CN103998448A - 用于治疗炎性疾病的新的二氢嘧啶并异喹啉酮化合物及其药用组合物 - Google Patents

用于治疗炎性疾病的新的二氢嘧啶并异喹啉酮化合物及其药用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ia)化合物，在式(Ia)中，L1、G和R1如说明书中所述。本发明涉及新的式(I)化合物，其能够拮抗GPR84，一种与炎性疾病有关的G-蛋白偶联受体，本发明还涉及这些新化合物的生产方法、含有这些化合物的药用组合物以及通过给予本发明化合物以预防和/或治疗下列疾病的方法：炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。

Description

用于治疗炎性疾病的新的二氢嘧啶并异喹啉酮化合物及其药用组合物
技术领域
本发明涉及新的化合物，它能够拮抗与炎性疾病相关的GPR84(一种G-蛋白偶联受体)。
本发明也提供了用于生产这些新化合物的方法、含有这些化合物的药用组合物以及通过给予本发明化合物用于预防和/或治疗炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病的方法。
背景技术
最近，通过表达序列标签数据挖掘策略，同时采用旨在鉴定了在中性粒细胞中表达的新的趋化因子受体的简并引物逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)方法(Yousefi S等，2001J Leukoc Biol；69,1045–52)，将获自人B细胞的GPR84分离并且进行了表征(Wittenberger等,2001,J Mol Biol,307,799-813)。
GPR84(也称为EX33)一直被认为是一种孤独基因GPCR直到作为该受体配体的碳链长度为9-14的中链FFAs得到鉴别(Wang等，(2006)J.Biol.Chem.281:3457-64)。GPR84据说可以通过效价分别为5μM、9μM和11μM的癸酸(C10:0)、十一烷酸(C11:0)和十二烷酸(C12:0)激活。两种小分子也据称具有某些GPR84激动活性：3,3’二-吲哚基甲烷(DIM)(Wang等，(2006)J.Biol.Chem.281:3457-64)和蒽贝素(WO2007/027661)。
已经证明，GPR84的表达可以在免疫细胞中进行，至少包括但不限于多形核白细胞(PMN)、中性粒细胞、单核细胞、T细胞、B细胞(Wang等,2006,The Journal of Biological Chemistry,281,45,3457-3464；Yousefi等,2001,Journal of Leukocyte Biology,69,1045-1052；Venkataraman和Kuo,2005,Immunology Letters,101,144-153；WO2007/027661A2)。与T-细胞和B-细胞相比，在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中测定的GPR84水平较高。已经证明，在参与炎性响应传播的组织(例如肺、脾、骨髓)中有GPR84的表达。
例如，在最近的综述中，Du Bois报道了肺间质疾病例如先天性肺纤维化(IPF)的治疗现状。其中有近300个明显的有害或炎性原因的间质性肺病，它们能够导致弥漫性肺部疤痕，IPF病理学的初始阶段极可能与炎症有关(Du Bois,2010,Nat Rev,Drug Discovery,9,129)，采用与抗炎治疗有关的联合疗法应当是有益的。
当LPS刺激时，单核细胞/巨嗜细胞中GPR84的表达被高度上调(Wang等,2006,The Journal of Biological Chemistry,281,45,3457-3464)。
GPR84敲除(KO)小鼠可以存活，与野生型同窝出生仔畜对照没有差别(Venkataraman和Kuo,2005,Immunology Letters,101,144-153)。据报道，对各种促细胞分裂素有响应的T和B细胞的增殖在GPR84-缺乏小鼠中是正常的(Venkataraman和Kuo,2005,Immunology Letters,101,144-153)。与野生型同窝出生仔畜对照相比，源自GPR84KO的T细胞分化的II型T辅助细胞(Th2)能够分泌较高水平的IL4、IL5、IL13(3种主要的Th2细胞因子)。与此相反，在源自GPR84KO和野生型同窝出生仔畜的Th1分化的T细胞中，Th1细胞因子(INFγ)的产生是相似的(Venkataraman和Kuo,2005,Immunology Letters,101,144-153)。
此外，癸酸、十一烷酸酸和十二烷酸依赖性地提高LPS刺激的RAW264.7小鼠巨嗜细胞样细胞中白介素-12p40亚基(IL-12p40)的分泌。促炎性细胞因子IL-12在促进细胞介导的免疫中起到了关键性作用，通过诱导和保持T辅助细胞1(Th1)响应并且抑制T辅助细胞2(Th2)响应消除病原体。通过其对GPR84的直接作用，中链FFAs可以影响Th1/Th2的平衡。
Berry等鉴定了活动性肺结核(TB)的全血393-基因转录信号(Berry等,2010,Nature,466,973－979)。GPR84是活动性TB的全血393-基因转录信号的组成部分，这表明GPR84在感染性疾病中可能起作用。
据报道，GPR84也可以在小胶质细胞中表达，该细胞是髓单核细胞起源的中枢神经系统(CNS)的主要免疫效应细胞(Bouchard等,2007,Glia,55:790－800)。在外周免疫细胞中观察到，GPR84在小胶质细胞中的表达在炎性条件下(例如TNFa和IL1治疗)是可以被高度诱导的，特别是在内毒素血症和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中，这说明其在神经-炎性过程中的作用。这些结果说明，GPR84不仅在内毒素血症和多重硬化症期间在CNS中被上调，而且在所有其中能够产生TNFα或IL1b促炎性细胞因子的神经性疾病中被上调，包括脑损伤、感染、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)。
据观察，GPR84也可以在脂肪细胞中表达，通过炎性刺激可以增强其表达(Nagasaki等,2012)。该结果说明，GPR84可以在对源自浸润性巨嗜细胞的TNFα有响应的脂肪细胞中形成，使得肥胖和糖尿病之间的各种循环恶化，因此抑制GPR84的活性可以有益地治疗内分泌和/或代谢性疾病。
因此，本发明提供了新的化合物、其制备方法以及其在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
发明内容
发明概述
本发明涉及能够拮抗GPR84的新的二氢嘧啶并异喹啉酮化合物，它们可以有效地用于治疗炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
本发明也提供了用于生产这些新化合物的方法、含有这些化合物的药用组合物以及或治疗下列疾病的方法：炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
因此，在本发明的第一方面中，公开了具有式Ia的本发明化合物：
其中：
R1为H、Me或卤素；
L1不存在或者为-O-、-S-或-NR4a-；
G为
R2，
-W-L2-R2或
-W-L3-R3；
W为C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个三键的C2-4亚炔基；
L2不存在或者为-O-；
R2为
-H，
-C1-8烷基，任选被1－3个独立选自下列的基团取代：
οOH，
ο卤素，
οCN，
οC1-6烷氧基，
οC3-7环烷基，
ο含有1－3个独立选自S和O的杂原子的4－6元杂环烷基，
ο含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－6元杂芳基，和
ο苯基，
-含有一个双键的C4-7环烯基，
-含有一个双键和1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－7元杂环烯基，
-任选被一或多个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基，
-含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基，任选被1－3个独立选择的R5基团取代，
-含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被1－3个独立选择的R6基团取代，或
-任选被一或多个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基；
L3为-NR4b-；
R3为
-C1-4烷基，被下列基团取代：
ο任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基，或
ο含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
-含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
-任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基；
每个R4a和R4b独立选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5为氧代或R6；
R6为
-OH，
-卤素，
--NO2，
-任选被1－3个独立选自卤素和OH的基团取代的C1-6烷基，
-任选被1－3个独立选自卤素和OH的基团取代的C1-6烷氧基，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR8，
--C(＝O)NR9R10，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基，或者
-含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的5－6元杂芳基；任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素和-C(＝O)OR11取代；
R7为C1-4烷基或卤素，并且
每个R8、R9、R10和R11独立选自H和C1-4烷基。
另一方面，本发明提供了药用组合物，它包含本发明化合物和可药用的载体、赋形剂或稀释剂。另外，在本公开药用组合物和治疗方法中使用的本发明化合物均按照可药用的进行制备和使用。在本发明的这个方面，药用组合物可以另外含有适合于与本发明化合物组合使用的其它活性成分。
在本发明的另一方面，本发明提供了在治疗中使用的新的本发明化合物。
在本发明的另一方面，本发明提供了治疗敏感于或患有本文中所列示疾病的哺乳动物的方法，特别是例如与GPR84的异常活性和/或GPR84的异常表达和/或GPR84异常分布有关的疾病，例如炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病，该方法包括给予治疗有效量的本文中公开的本发明化合物或者一或多种药用组合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗或预防选自本文中所列示疾病的本发明化合物，特别是例如与GPR84的异常活性和/或GPR84的异常表达和/或GPR84异常分布表达有关的疾病，例如炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
另一方面，本发明提供了本发明化合物的合成方法，该方法采用本文公开的有代表性的合成方法和路线。
因此，本发明的主要目的是提供本发明化合物，它可以调节GPR84的活性，因此可以预防或治疗与之相关的任何疾病。
本发明的另一个目的是提供可以治疗或缓和下列疾病或病症或其症状的本发明化合物：例如炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病，它们均与GPR84的活性和/或表达和/或分布有关。
本发明的另一个目的是提供可以用于治疗或预防各种疾病的药用组合物，所述疾病包括与GPR84的异常活性和/或GPR84的异常表达和/或GPR84异常分布有关的疾病，例如炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
根据随后的发明详述，其它目的和特点对于本领域技术人员而言是显而易见的。
发明详述
定义
下列术语应当具有随后所表述的意义，可以用于更好地理解本发明的描述和预期的范围。
当描述本发明时，它可以包括化合物、含有该化合物的药用组合物以及使用该化合物和组合物的方法，如果存在的话，除非另有说明，下列术语具有以下意义。也应当理解，当在本文中表述时，下面所定义的任何部分可以被各种取代基取代，其各自的定义在其下面所列示的范围内应当包括该取代的部分。除非另有说明，术语“取代的”应当根据下面的陈述定义。也应当理解，术语“基团”和“残基”在本文中应当可以互换使用。
冠词“一个”在本文中是指一个或一个以上(即至少一个)的该冠词的语法对象。例如“一个类似物”是指一个类似物或一个以上的类似物。
“烷基”是指具有指定数目碳原子的直连或支链脂肪族烃。特别的烷基具有1－6个碳原子或1－4个碳原子。支链是指一或多个烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线性烷基链连接。特别的烷基为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、正-己基和1,2-二甲基丁基。特别的烷基具有1－4个碳原子。
“亚烷基”是指具有指定数目碳原子的二价链烷基团，特别是1－6个碳原子，更特别是1－4个碳原子，可以是直链或支链。该术语由下列基团示例：例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2-CH2-CH2-和-CH(CH3)-CH2-)等。
“亚烯基”是指具有指定碳原子数和双键数的二价烯烃基团，特别是2－6个碳原子，更特别是2－4个碳原子，可以是直链或支链。该术语由下列基团示例：例如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-C(CH3)＝C(CH3)-和-CH2-C(CH3)＝CH-。
“亚炔基”是指具有指定碳原子数和三键数的二价炔基团，特别是2－6个碳原子，更特别是2－4个碳原子，可以是直链或支链。该术语由下列基团示例：例如-C≡C-、-CH2-C≡C-和-C(CH3)H-C≡CH-。
“烷氧基”是指基团O-烷基，其中烷基具有指定的碳原子数。特别的术语是指基团-O-C1-C6烷基。特别的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特别的烷氧基为低级烷氧基，即具有1－6个碳原子。其它特别的烷氧基具有1－4个碳原子。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”是指通过自母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子后衍生的单价芳族烃基。特别的芳基是指芳族环结构，包含指定环成员数的单环或多环结构。特别的芳基具有6－10个环成员。当所述芳基为单环环系时，优选其含有6个碳原子。特别的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“环烷基”是指具有指定碳原子数的环状非芳族烃基。特别的环烷基具有3－7个碳原子。该环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“氰基”是指基团-CN。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。特别的卤代基团为氟代或氯代。
当用于表述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”是指在该化合物或基团中的一或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子所替代。杂可以适用于上述任何烃基，例如烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环烷基；芳基，例如杂芳基等，其具有1－5个(特别是1－3个)杂原子。
“杂芳基”是指芳族环结构，包含一或多个杂原子和指定环成员数的单环或多环结构。特别的杂芳基具有5－10个环成员或5－6个环成员。所述杂芳基可以是例如5元或6元单环或双环结构，后者由稠合的5和6元环形成，或者由两个稠合的6元环形成，或者例如两个稠合的5元环形成。每个环可以含有至多4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳基环通常含有至多4个杂原子，更通常含有至多3个杂原子，更经常含有至多2个杂原子，例如单个杂原子。在一个实施方案中，所述杂芳基环含有至少一个环氮原子。在咪唑或吡啶的情况下，杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，或者在吲哚或吡咯氮的情况下，其基本上是非碱性的。通常，杂芳基(包括该环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数量不超过5个。5元单环杂芳基的示例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、唑、二唑、三唑、异唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。6元单环杂芳基的示例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。含有一个与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基的具体示例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有一个与另一个5元环稠合的6元环的双环杂芳基的具体示例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并唑、异苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、中氮茚、二氢吲哚、异吲哚啉、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。含有二个稠合的6元环的双环杂芳基的具体示例包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢呋喃、二氢苯并噻喃、色烯、异色烯、苯并二氢呋喃、异苯并二氢呋喃、苯并二烷、喹嗪、苯并嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、1,5-二氮杂萘和蝶啶基团。特别的杂芳基是那衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、唑和吡嗪的基团。
典型的杂芳基的示例包括下列：
其中每个Y选自>C＝O、NH、O和S。
本文中使用的术语“杂环烷基”是指含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的稳定的杂环非芳族单环和/或多环，与其稠合的基团含有指定的环成员数。具体的杂环烷基具有4－10个环成员或5－7个环成员或5－6个环成员。该杂环烷基可以是例如5元或6元单环或双环结构，后者由稠合的5和6元环形成，或者由两个稠合的6元环形成，或者例如两个稠合的5元环形成。每个环可以含有至多4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。所述杂环烷基环通常含有至多4个杂原子，更通常含有至多3个杂原子，更经常含有至多2个杂原子，例如单个杂原子。在一个实施方案中，该杂环烷基环含有至少1个环氮原子。稠合的杂环环系可以包含碳环并仅需要包含1个杂环环。杂环环的示例包括但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二氧六环、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。其它的示例包括硫代吗啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物(特别是硫代吗啉)。其它示例还包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶(例如N-甲基哌啶)。杂环烷基的具体示例如下面说明性示例所示：
其中每个W选自CH2、NH、O和S；每个Y选自NH、O、CO、SO2和S。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“取代的”是指其中一或多个氢原子彼此独立被相同或不同取代基替代的基团。
“硫醇”是指基团-SH。
“硫代烷氧基”是指基团-SR10，其中R10为指定碳原子数的烷基。特别是其中R10为C1-C6烷基的硫代烷氧基。特别的硫代烷氧基为硫代甲氧基、硫代乙氧基、正-硫代丙氧基、硫代异丙氧基、正-硫代丁氧基、叔-硫代丁氧基、仲-硫代丁氧基、正-硫代戊氧基、n-硫代己氧基和1,2-二甲基硫代丁氧基。特别的硫代烷氧基为低级硫代烷氧基，即具有1－6个碳原子的硫代烷氧基。其它特别的硫代烷氧基具有1－4个碳原子。
本文中使用的术语“被一或多个取代”是指被1－4个取代基取代。在一个实施方案中，它是指1－3个取代基。在其它实施方案中，它是指1或2个取代基。在另一个实施方案中，它是指1个取代基。
有机合成领域的技术人员应当理解，在一个稳定的、化学上可行的杂环环(无论其为芳族或非芳族)中的杂原子的总数取决于环的大小、不饱和的程度以及杂原子的化合价。通常，杂环环可以具有1－4个杂原子，只要该杂芳族环为化学上可行的和稳定的。
“可药用的”是指由联邦或州政府的管理机构或美国以外国家相应的机构批准或核准的，或者美国药典或其它用于动物并且特别是人类的公认药典所收载的。
“可药用的盐”指的是可药用的并且具有母体化合物所需要的药理活性的化合物的盐。特别地是，此类盐是无毒的，可以是无机的或有机的酸加成盐和碱加成盐。具体而言，此类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸或与有机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子的盐；或所述酸性质子与有机碱结合形成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。盐还包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当化合物含有碱性官能团时，盐还包括无毒性的有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“可药用的阳离子”是指可接受的酸性官能团的阳离子的抗衡离子。此类阳离子的示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
“可药用的载体”是指与本发明化合物一起给药的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。
“前药”是指具有可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下转变为在体内具有药学活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。此类示例包括但不限于胆碱酯衍生物、N-烷基吗啉酯等。
“溶剂化物”是指与一种溶剂结合的化合物的形式，通常是通过溶剂分解反应形成。该物理结合包括氢键。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以是溶剂化物或水合物。适当的溶剂化物包括可药用的溶剂化物，例如水合物，还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格中包含一或多个溶剂分子时，溶剂化物能够分离。“溶剂化物”包括溶液-相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
“个体”包括人类。术语“人类”、“患者”和“个体”在本文中可以互换使用。
“有效量”是指当给予个体用于治疗疾病时能够足以达到该疾病治疗效果的本发明化合物的量。“有效量”取决于化合物、疾病及其严重程度和待治疗个体的年龄、体重等。
“预防”是指降低获得疾病或病症或者疾病或病症发展的风险，即在暴露于致病风险的患者中使得疾病的至少一种临床症状不再发展，或者在疾病易感患者中降低疾病发作的风险。
术语“预防治疗”与“预防”相关，是指目的在于预防而非治疗或治愈疾病的措施或方法。预防措施的非限制性示例包括疫苗的给药；低分子量肝素给药于住院患者以防止由于例如固定化导致的血栓形成；抗疟疾剂如氯喹的给药，提前访问疟疾流行或疟疾感染风险高的地区。
在一个实施方案中，疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止疾病或减轻其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种体检参数(physical parameter)，它可能是患者无法察觉的。在另一个实施方案中，“治疗”是指从身体上(例如可察觉症状的稳定)、生理上(例如体检参数的稳定)或以上两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指减缓疾病恶化的进程。
本文所用的术语“炎症性疾病”是指一组疾病，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型特发性关节炎、血管炎、银屑病、痛风、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、炎性肠病疾病(如克隆病、溃疡性结肠炎)、内毒素导致的的疾病状态(例如旁路手术后的并发症或慢性内毒素状态导致的慢性心力衰竭)。该术语特别是指类风湿性关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)和炎性肠病。
本文中使用的术语“感染性疾病”是指细菌感染性疾病，包括但不限于下列疾病，例如脓毒病、败血症、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、结核病及其它相关感染，例如耶尔森氏鼠疫杆菌(Yersinia)、沙门氏菌(Salmonella)、衣原体(Chlamydia)、志贺氏菌(Shigella)或肠道菌属(enterobacteria species)导致的感染。
本文中使用的术语“自身免疫性疾病”是指一组疾病，包括阻塞性呼吸道疾病(包括疾病例如COPD(慢性阻塞性肺病))、牛皮癣、哮喘(如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)特别是慢性或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘和呼吸道超敏反应)、支气管炎(包括支气管哮喘)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、I型糖尿病及其相关并发症、特应性湿疹(过敏性皮炎)、接触性皮炎和湿疹性皮炎、脉管炎、炎性肠病(如克隆病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化症。该术语特别是指COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、血管炎和炎性肠病。
本文中使用的术语“内分泌和/或代谢性疾病”是指当代谢紊乱影响机体处理某些营养物质和维生素的能力时与机体过度产生激素或激素产生不足相关的疾病。内分泌疾病包括甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生症、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣综合征和阿狄森氏病)和卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)等等。代谢性疾病的某些示例包括囊性纤维化、苯丙酮酸尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。
本文中使用的术语“与免疫细胞功能受损相关的疾病”包括具有下列症状的疾病，例如复发性和持续性(drawn out)病毒和细菌感染及缓慢康复。其它无法察觉的症状可能是由于无法消除肠道或机体中的寄生虫、酵母菌和细菌性病原体。
本文中使用的术语“神经炎性疾病”是指特征在于与炎症、脱髓鞘和轴突损伤有关的突变性神经缺陷障碍，包括但不限于疾病例如Guillain-Barré综合征(GBS)、多发性硬化、轴索变性、自身免疫性脑脊髓炎。
“本发明化合物”以及相对应的表述应当包括本文中所述结构式的化合物，该表述包括可药用的盐和溶剂化物，例如水合物，如果上下文允许的话，包括可药用盐的溶剂化物。同样，如果上下文允许的话，对于中间体而言，无论其自身是否是要求被保护的，都应当包括其盐和溶剂化物。
当本文中涉及范围时，例如但不限于C1-6烷基，范围的表述应当代表所述范围的每一个值。
本发明化合物的其它衍生物的酸和酸性衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常在溶解性、组织相容性或在哺乳动物机体中延迟释放方面具有优势(参见，Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7－9,21－24,Elsevier,Amsterdam1985)。前药包括本领域技术人员公知的酸性衍生物，例如通过母体酸与适合的醇的反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺或酸酐或混合酸酐的反应制备的酰胺。衍生自本发明化合物中的酸性基团的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别有用的前药。在某些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。此类前药特别是本发明化合物的C1-C8烷基酯以及取代的或未取代的C6-10芳基酯。
本文中使用的术语“同位素变体”是指构成该化合物的一或多个原子上含有非天然比例同位素的化合物，例如一个化合物的“同位素变体”可以含有一或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解，在含有此类同位素取代基的化合物中，如果存在的话，下列原子可以改变，例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，此类原子的存在和位置由本领域技术人员确定。同样，本发明包括含有放射性同位素的同位素变体的制备，在此情况下，例如获得的化合物可以用作药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)可以特别用于该目的，因为它们易于结合并且有现成的检测方法。另外，可以制备被正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代的化合物，它们可以用于正电子断层扫描(PET)研究进行底物受体占有率检测。
本文中提供的化合物的所有同位素变体(无论是否有放射性)均应当包含在本发明的范围内。
也应当理解，具有相同分子式但是其原子结合的性质或顺序不同或者其原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，那些彼此镜像不重叠的被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如它与4个不同基团结合时，可能为一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，它可以通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则描述，或通过其中分子使得偏振光平面旋转的模式描述，指定为右旋或左旋的方式(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单一对映异构体存在，或者以其混合物的形式存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指特定化合物的结构可以为互换形式的化合物，并且该互换取决于氢原子和电子的置换。因此，两种结构可以通过通过π电子和原子(通常是H)的运动而处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理可以迅速地互变。互变异构现象的另一个示例是酸式和硝基-形式苯基硝基甲烷，它们同样可以通过用酸或碱处理而形成。
互变异构形式可能与实现目标化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以被生产为单一的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。
除非另有说明，在说明书和权利要求中的具体化合物的描述或命名应当包括单一的对映异构体及其混合物、外消旋体等。立体异构体的立体化学的确定和分离方法在现有技术中是公知的。
应当理解，本发明化合物可以被代谢以产生具有生物活性的代谢物。
化合物
本发明涉及新的化合物，它能够拮抗GPR84，它可以用于治疗炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
本发明也提供了生产本发明化合物、含有本发明化合物的药用组合物的方法以及通过给予本发明化合物治疗下列疾病的方法：炎性疾病(例如炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。本发明化合物为GPR84抑制剂。
因此，在本发明的第一方面，公开了具有式Ia结构的本发明化合物：
其中：
R1为H、Me或卤素；
L1不存在或者为-O-、-S-或-NR4a-；
G为
R2，
-W-L2-R2，或
-W-L3-R3；
W为C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个三键的C2-4亚炔基；
L2不存在或者为–O-；
R2为
-H，
-C1-8烷基，任选被1－3个独立选自下列的基团取代：
οOH，
ο卤素，
οCN，
οC1-6烷氧基，
οC3-7环烷基，
ο含有1－3个独立选自S和O的杂原子的4－6元杂环烷基，
ο含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－6元杂芳基，和
ο苯基，
-含有一个双键的C4-7环烯基，
-含有一个双键和1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－7元杂环烯基，
-任选被一或多个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基，
-含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基，任选被1－3个独立选择的R5基团取代，
-含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被1－3个独立选择的R6基团取代，或
-任选被一或多个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基；
L3为-NR4b-；
R3为
－C1-4烷基，被下列基团取代：
ο任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基，或
ο含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团的R取代，
－含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
－任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基；
每个R4a和R4b独立选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5为氧代或R6；
R6为
-OH，
-卤素，
--NO2，
-任选被1－3个独立选自卤素和OH的基团取代的C1-6烷基，
-任选被1－3个独立选自卤素和OH的基团取代的C1-6烷氧基，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR8，
--C(＝O)NR9R10，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基，或者
-含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的5－6元杂芳基；任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素和-C(＝O)OR11取代；
R7为C1-4烷基或卤素；并且
每个R8、R9、R10和R11独立选自H和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，公开了具有式Ib结构的本发明化合物：
其中R1、L1和G如前文所述。
在另一个实施方案中，公开了具有式Ic结构的本发明化合物：
其中R1、L1和G如前文所述。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia、Ib或Ic，其中R1为Me、F或Cl。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia、Ib或Ic，其中R1为H。
在一个实施方案中，本发明化合物为式IIa、IIb或IIc：
其中L1和R2如前文所述。
在一个实施方案中，本发明化合物为式IIIa、IIIb或IIIc：
其中L1、W、L2和R2如前文所述。
在一个实施方案中，本发明化合物为式IVa、IVb或IVc：
其中L1、W、L3和R3如前文所述。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IVc中的任何一种，其中L1不存在或者为–O-。在一个优选的实施方案中，L1不存在。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IVc中的任何一种，其中L1为-NR4a-，其中R4a如前文所述。在一个优选的实施方案中，R4a为H、Me、Et或环丙基。在一个更优选的实施方案中，R4a为H。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IVc中的任何一种，其中W为C1-4亚烷基。在一个优选的实施方案中，W为–CH2-、–CH2-CH2-、–CH2-CH2-CH(CH3)-、–CH2-CH(-CH2-CH3)-、–CH2-C(CH3)2-或–CH2-CH2-CH2-。在一个更优选的实施方案中，W为–CH2-。在另一个更优选的实施方案中，W为–CH2-CH2-。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IVc中的任何一种，其中W为具有一个双键的C2-4亚烯基。在一个优选的实施方案中，W为–CH＝CH-、–CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-。在一个更优选的实施方案中，W为-CH＝CH-。在另一个更优选的实施方案中，W为–CH2-CH＝CH-。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IVc中的任何一种，其中W为具有一个三键的C2-4亚炔基。在一个优选的实施方案中，W为–C≡C-、–CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。在一个更优选的实施方案中，W为-C≡C-。在另一个更优选的实施方案中，W为–CH2-C≡C-。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IIIc中的任何一种，其中L2不存在。在另一个实施方案中，L2为–O-。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IIIc中的任何一种，其中L1不存在或者为-O-，W为C1-4亚烷基；L2和R2如前文所述。在一个优选的实施方案中，W为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。在一个更优选的实施方案中，W为–CH2-。在另一个优选的实施方案中，W为-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IIIc中的任何一种，其中L1不存在或者为–O-，W为具有一个双键的C2-4亚烯基；和L2和R2如前文所述。在一个优选的实施方案中，W为-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-。在一个更优选的实施方案中，W为-CH＝CH-。在另一个更优选的实施方案中，W为-CH2-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IIIc中的任何一种，其中L1不存在，W为具有一个三键的C2-4亚炔基；L2和R2如前文所述。在一个优选的实施方案中，W为-C≡C-、-CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。在一个更优选的实施方案中，W为-C≡C-。在另一个更优选的实施方案中，W为-CH2-C≡C-。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IIIc中的任何一种，其中L1和L2不存在，W为C1-4亚烷基；R2如前文所述。在一个优选的实施方案中，W为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。在一个更优选的实施方案中，W为-CH2-。在另一个更优选的实施方案中，W为-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IIIc中的任何一种，其中L1和L2不存在，W为具有一个双键的C2-4亚烯基；R2如前文所述。在一个优选的实施方案中，W为-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-。在一个更优选的实施方案中，W为-CH＝CH-。在另一个更优选的实施方案中，W为-CH2-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic或IIIa－IIIc中的任何一种，其中L1和L2不存在，W为具有一个三键的C2-4亚炔基；R2如前文所述。在一个优选的实施方案中，W为-C≡C-、-CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。在一个更优选的实施方案中，W为-C≡C-。在另一个更优选的实施方案中，W为-CH2-C≡C-。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，其中R2为H。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，其中R2为C1-8烷基。在一个优选的实施方案中，R2为Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu。在一个更优选的实施方案中，R2为Me、Et、i-Pr或t-Bu。在一个更优选的实施方案中，R2为t-Bu。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，其中R2为被1－3个选自下列的基团取代的C1-8烷基：OH、卤素、CN、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4－6元杂环烷基(包含1－3个独立选自S和O的杂原子)、5－6元杂芳基(包含1－3个独立选自N、S和O的杂原子)和苯基。在一个优选的实施方案中，R2为被1－3个选自下列的基团取代的Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu：OH、卤素、CN、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4－6元杂环烷基(包含1－3个独立选自S和O的杂原子)、5－6元杂芳基(包含1－3个独立选自N、S和O的杂原子)和苯基。在另一个优选的实施方案中，为被1－3个选自下列的基团取代的C1-8烷基：OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、Oi-Pr、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基(pyrralolyl)、咪唑基、三唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和苯基。在一个更优选的实施方案中，R2为被1－3个选自下列的基团取代的Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu：OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，其中R2为被1个选自下列的基团取代的C1-8烷基：OH、卤素、CN、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4－6元杂环烷基(包含1－3个独立选自S和O的杂原子)、5－6元杂芳基(包含1－3个独立选自N、S和O的杂原子)和苯基。在一个优选的实施方案中，R2为被1个选自下列的基团取代的Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu：OH、卤素、CN、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4－6元杂环烷基(包含1－3个独立选自S和O的杂原子)、5－6元杂芳基(包含1－3个独立选自N、S和O的杂原子)和苯基。在另一个优选的实施方案中，为被1个选自下列的基团取代的C1-8烷基：OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和苯基。在一个更优选的实施方案中，R2为被1个选自下列的基团取代的Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu：OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和苯基。在最优选的实施方案中，R2为-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(OH)CH3、-CH(OH)-C2H5、-CH(OH)-C3H7、-C(OH)(C2H5)2、-C(OH)H-CH(CH3)2、-C(OH)H-CH2-CH(CH3)2、-C(OH)H-C(CH3)3、-CH2-CN、-CH2-OCH3、-CH2-CH2-OCH3、-CH(OCH3)-CH3、-C(OCH3)H-CH(CH3)2、-CH2-F、–CH2-CH2-F、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-四氢呋喃基或-CH2-四氢吡喃基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，其中R2为含有一个双键的C4-7环烯基。在一个优选的实施方案中，R2为环己烯基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，其中R2为含有一个双键和1－3个独立选自N、O和S的杂原子的5－7元杂环烯基。在一个优选的实施方案中，R2为二氢吡喃基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，其中R2为C3-7环烷基。在一个优选的实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个更优选的实施方案中，R2为环丙基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，其中R2为被1－3个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基。在一个优选的实施方案中，R2为被一个R5基团取代的C3-7环烷基。在一个更优选的实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个被一个R5基团取代。在另一个更优选的实施方案中，R2为被一个R5基团取代的C3-7环烷基，其中R5为氧代或R6，其中R6选自OH或C1-6烷基。在一个最优选的实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个被一个R5基团取代，其中R5为氧代或R6，其中R6选自OH或C1-6烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个被一个R5基团取代，其中R5为R6，R6选自OH
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，其中R2为含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基。在一个优选的实施方案中，R2为氧杂环丁基,四氢呋喃基、四氢吡喃基或二烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，R2为含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基，被1－3个独立选择的R5基团取代。在一个优选的实施方案中，R2为含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基，被一个R5基团取代。在一个更优选的实施方案中，R2为含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基，被一个R5基团取代，其中R5选自氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二烷基，它们每一个被一个R5基团取代。在最优选的实施方案中，R2为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二烷基，它们每一个被一个R5基团取代，其中R5选自氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基。在一个优选的实施方案中，R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，被1－3个独立选择的R6基团取代。在一个优选的实施方案中，R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，被1或2个独立选择的R6基团取代。在一个更优选的实施方案中，R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，被1或2个独立选择的R6基团取代。在另一个更优选的实施方案中，R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、卤素、C1-6烷基、被一或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基和苯基。在最优选的实施方案中，R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，它们每一个被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、卤素、C1-6烷基、被一或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基和苯基。在另一个最优选的实施方案中，R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或苯基。在另一个最优选的实施方案中，R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，它们每一个被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，R2为C6-10芳基。在一个优选的实施方案中，R2为苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－IIIc中的任何一种，R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基。在一个优选的实施方案中，R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基。在一个更优选的实施方案中，R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基，其中每个R6基团选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，每个R9和R10独立选自H和C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基。在最优选的实施方案中，R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，每个R9和R10独立选自H和C1-4烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt和-NHC(＝O)Me。在另一个最优选的实施方案中，R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自-C(＝O)NH2和-C(＝O)NHMe。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic、IVa、IVb或IVc中的任何一种，其中L3为-NR4b-，R4b如前文所述。在一个优选的实施方案中，R4b为H、Me、Et或环丙基。在一个更优选的实施方案中，R4a为H。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic、IVa、IVb或IVc中的任何一种，其中R3为被任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基取代的C1-4烷基，或者被含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基取代，该杂芳基任选被一或多个独立选择的R7基团的R取代。在一个优选的实施方案中，R3为Me或Et，它们每一个被任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基取代，或被含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基取代，该杂芳基任选被一或多个独立选择的R7基团的R取代。在另一个优选的实施方案中，R3为被苯基或吡啶基取代的C1-4烷基，该苯基或吡啶基每一个任选被一或多个独立选择的R7基团取代。在一个更优选的实施方案中，R3为被苯基或吡啶基取代的C1-4烷基。在一个更优选的实施方案中，R3为被苯基或吡啶基取代的C1-4烷基，该苯基或吡啶基每一个被Me、Et、F或Cl取代。在最优选的实施方案中，R3为Me或Et，它们每一个被苯基或吡啶基取代。在一个更优选的实施方案中，R3为Me或Et，它们每一个被苯基或吡啶基取代，该苯基或吡啶基每一个被Me、Et、F或Cl取代。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic、IVa、IVb或IVc中的任何一种，其中R3为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基。在一个优选的实施方案中，R3为吡啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic、IVa、IVb或IVc中的任何一种，其中R3为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被一或多个独立选择的R7基团取代，其中每个R7基团如前文所述。在一个优选的实施方案中，R3为吡啶基，其被一或多个独立选择的R7基团取代，其中每个R7基团如前文所述。在另一个优选的实施方案中，R3为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被一或多个独立选择的R7基团取代，其中每个R7基团选自Me、Et、F和Cl。在一个更优选的实施方案中，R3为被一或多个独立选择的R7基团取代的吡啶基，其中每个R7基团选自Me、Et、F和Cl。在最优选的实施方案中，R3为被一个选自Me、Et、F和Cl的R7基团取代的吡啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic、IVa、IVb或IVc中的任何一种，其中R3为C6-10芳基。在一个优选的实施方案中，R3为苯基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Ia－Ic、IVa、IVb或IVc中的任何一种，其中R3为C6-10芳基，其被一或多个独立选择的R7基团取代，其中每个R7基团如前文所述。在一个优选的实施方案中，R3为苯基，其被一或多个独立选择的R7基团取代，其中每个R7基团如前文所述。在另一个优选的实施方案中，R3为C6-10芳基，其被一或多个独立选择的R7基团取代，其中每个R7基团选自Me、Et、F和Cl。在一个更优选的实施方案中，R3为苯基，其被一或多个独立选择的R7基团取代，其中每个R7基团选自Me、Et、F和Cl。在最优选的实施方案中，R3为被一个选自Me、Et、F和Cl的R7基团取代的苯基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Va、Vb、Vc或Vd：
其中R2如前文所述。
在另一个实施方案中，本发明化合物不为式Va、Vb、Vc或Vd。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式VIa、VIb、VIc或VId：
其中R2如前文所述。
在另一个实施方案中，本发明化合物不为式VIa、VIb、VIc或VId。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式VIIa。VIIb、VIIc或VIId：
其中R2如前文所述。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa或VIIb，其中R2为C3-7环烷基。在一个优选的实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个更优选的实施方案中，R2为环丙基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa或VIIb，其中R2不为C3-7环烷基。在一个优选的实施方案中，R2不为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个更优选的实施方案中，R2不为环丙基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa或VIIb，其中R2为被1－3个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基。在一个优选的实施方案中，R2为被1个R5基团取代的C3-7环烷基。在一个更优选的实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个被1个R5基团取代。在另一个更优选的实施方案中，R2为被1个R5基团取代的C3-7环烷基，其中R5为氧代或R6，其中R6选自OH或C1-6烷基。在一个最优选的实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个被1个R5基团取代，其中R5为氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个被1个R5基团取代，其中R5为OH。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa或VIIb，其中R2不为被1－3个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基。在一个优选的实施方案中，R2不为被1个R5基团取代的C3-7环烷基。在一个更优选的实施方案中，R2不为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个被1个R5基团取代。在另一个更优选的实施方案中，R2不为被1个R5基团取代的C3-7环烷基，其中R5为氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。在一个最优选的实施方案中，R2不为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个被1个R5基团取代，其中R5为氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2不为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每一个被1个R5基团取代，其中R5为OH。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基。在一个优选的实施方案中，R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基。
在一个实施方案中，本发明化合物为式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2不为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基。在一个优选的实施方案中，R2不为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1－3个独立选择的R6基团取代。在一个优选的实施方案中，R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在一个更优选的实施方案中，R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在另一个更优选的实施方案中，R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、卤素、C1-6烷基、被一或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基和苯基。在最优选的实施方案中，R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，它们每一个被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、卤素、C1-6烷基、被一或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基和苯基。在另一个最优选的实施方案中，R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和苯基。在另一个最优选的实施方案中，R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，它们每一个被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId。其中R2不为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在一个优选的实施方案中，R2不为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在一个更优选的实施方案中，R2不为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在另一个更优选的实施方案中，R2不为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、卤素、C1-6烷基、被一或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基和苯基。在最优选的实施方案中，R2不为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，它们每一个被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、卤素、C1-6烷基、被一或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基和苯基。在另一个最优选的实施方案中，R2不为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和苯基。在另一个最优选的实施方案中，R2不为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，它们每一个被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2为C6-10芳基。在一个优选的实施方案中，R2为苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Vc、Vd、VIc或VId，其中R2不为C6-10芳基。在一个优选的实施方案中，R2不为苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2为C6-10芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在一个优选的实施方案中，R2为C6-10芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在一个更优选的实施方案中，R2为C6-10芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2为C6-10芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，每个R9和R10独立选自H和C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在最优选的实施方案中，R2为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，每个R9和R10独立选自H和C1-4烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt-和-NHC(＝O)Me。在另一个最优选的实施方案中，R2为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自C(＝O)NH2和-C(＝O)NHMe。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2不为C6-10芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在一个优选的实施方案中，R2不为C6-10芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在一个更优选的实施方案中，R2不为C6-10芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2不为C6-10芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，每个R9和R10独立选自H和C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2不为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。在最优选的实施方案中，R2不为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2不为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，每个R9和R10独立选自H和C1-4烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2不为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt-和-NHC(＝O)Me。在另一个最优选的实施方案中，R2不为苯基，其被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6基团选自C(＝O)NH2和-C(＝O)NHMe。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
9-烯丙基氧基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
4-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3,5-二氯代-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-苯并呋喃-2-基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(5-叔-丁基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-戊-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺，
5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-2-氟-苯甲酰胺，
N-{3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯基}-乙酰胺，
9-环丙基乙炔基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环己-1-烯基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-戊-4-炔腈，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
4-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-N-甲基-苯甲酰胺，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2-氯代-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-吗啉-4-基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-4-氟-苯甲酰胺，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-5-氟-苯甲酰胺，
9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-异唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3-氯代-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-异烟腈，
9-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
4-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-烟腈，
9-叔-丁氧基甲基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-苯基-唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(5-叔-丁基-唑-2-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(5-环丙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-异丙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环戊基乙炔基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环己基乙炔基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-己-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-[3-(苄基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-5-甲基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-苯基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3-苄基氨基-丙-1-炔基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-呋喃-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-[2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
2-[2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
9-(5-环丙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环戊氧基甲基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基乙炔基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2-环丙基-乙基)-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环戊氧基甲基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-烯丙基氧基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-烯丙基氧基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙-1-炔基}-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,2-二甲基-丁基氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙基-己基氨基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-氟-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-氟-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环己基氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(4,4-二甲基-戊氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环己基氨基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环戊基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(环己基-甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(环己基甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，和
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
在一个实施方案中，本发明化合物为9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
在另一个实施方案中，本发明化合物不为9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
在一个实施方案中，本发明化合物不为同位素变体。
在一个方面中，本发明化合物为游离碱。
在一个方面中，本发明化合物为可药用的盐。
在一个方面中，本发明化合物为游离碱或可药用的盐。
在一个方面中，本发明化合物为溶剂化物。
在一个方面中，本发明化合物为化合物的可药用盐的溶剂化物。
在某些方面中，本发明提供了上述各式的本发明化合物的前药和衍生物。前药为本发明化合物的衍生物，其具有代谢可裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下可以改变为本发明化合物，其在体内具有药学活性。此类示例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其它衍生物的酸和酸性衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常在溶解性、组织相容性或在哺乳动物机体中延迟释放方面具有优势(参见，Bundgard,H.Design of Prodrugs,pp.7－9,21－24,Elsevier,Amsterdam1985)。前药包括本领域技术人员公知的酸性衍生物，例如通过母体酸与适合的醇的反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺或酸酐或混合酸酐的反应制备的酰胺。衍生自本发明化合物中的酸性基团的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在某些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特别有用的是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯。
虽然已经在上面一般性地分别列出了每个实施方案的具体组，但本发明化合物包括其中选自一或多个分别指定的具体项或组的上述结构式中以及本文中列示的其它结构式中的各个或每个实施方案中的一个。因此，本发明应当包括其范围内的这些实施方案的所有组合。
虽然已经在上面一般性地分别列出了每个实施方案的具体组，但本发明化合物可以是其中一或多个变量(例如R基团)选自上面列出的任何结构式的一或多个实施方案的一个化合物。因此，本发明应当包括其范围内的源自公开的任何实施方案的变量的所有组合
或者，本发明也包括排除源自一组或一个实施方案或其组合的一个或多个指定变量。
条款
1.式Ia化合物：
其中：
R1为H、Me或卤素；
L1不存在或者为–O-、-S-或-NR4a-；
G为
R2，
-W-L2-R2，或
-W-L3-R3；
W为C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个三键的C2-4亚炔基；
L2不存在或者为–O-；
R2为
-H，
-C1-8烷基，任选被1－3个独立选自下列的基团取代：
οOH，
ο卤素，
οCN，
οC1-6烷氧基，
οC3-7环烷基，
ο含有1－3个独立选自S和O的杂原子的4－6元杂环烷基，
ο含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－6元杂芳基，和
ο苯基，
-含有一个双键的C4-7环烯基，
-含有一个双键和1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－7元杂环烯基，
-任选被一或多个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基，
-含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基，任选被1－3个独立选择的R5基团取代，
-含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被1－3个独立选择的R6基团取代，或
-任选被一或多个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基；
L3为-NR4b-；
R3为
-C1-4烷基，被下列基团取代：
ο任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基，或
ο含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团的R取代，
-含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
－任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基；
每个R4a和R4b独立选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5为氧代或R6；
R6为
-OH，
-卤素，
--NO2，
-任选被1－3个独立选自卤素和OH的基团取代的C1-6烷基，
-任选被1－3个独立选自卤素和OH的基团取代的C1-6烷氧基，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR8，
--C(＝O)NR9R10，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基，或者
-含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的5－6元杂芳基，其任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤代)和-C(＝O)OR11取代；
R7为C1-4烷基或卤素；并且
每个R8、R9、R10和R11独立选自H和C1-4烷基，
或可药用的盐或溶剂化物或者可药用的盐的溶剂化物。
2.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式Ib：
其中R1、L1和G如前文所述。
3.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式Ic：
其中R1、L1和G如前文所述。
4.条款1－3中任一项的化合物或可药用的盐，其中R1为Me、F或Cl。
5.条款1－3中任一项的化合物或可药用的盐，其中R1为H。
6.条款1或2的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IIa、IIb或IIc：
其中L1和R2如权利要求1所定义。
7.条款1或2的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IIIa、IIIb或IIIc：
其中L1、W、L2和R2如前文所述。
8.条款1或2的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IVa、IVb或IVc：
其中L1、W、L3和R3如权利要求1所定义。
9.条款1－8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L1不存在。
10.条款1－8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L1为-O-。
11.条款1－8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L1为-NR4a-，R4a为H、Me、Et或环丙基。
12.条款1－8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L1为-NR4a-，R4a为H。
13.条款1－5或7－11中任一项的化合物或其可药用的盐，其中W为C1-4亚烷基。
14.条款13的化合物或其可药用的盐，其中W为–CH2-、–CH2-CH2-、–CH2-CH2-CH(CH3)-、–CH2-CH(-CH2-CH3)-、–CH2-C(CH3)2-或–CH2-CH2-CH2-。
15.条款14的化合物或其可药用的盐，其中W为–CH2-CH2-。
16.条款1－5或7－11中任一项的化合物或其可药用的盐，其中W为具有一个双键的C2-4亚烯基。
17.条款16的化合物或其可药用的盐，其中W为–CH＝CH-、–CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2。
18.条款17的化合物或其可药用的盐，其中W为-CH＝CH-。
19.条款1－5或7－11中任一项的化合物或其可药用的盐，其中W为具有一个三键的C2-4亚炔基。
20.条款19的化合物或其可药用的盐，其中W为–C≡C-、–CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。
21.条款20的化合物或其可药用的盐，其中W为-C≡C-。
22.条款1－5、7或9－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L2为–O-。
23.条款1－5、7或9－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L2不存在。
24.条款1－5、7或9－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L1和L2不存在，W为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
25.条款1-5、7或9-21的化合物或其可药用的盐，其中L1和L2不存在，W为-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-。
26.条款1-5、7或9-21的化合物或其可药用的盐，其中L1和L2不存在，W为-C≡C-、-CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。
27.条款1－7或9－25的化合物或其可药用的盐，其中R2为H。
28.条款1－7或9－25的化合物或其可药用的盐，其中R2为C1-8烷基。
29.条款28的化合物或其可药用的盐，其中R2为Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu。
30.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被1个选自下列的基团取代的C1-8烷基：OH、卤素、CN、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4－6元杂环烷基(包含1－3个独立选自S和O的杂原子)、5－6元杂芳基(包含1－3个独立选自N、S和O的杂原子的)和苯基。
31.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu，它们每一个被1个选自下列的基团取代：OH、卤素、CN、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4－6元杂环烷基(包含1－3个独立选自S和O的杂原子)、5－6元杂芳基(包含1－3个独立选自N、S和O的杂原子的)和苯基。
32.条款30中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被1个选自下列的基团取代的C1-8烷基：OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和苯基。
33.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有一个双键的C4-7环烯基。
34.条款33的化合物或其可药用的盐，其中R2为环己烯基。
35.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有一个双键和1－3个独立选自N、O和S的杂原子的5－7元杂环烯基。
36.条款35的化合物或其可药用的盐，其中R2为二氢吡喃基。
37.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为C3-7环烷基。
38.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被一个R5基团取代的C3-7环烷基。
39.条款38的化合物或其可药用的盐，其中R5为氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。
40.条款37、38或39的化合物或其可药用的盐，其中R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
41.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基。
42.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基，其被一个R5基团取代。
43.条款42的化合物或其可药用的盐，其中R5选自氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。
44.条款41、42或43的化合物或其可药用的盐，其中R2为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二烷基。
45.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基。
46.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。
47.条款46的化合物或其可药用的盐，其中每个R6独立选自OH、卤素、C1-6烷基、被一或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基和苯基。
48.条款45、46或47的化合物或其可药用的盐，其中R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基。
49.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为C6-10芳基。
50.条款1－7或9－25中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基。
51.条款50的化合物或其可药用的盐，其中R6选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC(＝O)-C1-4烷基和-C(＝O)NR9R10，其中每个R9和R10独立选自H和C1-4烷基。
52.条款49、50或51的化合物或其可药用的盐，其中R2为苯基。
53.条款1－5或8－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L3为-NR4b-，R4b为H、Me、Et或环丙基。
54.条款1－5或8－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为被苯基或吡啶基取代的C1-4烷基。
55.条款1－5或8－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为被苯基或吡啶基取代的C1-4烷基，它们每一个被Me、Et、F或Cl取代。
56.条款1－5或8－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基。
57.条款1－5或8－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被一或多个独立选择的R7基团取代。
58.条款57的化合物或其可药用的盐，其中R7选自Me、Et、F和Cl。
59.条款56、57或58的化合物或其可药用的盐，其中R3为吡啶基。
60.条款1－5或8－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为C6-10芳基。
61.条款1－5或8－21中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基。
62.条款61的化合物或其可药用的盐，其中R7选自Me、Et、F和Cl。
63.条款60、61或62的化合物或其可药用的盐，其中R3为苯基。
64.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式Va：
其中R2如前文所述。
65.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式Vb：
其中R2如前文所述。
66.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式Vc：
其中R2如前文所述。
67.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式Vd：
其中R2如前文所述。
68.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式VIa：
其中R2如前文所述。
69.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式VIb:
其中R2如前文所述。
70.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式VIc：
其中R2如前文所述。
71.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式VId：
其中R2如前文所述。
72.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式VIIa：
其中R2如前文所述。
73.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式VIIb：
其中R2如前文所述。
74.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式VIIc：
其中R2如前文所述。
75.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式VIId：
其中R2如前文所述。
76.条款64、65、68、69、72或73的化合物或其可药用的盐，其中R2为C3-7环烷基。
77.条款64、65、68、69、72或73的化合物或其可药用的盐，其中R2为被一个R5基团取代的C3-7环烷基。
78.条款77的化合物或其可药用的盐，其中R5为氧代或R6，其中R6为OH或C1-6烷基。
79.条款76、77或78的化合物或其可药用的盐，其中R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
80.条款66、67、70、71、74或75的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基。
81.条款66、67、70、71、74或75的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其被1或2个独立选择的R6基团取代。
82.条款81的化合物或其可药用的盐，其中R6选自OH、卤素、C1-6烷基、被一或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基和苯基。
83.条款80、81或82的化合物或其可药用的盐，其中R2为呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基。
84.条款66、67、70、71、74或75的化合物或其可药用的盐，其中R2为C6-10芳基。
85.条款66、67、70、71、74或75的化合物或其可药用的盐，其中R2为被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基。
86.条款85的化合物或其可药用的盐，其中R6选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC(＝O)-C1-4烷基和-C(＝O)NR9R10，每个R9和R10独立选自H和C1-4烷基。
87.条款84、85或86的化合物或其可药用的盐，其中R2为苯基。
88.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
89.条款1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物不为9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
药用组合物
当用作药物时，本发明化合物通常以药用组合物的形式给药。此类组合物可以根据制药领域中众所周知的方式进行制备，并包含至少一种活性化合物。一般地讲，本发明的化合物以药学有效量给药。实际给药的化合物的量通常由医师来确定，它取决于相应的情况，包括待治疗的病症、所选择的给药途径、给药的实际的化合物、患者个体的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
本发明的药用组合物可以通过各种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、关节内、静脉内、肌内、鼻内或吸入给药。根据需要的传递途径，本发明化合物优选配制为注射用或口服组合物，或者作为所有用于经皮给药的软膏、洗剂或贴剂。
用于口服给药的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂量形式存在以有助于剂量准确。术语“单位剂型”是指物理上适合于作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的离散单元，每个单元均含有预定量的活性物质，该量经过计算可以产生所期望的治疗效果，所述单元还含有适当的药用赋形剂、介质或载体。典型的单位剂型包括预填充的、预先测量的液体组合物的安瓿或注射器，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在此类组合物中，本发明化合物通常为小量的组分(重量比约0.1至约50％，优选重量比为约1至约40％)，其余的成分是有助于形成所需剂型的各种介质或载体和加工辅助剂。
适合于口服给药的液体剂型可以包含适当的水性或非水性介质以及缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体剂型可以包含例如任何下列成分或相似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、淀粉羟乙酸钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅。甜味剂，例如蔗糖或糖精钠；或矫味剂，例如薄荷油、水杨酸甲酯或橙香精。
注射用组合物通常基于注射用无菌生理盐水或磷酸盐-缓冲的生理盐水或本领域中已知的其它注射用载体。如上，在此类组合物中的活性化合物通常为小量的组分，通常重量比为约0.05至10％，其余的成分为注射用载体等。
透皮给药组合物通常配制成含活性成分的局部用软膏或乳膏，活性成分的一般用量范围为约0.01至约20％(重量比)，优选为约0.1至约20％(重量比)，优选约0.1至约10％(重量比)，更优选约0.5至约15％(重量比)。当配制成软膏时，通常将活性成分与石蜡或水可混溶的软膏基质混合。或者，活性成分可与例如水包油乳膏基质一起配制成乳膏。此类透皮制剂在本领域中是众所周知的，它通常包括其它的成分以提高活性成分的稳定性或制剂的皮肤渗透。所有这些已知的透皮制剂和成分均包括在本发明的范围之内。
本发明化合物还可以通过透皮装置给药。相应地，经皮给药可以通过储库或多孔膜类型或固体基质来完成。
用于口服给药、注射给药或局部给药的组合物的上述成分仅仅是代表性的。其他材料以及加工技术等列示于Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)第8部分，第17版，1985,Mack PublishingCompany,Easton,Pennsylvania，其在此引入本文作为参考。
本发明化合物也可以通过缓释剂型给药，或者通过缓释药物传递系统给药。代表性的缓释材料的描述可以参考Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)。
下面的制剂实施例说明了代表性的药用组合物，它们可以根据本发明方法制备。然而，本发明不限定于下列药用组合物。
制剂1-片剂
可以将干粉形式的本发明化合物与无水明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物在压片机中压制成240－270mg的片剂(每片含有80－90mg的活性酰胺化合物)。
制剂2-胶囊
将干粉形式的本发明化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将混合物填充为250mg的胶囊(每粒胶囊含有125mg活性酰胺化合物)。
制剂3–液体
将本发明化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，将获得的混合物混合，通过10号网眼的美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素(11:89,50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，在搅拌下添加。然后搅拌下加入足量的水。加入足量的水后获得总体积5mL。
制剂4-片剂
可以将干粉形式的本发明化合物与无水明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物在压片机中压制成450－900mg的片剂(含有150－300mg的活性酰胺化合物)。
制剂5–注射剂
将本发明化合物溶于或混悬于无菌缓冲生理盐水注射用水性介质中，浓度约5mg/mL。
制剂6–局部用剂型
将硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)于约75℃熔化，然后加入溶于水(约370g)的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，将所得混合物搅拌直至其凝结。
治疗方法
本发明化合物可以用作治疗成分，用于治疗与GPR84活性异常和/或GPR84表达异常和/或GPR84分布异常有关的或由其导致的哺乳动物疾病。
因此，本发明的化合物和药用组合物可以作为治疗剂，在哺乳动物(包括人类)中用于预防和/或治疗炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
因此，在一个方面中，本发明提供了用作药物的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物。
另一方面，本发明提供了用于生产药物用途的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物。
另一方面，本发明提供了治疗患有本文中公开的疾病或具有患病风险的哺乳动物(包括人类)的方法。在一个具体的方面，本发明提供了治疗患有下列疾病或具有患病风险的哺乳动物的方法：炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
在一个方面中，本发明提供了用作药物的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗炎性疾病。在一个具体的实施方案中，所述炎性疾病选自炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和先天性肺纤维化(IPF)。
另一方面，本发明提供了用于生产药物用途的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗炎性疾病。在一个具体的实施方案中，所述炎性疾病选自炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和先天性肺纤维化(IPF)。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防敏感于或患有炎性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给予有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药用组合物。在一个具体的实施方案中，所述炎性疾病选自炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和先天性肺纤维化(IPF)。
另一方面，本发明提供了治疗患有选自下列疾病或具有患病风险的哺乳动物的方法：炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
在一个方面中，本发明提供了用作药物的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗神经炎性疾病、Guillain-Barré综合征(GBS)、多重硬化症、轴突变性、自身免疫性脑脊髓炎。
另一方面，本发明提供了用于生产药物用途的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗神经炎性疾病、Guillain-Barré综合征(GBS)、多重硬化症、轴突变性、自身免疫性脑脊髓炎。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防敏感于或患有下列疾病的哺乳动物的方法：神经炎性疾病、Guillain-Barré综合征(GBS)、多重硬化症、轴突变性、自身免疫性脑脊髓炎，该方法包括给予有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药用组合物。
在一个方面中，本发明提供了用作药物的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗感染性疾病。在一个具体的实施方案中，所述感染性疾病选自脓毒病、败血症、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、结核病及其它相关感染，例如耶尔森氏鼠疫杆菌(Yersinia)、沙门氏菌(Salmonella)、衣原体(Chlamydia)、志贺氏菌(Shigella)或肠道菌属(enterobacteria species)导致的感染。
另一方面，本发明提供了用于生产药物用途的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗感染性疾病。在一个具体的实施方案中，所述感染性疾病选自脓毒病、败血症、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、结核病及其它相关感染，例如耶尔森氏鼠疫杆菌(Yersinia)、沙门氏菌(Salmonella)、衣原体(Chlamydia)、志贺氏菌(Shigella)或肠道菌属(enterobacteria species)导致的感染。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防敏感于或患有感染性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给药有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药用组合物。在一个具体的实施方案中，所述感染性疾病选自脓毒病、败血症、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、结核病及其它相关感染，例如耶尔森氏鼠疫杆菌(Yersinia)、沙门氏菌(Salmonella)、衣原体(Chlamydia)、志贺氏菌(Shigella)或肠道菌属(enterobacteria species)导致的感染。
在一个方面中，本发明提供了用作药物的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病选自COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、血管炎和炎性肠病。
另一方面，本发明提供了用于生产药物用途的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病选自COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、血管炎和炎性肠病。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防敏感于或患有自身免疫性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给药有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药用组合物。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病选自COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、血管炎和炎性肠病。
在一个方面中，本发明提供了用作药物的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢性疾病。在一个具体的实施方案中，所述内分泌和/或代谢性疾病选自甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生症、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣综合征和阿狄森氏病)、卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)、囊性纤维化、苯丙酮酸尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。
另一方面，本发明提供了用于生产药物用途的本发明化合物或包含本发明化合物的药用组合物，所述药物用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢性疾病。在一个具体的实施方案中，所述内分泌和/或代谢性疾病选自甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生症、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣综合征和阿狄森氏病)、卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)、囊性纤维化、苯丙酮酸尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防敏感于或患有内分泌和/或代谢性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给药有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药用组合物。在一个具体的实施方案中，所述内分泌和/或代谢性疾病选自甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生症、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣综合征和阿狄森氏病)、卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)、囊性纤维化、苯丙酮酸尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。
本发明另一方面提供了用作药物的本发明化合物，所述药物特别用于治疗或预防上述病症和疾病。本文也提供了所述化合物在生产用于治疗或预防上述病症和疾病之一的药物中的用途。
本发明方法的具体方案包括在一段时间内给予患有炎性疾病的患者有效量的本发明化合物，这段时间足以在患者中降低炎症的水平并优选终止所述炎症的进程。该方法的一个特定实施方案包括在一段时间内给予患有或易感于炎性疾病发展的患者有效量的本发明化合物，这段时间足以在所述患者中分别降低或防止炎症并优选终止所述炎症的进程。
注射剂的剂量水平在约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h，均可以在约1至约120h的时间内使用，特别是24－96h的时间内使用。也可以给予约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预负荷量输液(preloading bolus)以获得适当的稳态水平。对于40－80kg的人类患者而言，最大总剂量不应当超过约2g/天。
透皮剂量通常应当能够提供较使用注射剂量所达到的相似的或较低的血液水平。
当用于预防疾病发作时，通常可以根据医师的建议或者在医师的监督下，可以将上述剂量水平的本发明化合物给药于处于疾病发展风险的患者。处于特定疾病发展风险的患者通常包括那些有疾病家族史的患者，或者那些通过基因检测或筛查确定特别易于发展疾病的患者。
本发明化合物可以作为唯一的活性成分给药，或者可以与其它治疗药物一起组合给药，包括被证明具有相同或相似治疗活性并且确定对于此类组合给药是安全和有效的其它化合物。在一个具体的实施方案中，两种(或多种)成分的组合给药能够显著降低每个使用成分的剂量，从而减少观察到的副作用。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与其它治疗药物组合给药以治疗和/或预防炎性疾病；具体的药物包括但不限于：免疫调节剂(例如硫唑嘌呤)、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、霉酚酸酯、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与其它治疗药物组合给药以治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)；具体的药物包括但不限于：镇痛药、非甾体抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成的DMARDS(例如但不限于氨甲蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬、金硫丁二钠、青霉胺、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤和环孢素)和生物DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗、托珠单抗、白介素1阻断剂和阿巴西普)。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与其它治疗药物组合给药以治疗和/或预防自身免疫性疾病；具体的药物包括但不限于：糖皮质激素、细胞生长抑制剂(如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲类、铂化合物等)、抗代谢物(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒性抗生素(如更生霉素、蒽环类抗生素、丝裂霉素C、博来霉素和光辉霉素)、抗体(例如抗-CD20、抗CD25或抗-CD3(OTK3)单克隆抗体、和、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英夫利昔单抗(RemicadeTM)、依那西普(EnbrelTM)或阿达木单抗(HumiraTM))、霉酚酸酯、芬戈莫德和多球壳菌素。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与其它治疗药物组合给药以治疗和/或预防感染性疾病；具体的药物包括但不限于抗生素。在一个具体的实施方案中，本发明化合物可以与另一种治疗药物组合给药以治疗和/或预防人体任何器官的感染；具体的药物包括但不限于：氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖肽类、林可酰胺类、大环内酯类、单酰胺菌素、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、四环素类、抗分枝杆菌药物以及氯霉素、磷霉素、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、利福霉素、甲砜霉素和替硝唑。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与另一种治疗药物组合给药以治疗和/或预防血管炎，具体的药物包括但不限于：类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙)、环磷酰胺和用于皮肤感染的抗生素(如头孢氨苄)。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与另一种治疗药物组合给药以治疗和/或预防IPF，具体的药物包括但不限于吡非尼酮和波生坦。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与另一种治疗药物组合给药以治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD；具体的药物包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林和比托特罗)、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素(口服或吸入)、长效β2-受体激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和缓释口服沙丁胺醇)、吸入性类固醇和长效支气管扩张剂的组合产品(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介质释放抑制剂(如色甘酸盐和酮替芬)、磷酸二酯酶-4抑制剂(如罗氟司特)、IgE反应的生物调节剂(如奥马珠单抗)、抗组织胺药(如西替利嗪、桂利嗪、非索非那定)以及血管收缩剂(如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑啉(nafazoline)和曲马唑啉)。
另外，本发明化合物可以与哮喘和/或COPD的紧急治疗方法组合使用，此类治疗包括给予氧气或氦氧混合气体的、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选与下列给药组合使用：抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、全身性类固醇(口服或静脉注射，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉注射沙丁胺醇、非特异性的β-激动剂、注射或吸入(例如肾上腺素、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林)、抗胆碱能药(Ⅳ或雾化，例如格隆溴铵、阿托品、异丙托溴铵)、甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱、巴米茶碱(bamiphylline))、具有支气管扩张作用的吸入麻醉药(如异氟醚、氟烷、安氟醚)、氯胺酮以及静脉注射硫酸镁。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与另一种治疗药物组合给药以治疗和/或预防炎性肠病(IBD)；具体的药物包括但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)、合成的疾病修饰剂(disease modifying)、免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢素)和生物学疾病修饰剂、免疫调节剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
组合给药包括将作为相同治疗方案的一部分的两种或多种治疗药物传递给患者的任何方法，这对于技术人员而言是显而易见的。两种或多种药物可以在单一制剂中同时给药，但这不是必须的。所述药物可以以不同的制剂在不同的时间给药。
通用合成方法
概述
本发明化合物可以采用下面的通用方法和工艺自易于获得的原料制备。应当理解的是，尽管已经给出了其中典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可随特定的反应物或所用溶剂而变化，但此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化工艺来确定。
此外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规保护基可能是必要的，以防止某些官能团发生不希望的反应。特定官能团的适当的保护基团的选择以及保护和脱保护的适当条件在现有技术中是公知的。例如，许多保护基及其引入和除去描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)，Wiley-Blackwell；第4版修订版(2006)，其在此引入作为参考。
下面的方法详细地展示了上文中列示的具有代表性的6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备。本发明化合物可以由有机合成领域的技术人员采用已知的或获自商业的原料和试剂制备。
除非另有说明，所有试剂均为商品级，无需进一步纯化可以直接使用。获自商业的无水溶剂可以用于在惰性环境中进行的反应。除非另有说明，在所有情况下均可以采用试剂级溶剂。柱色谱法在硅胶标准(30－70μm)下进行。薄层色谱采用预涂覆硅胶60F-254板(厚度0.25mm)进行。1H NMR谱在Bruker Advance400NMR光谱仪(400MHz)或Bruker Advance300NMR光谱仪(300MHz)上记录。1H NMR谱的化学位移(δ)以相对于作为内标的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰的百万分之几(ppm)报告。多重性表示为单峰(s)、双峰(d)、双双峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)和宽峰(br)。电喷雾MS谱在Waters platform LC/MS光谱仪或Agilent1100系列LC/MSD上获得。分析型LCMS：使用的柱，Waters AcquityUPLC BEH C181.7μm,2.1mm ID×50mm L，或Waters Acquity UPLCBEH C181.7μm,2.1mm ID×30mm L，或Waters XBridge C183.5μm,2.1mm ID×50mm L。所有方法均采用MeCN/H2O梯度洗脱。MeCN和H2O含有0.1％甲酸或NH3(10mM)。制备性LCMS：使用的柱，WatersXBridge Prep C185μm ODB30mm ID×100mm L。所有方法均采用MeOH/H2O或MeCN/H2O梯度洗脱。MeOH、MeCN和H2O含有0.1％甲酸或0.1％二乙胺。分析型手性LC：使用的柱，Chiralpak IA5m250×4.6mm。微波加热采用Biotage Initiator进行。
表I：实验部分中使用的缩写列表：
通用合成方法
中间体
制备本发明化合物的中间体可以根据下列流程生产：
中间体1：[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
将3-甲氧基苯乙基胺(100g,661.3mmol,1eq.)、脲(157.3g,2619.0mmol,4eq.)、AcOH(36mL)和aq.HCl(12mL)的H2O(800mL)溶液回流加热5天。将反应混合物冷却至室温，滤出固体，用水洗涤并干燥，获得中间体1。
(1H,CDCl3)δ(ppm):7.24(1H,t),6.82-6.77(3H,m),5.10(1H,br s),4.52(2H,br),3.81(1H,s),3.42(2H,br t),2.80(2H,t)
中间体2：[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-脲
将中间体1(72g,370.7mmol)的浓HBr(500mL)溶液回流加热过夜。反应混合物通过加入NaHCO3调节至碱性pH，用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得中间体2。
(1H,MeOD-d4)δ(ppm):7.15(1H,t),6.76-6.68(3H,m),3.40-3.36(2H,t),2.77-2.74(2H,t)
中间体3：[2-(3-烯丙基氧基-苯基)-乙基]-脲
在氮气环境中，向中间体2(45g,249.7mmol,1eq.)和K2CO3(103.5g,749.1mmol,3eq.)的无水DMF(300mL)溶液中加入烯丙基溴(50.5mL,499.4mmol,2eq.)。将反应混合物搅拌2.5天，然后将DMF蒸发至干。将残留物溶于EtOAc，用饱和的碳酸钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得中间体3。
(1H,MeOD-d4)δ(ppm):7.24(1H,t),6.87-6.81(3H,m),6.16-6.06(1H,m),5.45(1H,dd),5.29(1H,dd),4.59-4.57(2H,m),3.38(2H,t),2.80(2H,t)
中间体4:1-[2-(3-烯丙基氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮
将钠(20.06g,872mmol,1eq.)溶于EtOH(1.4L)。加入丙二酸二乙酯(132.4mL,872mmol,1eq.)，将反应混合物回流加热1h。加入中间体3(96g,436mmol,0.5eq.)的EtOH(300mL)溶液，将反应混合物回流加热12h。将反应物冷却至室温，加入1N aq.HCl，过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，获得中间体4。
(1H,CDCl3)δ(ppm):8.40(1H,br s),7.25(1H,t),6.88-6.82(3H,m),6.14-6.04(1H,m),5.45(1H,dd),5.32(1H,dd),4.58-4.56(2H,m),4.13(2H,t),3.64(2H,s),2.92(2H,t)
MW(计算值):288.3；MW(观测值):289.3(M+1)
中间体5：9-烯丙基氧基-2-氯代-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将中间体4(20g,69.4mmol,1eq.)的POCl3(150mL)溶液于50℃搅拌3天。将POCl3真空蒸发，将残留物溶于DCM，采用饱和的NaHCO3骤冷。有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得中间体5。
(1H,CDCl3)δ(ppm):7.71(2H,d),6.97(1H,dd),6.86(1H,d),6.71(1H,s),6.13-6.04(1H,m),5.47(1H,dd),5.36(1H,dd),4.67-4.65(2H,m),4.27(2H,t),3.05(2H,t)
MW(计算值):288.7；MW(观测值):289.3(M+1)
通用方法
通用方法A：
于0℃，向NaH(2eq.,60％的矿物油分散液)的无水DCM溶液中加入具有适当手性的2-羟基甲基-[1,4]二氧六环(2eq.)，15min后，于0℃加入中间体5(1eq.)，将反应物于室温下搅拌直到反应完成。向反应混合物中加入饱和的NH4Cl，有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。目标产物经硅胶快速色谱纯化。
2-羟基甲基-[1,4]二氧六环、(R)2-羟基甲基-[1,4]二氧六环和(S)2-羟基甲基-[1,4]二氧六环可以获自商业，或者易于制备[Young Kim等；Bioorganic&Medicinal Chemistry15(2007)2667－2679]。
通用方法A的合成方法的举例说明
化合物118：9-烯丙基氧基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将(R)2-羟基甲基-[1,4]二氧六环(56.6g,479mmol,2eq.)和NaH(19.9g,479mmol,2eq.,60％的矿物油分散液)的无水DCM(300mL)溶液于0℃搅拌30min。于0℃加入中间体5(69.2g,240mmol,1eq.)的无水DCM(700mL)溶液。将反应混合物搅拌2h。加入饱和的NH4Cl，有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(MeOH/DCM)，获得化合物118。
(1H,CDCl3)δ(ppm):7.66(1H,d),6.94(1H,dd),6.83(1H,d),6.32(1H,s),6.15-6.03(1H,m),5.47(1H,dd),5.37(1H,dd),4.65-4.63(2H,m),4.51-4.39(2H,m),4.23(2H,t),4.06-3.98(1H,m),3.92-3.47(6H,m),3.01(2H,t)
化合物1：9-烯丙基氧基-2-(-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
化合物1采用通用方法A自2-羟基甲基-[1,4]二氧六环开始制备。
(1H,CDCl3)δ(ppm):7.66(1H,d),6.94(1H,dd),6.83(1H,d),6.32(1H,s),6.11-6.04(1H,m),5.47(1H,dd),5.35(1H,dd),4.65-4.63(2H,m),4.491-4.40(2H,m),4.22(2H,t),4.02-3.99(1H,m),3.90-3.46(6H,m),3.00(2H,t)
MW(计算值):370.4；MW(观测值):371.4(M+1)
化合物117：9-烯丙基氧基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
化合物117采用通用方法A自(S)2-羟基甲基-[1,4]二氧六环开始制备。
(1H,CDCl3)δ(ppm):7.66(1H,d),6.94(1H,dd),6.83(1H,d),6.31(1H,s),6.12-6.04(1H,m),5.49(1H,dd),5.36(1H,dd),4.65-4.63(2H,m),4.50-4.42(2H,m),4.23(2H,t),4.04-4.00(1H,m),3.91-3.50(6H,m),3.01(2H,t)
MW(计算值):370.4；MW(观测值):371.2(M+1)
通用方法B：
向化合物1、117或118(1eq.)在DCM/MeOH(1/1)混合物中的悬浮液中加入K2CO3(2eq.)和Pd(PPh3)4(0.05eq.)。将反应混合物脱气，然后于室温下搅拌。完成后，向反应混合物中加入水，分离水层。采用2M aq.HCl将水溶液的pH调节至pH1。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，获得中间体6、7或8。
通用方法B的合成方法的举例说明：
中间体6：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-羟基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
向化合物118(31.15g,84.2mmol,1eq.)在DCM/MeOH(1/1,800mL)混合物中的悬浮液中加入K2CO3(23.2g,138.2mmol,2eq.)和Pd(PPh3)4(4.86g,4.21mmol,0.05eq.)。将反应混合物于室温下搅拌2h。加入水(800mL)，分离水层。采用2M aq.HCl将水溶液的pH调节至pH1。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，获得中间体6。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm):7.84(1H,d),6.77(1H,dd),6.74(1H,d),6.45(1H,s),4.25-4.23(2H,m),3.99(2H,t),3.87-3.75(3H,m),3.68-3.58(2H,m),3.52-3.46(1H,m),3.40-3.30(1H,m),2.91(2H,t)
MW(计算值):330.4；MW(观测值):331.3(M+1)
中间体7：2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-羟基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
中间体7采用通用方法B自化合物117开始制备。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm):7.83(1H,d),6.77(1H,dd),6.74(1H,d),6.44(1H,s),4.27-4.20(2H,m),3.98(2H,t),3.87-3.74(3H,m),3.68-3.57(2H,m),3.52-3.46(1H,m),3.40-3.34(1H,m),2.91(2H,t)
中间体8：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-羟基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
中间体8采用通用方法B自化合物1开始制备。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm):7.84(1H,d),6.77(1H,dd),6.74(1H,d),6.45(1H,s),4.27-4.20(2H,m)；3.99(2H,t),3.88-3.73(3H,m),3.68-3.58(2H,m),3.52-3.46(1H,m),3.40-3.34(1H,m),2.91(2H,t)
MW(计算值):330.4；MW(观测值):331.0(M+1)
通用方法C:
将中间体6、7或8(1eq.)、N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(1.2eq.)和Et3N(1.3eq.)的DCM溶液在氮气环境中、于室温下搅拌直到反应完成。将反应混合物浓缩，粗品通过在iPrOH中结晶纯化，获得中间体9、10或11。
通用方法C的合成方法的举例说明：
中间体9：三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基酯
将中间体6(24g,72.7mmol,1eq.)、N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(31.15g,87.2mmol,1.2eq.)和Et3N(13.2mL,94.4mmol,1.3eq.)的DCM(700mL)溶液在氮气环境中于室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将粗品置于回流加热的iPrOH(75mL)中，冷却至室温。于室温下2天后，过滤固体并干燥，获得中间体9。
(1H,CDCl3)δ(ppm):7.83(1H,d),7.35(1H,dd),7.29(1H,d),6.41(1H,s),4.51-4.42(2H,m),4.28(2H,t),4.06-4.01(1H,m),3.89-3.69(5H,m),3.52(1H,m),3.11(2H,t)
中间体10：三氟-甲烷磺酸2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基酯
中间体10采用通用方法C自中间体7开始制备。
(1H,CDCl3)δ(ppm):7.83(1H,d),7.34(1H,dd),7.29(1H,d),6.41(1H,s),4.51-4.41(2H,m),4.28(2H,t),4.05-4.00(1H,m),3.91-3.66(5H,m),3.52(1H,t),3.11(2H,t)
中间体11：三氟-甲烷磺酸2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基酯
中间体11采用通用方法C自中间体8开始制备。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm):8.21(1H,d),7.65(1H,d),7.54(1H,dd),6.75(1H,s),4.28-4.26(2H,m),4.04(2H,t),3.90-3.84(1H,m),3.81-3.75(2H,m),3.68-3.58(2H,m),3.53-3.47(1H,m),3.41-3.36(1H,m),3.10(t,2H)
MW(计算值):462.4；MW(观测值):463.3(M+1)
中间体13：9-氨基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮盐酸盐
步骤1:9-(二苯亚甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体12)
将中间体9(1g,2.16mmol,1eq.)、Pd(OAc)2(24mg,0.11mmol0.05eq.)、Cs2CO3(2.11g,6.48mmol,3eq.)、BINAP(134mg,0.21mmol,0.1eq.)和二苯甲酮亚胺(587mg,3.24mmol,1.5eq.)的甲苯(20mL)溶液在微波中于150℃加热45min。将溶剂蒸发至干，粗品混合物溶于水中，用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化后，获得9-(二苯亚甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体12)，立即用于下一步骤。
步骤2：9-氨基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮盐酸盐(中间体13)
向中间体12的最少量的DCM/Et2O溶液中加入HCl2N的Et2O(4mL)溶液。过滤沉淀物并干燥，获得中间体13。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm):7.82(1H,d),7.45(3H,br),6.68(1H,d),6.67(1H,s),6.51(1H,s),4.32(2H,d),3.99(2H,t),3.90-3.84(1H,m),3.82-3.35(6H,m),2.88(2H,t)
MW(计算值):329.4；MW(观测值):330.2(M+1)
通用方法D：
于0℃将相应的醇(2eq.)加至NaH(2eq.,60％的矿物油分散液)的THF溶液中。将反应物温热至室温30min，然后于0℃再次冷却。向反应物中一次性加入溴代甲基三氟硼酸酯(1eq.)，将混合物于室温下搅拌数小时至3天(通过19F-NMR监测)。反应物采用KHF2溶液(1.5M,3eq.)骤冷，将混合物蒸发至干。将残留物悬浮于丙酮中，滤除无机物，滤液蒸发至干。将残留物悬浮于最小量的丙酮中，加入Et2O，过滤获得产物。
通用方法D的合成方法的举例说明
中间体14：四氢-2H-吡喃-4-醇-甲基三氟硼酸酯
于0℃将四氢-吡喃-4-醇(152mg,1.49mmol,2eq.)加至NaH(60mg,1.49mmol,2eq.,60％的矿物油分散液)的THF(4mL)溶液中。将反应物温热至室温30min，然后于0℃再次冷却。向反应物中一次性加入溴代甲基三氟硼酸酯(150mg,0.75mmol,1eq.)，将混合物于室温下搅拌1天(通过19F-NMR监测)。反应物采用KHF2溶液(1.5mL,1.5M,3eq.)骤冷，将混合物蒸发至干。将残留物悬浮于丙酮中，滤除无机物，滤液蒸发至干。将残留物悬浮于最小量的丙酮(1.5mL)中，加入Et2O(6mL)。通过过滤获得中间体14。
(1H,DMSO-d6)　.ppm3.78(2H,d),3.31-3.21(2H,m),3.18-3.08(1H,m),2.50-2.45(2H,m),1.86-1.74(2H,m),1.34-1.19(2H,m)
中间体15：3-氧基-氧杂环丁烷甲基三氟硼酸钾
中间体15根据通用方法D采用氧杂环丁烷-3-醇制备(三氟硼酸盐试剂采用无机物回收而非滤液)。
(1H,DMSO-d6)δppm4.56(2H,s),4.32(3H,d),2.40(2H,d)
中间体16：(3-甲基-3-甲基氧基-氧杂环丁烷-甲基三氟硼酸钾
中间体16根据通用方法D采用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇制备(三氟硼酸盐试剂采用无机物回收而非滤液)。
(1H,DMSO-d6)δppm4.34(2H,d),4.14(2H,d),3.26(2H,s),2.59-2.52(2H,m),1.19(3H,s)
中间体17：2,2-二甲基-丙氧基-甲基三氟硼酸钾
中间体17根据通用方法D采用2,2-二甲基-丙-1-醇制备。
(1H,DMSO-d6)δppm2.88(2H,s),2.51-2.45(2H,m),0.83(9H,s)
中间体18：环丙基甲氧基-甲基三氟硼酸钾
中间体18根据通用方法D采用环丙基-甲醇制备。
(1H,DMSO-d6)δppm3.00(2H,d),2.46(2H,d),1.00-0.82(1H,m),0.46-0.31(2H,m),0.13-0.00(2H,m)
中间体19：环戊基甲氧基-甲基三氟硼酸盐
中间体19根据通用方法D采用环戊基-甲醇制备。
(1H,DMSO-d6)δppm3.04(2H,d),2.46(2H,d),2.08–1.94(1H,m),1.47(6H,br.s.),1.07-1.22(2H,m)
中间体20：2-环丙基-乙基-三氟硼酸钾
在氮气环境中，向配备回流冷凝器和加液漏斗的2-颈圆底烧瓶中加入镁(193mg,8.05mmol,3eq.)和Et2O(1mL)。加入1滴无水(2-溴-乙基)-环丙烷，随后加入2滴二溴乙烷。一旦出现第一次气泡，滴加(2-溴-乙基)-环丙烷(400mg,2.68mmol,1eq.)的Et2O(5mL)溶液。加入完成后，将获得的悬浮液于室温下搅拌1h。向另一个充入氮气的烧瓶中加入B(OMe)3(0.45mL,4.02mmol,1.5eq.)的THF(6mL)溶液，将其冷却至-78℃。通过双头针向该溶液中滴加2-环丙基-乙基溴化镁悬浮液。将混合物于-78℃搅拌1h，然后温热至室温1h。冷却后，将混合物冷却至0℃，滴加饱和的KHF2水溶液(2.5mL,4.5M,4.1eq.)，将反应混合物温热至室温。30min后，将溶液真空浓缩。干燥的固体用热丙酮研磨，过滤除去无机盐。浓缩获得的滤液，固体残留物用Et2O研磨。过滤2-环丙基-乙基-三氟硼酸钾，真空干燥。
(1H,DMSO-d6)δppm1.07–0.92(2H,m),0.66-0.53(1H,m),0.27-0.21(2H,m),0.067--0.07(2H,m),-0.117--0.17(2H,m)
通用方法E:
向玻璃瓶中加入中间体9、10或11(1eq.)、适当的硼酸、硼酸酯或三氟硼酸钾(4.4eq.)、Cs2CO3(2.6eq.)、(DPPF)PdCl2.DCM(0.05eq.)的1,4-二氧六环/H2O(10/1,v/v)溶液，将混合物用氮气脱气。将瓶密封，于80℃加热。当反应完成后，将瓶冷却至室温，处理反应物或者真空蒸发挥发物。然后通过硅胶快速色谱、制备性TLC或制备性HPLC-MS纯化，获得产物。
通用方法E的合成方法的举例说明：
化合物2：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
向瓶中加入中间体11(84mg,0.074mmol,1eq.)、吡啶-3-硼酸(40mg,0.327mmol,4.4eq.)、Cs2CO3(62mg,0.190mmol,2.6eq.)、(DPPF)PdCl2.DCM(3.3mg,0.004mmol,0.05eq.)的1,4-二氧六环(1mL)和H2O(0.1mL)溶液，将混合物采用氮气脱气。将瓶密封，于80℃加热。1h后，将瓶冷却至室温，真空蒸发挥发物。然后将残留物经硅胶快速色谱纯化，采用7.5％MeOH/DCM洗脱，获得化合物2。
(1H,CDCl3)δppm8.89(1H,s),8.67(1H,d),7.93(1H,d),7.82(1H,d),7.61(1H,d),7.53(1H,s),7.43(1H,dd),6.43(1H,s),4.51-4.37(2H,m),4.26(2H,t),3.99(1H,m),3.92-3.60(5H,m),3.49(1H,m),3.10(2H,t)
通用方法F：
将中间体6、7或8(1eq.)、适当的烷基化试剂(1.5eq.)、K2CO3(2eq.)、KI(1eq.)的MEK溶液于80℃加热。当反应完成后，将挥发物蒸发至干，残留物经硅胶快速色谱纯化获得目标产物。
通用方法F的合成方法的举例说明：
化合物8：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将中间体8(40mg,0.12mmol,1eq.)、2-氯代甲基唑(21mg,0.18mmol,1.5eq.)、K2CO3(33mg,0.24mmol,2eq.)、KI(20mg,0.12mmol,1eq.)的MEK(2mL)溶液于80℃加热16h。将反应物蒸发至干，残留物经硅胶快速色谱纯化，采用4％MeOH/DCM洗脱，获得化合物8。
(1H,CDCl3)δppm7.72(1H,d),7.68-7.60(1H,m),7.18(1H,d),7.02(1H,dd),6.93(1H,d),6.28(1H,s),5.23(2H,s),4.49-4.33(2H,m),4.19(2H,t),4.02–3.94(1H,m),3.89-3.61(5H,m),3.48(1H,dd),2.98(2H,t)
MW(计算值):411.4；MW(观测值):412.4(M+1)
通用方法G：
将中间体9、10、11(1eq.)溶于DMF，加入适当的炔(3eq.)，随后加入TEA(3.5eq.)，将混合物脱气。加入Pd(PPh3)3Cl2(0.05eq.)和CuI(0.2eq.)，将反应混合物于80℃加热。当反应完成后，将其冷却至RT，处理或将挥发物蒸发至干。然后通过硅胶快速色谱、制备性TLC或制备性HPLC-MS纯化，获得产物。
通用方法G的合成方法的举例说明：
化合物16：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将中间体11(1.4g,3.03mmol,1eq.)溶于DMF(20mL)，加入5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(0.92mL,9.09mmol,3eq.)，随后加入TEA(1.48mL,10.61mmol,3.5eq.)。将混合物脱气，加入Pd(PPh3)3Cl2(106mg,0.15mmol,0.05eq.)和CuI(115mg,0.61mmol,0.2eq.)。将反应混合物于80℃加热16h。将反应物冷却至室温，用盐水骤冷，然后混合物用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用0-5％的MeOH/DCM洗脱，获得化合物16。
(1H,CDCl3)δppm7.73(1H,d),7.57-7.50(2H,m),7.48-7.45(1H,m),7.42(1H,d),6.42(1H,s),4.53-4.39(2H,m),4.28-4.23(2H,m),4.07-3.97(1H,m),3.94-3.64(8H,m),3.52(1H,dd),3.06(2H,t)
MW(计算值):418.4；MW(观测值):419.4(M+1)
通用方法H：
将tBuOK(3eq.)加至相应的炔醇(1eq.)的THF溶液中，然后加入MeI(10eq.)，将反应物于室温下搅拌。当反应完成后，过滤反应混合物，将滤液蒸发至干。通过制备性TLC纯化，获得产物。
通用方法H:
化合物110：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将tBuOK(5.19mg,0.046mmol,0.95eq.)加至化合物90(20mg,0.049mmol,1eq.)的THF(2mL)溶液中，然后加入MeI(0.030mL,0.487mmol,10eq.)，将反应物于室温下搅拌16h。加入更多的tBuOK(11mg,0.097mmol,2eq.)，将反应物再搅拌一天。过滤反应混合物，将滤液蒸发至干。粗品产物通过制备性TLC纯化，采用2％的MeOH/DCM洗脱，得到化合物110。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.70-7.60(1H,d),7.50-7.42(1H,d),7.39(1H,s),6.37(1H,s),4.50-4.35(2H,m),4.25-4.15(2H,m),4.05-3.95(2H,m),3.92-3.60(5H,m),3.56-3.45(4H,m),3.05-3.95(2H,m),2.15-1.95(1H,m),1.15-1(6H,t)
MW(计算值):424.5；MW(观测值):425.2(M+1)
通用方法I：
向瓶中加入Pd/C(10％w/w)，加入适当的炔(1eq.)的MeOH溶液。向系统中充入N2，然后充入H2，再将反应物于室温下搅拌直到反应完成。反应物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。通过硅胶快速色谱、制备性TLC或制备性HPLC-MS纯化后，获得干净的产物。
通用方法I的合成方法的举例说明：
化合物116：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
向瓶中加入Pd/C(9mg,10％w/w)，加入化合物108(87mg0.20mmol,1eq.)的MeOH(10mL)溶液。向系统中充入N2，然后充入H2，再将反应物于室温下搅拌16h。反应物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。粗品产物通过制备性HPLC-MS纯化，获得化合物116。
(1H,CDCl3)δ　ppm8.60-8.48(2H,m),7.73(1H,d),7.61(1H,d),7.30(1H,dd),7.20(1H,d),7.12(1H,s),6.35(1H,s),4.77(1H,dd),4.47-4.33(2H,m),4.18(2H,t),3.97(1H,m),3.90-3.60(5H,m),3.48(1H,t),2.96(2H,t),2.90-2.70(2H,m),2.15(1H,m),2.10–1.98(1H,m),1.38(1H,t)
MW(计算值):449.5；MW(观测值):450.1(M+1)
通用方法J：
将中间体13(1eq.)溶于DMF，加入适当的醛(4eq.)，随后加入KOH(1eq.)。将反应物于室温下搅拌15min，然后加入STAB(10eq.)，再将混合物于室温下搅拌直到反应物完成。然后混合物用盐水骤冷，用EtOAc萃取，有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。通过制备性HPLC-MS纯化，获得相应的产物。
通用方法J的合成方法的举例说明
化合物126：9-(2,2-二甲基-丁基氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将中间体13(50mg,0.14mmol,1eq.)溶于DMF(2mL)，加入2,2-二甲基丁醛(56mg,0.56mmol,4eq.)，随后加入KOH(8mg,0.14mmol,1eq.)。将反应物于室温下搅拌15min，然后加入STAB(297mg,1.40mmol,10eq.)，然后将混合物于室温下搅拌2天。反应物用盐水骤冷，混合物用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。粗品产物通过制备性HPLC-MS纯化，获得化合物126。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.50(1H,d),6.63(1H,dd),6.48(1H,s),6.21(1H,s),4.47-4.34(2H,m),4.21-4.14(2H,m),4.01–3.91(1H,m),3.89-3.60(5H,m),3.48(1H,dd),2.98(2H,s),2.90(2H,t),1.36(2H,dd),0.96(6H,s),0.87(3H,t)
MW(计算值):413.5；MW(观测值):414.4(M+1)
通用方法K：
步骤1：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体15)
中间体152-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮根据通用方法E采用中间体9和丙-2-炔-1-醇合成。
步骤2：
将中间体15(1eq.)溶于THF/DMF(1/1)的混合物中，加入NaH(1.1eq.,60％的矿物油分散液)，随后加入适当的烷基化试剂(1eq.)，将反应物于70℃搅拌。当反应完成后，将混合物用盐水和EtOAc处理，有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。通过制备性HPLC-MS纯化，获得相应的产物。
通用方法K的合成方法的举例说明：
化合物133：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将中间体15(92mg,0.25mmol,1eq.)溶于THF/DMF(6mL,1/1)的混合物中，加入NaH(11mg,0.275mmol,1.1eq.,60％的矿物油分散液)，随后加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(35mg,0.25mmol,1eq.)，将反应物于室温下搅拌16h，然后于70℃搅拌1天。混合物用盐水和EtOAc处理，有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。粗品产物通过制备性HPLC-MS纯化，获得化合物133。
(1H,CDCl3)δppm7.64(1H,s),7.48-7.40(1H,m),7.40-7.35(1H,m),6.40-6.34(1H,m),4.47(4H,s),4.28-4.15(1H,m),3.93-3.56(10H,m),3.43(5H,s),3.06–2.95(2H,m)
MW(计算值):426.5；MW(观测值):427.4(M+1)
通用方法L：
于0℃向tBuOK(2.2eq.)的DMF溶液中滴加中间体6(1eq.)的DMF溶液，将混合物搅拌1h。于0℃向上述溶液中滴加适当的烷基化试剂(10eq.)的DMF溶液，然后将反应物于80℃搅拌。当反应完成后，将混合物冷却至RT，用水骤冷，用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干。通过制备性TLC纯化分离产物。
通用方法L的合成方法的举例说明：
化合物158：9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
于0℃向tBuOK(19mg,0.166mmol,1.1eq.)的DMF(2mL)溶液中滴加中间体6(50mg,0.151mmol,1eq.)的DMF(2mL)溶液，将混合物搅拌1h。于0℃向上述溶液中滴加1-碘-2,2-二甲基-丙烷(0.021mL,0.159mmol,1.05eq.)的DMF(2mL)溶液，然后将反应物于80℃搅拌1天。加入另一份试剂1-碘-2,2-二甲基-丙烷(0.4mL,10eq.)和tBuOK(19mg,0.166mmol,1.1eq.)，将反应物于80℃再搅拌1天。将混合物冷却至室温，用水骤冷，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。通过制备性TLC[DCM/MeOH,98/2]纯化，获得化合物158。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.70-7.56(1H,d),6.95-6.85(1H,d),6.80(1H,s),6.28(1H,s),4.50-4.35(2H,m),4.25-4.10(2H,m),4.05-3.92(1H,m),3.10-3.57(8H,m),3.55-3.40(1H,m),3.05-2.90(2H,m),1.05(9H,s)。
MW(计算值):400.5；MW(观测值):401.2(M+1)
本发明化合物
本发明化合物可以如下所述制备。
化合物1：9-烯丙基氧基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物2：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物3：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和吡啶-4-硼酸制备。
化合物4：2-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈.
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-氰基苯基硼酸制备。
化合物5：3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈.
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3-氰基苯基硼制备。
化合物6：4-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈.
该化合物根据通用方法E采用中间体11和4-氰基苯基硼酸制备。
化合物7：[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈.
该化合物根据通用方法F采用中间体8和溴-乙腈制备，在实验中没有使用KI。
化合物8：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物9：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和吡啶-2-基-甲醇盐酸盐制备。
化合物10：9-(3,5-二氯代-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3,5-二氯代苯基硼酸制备。
化合物11：9-苯并呋喃-2-基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和1-苯并呋喃-2-基硼酸制备。
化合物12：2-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和1-(叔-丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸制备。
化合物13：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
将化合物12(57mg,0.11mmol)溶于DCM/TFA(1/1,2mL)的混合物中，将反应物于室温下搅拌6h。将混合物蒸发至干，回收作为TFA盐的化合物13。
(1H DMSO-d6)δ　ppm8.11(1H,d),7.95-7.86(2H,m),7.57(1H,d),7.43(1H,d),7.15(1H,t),7.10(1H,d),6.71(1H,s),4.31-4.25(2H,m),4.09(2H,t),3.92-3.84(1H,m),3.79(2H,td),3.71-3.57(2H,m),3.55-3.46(1H,m),3.40(1H,dd),3.08(2H,t)
MW(计算值)：429.5MW(观测值)：430.5(M+1)
化合物14：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-甲氧基-5-吡啶硼酸制备。
化合物15：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸制备。
化合物16：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物17：9-(5-叔-丁基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和5-(叔-丁基)-3-(氯代甲基)-1,2,4-二唑制备。
化合物18：5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-(N-甲基氨基羰基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯制备。
化合物19：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-戊-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和戊-1-炔制备。
化合物20：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体22)。
在氮气环境中，向烧瓶中加入中间体11(50mg,0.11mmol,1eq.)、2-乙烯基-吡啶(0.014mL,0.13mmol,1.2eq.)、(DPPF)PdCl2.DCM(4.4mg,0.0054mmol,0.05eq.)和TEA(0.03mL,0.22mmol,2eq.)，然后将烧瓶脱气。再加入DMF(2mL)，将反应物于100℃搅拌16h。将反应物冷却至室温并蒸发至干，然后残留物经硅胶快速色谱纯化，采用0-3％的MeOH/DCM洗脱，获得中间体222-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
(1H,CDCl3)δppm8.66-8.59(1H,m),7.74-7.53(4H,m),7.46(1H,s),7.39(1H,d),7.30-7.15(2H,m),6.37(1H,s),4.48-4.34(2H,m),4.21(2H,t),4.02–3.93(1H,m),3.89-3.59(5H,m),3.53-3.42(1H,m),3.03(2H,m)
MW(计算值)：417.5；MW(观测值)：418.4(M+1)
步骤2：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物20)。
向圆底烧瓶中加入中间体22(45mg,0.11mmol,1eq.)、PtO2(6mg,0.025mmol,0.23eq.)和THF(2mL)。向系统中充入氮气，然后充满氢气，再将反应物于室温下搅拌16h。反应混合物通过SPE胍短柱过滤，将溶剂蒸发至干。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用1-10％的MeOH/DCM洗脱，获得化合物20。
(1H,CDCl3)δppm8.58(1H,dd),7.66-7.56(2H,m),7.22(1H,dd),7.19-7.09(3H,m),6.36(1H,s),4.50-4.36(2H,m),4.25-4.17(2H,m),4.04–3.95(1H,m),3.91-3.62(5H,m),3.50(1H,dd),3.14(4H,s),2.98(2H,t)
MW(计算值)：419.5；MW(观测值)：420.5(M+1)
化合物21：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-((E)-2-吡嗪-2-基-乙烯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体23)。
在氮气环境中，向圆底烧瓶中加入中间体11(50mg,0.11mmol,1eq.)、2-乙烯基-吡啶(0.014mL,0.13mmol,1.2eq.)、(DPPF)PdCl2.DCM(4.4mg,0.0054mmol,0.05eq.)和TEA(0.03mL,0.22mmol,2eq.)，然后将烧瓶脱气。再加入DMF(2mL)，将反应物于100℃搅拌16h。将反应物冷却至室温并蒸发至干，然后残留物经硅胶快速色谱纯化，采用0－4％的MeOH/DCM洗脱，获得中间体232-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-((E)-2-吡嗪-2-基-乙烯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
(1H,CDCl3)δ　ppm8.69(1H,m),8.63-8.58(1H,m),8.49(1H,m),7.84-7.71(2H,m),7.63(1H,d),7.53(1H,s),7.31(1H,s),6.42(1H,s),4.52-4.39(2H,m),4.30-4.22(2H,m),4.02(1H,dd),3.93-3.63(5H,m),3.52(1H,dd),3.08(2H,m)
MW(计算值)：418.5；MW(观测值)：419.4(M+1)
步骤2：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物21)。
向圆底烧瓶中加入中间体23(38mg,0.09mmol,1eq.)、PtO2(5mg,0.021mmol,0.23eq.)和THF(2mL)。向系统中充入氮气，然后充满氢气，再将反应物于室温下搅拌16h。反应混合物通过SPE胍短柱过滤，将溶剂蒸发至干。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用1-10％的MeOH/DCM洗脱，获得化合物21。
(1H,CDCl3)δppm8.55(1H,dd),8.44(2H,dd),7.63(1H,d),7.22(1H,dd),7.15(1H,s),6.36(1H,s),4.36-4.53(2H,m),4.17-4.26(2H,m),3.95-4.07(1H,m),3.61-3.93(5H,m),3.51(1H,dd),3.17(4H,s),2.99(2H,t)
MW(计算值)：420.5；MW(观测值)：421.5(M+1)
化合物22：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和5-吲哚基硼酸制备。
化合物23：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-甲氧基苯基硼酸制备。
化合物24：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯制备。
化合物25：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和1H-吲唑-5-硼酸制备。
化合物26：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和4-甲氧基苯基硼酸制备。
化合物27：3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3-氨基羰基苯基硼酸制备。
化合物28：5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-2-氟-苯甲酰胺。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3-(氨基羰基)-4-氟苯硼酸制备。
化合物29：N-{3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯基}-乙酰胺。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3-乙酰氨基苯基硼酸制备。
化合物30：9-环丙基乙炔基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和乙炔基-环丙烷制备。
化合物31：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和1-乙炔基-环戊醇制备。
化合物32：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和5-嘧啶基硼酸制备。
化合物33：9-环己-1-烯基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和环己烯-1-硼酸频哪醇酯制备。
化合物34：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和1-甲基吲哚-5-硼酸频哪醇酯制备。
化合物35：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和6-甲基吡啶-3-基硼酸制备。
化合物36：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和2-乙炔基-吡啶制备。
化合物37：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和3-甲氧基-丙炔制备。
化合物38：5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-戊-4-炔腈。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和戊-4-炔腈制备。
化合物39：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和丙-2-炔-1-醇制备。
化合物40：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和1-乙炔基-4-甲氧基-苯制备。
化合物41：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和3-乙炔基-吡啶制备。
化合物42：4-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-N-甲基-苯甲酰胺。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和4-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸制备。
化合物43：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3-甲氧基苯基硼酸制备。
化合物44：9-(2-氯代-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-氯代苯基硼酸制备。
化合物45：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和丁-3-炔-1-醇制备。
化合物46：9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和3-氯代甲基-1,5-二甲基-1H-吡唑制备。
化合物47：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和3-氯代甲基-1-甲基-1H-吡唑制备。
化合物48：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和5-氯代甲基-3-甲基-[1,2,4]
二唑制备。
化合物49：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-吗啉-4-基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和4-吗啉代苯基硼酸制备，采用CsF作为碱，DMF作为溶剂。
化合物50：3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-4-氟-苯甲酰胺。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和5-氨基甲酰基-2-氟苯硼酸制备，采用CsF作为碱，DMF作为溶剂。
化合物51：3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-5-氟-苯甲酰胺。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3-(氨基羰基)-5-氟苯硼酸制备，采用CsF作为碱，DMF作为溶剂。
化合物52：9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和3,3-二甲基-丁-1-炔制备。
化合物53：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和4-乙炔基-吡啶制备。
化合物54：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-异唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和5-氯代甲基-3-甲基-异唑制备。
化合物55：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和2-甲基-丁-3-炔-2-醇制备。
化合物56：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-甲氧基-3-吡啶基硼酸制备。
化合物57：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和(氰基甲基)三氟硼酸钾制备。
化合物58：9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯制备。
化合物59：5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈.
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯制备。
化合物60：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和6-异丙氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯制备。
化合物61：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和6-乙氧基吡啶-3-硼酸制备。
化合物62：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2-吡啶基]吗啉制备。
化合物63：9-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2,3-二甲氧基苯基硼酸制备。
化合物64：9-(3-氯代-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3-氯代-2-甲氧基吡啶-4-硼酸制备。
化合物65：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯制备。
化合物66：3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-异烟腈.
该化合物根据通用方法E采用中间体11和4-氰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯制备。
化合物67：9-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2,5-二甲氧基苯基硼酸制备。
化合物68：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌啶制备。
化合物69：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-乙氧基吡啶-3-硼酸制备。
化合物70：9-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2,6-二甲氧基-3-吡啶硼酸制备。
化合物71：4-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-烟腈。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3-氰基吡啶-4-硼酸频哪醇酯制备。
化合物72：9-叔-丁氧基甲基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和叔-丁氧基甲基三氟硼酸钾制备。
化合物73：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-(吡咯烷-1-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)吡啶制备。
化合物74：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-(1-吡咯烷基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)吡啶制备。
化合物75：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-苯基-唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和2-氯代甲基-5-苯基-唑制备。
化合物76：9-(5-叔-丁基-唑-2-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和5-叔-丁基-2-氯代甲基-唑制备。
化合物77：9-(5-环丙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和3-氯代甲基-5-环丙基-[1,2,4]二唑制备。
化合物78：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和3-氯代甲基-5-乙基-[1,2,4]
二唑制备。
化合物79：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和3-氯代甲基-5-甲基-[1,2,4]
二唑制备。
化合物80：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-异丙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体8和3-氯代甲基-5-异丙基-[1,2,4]二唑制备。
化合物81：9-环戊基乙炔基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和乙炔基-环戊烷制备。
化合物82：9-环己基乙炔基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和乙炔基-环己烷制备。
化合物83：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和3-甲基-丁-1-炔制备。
化合物84：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-己-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和己-1-炔制备。
化合物85：9-[3-(苄基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和苄基-甲基-丙-2-炔基-胺制备。
化合物86：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-5-甲基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和5-甲基-己-1-炔-3-醇制备，采用iPr2NH作为碱，THF作为溶剂。
化合物87：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和丁-3-炔-2-醇制备，采用iPr2NH作为碱，THF作为溶剂。
化合物88：9-环丙基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和环丙基三氟硼酸钾制备。
化合物89：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和戊-1-炔-3-醇制备，采用iPr2NH作为碱，THF作为溶剂。
化合物90：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和4-甲基-戊-1-炔-3-醇制备，采用iPr2NH作为碱，THF作为溶剂。
化合物91：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和3-乙基-戊-1-炔-3-醇制备，采用iPr2NH作为碱，THF作为溶剂。
化合物92：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-苯基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和2-苯基-丁-3-炔-2-醇制备，采用Cs2CO3作为碱，MeCN作为回流溶剂。
化合物93：9-(3-苄基氨基-丙-1-炔基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和苄基-丙-2-炔基-胺制备，采用Cs2CO3作为碱，MeCN作为回流溶剂。
化合物94：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
将中间体11(200mg,0.433mmol,1eq.)、呋喃-2-基甲胺(0.038mL,0.433mmol,1eq.)和Cs2CO3(0.17g,0.519mmol,1.2eq.)的甲苯(4mL)悬浮液采用氩气脱气30min，然后加入BINAP(+/-)(16mg,0.026mmol,0.06eq.)和Pd(OAc)2(3.88mg,0.017mmol,0.04eq.)。将反应物加热至65℃16h。将反应物冷却至室温，加入BINAP(+/-)(16mg,0.026mmol,0.06eq.)和Pd(OAc)2(3.88mg,0.017mmol,0.04eq.)，将反应物脱气。将反应物再加热至80℃1天。将反应物冷却至室温，加入BINAP(+/-)(16mg,0.026mmol,0.06eq.)和Pd(OAc)2(3.88mg,0.017mmol,0.04eq.)，将反应物脱气。将反应物脱气。将反应物再加热至80℃1天。将反应物冷却至室温，用DCM稀释，用0.5N KHSO4水溶液洗涤。水层用DCM萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干。粗品产物通过制备性HPLC-MS纯化[H2O(98→2):MeCN(2→98)/0.1％HCO2H]，获得化合物94。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.57-7.48(1H,d),7.38(1H,s),6.68-6.55(1H,d),6.49(1H,s),6.35(1H,s),6.28(1H,s),6.20(1H,s),4.60-4.50(1H,m),4.38-4.30(4H,m),4.22-4.15(2H,m),4.03-3.93(1H,m),3.95-3.60(5H,m),3.55-3.40(1H,t),2.98-2.85(2H,m)
MW(计算值)：409.4；MW(观测值)：410.2(M+1)
化合物95：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯制备。
化合物96：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯制备。
化合物97：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-呋喃-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和2-甲基呋喃-5-硼酸频哪醇酯制备。
化合物98：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和己-1-炔-3-醇制备，采用Cs2CO3作为碱，MeCN作为回流溶剂。
化合物99：9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯制备。
化合物100：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和吡唑-4-硼酸频哪醇酯制备。
化合物101：2-([1,4]二烷 -2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和1-丙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯制备。
化合物102：2-[2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈.
该化合物根据通用方法E采用中间体10和2-氰基苯基硼酸频哪醇酯制备。
化合物103：2-[2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈.
该化合物根据通用方法E采用中间体9和2-氰基苯基硼酸频哪醇酯制备。
化合物104：9-(5-环丙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体7和3-氯代甲基-5-环丙基-[1,2,4]二唑制备。
化合物105：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-丙-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体24)。
中间体242-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-丙-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮根据通用方法E采用中间体11和乙炔基-三甲基-硅烷合成。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.66-7.61(1H,m),7.47-7.43(1H,m),7.42-7.38(1H,m),6.37(1H,s),4.50-4.36(2H,m),4.23-4.16(2H,m),4.04–3.93(1H,m),3.90-3.60(4H,m),3.53-3.44(1H,m),3.02–2.97(1H,m),0.27(7H,s)
MW(计算值)：410.5；MW(观测值)：411.4(M+1)
步骤2：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物105)。
于0℃将TBAF(4.06mL,4.06mmol,1.2eq.)滴加至中间体24(1.39g,3.39mmol,1eq.)的THF(40mL)溶液中，将反应物于0℃搅拌1h。然后将反应物蒸发至干，将残留物再溶于HCl1N中。水相用DCM萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用0-5％的MeOH/DCM洗脱，获得化合物105。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.65(1H,s),7.51-7.46(1H,m),7.45-7.41(1H,m),6.37(1H,s),4.49-4.36(2H,m),4.21(2H,s),4.04–3.94(1H,m),3.90-3.61(5H,m),3.53-3.44(1H,m),3.25(1H,s),3.00(2H,s)
MW(计算值)：330.3；MW(观测值)：331
化合物106：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
将化合物105(50mg,0.15mmol,1eq.)溶于DMF(3mL)中，加入5-溴-嘧啶(47mg,0.30mmol,2eq.)，随后加入TEA(0.062mL,0.44mmol,3eq.)，将混合物脱气。加入Pd(PPh3)3Cl2(5mg,0.0074mmol,0.05eq.)和CuI(6mg,0.029mmol,0.2eq.)，将反应混合物于80℃加热16h。将挥发物蒸发至干，粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用0-5％的MeOH/DCM洗脱，获得化合物106。
化合物107：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和苯基-丙-2-炔基-胺制备，采用iPr2NH作为碱，THF作为溶剂。
化合物108：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和1-吡啶-3-基-丙-2-炔-1-醇制备。
化合物109：9-环戊氧基甲基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体11和环戊氧基甲基三氟硼酸钾制备。
化合物110：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物111：9-环丙基乙炔基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体10和乙炔基-环丙烷制备。
化合物112：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体9和3-甲基-丁-1-炔制备。
化合物113：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和1-丙-2-炔基-1H-咪唑制备。
化合物114：9-(2-环丙基-乙基)-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
向圆底烧瓶中加入中间体10(2g,4.33mmol,1eq.)、中间体20(1.1g,6.5mmol,1.5eq.)、K2CO3(1.8g,13mmol,3eq.)、Pd(OAc)2(19mg,0.087mmol,0.02eq.)、RuPhos(81mg,0.173mmol,0.04eq.)、甲苯(30mL)和H2O(3mL)。将混合物用氮气脱气，于80℃加热16h。将反应物冷却至室温，用盐水骤冷，用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用70-90％的EtOAc/H洗脱，获得化合物114。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.64-7.58(1H,m),7.24-7.19(1H,m),7.13(1H,s),6.35(1H,s),4.49-4.36(2H,m),4.25-4.17(2H,m),4.03–3.95(1H,m),3.90-3.61(5H,m),3.54-3.45(1H,m),3.02–2.95(2H,m),2.81-2.72(2H,m),1.59-1.49(2H,m),0.77-0.64(1H,m),0.49-0.42(2H,m),0.10-0.02(2H,m)
MW(计算值)：382.5；MW(观测值)：383.4(M+1)
化合物115：9-环戊氧基甲基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体10和环戊氧基甲基三氟硼酸钾制备。
化合物116：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物117：9-烯丙基氧基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物118：9-烯丙基氧基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物119：2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体10和中间体14制备。
化合物120：2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙-1-炔基}-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体11和丙-2-炔-1-基(吡啶-3-基甲基)胺制备。
化合物121：2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法I采用化合物111制备。
化合物122：9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
在氮气环境中，将中间体9(13.5g,29.20mmol,1eq.)溶于脱气的DMF(1000mL)中，加入乙炔基环丙烷(3.5g,53.00mmol,1.8eq.)，随后加入Pd(PPh3)3Cl2(1.11g,1.58mmol,0.05eq.)、CuI(1.9g,9.98mmol,0.34eq.)和TEA(12.5mL,89.7mmol,3.1eq.)。将反应混合物于80℃搅拌3h，于室温下搅拌15h。将反应物真空浓缩。然后粗品产物采用热iPrOH研磨纯化，获得化合物122。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.63(1H,d),7.39(1H,dd),7.31(1H,s),6.36(1H,s),4.50-4.39(2H,m),4.20(2H,t),4.02-3.98(1H,m),3.89-3.66(5H,m),3.49(1H,t),2.96(2H,t),1.59-1.48(1H,m),0.98-0.81(4H,m)
MW(计算值)：378.4；MW(观测值)：379.4
ee＝98.3％
化合物123：9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
向圆底烧瓶中加入中间体9(2.08g,4.51mmol,1eq.)、中间体20(1.35g,7.67mmol,1.7eq.)、K2CO3(1.87g,13.53mmol,3eq.)、Pd(OAc)2(20mg,0.09mmol,0.02eq.)、RuPhos(84mg,0.18mmol,0.04eq.)、甲苯(30mL)和H2O(3mL)。将混合物用氮气脱气，于80℃加热1.5天。将反应物冷却至室温，加入更多的试剂2-环丙基-乙基-三氟硼酸钾(0.3eq.),Pd(OAc)2(0.02eq.)、RuPhos(0.04eq.)，将反应物脱气，于80℃加热16h。将反应物冷却至室温，用H2O骤冷，用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用80-90％的EtOAc/H洗脱，获得化合物123。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.64-7.58(1H,m),7.24-7.19(1H,m),7.13(1H,s),6.35(1H,s),4.49-4.36(2H,m),4.24-4.17(2H,m),4.03–3.95(1H,m),3.91-3.62(5H,m),3.49(1H,dd),3.03–2.95(2H,m),2.81-2.73(2H,m),1.59-1.50(2H,m),0.71(1H,s),0.49-0.42(2H,m),0.09-0.03(2H,m)
MW(计算值)：382.5；MW(观测值)：383.4
化合物124：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体9和中间体15制备。
化合物125：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体9和中间体16制备。
化合物126：9-(2,2-二甲基-丁基氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物127：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体25)
中间体25根据通用方法G采用中间体9和4-甲基-戊-1-炔-3-醇制备，采用iPr2NH作为碱，THF作为溶剂。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.65-7.60(1H,d),7.48-7.40(1H,m),7.37(1H,s),6.36(1H,s),4.50-4.30(3H,m),4.25-4.15(2H,m),4.05-3.95(1H,m),3.92-3.60(6H,m),3.68-3.40(1H,m),3.05-2.92(2H,m),2.10-1.95(1H,m),1.93-1.80(1H,m),1.15-1.00(6H,m)
MW(计算值)：410.5；MW(观测值)：411.2(M+1)
步骤2：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物127)
化合物127根据通用方法I采用中间体25制备。
化合物128：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙基-己基氨基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法J采用中间体13和2-乙基-己醛制备。
化合物129：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体6和1-溴-2-甲氧基-乙烷制备，在该实验中没有使用KI。
化合物130：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体6和1-溴-2-乙氧基-乙烷制备，在该实验中没有使用KI。
化合物131：9-环丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体6和溴甲基-环丙烷制备，在该实验中没有使用KI。
化合物132：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-氟-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体6和1-溴-2-氟-乙烷制备，在该实验中没有使用KI。
化合物133：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物134：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法K采用中间体21和1-溴-2-乙氧基-乙烷制备。
化合物135：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-氟-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法K采用中间体21和1-溴-2-氟-乙烷制备。
化合物136：9-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体9和中间体17制备，在DME/H2O(2/1)的混合物中、在微波下于120℃反应20min。
化合物137:9-环己基氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体9和环己基氧基甲基三氟硼酸钾制备，在DME/H2O(2/1)的混合物中、在微波下于120℃反应20min。
化合物138:9-环丙基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体9和中间体18制备，在DME/H2O(2/1)的混合物中、在微波下于120℃反应20min。
化合物139：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法F采用中间体6和2-溴甲基-四氢-吡喃制备，在该实验中没有使用KI。
化合物140：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1：2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体26)。
中间体26根据通用方法G采用中间体9和丁-3-炔-2-醇制备，粗品产物无需定性可以直接用于下一步骤。
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物140)。
化合物140根据通用方法I采用中间体26制备。
化合物141:9-(4,4-二甲基-戊氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
将中间体6(0.1g,0.303mmol,1eq.)、4,4-二甲基-戊-1-醇(35mg,0.303mmol,1eq.)和PPh3(95mg,0.363mmol,1.2eq.)悬浮于1,4-二氧六环(5mL)中，将混合物用氮气脱气。滴加DIAD(0.065mL,0.333mmol,1.1eq.)，将反应物于室温下搅拌2h。将反应混合物蒸发至干，残留物通过制备性TLC纯化，采用EtOAc洗脱，获得化合物141。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.70-7.58(1H,d),6.95-6.82(1H,d),6.77(1H,s),6.27(1H,s),4.50-4.32(2H,m),4.38-4.15(2H,m),4.05-3.92(3H,m),3.92-3.60(5H,m),3.55-3.42(1H,t),3.05-2.92(2H,m),1.85-1.70(2H,m),1.40-1.30(2H,m),0.92(9H,s)
MW(计算值):428.5；MW(观测值):429.2(M+1)
化合物142:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体27)
中间体27根据通用方法H采用中间体25制备。
MW(计算值):424.5；MW(观测值):425.2(M+1)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物142)。
化合物142根据通用方法I采用中间体27制备。
化合物143:9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
将中间体6(2.12g,2.42mmol,1eq.)、4,4-二甲基-戊-1-醇(0.77g,7.71mmol,1.2eq.)和PPh3(2.02g,7.71mmol,1.2eq.)悬浮于1,4-二氧六环(50mL)中，将混合物用氮气脱气。滴加DIAD(1.56mL,7.71mmol,1.1eq.)，将反应物于室温下搅拌2h。将反应混合物用盐水骤冷，用EtOAc萃取，有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干。通过硅胶快速色谱纯化，采用60-100％的EtOAc/H洗脱，获得化合物143。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.66-7.60(1H,m),6.91-6.86(1H,m),6.80-6.76(1H,m),6.28(1H,s),4.48-4.35(2H,m),4.24-4.17(2H,m),4.11-4.04(2H,m),4.02–3.95(1H,m),3.91-3.61(5H,m),3.54-3.45(1H,m),3.03–2.94(2H,m),1.98-1.88(2H,m),1.45-1.36(2H,m),0.78-0.66(1H,m),0.50-0.43(2H,m),0.09-0.03(2H,m)
MW(计算值):412.5；MW(观测值):413.5
化合物145:9-环己基氨基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法J采用中间体13和环己酮制备。
化合物146:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4,4-二甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体28)。
中间体28根据通用方法G采用中间体9制备。
MW(计算值):424.5；MW(观测值):425.4(M+1)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物146)。
化合物146根据通用方法I采用中间体28制备。
化合物147:9-环戊基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体9和中间体19制备，在DME/H2O(2/1)的混合物中、在微波下于120℃反应20min。
化合物148:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体29)
中间体29根据通用方法H采用中间体26制备。
MW(计算值):396.4；MW(观测值):397.2(M+1)
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物148)
化合物148根据通用方法I采用中间体29制备。
化合物149:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体30)
中间体30根据通用方法G采用中间体9和苯基-丙-2-炔基-胺制备。
MW(计算值):443.5；MW(观测值):444.2(M+1)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物149)
化合物149根据通用方法I采用中间体30制备。
化合物150:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体31)
中间体31根据通用方法G采用中间体9和戊-4-炔-2-醇制备，采用iPr2NH作为碱，THF作为溶剂。
MW(计算值):396.4；MW(观测值):397.2(M+1)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物150)
化合物150根据通用方法I采用中间体31制备。
化合物151:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体32)
中间体32根据通用方法G采用中间体9和丁-3-炔-1-醇制备，采用iPr2NH作为碱，THF作为溶剂。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.70-7.65(1H,m),7.45-7.35(1H,m),7.34(1H,s),6.35(1H,s),4.50-4.32(2H,m),4.28-4.10(2H,m),4.05-3.90(1H,m),3.95-3.60(7H,m),3.55-3.40(1H,m),3.05-2.90(2H,m),2.80-2.65(2H,m),2.00-1.80(1H,m)
MW(计算值):382.4；MW(观测值):383.2(M+1)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物151)。
化合物151根据通用方法I采用中间体32制备。
化合物152:9-(环己基-甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
将MeI(0.007mg,0.11mmol,1.2eq.)加至化合物147(38mg,0.092mmol,1eq.)和NaH(6mg,0.15mmol,1.6eq.)的DMF(5mL)溶液中，将反应物于室温下搅拌16h。向反应混合物中加入更多的NaH(6mg,0.15mmol,1.6eq.)和MeI(0.07mg,0.11mmol,1.2eq.)，将其再搅拌2天。混合物用盐水骤冷，用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。将残留物通过制备性HPLC-MS纯化，获得化合物152。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.57-7.50(1H,m),6.71(1H,d),6.53(1H,br.s.),6.21(1H,s),4.51-4.33(2H,m),4.26-4.14(2H,m),4.06–3.93(1H,m),3.92-3.56(6H,m),3.56-3.41(1H,m),3.00-2.90(2H,m),2.88(3H,s),2.04–1.63(2H,m),1.60-1.31(5H,m),1.28-1.08(1H,m)
MW(计算值):425.5；MW(观测值):426.4
化合物153:9-(环己基甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法J采用中间体13和环己烷甲醛制备。
化合物154:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法J采用中间体13和四氢-吡喃-4-甲醛制备。
化合物155:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体33)
中间体33根据通用方法G采用中间体9和3-乙基-戊-1-炔-3-醇制备。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.51-7.46(1H,m),7.28-7.24(1H,m),7.22-7.19(1H,m),6.20(1H,s),4.30-4.19(2H,m),4.08-4.00(2H,m),3.87-3.79(1H,m),3.75-3.47(5H,m),3.39-3.30(1H,m),3.03(1H,br.S),2.88-2.80(2H,m),1.746-1.56(4H,m),0.97(6H,s)
MW(计算值):424.5；MW(观测值):425.5(M+1)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物155)。
化合物155根据通用方法I采用中间体33制备。
化合物156:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体34)
中间体34根据通用方法G采用中间体9和2-甲基-丁-3-炔-2-醇制备。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.58(1H,d),7.38-7.33(1H,m),7.32-7.29(1H,m),6.32(1H,s),4.43-4.32(2H,m),4.18-4.12(2H,m),3.99-3.91(1H,m),3.87-3.58(5H,m),3.50-3.42(1H,m),2.97-2.90(2H,m),1.60(6H,s)
MW(计算值):396.4；MW(观测值):397.3(M+1)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物156)
化合物156根据通用方法I采用中间体34制备。
化合物157:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体35)
中间体35根据通用方法G采用中间体9和戊-1-炔-3-醇制备。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.62-7.57(1H,m),7.41-7.35(1H,m),7.33(1H,s),6.34(1H,s),4.60-4.53(1H,m),4.45-4.33(2H,m),4.20-4.14(2H,m),4.00-3.92(1H,m),3.88-3.59(5H,m),3.51-3.42(1H,m),2.99-2.90(2H,m),1.90-1.74(2H,m),1.07(3H,t)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物157)
化合物157根据通用方法I采用中间体35制备。
化合物158:9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
其合成完全如上所述。
化合物159:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法L采用中间体6和甲烷磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯制备。
化合物160:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体36)
向瓶中加入中间体9(0.15g,0.324mmol,1eq.)、2-甲基-5-三甲基硅烷基-戊-4-炔-2-醇(66mg,0.389mmol,1.2eq)、CuI(2.5mg,0.013mmol,0.04eq.)、iPr2NH(0.41mL,2.92mmol,9eq.)和THF(2mL)。溶液采用氩气脱气15min，加入Pd(PPh3)Cl2(11mg,0.016mmol,0.05eq.)和TBAF(0.39mL,0.39mmol,1.2eq.,1M的THF溶液)。将瓶密封，将反应物加热至80℃16h。将反应混合物蒸发至干，粗品产物通过制备性TLC[DCM/MeOH,98/2]纯化，获得中间体362-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.70-7.58(1H,m),7.45-7.38(1H,m),7.35(1H,s),6.37(1H,s),4.50-4.30(2H,m),4.28-4.15(2H,m),4.05-3.95(1H,m),3.95-3.55(5H,m),3.55-3.40(1H,m),3.05-2.95(2H,m),2.62(2H,s),1.39(6H,s)
MW(计算值):410.5；MW(观测值):411.4
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物160)
化合物160根据通用方法I采用中间体36制备。
化合物161:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法E采用中间体9和4-(四氢吡喃基甲氧基)甲基三氟硼酸钾制备。
化合物162:2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮(中间体37)
将钠(236mg,10.2mmol,2eq.)加至脱气的EtOH(18mL)中，当钠完全溶解后，加入丙二酸乙酯(1.56mL,10.2mmol,2eq.)，将反应物回流1h。然后加入中间体1(995mg,5.12mmol,1eq.)的EtOH(4mL)溶液，将反应物回流1天。当加入2N HCl时，需要的中间体371-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮沉淀出来，用H2O洗涤，最后干燥。
(1H,DMSO-d6)　.ppm7.27-7.18(1H,m),6.84-6.72(3H,m),3.92-3.83(2H,m),3.75(3H,s),3.62(2H,s),2.80-2.70(2H,m)
MW(计算值):262.3；MW(观测值):263.3(M+1)
步骤2:2-氯代-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体38)
将中间体37(920mg,3.51mmol,1eq.)在POCl3(5mL)于50℃加热2天。真空蒸发挥发物，残留物溶于DCM，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发有机相，获得中间体382-氯代-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
(1H,CDCl3)　.ppm7.73-7.66(1H,m),6.98-6.90(1H,m),6.85-6.80(1H,m),6.69(1H,s),4.00-4.20(2H,m),3.91(3H,s),3.04(2H,m)
步骤3:2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物162)
将[1,4]二烷-2-基-甲醇(42mg,0.36mmol,2eq.)溶于DCM(3mL)，加入NaH(14mg,0.36mmol,2eq.,60％的矿物油分散液)。30min后，向混合物中加入中间体38(50mg,0.18mmol,1eq.)，将反应物于室温下搅拌16h。将反应混合物蒸发至干，粗品产物通过制备性HPLC-MS纯化，获得化合物162。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.68-7.62(1H,m),6.95-6.87(1H,m),6.82-6.77(1H,m),6.29(1H,s),4.51-4.35(2H,m),4.26-4.17(2H,m),4.05–3.92(1H,m),3.91-3.60(8H,m),3.55-3.44(1H,m),3.04–2.94(2H,m)
MW(计算值):344.4；MW(观测值):345.0
化合物163:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法L采用中间体6和甲烷磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯制备。
化合物164:9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
将中间体6(1.15g,3.48mmol,1eq.)和3-环丙-1-醇(0.349g,3.48mmol,1eq.)的1,4-二氧六环溶液用氩气脱气10min。加入PPh3(1.096g,4.18mmol,1.2eq.)，反应混合物用氩气再脱气5min。于0℃滴加DIAD(0.745mL,3.83mmol,1.1eq.)。将反应混合物于室温下搅拌16h。加入3-环丙基丙-1-醇(0.150mg,1.49mmol,0.43eq.)和PPh3(0.30g,1.14mmol,0.33eq.)。将反应混合物冷却至0℃，加入DIAD(0.350mL,1.80mmol,5.2eq.)。于室温下1h后，将反应混合物真空浓缩，粗品产物经快速硅胶色谱纯化，获得化合物164。
(1H,DMSO-d6)δppm7.93(1H,d),6.97-6.92(2H,m),6.53(1H,s),4.24-4.23(2H,m),4.08(2H,t),4.00(2H,t),3.98-3.74(3H,m),3.68-3.57(2H,m),3.51-3.48(1H,m),3.37(1H,t),2.96(2H,t),1.84-1.80(2H,m),1.36-1.30(2H,m),0.81-0.63(1H,m),0.42-0.39(2H,m),0.04-0.02(2H,m)
MW(计算值):412.5；MW(观测值):413.0(M+1)
化合物165:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体39)
中间体39根据通用方法G采用中间体9和3-甲氧基-丙炔制备。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.68(1H,d),7.48(1H,d),7.42(1H,s),6.40(1H,s),4.50-4.41(2H,m),4.38(2H,s),4.23(2H,t),4.05-3.98(1H,m),3.89-3.70(5H,m),3.55-3.50(4H,m),3.03(2H,t)
MW(计算值):382.4；MW(观测值):383.4(M+1)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物165)
化合物165根据通用方法I采用中间体39制备。
化合物166:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体40)
中间体40根据通用方法G采用中间体9和3-甲氧基-丙炔制备。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.54(1H,d),7.31(1H,d),7.26(1H,s),6.28(1H,s),4.39-4.30(2H,m),4.12(2H,t),3.95-3.91(1H,m),3.82-3.58(5H,m),3.50(1H,m),3.16(1H,s),2.89(2H,t),2.05-1.98(4H,m),1.90-1.70(4H,m)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物166)
化合物166根据通用方法I采用中间体40制备。
化合物167:2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
该化合物根据通用方法G采用中间体10和4-乙炔基-四氢-吡喃-4-醇制备。
化合物168:2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
步骤1:2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体40)
中间体41根据通用方法G采用中间体10和3-甲氧基-丙炔制备。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.56(1H,d),7.48(1H,d),7.33(1H,s),6.27(1H,s),4.32-4.27(2H,m),4.23(2H,s),4.08(2H,t),3.88-3.85(1H,m),3.76-3.49(5H,m),3.40-3.34(4H,m),2.90(2H,t)
步骤2:2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物165)
化合物168根据通用方法I采用中间体41制备。
化合物169:2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
步骤1:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(中间体42)
中间体42根据通用方法G采用中间体10和1-乙炔基-环戊醇制备。
(1H,CDCl3)δ　ppm7.47(1H,d),7.25(1H,d),7.20(1H,s),6.22(1H,s),4.32-4.24(2H,m),4.05(2H,t),3.88-3.85(1H,m),3.77-3.52(5H,m),3.38(1H,t),2.83(2H,t),2.02–1.90(4H,m),1.85-1.67(4H,m)
步骤2:2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物169)
化合物169根据通用方法I采用中间体42制备。
化合物170:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将中间体6(0.15g,0.45mmol,1eq.)、2-丙氧基-乙醇(63μL,0.55mmol,1.2eq.)和PPh3(144mg,0.55mmol,1.2eq.)悬浮于1,4-二氧六环(5mL)，将混合物用氮气脱气。加入DIAD(0.108mL,0.55mmol,1.2eq.)，将反应物于RT搅拌过夜。加入0.5eq.的DIAD和PPh3，将反应混合物于室温再搅拌2h。反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，获得化合物170。
化合物171:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将中间体6(0.15g,0.45mmol,1eq.)、2-异丙氧基-乙醇(63μL,0.55mmol,1.2eq.)和PPh3(144mg,0.55mmol,1.2eq.)悬浮于1,4-二氧六环(5mL)，将混合物用氮气脱气。加入DIAD(0.108mL,0.55mmol,1.2eq.)，将反应物于室温下搅拌5h。加入0.5eq.的DIAD和PPh3，将反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物经硅胶柱纯化，获得化合物171。
化合物172:2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将中间体7(0.25g,0.76mmol,1eq.)、2-丙氧基-乙醇(105μL,0.91mmol,1.2eq.)和PPh3(238mg,0.91mmol,1.2eq.)悬浮于1,4-二氧六环(10mL)，将混合物用氮气脱气。加入DIAD(0.180mL,0.91mmol,1.2eq.)，将反应物于RT搅拌过夜。加入0.3eq.的DIAD和PPh3，将反应混合物于室温再搅拌24h。反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物经硅胶柱纯化，获得化合物172。
化合物173:2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
将中间体7(0.25g,0.76mmol,1eq.)、2-异丙氧基-乙醇(105μL,0.91mmol,1.2eq.)和PPh3(238mg,0.91mmol,1.2eq.)悬浮于1,4-二氧六环(10mL)，将混合物用氮气脱气。加入DIAD(0.180mL,0.91mmol,1.2eq.)，将反应物于室温下搅拌5h。加入0.3eq.的DIAD和PPh3，将反应混合物于搅拌室温过夜。反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物经硅胶柱纯化，获得化合物173。
化合物174:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
步骤1:3-甲氧基-丙基-三氟硼酸钾
在氮气环境中，向配备回流冷凝器和加液漏斗的2-颈圆底烧瓶中加入镁(471mg,19.20mmol,3eq.)和Et2O(2mL)。加入1滴无水(2-溴-乙基)-环丙烷，随后加入2滴二溴乙烷。一旦出现第一次气泡，滴加1-溴-3-甲氧基-丙烷(1g,6.54mmol,1eq.)的Et2O(10mL)溶液。加入完成后，将获得的悬浮液于室温下搅拌1h。向另一个充入氮气的烧瓶中加入B(OMe)3(1.1mL,9.81mmol,1.5eq.)的THF(12mL)溶液，将其冷却至-78℃。通过双头针向该溶液中滴加3-甲氧基-丙基溴化镁悬浮液。将混合物于-78℃搅拌1h，然后温热至室温1h。冷却后，将混合物冷却至0℃，滴加饱和的KHF2水溶液(5.8mL,4.5M,4.1eq.)，将反应混合物温热至室温。30min后，将溶液真空浓缩。干燥的固体用热丙酮研磨，过滤除去无机盐。浓缩获得的滤液，固体残留物用Et2O研磨。过滤并真空干燥，获得3-甲氧基-丙基-三氟硼酸钾，中间体43。
(1H,DMSO-d6)δppm3.19–3.13(5H,m),1.38–1.29(2H,m),-0.1-0.19(2H,m)
步骤2:2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮
化合物174根据通用方法E采用中间体9和43制备。
表II：本发明化合物的质谱数据
MW：分子量  calc：计算值  obs：实测值
表III：本发明化合物的NMR数据
生物学实施例
1.体外试验
1.1.细胞试验：GTp-γ.S结合试验
下列实验可以用于测定GPR84的激活。通过测定非水解类似物[35S]GTPγS与Gα亚基的结合，[35S]GTPγS结合实验可以测定激动剂占有GPCR后G蛋白激活的水平。
该实验在加入下列试剂的情况下在96孔板中进行。首先向试验板中加入50μL化合物，随后加入EC80浓度(该浓度可以使得GPR84的活性达到80％)的20μL的3,3’二吲哚基甲烷。在最后一步中，加入30μL含有膜-GTPγS-SpA珠的混合物[混合物组成如下：20μg/孔的膜，它源自过度表达GPR84的稳定的细胞系[膜在0.1μM GDP中于4℃预温育15min)；0.1nM的[35S]GTPγS(Perkin Elmer,NEG030)和0.5mg/孔的PVT-WGA SpA珠(Perkin Elmer,RPNQ0001)]。所有成分均在实验缓冲液中稀释，该缓冲液含有20mM HEPES pH7.4；5mM MgCl2；250mM NaCl；0.05％BSA；75ug/mL皂苷。将反应物于室温下温育90min，随后以2000rpm离心15min。离心后迅速在Topcount读板仪(Perkin Elmer)上读板(读取时间，1min/孔)。
表IV：选择的本发明化合物的GPR84实验GTPγS IC50(nM)
na：没有活性的
*>1001nM
**501-1000nM
***101-500nM
****0.01-100nM
2.细胞实验
2.1.人中性粒细胞迁移实验
申请人已经确定：GPR84激动剂(MCFA例如癸酸钠、3,3’二吲哚基甲烷和蒽贝素)能够诱导中性粒细胞的趋化性，GPR84拮抗剂能够阻断GPR84激动剂-诱导的趋化性，但是不能阻断IL8-诱导的趋化性，这说明G蛋白偶联受体84(GPR84)在中性粒细胞的募集过程中起到了至关重要的作用。
因此，GPR84激动剂或拮抗剂的作用可以在中性粒细胞迁移实验中分析。在中性粒细胞迁移实验中，自人类志愿者白细胞层新鲜分离的中性粒细胞采用化合物处理30分钟。随后将中性粒细胞转移至Corning HTStranswell96通透性支持系统统(permeable support system)的上层孔中，其中低层孔加入EC80浓度(该浓度可以使得GPR84的活性达到80％)的蒽贝素溶液。温育1h后，采用ATPlite荧光ATP检测分析系统(Perkin Elmer,Cat.N°.:436110)，通过测定低层孔中的ATP-含量而定量测定在低层隔室中中性粒细胞向蒽贝素的迁移。
2.1.1自人白细胞层分离中性粒细胞
人白细胞层采用等体积的冰冷DPBS稀释。将20mL稀释的白细胞层与4mL的ACD缓冲液(140mM柠檬酸、200mM柠檬酸钠和220mM葡萄糖)轻柔混合。然后，向混合物中加入12mL的6％右旋糖酐/0.9％NaCl溶液(将15g右旋糖酐T2000和2.25g NaCl溶于250mL H2O中)，将样品缓慢反复颠倒至多20次。将总体积转移至新的接收器中，于室温下温育1h从而使得出现的两相完全分离。然后将微黄色上层液转移至干净的离心管中，将其以1300rpm、于4℃离心12分钟。离心后，弃去上层液，将剩余的细胞沉淀物迅速悬浮于12mL冰-冷的H2O中，红血球出现细胞溶解。20秒后，加入4mL冰冷的0.6M KCl。将样品小心地混合，以1300rpm、于4℃离心6分钟。弃去上层液，再次重复一次红血球溶解过程。随后，将细胞沉淀物再悬浮于4mL DPBS中，在15mL离心管中，在5mL淋巴细胞分离液(Nycomed Pharma,Cat.N°.:1114545)中分层。以1300rpm、于4℃离心12分钟后，移除上层液，将含有中性粒细胞的细胞沉淀物再悬浮于25mL趋化性缓冲液(RPMI1640介质，补充有10mM HEPES；每次实验新鲜制备)。
2.1.2.迁移实验
制备浓度为每毫升8.9×106个细胞的细胞悬浮液。向180μL的细胞悬浮液中加入在趋化性缓冲液中的20μL的化合物溶液。将混合物于37℃温育30分钟，15分钟后加入中间的细胞再悬浮液。随后，将70μL细胞悬浮液转移至配有5.0μm孔径的聚碳酸酯膜(Corning,Cat.N°.:3387)的Corning HTS transwell96通透性支持系统的上层隔间。然后向transwell系统的接受孔中加入200μL趋化性缓冲液，该缓冲液含有化合物和趋化试剂(蒽贝素)。于37℃、5％CO2中温育1h后，移出transwell系统的上层板，将接受板中的细胞悬浮液转移至96-孔V-底板。将50μL DPBS加至接受板中以防止剩余细胞干燥。将V-底板以1500rpm离心6分钟。移出上层液，将细胞再悬浮于50μL DPBS中。然后将细胞再转移回transwell系统的接受板中。然后，将100μL ATPlite溶液(Perkin Elmer,Cat.N°:436110)加至细胞中。将板在黑暗中、振摇下温育10分钟。然后将170μL细胞溶解产物转移至白色96-孔板中，测定荧光。测定的荧光信号与自上层孔向接受孔中迁移的细胞数具有线性相关性。
表VII：人中性粒细胞迁移抑制
*>1001nM
**501-1000nM
***101-500nM
****0.01-100nM
2.2.大鼠中性粒细胞迁移实验
申请人已经确定：GPR84激动剂(MCFA例如癸酸钠、3,3’二吲哚基甲烷和蒽贝素)能够诱导中性粒细胞的趋化性，GPR84拮抗剂能够阻断GPR84激动剂-诱导的趋化性，但是不能阻断IL8-诱导的趋化性，这说明G蛋白偶联受体84(GPR84)在中性粒细胞的募集过程中起到了至关重要的作用。
因此，GPR84激动剂或拮抗剂的作用可以在中性粒细胞迁移实验中测定。在大鼠中性粒细胞迁移实验中，自腹腔注射糖原(0.1％,w/v)后的大鼠中新鲜分离的中性粒细胞采用化合物处理30分钟。随后将中性粒细胞转移至Corning HTS transwell96通透性支持系统的上层孔中，其中低层孔加入EC80浓度(该浓度可以使得GPR84的活性达到80％)的蒽贝素溶液。温育1h后，采用Cell Titer Glow Substrate实验系统(Promega,Cat.N°.:G755B)，通过测定低层孔中的ATP-含量而定量测定在低层隔室中中性粒细胞向蒽贝素的迁移。
2.2.1.自大鼠中分离中性粒细胞
腹腔注射糖原(0.1％,w/v)后24h，通过腹腔灌注采用25mL HBSS收集细胞，然后以1300rpm、于4℃离心12分钟。离心后，弃去上层液，将剩余的细胞沉淀物迅速悬浮于12mL冰-冷的H2O中，红血球出现细胞溶解。20秒后，加入4mL冰冷的0.6M KCl。将样品小心地混合，以1300rpm、于4℃离心6分钟。弃去上层液，将细胞沉淀物再悬浮于4mL DPBS中，在15mL离心管中，在5mL淋巴细胞分离液(Nycomed Pharma,Cat.N°.:1114545)中分层。以1500rpm、于4℃离心30分钟后，移除上层液，将含有中性粒细胞的细胞沉淀物再悬浮于5mL趋化性缓冲液(RPMI1640介质，补充有10mM HEPES；每次实验新鲜制备)。
2.2.2.迁移实验
制备浓度为每毫升8.9×106个细胞的细胞悬浮液。向90μL的细胞悬浮液中加入在趋化性缓冲液中的10μL的化合物溶液。将混合物于37℃温育30分钟，15分钟后加入中间的细胞再悬浮液。随后，将75μL细胞悬浮液转移至配有5.0μm孔径的聚碳酸酯膜(Corning,Cat.N°.:3387)的Corning HTS transwell96通透性支持系统的上层隔间。然后向transwell系统的接受孔中加入200μL趋化性缓冲液，该缓冲液含有化合物和趋化试剂(蒽贝素)。于37℃、5％CO2中温育1h后，移出transwell系统的上层板，向接受板中加入70μL Cell Titer Glow底物(Promega,Cat.N°.:G755B)。将接受板在黑暗中、振摇下温育10分钟。然后将180μL细胞溶解产物转移至白色96-孔板中，测定荧光。测定的荧光信号与自上层孔向接受孔中迁移的细胞数具有线性相关性。
3.ADME、PK和安全模型
3.1水溶解度
自10mM的DMSO储备液开始，在DMSO中制备化合物的系列稀释液。将稀释液系列转移至96NUNC Maxisorb板的F-底部，于室温下加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)或0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH3.0)。
在5个相同稀释步骤中，最终浓度在18.75至300μM的范围内。最终DMSO浓度不超过3％。
将200μM芘(Pyrene)加至每个96孔板的交叉点，作为显微镜Z-轴校准的参比点。
将实验板密封，于37℃温育1h，同时以230rpm振摇。然后在白光显微镜下扫描板，获得每个浓度的沉淀物的各自的图片。分析沉淀物，通过定制开发的软件工具将其转化为数值。显示化合物完全溶解时的化合物的第一个浓度为报告浓度，然而真实的浓度为该浓度与一个稀释步骤之间的较高的点。
溶解度值以μM和μg/mL报告。
3.2.热力学溶解度
于室温下，在2mL玻璃瓶中，在0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)或0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH3.0)中制备2mg/mL的化合物的两种不同溶液。
添加磁力搅拌后，将样品于室温下搅拌24h。
24h后，将瓶以1400rpm离心10分钟。然后将样品的上层液转移至MultiscreenR Solubility板(Millipore,MSSLBPC50)，采用抽真空装置过滤(10-12"Hg)到干净的Greiner聚丙烯V-底96孔板中。在DMSO中制备每个样品的两种稀释液(稀释因子10和100)。如果需要的峰面积没有处于标准曲线中，可以制备其它稀释液。
采用10mM DMSO储备液(由干物质制备)制备200μg/mL的工作储备液。采用200μg/mL的工作储备液，在DMSO中制备该化合物的标准曲线。在2mL试管中，制备8种浓度和两种质量对照样品(QC)。采用200μg/mL的工作储备液，制备第一份3个浓度(50、35和15μg/mL)和第一种QC样品(20μg/mL)。采用50μg/mL的溶液制备第四种浓度(5μg/mL)，采用15μg/mL的溶液制备第五种浓度(1μg/mL)。采用1μg/mL的溶液制备最后三种浓度(0.2、0.1和0.05μg/mL)。采用第一种QC样品制备第二种QC样品(0.5μg/mL)。
将每一个步骤的稀释液系列、质量对照和样品稀释液的一个体积转移至96孔Deepwell板中。将样品注射到LC-MS/MS系统(Applied Biosystems的API2000)。
在LC-MS/MS上以0.5mL/min的流速分析样品。溶剂A为0.1％的甲酸水溶液，溶剂B为0.1％的甲酸甲醇溶液。在Pursuit5C182.0mm柱(Varian)上在阳离子喷雾下运行样品。溶剂梯度洗脱总运行时间1.4分钟，范围10％B至100％B。
热力学溶解度样品采用QuanLynx软件分析。对于标准曲线而言，在分析中可以使用线性或二次曲线。排除偏差大于15％的标准曲线的样品；该曲线的最低浓度可以变化至多20％。以样品的峰面积对标准曲线作图以获得该化合物的溶解度。
溶解度值以μM或μg/mL报告。
3.3微粒体稳定性
将10mM在DMSO中的化合物储备溶液在105mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)中稀释1,668倍。将50μL该化合物的稀释液转移至96孔实验板中：时间点0分钟1次(T0板)，时间点30分钟1次(T30板)，于37℃预热。
在时间0对照样品(T0板)中，向各个孔中加入100μL MeOH(1:1)。然后向每个实验板(T0和T30min)中，加入50μL微粒体混合物。
最终的反应物浓度：3μM化合物，0.5mg/mL微粒体，0.4U/mLGDPDH，3.3mM MgCl2，3.3mM葡萄糖-6-磷酸盐和1.3mM NADP+。
将T30板于37℃、300rpm温育，温育30分钟后，采用MeOH(1:1)终止反应。将样品混合、离心，收集上层液用于LC-MS/MS(AppliedBiosystems的API2000)分析。
在LC-MS/MS上以0.5mL/min的流速分析样品。溶剂A为0.1％的甲酸水溶液，溶剂B为0.1％的甲酸甲醇溶液。在Pursuit5C182.0mm柱(Varian)上在阳离子喷雾下运行样品。溶剂梯度洗脱总运行时间1.4分钟，范围10％B至100％B。时间0时母体化合物的峰面积被认为是100％剩余。自时间0计算温育30分钟后的剩余百分比。缓冲液中最终实验浓度的化合物的溶解度通过显微镜观察，也报告了结果。
3.4肝细胞稳定性
将实验化合物(初始浓度1μM,n＝2)与汇集的冷藏保存的肝细胞(Celsis International)的悬浮液(细胞密度为0.25-0.5百万存活细胞/mL)一起在含有4mM谷氨酰胺和2mM硫酸镁的Williams’Medium E中温育。该温育在振摇的水浴中于37℃进行，于0、10、20、45和90分钟时自温育取样100μL，通过加入含有卡马西平(作为分析内标)的100μL乙腈终止反应，将样品离心，上层组分通过LC-MS/MS分析。将仪器响应(即峰高)与0时间点样品(作为100％)进行对比以测定剩余化合物的百分比。每个化合物的剩余百分比％的Ln图用于测定肝细胞温育的半衰期。半衰期的值如下计算：T1/2(min)＝-0.693/λ，其中λ为Ln浓度对时间曲线的斜率。标准化合物睾酮、咪达唑仑和4-甲基伞形酮均可以包含在该实验设计中。
3.5血浆蛋白结合(平衡透析)
将10mM在DMSO中的化合物储备溶液在DMSO中以稀释因子10稀释。将该溶液在新鲜融解的人、大鼠、小鼠或犬血浆(BioReclamation INC)中进一步稀释，使其最终浓度为5μM，DMSO的最终浓度为0.5％。
制备配有插件的Pierce Red Device板(ThermoScientific)，向缓冲液隔室中充入450μL PBS，向血浆隔室中充入300μL加入内标的血浆。将该板于37℃温育4h，同时以100rpm振摇。温育后，将120μL两个隔室内容物转移至在96孔圆底PP深孔(Nunc)中的480μL甲醇中，用铝箔盖密封。将样品混合，立即于4℃、以1400rcf离心，将上层液转移至96孔v-底PP板(Greiner,651201)中，用于LC-MS/MS Applied(Biosystems的API2000)分析。
将样品在LC-MS/MS上以0.5mL/min的流速分析。溶剂A为0.1％的甲酸水溶液，溶剂B为0.1％的甲酸甲醇溶液。在Pursuit5C182.0mm柱(Varian)上在阳离子喷雾下运行样品。溶剂梯度洗脱总运行时间1.4分钟，范围10％B至100％B。
缓冲液隔室和血浆隔室中化合物的峰面积被认为是100％化合物。从这些结果可以获得与血浆结合的百分率，报告为血浆结合百分率。
PBS中最终实验浓度的化合物的溶解度可以通过显微镜检测以显示是否观察到沉淀。
3.6Caco2渗透性
双向Caco-2实验如下进行。Caco-2细胞获自European Collection ofCell Cultures(欧洲细胞培养物保藏中心)(ECACC,cat86010202)，在24-孔Transwell板(Corning，细胞生长区：0.33cm2，膜孔径：0.4μM，膜直径：6.5mm)中将细胞培养21天后使用。
将2×105细胞/孔接种于平板培养基中，该培养基含有DMEM+GlutaMAXTM-I+1％NEAA+10％FBS(FetalCone II)+1％Pen/Strep。每2-3天更换该培养基。
在含有25mM HEPES(pH7.4)的Hanks’平衡盐溶液中制备的实验和对照化合物(普萘洛尔和若丹明123或长春花碱，均购自Sigma)，以10μM的浓度加至Transwell板组合的顶端(125μL)或底部(600μL)隔室中，最终DMSO的浓度为0.25％。
将50μM荧光黄(Sigma)加至所有孔的供体缓冲液中，通过监测荧光黄渗透性以测定细胞层的完整性。因为荧光黄(LY)不能自由地渗透亲脂性屏障，LY迁移的高度表明了细胞层的完整性较差。
于37℃温育并在定轨摇床中以150rpm振摇1h后，自顶端(A)和底部(B)隔室中取出70μL的等份量，加至96孔板中的100μL的50:50乙腈:水溶液中，该溶液含有分析内标(0.5μM卡马西平)。
采用Spectramax Gemini XS(Ex426nm和Em538nm)测定干净的96孔板中的荧光黄，孔中还含有取自底部外侧和顶部的150μL液体。
样品中化合物的浓度通过高效液相色谱/质谱(LC-MS/MS)测定。
表观渗透率(Papp)值如下计算：
Papp＝[化合物]接收器最终×V接收器/([化合物]供体最初×V供体)/Tinc×V供体/表面积×60×10-6cm/s
V＝隔室体积
Tinc＝温育时间
表面积＝0.33cm2
流出比率(作为自顶端细胞表面的主动流出的指标)采用Papp B>A/PappA>B的比例计算。
采用下列实验接受标准：
普萘洛尔：Papp(A>B)值≥20(×10-6cm/s)
若丹明123或长春花碱：Papp(A>B)值<5(×10-6cm/s)流出比率≥5.
荧光黄渗透性：≤100nm/s
3.7QT间期延长的电位
在hERG手动膜片钳实验(manual patch clamp assay)中评价QT间期延长的可能。
3.7.1传统全细胞膜片钳
采用Pulse v8.77软件控制的EPC10扩大器(HEKA)进行全细胞膜片钳记录。串联电阻通常小于10MΩ，补偿大于60％，记录不会漏减。电极由GC150TF移液管玻璃(Harvard)生产。
外部电解液含有：135mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES,pH7.4。
内部膜片移液管溶液含有：100mM Kgluconate、20mM KCl、1mMCaCl2、1mM MgCl2、5mM Na2ATP、2mM谷胱甘肽、11mM EGTA、10mM HEPES,pH7.2。
采用Biologic MEV-9/EVH-9快速灌注系统灌注药物。
在HEK293细胞稳定表达的hERG通道上进行所有的记录。将细胞在12mm圆盖玻片(German glass,Bellco)上培养，所述盖玻片采用两个铂棒(Goodfellow)固定在记录隔间中。hERG流采用激活脉冲至+40mV进行1000ms、随后通过尾电流脉冲至–50mV进行2000ms诱发，钳制电位为-80mV。每20秒进行脉冲，所有的实验均于室温下进行。
3.7.2数据分析
计算每个实验化合物的IC50值。计算在手动hERG膜片钳中的IC50与全血试验中的未结合IC50之间的倍差。
为了制备浓度响应曲线，在电压逐步升高至50mV期间测定尾电流振幅峰值。采用下列方程进行浓度-响应数据的曲线拟合：
y＝a+[(b–a)/(1+10^((logc-x)d)]
其中a为最小响应，b为最大响应，d为斜率，该方程可以用于计算IC50(其中y＝50，c为IC50值)和IC20(其中y＝20，c为IC20值)。采用Software Inc.)软件进行所有曲线的拟合。100倍或更大的差异说明QT间期延长的低电位。
3.8药物动力学研究
3.8.1大鼠单次给药的药物动力学研究
化合物在PEG200/生理盐水混合物中制成用于静脉途径给药的制剂，在PEG400/0.5％甲基纤维素(10/90v/v)中制成用于口服给药途径的制剂。实验化合物以5-10mg/kg的剂量通过单次食管管饲法、以1mg/kg通过尾静脉推注给药于雄性Sprague-Dawley大鼠。每个组有3只大鼠。通过大鼠插管自颈静脉或者自后眶窦收集血样，采用肝素锂作为抗凝剂，取血时间点范围如下：0.05-8h(静脉内途径)和0.25－6或24h(口服途径)。全血样品以5000rpm离心10min，获得的血浆样品于-20℃储存以待分析实验。
3.8.2大鼠多剂量药物动力学研究
将化合物在PEG400/0.5％甲基纤维素(10/90v/v)中制成用于口服给药途径的制剂。实验化合物以30或300mg/kg的剂量通过食管每日管饲法给予雄性Sprague-Dawley大鼠14天。每个组有3只大鼠。通过尾静脉收集血样，采用肝素锂作为抗凝剂，在第1、7和14天的下列时间点取血：0.25、1、4、8和24h。另外，在第2天于0.25、1和4h取血，在第4和11天于0.25h取血。全血样品以5000rpm离心10min，获得的血浆样品于-20℃储存以待分析实验。
3.8.3定量测定血浆中化合物水平
通过LC-MS/MS方法测定每个实验化合物的血浆浓度，其中质谱以阳离子或阴离子电喷雾模式操作。
3.8.4药物动力学参数的测定
采用(,US)计算药物动力学参数。
3.97-天大鼠毒性研究
通过管饲法，以100、300和1000mg/kg/天的日剂量，在Sprague-Dawley雄性大鼠中进行实验化合物的7-天口服毒性研究以评价其可能毒性和毒代动力学，给药的剂量体积稳定在10mL/kg/天。
将实验化合物在PEG400/0.5％甲基纤维素(10/90,v/v)中配制。每个组包括6只主要雄性大鼠以及3只附属动物用于毒代动力学研究。第4组以相同的频率、剂量体积以及相同的给药途径仅给予PEG400/0.5％甲基纤维素(10/90,v/v)，作为载体对照组。
该研究的目的是测定不会发生可辨识不良反应的最低剂量(无明显副作用水平-NOAEL)。
3.10细胞色素P450抑制
在人肝微粒体和特定的探测底物中测定可逆的CYP抑制和时间依赖性CYP3A4抑制。
3.10.1在人肝微粒体中的P450抑制，可逆的抑制
评价实验化合物对人细胞色素P450异酶CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4的抑制可能性。
在DMSO中制备实验化合物的10mM储备溶液，在Tris缓冲液(100mM pH7.4)中连续稀释，于37℃、在振摇的水浴中加入肝微粒体(Xenotech LLC)和NADPH。获得7种不同浓度的实验化合物(0.05-100μM)、1％DMSO和1mM NADPH以进行反应。
15或30分钟后，通过加入含有作为分析内标物的卡马西平的100μL乙腈终止反应。将样品离心，上层液组分通过LC-MS/MS分析。对于每个同种型而言，采用咪达唑仑和睾酮作为探测底物，将仪器响应(峰高)与DMSO对照的响应(被视为100％)对比以测定探测代谢中的降低百分率。采用Graphpad Prism软件对探测代谢的抑制百分率与Log[实验化合物浓度]作图。将S形剂量响应模型拟合为数据以测定IC50。
采用硝苯地平和阿托伐他汀作为探测底物抑制CYP3A4，具体进行如下：
在甲醇中制备实验化合物的1.67mM储备溶液，在50mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中以1:3连续稀释，加入人肝微粒体(BD Gentest)和探测底物。7种不同浓度的化合物(0.045-33.3μM)、2％甲醇、0.1mg/mL微粒体、10μM阿托伐他汀或5μM硝苯地平。于37℃预热5分钟，通过加入辅因子混合物(7.65mg/mL葡萄糖-6-磷酸盐、1.7mg/mL NADP、6U/mL葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶)开始反应。
于37℃5min(硝苯地平)或10min(阿托伐他汀)后，反应(50μL)采用150μL乙腈:甲醇(2:1)溶液和内标(华法令)终止。将样品离心，通过LC-MS/MS分析上层组分。将仪器响应(实验化合物/内标峰面积的比例)与溶剂对照的响应(假定为100％)对比以便于测定探测代谢的降低百分比。采用对照活性百分比与浓度作图，采用GraphPad Prism软件拟合以获得IC50。
3.10.2在人肝微粒体中的CYP3A4抑制，时间依赖性
评价实验化合物对人细胞色素P450异酶3A4的时间依赖性抑制效能。将化合物与人肝微粒体一起预温育，然后加入探测底物。将结果与化合物不与人肝微粒体一起预温育的情况对比以观察IC50是否有变化，说明时间依赖性抑制。
在DMSO中制备实验化合物的10mM储备溶液，采用Tris缓冲液(100mM,pH7.4)以1:20的倍数稀释，再在Tris缓冲液/5％DMSO中连续稀释。
将辅因子NADPH和每个实验化合物稀释液在两个不同板中混合0-30min分钟预温育。仅向“30分钟预温育”板中加入人肝微粒体(XenotechLLC)，然后将两个板均在振摇水浴中、于37℃温育30分钟。预温育后，将微粒体加至“0分钟”板，向两个板中加入适当的探测底物(在0.5％DMSO中)。然后将板再置于水浴中用于进一步温育。
对共6种不同的实验化合物浓度(1.6-50μM)进行评价。采用含有卡马西平(作为分析内标物)的100μL乙腈终止反应。将样品离心，通过LC-MS/MS分析上层组分。对于每个同种型而言，将仪器响应(与内标的峰高比)与DMSO对照的响应(被视为100％)对比以测定探测代谢中的降低百分率。采用Graphpad Prism软件对探测代谢的抑制百分率与Log[实验化合物浓度]作图。将S形剂量响应模型拟合为数据以测定IC50。
4.体内研究
本发明化合物的体内活性可以在下面的体内有效性炎症模型中证实。
4.1炎性肠病(小鼠)。
小鼠慢性DSS-诱发的炎性肠病模型(IBD)是经过充分确认的炎性肠病的疾病模型(Wirtz S.等,2007Nature Protocols2,541-546；Sina C.等,2009J.Immunol.1837514-7522)。
为了诱发慢性结肠炎，给雌性BALB/c小鼠喂饲溶于饮用水中的4％右旋糖酐硫酸钠(DSS)4天，随后3天定期给予常规饮用水。将该过程重复三次。该方案能够诱发严重的结肠炎同时避免了高死亡率。将动物分为数个组：
a.纯水；仅有载体,n＝10),
b.患病(DSS；仅有载体，n＝10),
c.作为对照的柳氮磺胺吡啶(DSS；20mg/kg/天，p.o.，n＝10)和
d.实验化合物(DSS；1、3、10、30mg/kg/天,p.o.,n＝10)。
每隔一天测定临床参数。疾病活动指数(DAI)是由体重减轻、粪便性状和直肠出血的各个分值组成的复合测定。根据Sina等(2009)描述的方案，在实验的第20天处死小鼠。处死的同时，取出完整的结肠，用无菌PBS冲洗。将结肠末梢部位解剖用于组织分析、基因表达和蛋白水平测定。
4.2胶原性关节炎(小鼠)。
小鼠胶原性关节炎(CIA)是金标准类风湿性关节炎模型(Brand等,2007Nature Protocols2,1269-1275,Lin等,2007Br J Pharmacol1,829-831)。给DBA1//J雄性小鼠注射胶原II溶液(完全弗氏佐剂)。在21天后通过第二次注射(不完全弗氏佐剂)促进免疫反应。在31天时，根据Khachigian等的方法对关节炎评分(Khachigian等,2006Nature Protocols1,2512-2516)，使得动物随机达到每组的平均临床分值为2。将动物分为数个组：完好(没有治疗，n＝5)、患病(仅有载体，n＝10)、作为对照的(10mg/kg，3×周，i.p.，n＝10)和实验化合物(3、10或30mg/kg/天，p.o.，n＝10)。自第31天至46天持续治疗性给药，每天对关节炎进行评分。第46天处死小鼠，对每个动物的后爪进行X-射线拍照，骨侵蚀的严重程度采用放射性Larsen评分分级(Salvemini等,2001关节炎Rheum44,2909-2921)。
4.3烟雾模型(小鼠)
将雌性同系交配的C57BL/6J小鼠每天暴露于烟雾(TS)共连续11天，导致肺部炎症，通过支气管肺泡灌洗(BAL)回收的细胞总数有所增加。最后暴露后24h，与同样处理的空气暴露组相比。暴露于TS的时间由最初实验开始(第1天)时的25分钟增加至第3天至第11天的最多45分钟。将动物分为数个组：完好(没有治疗，n＝5)、患病(仅有载体，n＝10)、作为对照的罗氟司特(5mg/kg/天，p.o.，n＝10)和实验化合物(10或30mg/kg//bid，p.o.，n＝10)。在第11天结束时，在BAL中对巨嗜细胞、上皮细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数。进一步分析BAL中的基因表达和蛋白水平。对肺组织进行解剖用于组织分析、基因表达和蛋白水平测定。
本领域技术人员应当理解，前述说明从本质上讲是说明性和解释性的，意欲阐明本发明及其优选的实施方案。通过常规实验，技术人员可以识别不背离本发明精神的显而易见的修饰和变化。所有此类修改变化均应当包含在权利要求范围内。因此，本发明应当不受上述说明的限定，而是由下面的权利要求及其等同物限定。
本说明书中引用的所有出版物包括但不限于专利和专利申请引入本文作为参考，如同每个出版物特定地和单独地引入本文作为充分阐述的参考。
应当理解，影响因素例如各种化合物的分化细胞渗透能力可能有助于体外生化试验和细胞试验中化合物活性之间的差异。
本申请给出的和陈述的本发明化合物的至少某些名称可以通过获自商业化学命名软件程序自动生成，没有进行各自查证。实施该功能的代表性程序包括Open Eye Software,Inc.出售的Lexichem命名工具和MDL,Inc.出售的Autonom Software工具。在指定的化学名称和绘画的结构之间有差异的情况下，以绘画的结构为准。
本文中所示化学结构采用或/DRAW制作。本文所述结构中的碳、氧或氮原子上的任何开放化合价表明了氢原子的存在。当结构中存在手性中心但是手性中心上没有显示立体化学时，该结构也包括了与该手性结构相关的对映体。
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Claims (20)

1.式Ia化合物、其可药用的盐、溶剂合物或可药用的盐的溶剂合物：
其中：
R1为H、Me或卤素；
L1不存在或者为–O-、-S-或-NR4a-；
G为
R2，
-W-L2-R2或
-W-L3-R3；
W为C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个三键的C2-4亚炔基；
L2不存在或者为–O-；
R2为
-H，
-C1-8烷基，任选被1-3个独立选自下列的基团取代：
οOH，
ο卤素，
οCN，
οC1-6烷氧基，
οC3-7环烷基，
ο含有1-3个独立选自S和O的杂原子的4-6元杂环烷基，
ο含有1-3个独立选自N、S和O的杂原子的5－6元杂芳基，和
ο苯基，
-含有一个双键的C4-7环烯基，
-含有一个双键和1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－7元杂环烯基，
-任选被一或多个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基，
-含有1－2个独立选自S和O的杂原子的4－10元杂环烷基，任选被1－3个独立选择的R5基团取代，
-含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被1－3个独立选择的R6基团取代，或
-任选被一或多个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基；
L3为-NR4b-；
R3为
-C1-4烷基，被下列基团取代：
ο任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基，或
ο含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团的R取代，
-含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
－任选被一或多个独立选择的R7基团取代的C6-10芳基；
每个R4a和R4b独立选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5为氧代或R6；
R6为
-OH，
-卤素，
--NO2，
-任选被1－3个独立选自卤素和OH的基团取代的C1-6烷基，
-任选被1－3个独立选自卤素和OH的基团取代的C1-6烷氧基，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR8，
--C(＝O)NR9R10，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基，或者
-含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的5－6元杂芳基，任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素和-C(＝O)OR11取代；
R7为C1-4烷基或卤素；并且
每个R8、R9、R10和R11独立选自H和C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R1为H。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IIa或IIIa：
其中L1、W、L2和R2如权利要求1所定义。
4.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IIa，且L1不存在。
5.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IIIa，L1不存在或者为-O-；W为C1-4亚烷基或具有一个双键的C2-4亚烯基。
6.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IIIa，L1不存在；W为具有一个三键的C2-4亚炔基；L2和R2如权利要求1所定义。
7.权利要求5或6的化合物或其可药用的盐，其中L2不存在。
8.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IIIa，其中L1和L2不存在，W为–CH2-CH2-、-CH＝CH-或C≡C-，R2如权利要求1所定义。
9.权利要求3－8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－10元杂芳基，其任选被1－3个独立选择的R6基团取代。
10.权利要求9的化合物或其可药用的盐，其中R6选自OH、卤素、C1-6烷基、被一或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的4－7元杂环烷基和苯基。
11.权利要求3－8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为C1-8烷基，其任选被1－3个独立选自下列的基团取代：OH、卤素、CN、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、含有1－3个独立选自S和O的杂原子的4－6元杂环烷基、含有1－3个独立选自N、S和O的杂原子的5－6元杂芳基和苯基。
12.权利要求3－8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为C3-7环烷基。
13.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
9-烯丙基氧基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
4-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3,5-二氯代-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-苯并呋喃-2-基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(5-叔-丁基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-戊-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺，
5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-2-氟-苯甲酰胺，
N-{3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯基}-乙酰胺，
9-环丙基乙炔基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环己-1-烯基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-戊-4-炔腈，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
4-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-N-甲基-苯甲酰胺，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2-氯代-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-吗啉-4-基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-4-氟-苯甲酰胺，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-5-氟-苯甲酰胺，
9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-异唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
5-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3-氯代-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
3-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-异烟腈，
9-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
4-[2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-烟腈，
9-叔-丁氧基甲基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-苯基-唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(5-叔-丁基-唑-2-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(5-环丙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-异丙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环戊基乙炔基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环己基乙炔基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-己-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-[3-(苄基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-5-甲基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-苯基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3-苄基氨基-丙-1-炔基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-呋喃-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-[2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
2-[2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苄腈，
9-(5-环丙基-[1,2,4]二唑-3-基甲氧基)-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环戊氧基甲基-2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基乙炔基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2-环丙基-乙基)-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环戊氧基甲基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-烯丙基氧基-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-烯丙基氧基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙-1-炔基}-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,2-二甲基-丁基氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙基-己基氨基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-氟-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-氟-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环己基氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环丙基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(4,4-二甲基-戊氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环己基氨基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-环戊基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(环己基-甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(环己基甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-([1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
2-((R)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮，和
2-((S)-1-[1,4]二烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
14.药用组合物，所述药用组合物含有权利要求1－13中任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
15.权利要求14的药用组合物，其含有另一种治疗药物。
16.权利要求1－13中任一项的化合物或其可药用的盐或者权利要求14或15的药用组合物，其用作药物。
17.权利要求1－13中任一项的化合物或其可药用的盐或者权利要求14或15的药用组合物，其用于治疗或预防炎性疾病。
18.用于治疗或预防炎性疾病的方法，该方法包括给予预防或治疗有效量的权利要求1－13中任一项的化合物或其可药用的盐或者权利要求14或15的药用组合物。
19.权利要求18的方法，其中权利要求1－13中任一项的化合物或其可药用的盐与另一种治疗药物组合给药。
20.权利要求17的用途或权利要求18的方法，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎、血管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、先天性肺间质纤维化、银屑病、克隆病和/或溃疡性结肠炎。
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