CN104017041A - 己酸孕酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种己酸孕酮的合成方法,该方法包括下述步骤：步骤一、以17α-羟基黄体酮为原料，与正己酸在吡啶和对甲苯磺酸的催化作用下经酯化反应得到酯化物的混合物；步骤二以步骤一中所述的酯化物的混合物，在酸的催化作用下醇解得到己酸孕酮粗品。本方法使用的甲苯，乙醇等溶剂都比较容易回收再利用，减少了化学污染物的处理成本，反应过程中避免了价格高昂的正己酸酐的使用，辅料成本和回收成本大大减少。合成路线中，己酸孕酮粗品的收率115-120％，精制的收率为80％，总收率达到95％，虽然相比传统工艺收率没有提高，但是减少了贵重辅料的应用，显著提高了经济效益。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种己酸孕酮的合成方法。
背景技术
己酸孕酮,又名长效黄体酮、己酸羟孕酮、羟孕酮己酸酯等。是一种重要的激素类药物，主要用于防治流产、月经不调、功能性子宫出血、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、乳腺癌、慢性前列腺肥大症等。现阶段国内外公司都是采用经典的合成路线：以17α-羟基黄体酮和己酸酐反应，经过酯化得到双酯化物，再经过醇解反应得到己酸孕酮粗品，将得到的粗品再用乙醇精制得到己酸孕酮精品。其合成路线为：第一步采用17α-羟基黄体酮与正己酸酐反应，在对甲苯磺酸的催化作用下得到双酯化物；第二步采用乙醇作溶剂，在盐酸的催化作用下将双酯化物醇解得到己酸孕酮粗品；第三步将己酸孕酮粗品在乙醇溶液中用活性炭脱色得到己酸孕酮精品。
所述生产工艺中的粗品的收率为120％，精制收率为80％，总收率为96％，但是在生产粗品的过程中使用了价格较高的己酸酐，使得生产成本较高。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种己酸孕酮的合成方法。该方法使用的甲苯，乙醇等溶剂都比较容易回收再利用，减少了化学污染物的处理成本，反应过程中避免了价格高昂的正己酸酐的使用，辅料成本和回收成本大大减少。合成路线中，己酸孕酮粗品的收率115-120％，精制的收率为80％，总收率达到95％，虽然相比传统工艺收率没有提高，但是减少了贵重辅料的应用，显著提高了经济效益。
根据本发明的一个方面，提供一种己酸孕酮的合成方法,包括下述步骤：
步骤一、以17α-羟基黄体酮为原料，与正己酸在吡啶和对甲苯磺酸的催化作用下经酯化反应得到酯化物的混合物，反应式如下
步骤二、以步骤一中所述的酯化物的混合物，在酸的催化作用下醇解得到己酸孕酮粗品，反应式如下:
步骤一得到含己酸孕酮的酯化物的混合物，步骤二使酯化物的混合物，在酸的催化作用下醇解得到己酸孕酮粗品。本发明的反应过程中避免了价格昂贵的酯化剂正己酸酐的使用，辅料成本和回收成本大大减少。
在一些实施方式中，己酸孕酮的合成方法，其特征在于，步骤一中的酯化反应采用的溶剂为甲苯或者芳香烃溶剂，步骤二中醇解反应使用甲醇或者乙醇，步骤二中的催化剂为盐酸或者硫酸。本发明合成方法中使用的甲苯、乙醇等溶剂都比较容易再利用，减少了化学污染物的处理成本。
在一些实施方式中，步骤一中酯化反应过程中17α-羟基黄体酮与正己酸质量体积比为1：2～3；步骤一中酯化反应过程中17α-羟基黄体酮与吡啶质量体积比为1：0.8～1.5；步骤一中酯化反应过程中17α-羟基黄体酮与对甲苯磺酸质量比为1:0.08～0.2。
具体实施方式
实施例 1
17α-羟基黄体酮20g，正己酸40ml，吡啶16ml，对甲苯磺酸1.6g,甲苯300ml，投入500ml三口烧瓶中，升温至110～120℃之间反应3小时，取样TLC监控反应。该反应如下：
17α-羟基黄体酮反应完全后作浓缩处理，作浓缩处理方法为减压浓缩出甲苯、吡啶和未反应完的正己酸。
浓缩结束后在三口烧瓶中加入100ml乙醇，3ml浓盐酸，升温回流，醇解2小时，取样TLC监控反应，双酯完全水解变成己酸孕酮后停止反应。该反应如下：
冷却至5℃以下，过滤，烘干得己酸孕酮粗品24g，粗品收率为120％。己酸孕酮粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品19.8g，己酸孕酮精品相对于己酸孕酮粗品的收率为82.5％，总收率为99.0％。
实施例 2
17α-羟基黄体酮20g，正己酸50ml，吡啶30ml，对甲苯磺酸3g,甲苯300ml，投入500ml三口烧瓶中，升温至110～120℃之间反应3小时，取样TLC监控反应。17α-羟基黄体酮反应完全后作浓缩处理，作浓缩处理方法为减压浓缩出甲苯、吡啶和未反应完的正己酸。
浓缩结束后在三口烧瓶中加入100ml乙醇，5ml浓盐酸，升温回流，醇解1小时，取样TLC监控反应，双酯完全水解变成己酸孕酮后停止反应。冷却至5℃以下，过滤，烘干得己酸孕酮粗品23.5g，粗品收率为117.5％。己酸孕酮粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品19.2g，己酸孕酮精品相对于己酸孕酮粗品的收率为81.7％，总收率为96.0％。
实施例 3
17α-羟基黄体酮20g，正己酸60ml，吡啶40ml，对甲苯磺酸4g,甲苯300ml，投入500ml三口烧瓶中，升温至110～120℃之间反应2.5小时，取样TLC监控反应。17α-羟基黄体酮反应完全后作浓缩处理，作浓缩处理方法为减压浓缩出甲苯、吡啶和未反应完的正己酸。
浓缩结束后在三口烧瓶中加入100ml乙醇，8ml浓盐酸，升温回流，醇解40分钟，取样TLC监控反应，双酯完全水解变成己酸孕酮后停止反应。冷却至5℃以下，过滤，烘干得己酸孕酮粗品23g，粗品收率为115％。己酸孕酮粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品19g，己酸孕酮精品相对于己酸孕酮粗品的收率为82.6％，总收率为95.0％。
实施例 4
17α-羟基黄体酮20g，正己酸60ml，吡啶40ml，对甲苯磺酸4g,苯300ml，投入500ml三口烧瓶中，升温至110～120℃之间反应2.5小时，取样TLC监控反应。17α-羟基黄体酮反应完全后作浓缩处理，作浓缩处理方法为减压浓缩出苯、吡啶和未反应完的正己酸。
浓缩结束后在三口烧瓶中加入100ml甲醇，8ml浓硫酸，升温回流，醇解40分钟，取样TLC监控反应，双酯完全水解变成己酸孕酮后停止反应。冷却至5℃以下，过滤，烘干得己酸孕酮粗品23g，粗品收率为115％。己酸孕酮粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品19g，己酸孕酮精品相对于己酸孕酮粗品的收率为82.6％，总收率为95.0％。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.己酸孕酮的合成方法,其特征在于，包括下述步骤
步骤一、以17α-羟基黄体酮为原料，与正己酸在吡啶和对甲苯磺酸的催化作用下经酯化反应得到酯化物的混合物：
步骤二、以步骤一中所得的酯化物的混合物，在酸的催化作用下醇解得到己酸孕酮粗品:
2.根据权利要求书1所述的己酸孕酮的合成方法，其特征在于，步骤一中所述的酯化反应采用的溶剂为苯或者其他芳香烃溶剂，步骤二中所述醇解反应使用甲醇或者乙醇，步骤二中所述的催化剂为浓盐酸或者浓硫酸。
3.根据权利要求书1所述的己酸孕酮的合成方法，其特征在于，步骤一中所述酯化反应过程中17α-羟基黄体酮与正己酸质量体积比为1：2～3；步骤一中酯化反应过程中17α-羟基黄体酮与吡啶质量体积比为1：0.8～1.5；步骤一中酯化反应过程中17α-羟基黄体酮与对甲苯磺酸质量比为1:0.08～0.2。
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| CN101298465A (zh) * | 2008-06-26 | 2008-11-05 | 湖北葛店人福药业有限责任公司 | 一种环丙孕酮醋酸酯的改进合成方法 |
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| CN109503690A (zh) * | 2017-09-15 | 2019-03-22 | 江苏远大信谊药业有限公司 | 一种庚酸雌二醇的合成工艺 |
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