un péptido que tiene la
secuencia de aminoácidos según ID SEC Nº 2 ó 3, y el fragmento de
pro-END determinado es un péptido que tiene la
secuencia de aminoácidos según ID SEC Nº 6 ó 7.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la determinación de
pro-adrenomedulina o su fragmento que se produce
fisiológicamente se realiza como determinación semicuantitativa
usando un dispositivo de medición de POC inmunocromatográfico.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que para el cálculo de la
relación, para el uso de la relación para fines diagnósticos y
pronósticos y para clasificar pacientes en grupos de puntuaciones
se usan algoritmos y programas informáticos adecuados,
respectivamente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04017403 | 2004-07-22 | ||
| EP04017403 | 2004-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2300681T3 true ES2300681T3 (es) | 2008-06-16 |
Family
ID=34993078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04019308T Expired - Lifetime ES2300681T3 (es) | 2004-07-22 | 2004-08-13 | Procedimiento para el diagnostico y tratamiento de pacientes criticos con endotelina, agonistas de endotelina y antagonistas de adrenomedulina. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1619505B1 (es) |
| AT (1) | ATE392623T1 (es) |
| DE (1) | DE602004013135T2 (es) |
| ES (1) | ES2300681T3 (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7767395B2 (en) | 2005-04-15 | 2010-08-03 | Becton, Dickinson And Company | Diagnosis of sepsis |
| US9829494B2 (en) * | 2005-12-01 | 2017-11-28 | Adrenomed Ag | Methods of treatment using ADM antibodies |
| US8906857B2 (en) | 2005-12-01 | 2014-12-09 | B.R.A.H.M.S. Gmbh | Methods for the diagnosis and treatment of critically ill patients with endothelin, endothelin agonists and adrenomedullin antagonists |
| US7838250B1 (en) | 2006-04-04 | 2010-11-23 | Singulex, Inc. | Highly sensitive system and methods for analysis of troponin |
| AU2007313488A1 (en) | 2006-04-04 | 2008-04-24 | Singulex, Inc. | Methods and compositions for highly sensitive analysis of markers and detection of molecules |
| DE102006034142A1 (de) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Steuerung der Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz anhand der vitro Bestimmung von Schwellenwerten von vasoaktiven Peptiden |
| DE102006052916A1 (de) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose und Risikostratifizierung von Diabetes mellitus mittels MR-proADM |
| DE102006060835A1 (de) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose und Risikostratifizierung des akuten Koronarsyndroms mittels CT-proET-1 in Kombination mit NT-proBNP |
| DE102007021443A1 (de) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Brahms Aktiengesellschaft | Diagnose und Risikostratifizierung mittels NT-proET-1 |
| US8669113B2 (en) | 2008-04-03 | 2014-03-11 | Becton, Dickinson And Company | Advanced detection of sepsis |
| WO2010054810A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | B.R.A.H.M.S Ag | Prognosis and risk assessment in patients suffering from heart failure by determining the level of adm and bnp |
| US8450069B2 (en) | 2009-06-08 | 2013-05-28 | Singulex, Inc. | Highly sensitive biomarker panels |
| EP2583106A1 (en) * | 2010-06-18 | 2013-04-24 | Cézanne S.A.S. | Markers for the prognosis and risk assessment of pregnancy-induced hypertension and preeclampsia |
| EP2583103B1 (en) * | 2010-06-18 | 2016-04-20 | B.R.A.H.M.S GmbH | Biomarkers for the prediction of incident cancer |
| CN109564225B (zh) * | 2016-08-09 | 2022-05-13 | B.R.A.H.M.S 有限公司 | 作为指示不良事件的标志物的组蛋白和/或proADM |
| WO2018216580A1 (ja) * | 2017-05-22 | 2018-11-29 | 東ソー株式会社 | アドレノメデュリン濃度変動による予後予測の情報提供方法及びその試薬 |
| US11327082B2 (en) * | 2017-09-13 | 2022-05-10 | B.R.A.H.M.S Gmbh | Proadrenomedullin as a marker for abnormal platelet levels |
| EP3608673A1 (en) * | 2018-08-08 | 2020-02-12 | B.R.A.H.M.S GmbH | Pro-adm for prognosing the risk of a medical condition requiring hospitalization in patients with symptoms of infectious disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6613804B2 (en) * | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| DE19847690A1 (de) * | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Brahms Diagnostica Gmbh | Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen |
-
2004
- 2004-08-13 EP EP04019308A patent/EP1619505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-13 DE DE602004013135T patent/DE602004013135T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-13 ES ES04019308T patent/ES2300681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-13 AT AT04019308T patent/ATE392623T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602004013135D1 (de) | 2008-05-29 |
| DE602004013135T2 (de) | 2009-07-02 |
| EP1619505A2 (en) | 2006-01-25 |
| ATE392623T1 (de) | 2008-05-15 |
| EP1619505A3 (en) | 2006-02-22 |
| EP1619505B1 (en) | 2008-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2300681T3 (es) | Procedimiento para el diagnostico y tratamiento de pacientes criticos con endotelina, agonistas de endotelina y antagonistas de adrenomedulina. | |
| US9829494B2 (en) | Methods of treatment using ADM antibodies | |
| Agus et al. | Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer | |
| ES2296224T3 (es) | Metodo diagnostico para trastornos utilizando copeptina. | |
| ES2771252T3 (es) | Anticuerpos monoclonales anti-GP73 y métodos para obtener los mismos | |
| ES2830036T3 (es) | Adrenomedulina para guiar una terapia de disminución de la presión sanguínea | |
| US8450463B2 (en) | Method for the determination of the formation of endothelins for medical diagnostic purposes, and antibodies and kits for carrying out such a method | |
| CN101617230A (zh) | 用于诊断目的的选择性测定降钙素原1-116的方法、以及实施该方法的抗体和试剂盒 | |
| Lai et al. | Enhanced COMP catabolism detected in serum of patients with arthritis and animal disease models through a novel capture ELISA | |
| ES2948446T3 (es) | Adrenomedulina para la valoración de la congestión en un sujeto con insuficiencia cardiaca aguda | |
| US8906857B2 (en) | Methods for the diagnosis and treatment of critically ill patients with endothelin, endothelin agonists and adrenomedullin antagonists | |
| WO2009091023A1 (ja) | 腎癌の診断又は検出のための組成物及び方法 | |
| ES2369798T3 (es) | Procedimiento de diagnóstico de una enfermedad que implica un anticuerpo antireceptor at1. | |
| JP2005106694A (ja) | 敗血症早期検出及び重篤度評価 | |
| JP2024037767A (ja) | 改変型線維芽細胞成長因子２１（ｆｇｆ－２１）を用いる非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）の処置方法 | |
| CN110678757B (zh) | 诊断或监测肾功能或诊断肾功能障碍的方法 | |
| ES2388082T3 (es) | Procedimiento para el diagnóstico de una enfermedad que implica un anticuerpo antirreceptor de la endotelina | |
| US20230193348A1 (en) | Dpp3 for therapy guidance, monitoring and stratification of nt-adm antibodies in patients with shock | |
| US6264949B1 (en) | Noninvasive agents for diagnosis and prognosis of the progression of fibrosis | |
| US20130323264A1 (en) | Diagnostic and therapeutic uses of moesin fragments | |
| KR20220145898A (ko) | 쇼크 환자의 치료에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (adm) 결합제 |