CN103819520A - 黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷选择水解鼠李糖制单糖苷方法 - Google Patents
黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷选择水解鼠李糖制单糖苷方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷选择水解鼠李糖制黄酮单葡萄糖苷方法，其领域属于化学和医药。黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷在水液或碱水液中，与大孔吸附树脂混合，加热或加酸，其双糖苷被大孔吸附树脂分散、吸附、固化，经干燥，在酸或脱水剂的催化下，分子中鼠李糖与酮类试剂缩合，在酸的作用下脱去分子中鼠李糖，经有机溶剂或碱水洗脱，回收溶剂或酸化，可得黄酮单葡萄糖苷。本发明解决了黄酮双糖苷类在酮类试剂中难分散、水解鼠李糖选择性不高的问题。本发明操作简单，有机溶剂易于回收，成本低廉，产率高，易于工业化生产。通过该法，橙皮苷等黄酮能工业化生产橙皮素单葡萄糖苷、香叶木素单糖苷、橙皮素二氢查尔酮单葡萄糖苷等化合物。
Description
技术领域
本发明涉及大孔吸附树脂吸附、分散、固化多种黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷，通过与酮类进行缩酮化，高度选择性去除分子中鼠李糖的通用方法，其领域属于化学和医药。
背景技术
黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷：黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷广泛存在自然界中，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗肿瘤，保护心脑血管等生物活性。黄酮芸香糖苷是指α-L-鼠李糖基（1→6）-β-D-葡萄糖基－黄酮类苷元；黄酮新橙皮糖苷是指α-L-鼠李糖基（1→2）-β-D-葡萄糖基－黄酮类苷元。黄酮芸香糖苷代表性化合物：芦丁（CAS:153-18-4 ）、橙皮苷（CAS:520-26-3 ）及其衍生物地奥明（CAS:520-27-4 ）、甲基橙皮苷（CAS:11013-97-1）、橙皮苷二氢查尔酮，木犀草素-7-O-rutinose等；黄酮新橙皮糖苷代表性化合物：柚皮苷（CAS:10236-47-2 ）及其衍生物野漆树苷（CAS:17306-46-6）、柚皮苷二氢查尔酮（CAS: 18916-17-1））、新橙皮苷二氢查尔酮（CAS: 20702-77-6）、芸香柚皮苷（CAS:14259-46-2）、新橙皮苷（CAS: 13241-33-3）、异鼠李素-3-O-新橙皮苷（CAS: 55033-90-4）等。黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷类化合物，分子中含有双糖基，苷元多含酚羟基，致使其极性大，难以透过亲脂性的细胞膜，生物利用度低。因此，选择性水解黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷中的鼠李糖，变成黄酮单糖苷，一方面，有助于降低其极性，提高亲脂性，有利于吸收，提高其生物利用度，更好的发挥生物活性；另一方面，能够获得突出优点的中间体，用于食品、医药或化妆品领域，如橙皮苷二氢查尔酮，甜味微弱，当分子中鼠李糖被水解掉，生成橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷，后者是一种低热量的非营养性的人工合成甜味剂，其甜度以摩尔为基准，约为蔗糖的300-500倍，甜味纯正，无不愉快的苦味和后味，并具有果实风味，可用于甜味剂、增香剂和矫味剂。由于涉及的含鼠李糖黄酮芸香苷或新橙皮糖苷较多，没有必要逐一列举，现以橙皮苷为代表，进行说明。
橙皮苷来源、作用及性质：柑橘是世界最大的水果，我国有丰富的柑桔资源，橙皮苷广泛存在于芸香科植物中如橘皮中，如2010版中国药典规定青皮含橙皮苷不得低于5.0％，陈皮含橙皮苷含量不得低于3.5%，提取制备工艺简单，其价格低廉。在国内对柑桔的利用仅局限在对柑桔果实的利用，对果皮还没引起足够的重视，柑橘皮渣作为加工的副产品占30%-50%。仅有少部分被回收作为陈皮使用和提取橙皮苷，但大部分被丢弃，造成极大的浪费和环境污染。橙皮苷具有维持渗透压，增强毛细血管韧性，缩短出血时间，降低胆固醇等作用，在临床上用于心血管系统疾病的辅助治疗，可培植多种防止动脉硬化和心肌梗塞的药物。橙皮苷难溶于水，微溶于甲醇、乙醇、不溶于丙酮、氯仿等溶剂，致使其生物利用度很低。需对其进行结构修饰，其结构修饰产物主要有甲基橙皮苷、地奥明、橙皮苷二氢查尔酮、橙皮素、圣草酚、香叶木素、木犀草素。
橙皮苷衍生物的作用及缺陷：（1）甲基橙皮苷，是橙皮苷3'-OH甲基化产物，具有维生素P样的效能，可增强维生素C的作用，主要用于抗氧剂。与橙皮苷相比，甲基橙皮苷虽能够溶于水，但分子中存在芸香糖基，生物利用度不高；其次分子中3'-OH甲基化，其抗氧能力较橙皮苷弱。（2）地奥明，又名地奥司明，具有维生素P样的作用，能降低血管脆性及异常的通透性，主要用于治疗痔疮，慢性静脉功能不全等。地奥明不不溶于水及常见有机溶剂，难以制成合适剂型；其次分子中也存在芸香糖，生物利用度低，约为11％。（3）橙皮苷二氢查尔酮，系橙皮苷开环还原产物，为新开发产品，用于抗氧剂。同样分子中存在芸香糖基，生物利用度不高。（4）其它修饰产物均为橙皮苷脱芸香糖及其衍生物，均为难溶于水，难以制成合适的剂型。
橙皮苷及其衍生物去除鼠李糖的方法：橙皮苷、地奥明、甲基橙皮苷、橙皮苷二氢查尔酮，分子中均含有芸香糖基，即α-L-鼠李糖基（1→6）-β-D-葡萄糖基。脱去其分子中的鼠李糖基，橙皮苷可制备橙皮素-7-O-葡萄糖苷、地奥明可制备香叶木素-7-O-葡萄糖苷、甲基橙皮苷可制备甲基橙皮素-7-O-葡萄糖苷、橙皮苷二氢查尔酮可制备橙皮素二氢查尔酮4'-O-葡萄糖苷。以橙皮苷制备-7-O-葡萄糖苷为例，现有文献报道，主要有酸水解法和酶解法。酸水解法：一方面，橙皮苷中存在鼠李糖苷键和葡萄糖苷键，H3O+在与鼠李糖苷键发生反应时，也能与葡萄糖苷键发生反应，且鼠李糖苷基和葡萄糖苷键基为1，6位，距离较远，相互干扰较小，致使水解选择性较差，橙皮素-7-O-葡萄糖苷收率低。另一方面，橙皮苷水中溶解度太低，而且水解的橙皮素不溶于水，附着在橙皮苷的表面，阻止其继续水解，故水解时间较长，水液体积过大，能耗过高。酶解法：一方面，橙皮苷不溶于水及常见有机
溶剂，难以制备合适酶解水液，酶解之后水液处理较为繁琐。另一方面，专有的橙皮酶生产难度大，成本高。地奥明、甲基橙皮苷水解文献报道较少，未见有地奥明工业化生产香叶木素-7-O-葡萄糖苷、甲基橙皮苷甲基橙皮素-7-O-葡萄糖苷。此外，生物发酵法，单独使用也难以奏效，常用发酵－酶解－提取耦联制备（[1] 浙江省农业科学院.发酵－酶解－提取耦联制备橙皮素单葡萄糖苷的方法[P].中国，申请号201210386971.5），系对酶解法的一种改进，同样具有酶解效率较低，步骤复杂，生产成本过高，应用价值不大。橙皮素-7-O-葡萄糖苷极性较橙皮苷小，水溶性较橙皮苷大50倍，生物利用也较橙皮苷高，橙皮素-7-O-葡萄糖苷可以通过加氢开环还原成橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷。后者是一种优秀的化合物，截至目前，未见产业化。同时已公开的制备方法中，包括酸水解法和酶解法，均不具备工业化生产的价值。
橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷：也有称橙皮素二氢查尔酮-7-O-葡萄糖苷或橙皮素二氢查尔酮单葡萄糖苷。橙皮素二氢查耳酮葡萄糖可用于甜味剂、增香剂和矫味剂。由于其分子中含有酚羟基，兼有一定水溶性，有抗炎、抗氧化等作用，尚能够用于功能性食品开发。张英珍等人对橙皮苷催化加氢，水解脱去鼠李糖，以橙皮苷计，总收率23％，方法繁琐，收率低，不具备工业价值([2] 张英珍,柴焕龙.新型甜味剂－橙皮素二氢查耳酮葡萄糖苷的合成研究.南昌大学学报(工科版),1988,(03): 39-42)。王三永用新橙皮苷二氢查尔酮酶解法制备橙皮素二氢查尔酮-β-D-7-O-葡萄糖苷（[3] 王三永，李春荣，王辉，等.橙皮素二氢查耳酮-7-O-葡萄糖苷及其制备方法和应用[P]. 中国，申请号201010129631.5）。在该法中：一方面，新橙皮苷二氢查尔酮远较橙皮苷或橙皮苷二氢查尔酮价格昂贵；另一方面，新橙皮苷
二氢查尔酮分子量较橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷分子量大162。理论上，1g新橙皮苷二氢查尔酮经过酶解可制备0.7g橙皮素二氢查尔酮-β-D-7-O-葡萄糖苷（假定损耗为0，回收率100％），但在其4个实施例中，1g新橙皮苷二氢查尔酮经过酶解，分别得到0.9g，1.3g、1.7g、1.8g的酶解产物，说明产物含有较多杂质，而且柚皮苷酶价格昂贵；且整个工艺复杂。上述的两个方面决定由新橙皮苷二氢查尔酮制备橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷业化价值不高
鼠李糖苷的温和水解方法及缺陷：用稀酸（0.02-0.05mol的HCl或H2SO4）在含水醇中经短时间（半小时至数小时）加热回流，可水解去氧糖的苷键，2-羟基糖的苷键在此条件下，不容易断裂。但是如果能将鼠李糖与丙酮形成缩酮，2-OH的质子化作用，能显著被消弱，水解变得难度显著降低，选择性大幅度提高。铃兰毒苷为例([4] 吴立军.天然药物化学[M].人民卫生出版社,2012,333-334)。该方法要求鼠李糖苷化合物能够在丙酮中溶解，才可以
使用。然而，（1）黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷为双糖苷，极性大，在丙酮等极性较低的溶剂中溶解度小；（2）黄酮分子中含有两个苯环通过三碳相连，且三碳多被氧化、关环，其共平面性较好，在水、醇、丙酮等溶剂中易形成结晶，溶解度低；（3）再者鼠李糖分子内氢键，也降低其在在水、醇、丙酮等溶剂中的溶解度。三者共同作用，其在丙酮中溶解度极小，难以进行。柚皮苷虽在丙酮中有一定溶解度，曾对在丙酮中有一定溶解度的柚皮苷进行缩酮水解，结果刚开始柚皮苷在丙酮溶解，约10min后，析出更为整齐的柚皮苷，未见柚皮素-7-O-葡萄糖苷生成，经多次实验，结果均是如此。故该法的最大缺陷，是无法将含有鼠李糖的黄酮苷分散在丙酮等溶剂中，难以利用此法，选择性水解鼠李糖。
大孔吸附树脂性质及应用：大孔吸附树脂是一类不含交换基团且有大孔结构的高分子吸附树脂，其孔径与比表面积都比较大，在树脂内部具有三维空间立体孔结构，其不溶于酸、碱及各种有机溶剂，具有良好的化学、物理稳定性、比表面积大、吸附容量大、选择性好、吸附速度快、解吸条件温和、再生处理方便、使用周期长、宜于构成闭路循环、节省费用等诸多优点。故大孔吸附树脂广泛应用水溶液中有选择地吸附有机物，在中草药有效成分的富集上广泛应用。
选择性去除鼠李糖刻不容缓：黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷，选择性去除分子中鼠李糖制备黄酮单糖苷，已有大量的文献或专利，然迄今为止，尚无一种选择性高、操作简单、成本低廉、后处理方便，收率较高、绿色环保的工业生产路线。致使许多优秀的黄酮单糖苷类化合物，如橙皮素-7-O-葡萄糖苷、橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷、香叶木素-7-O-葡萄糖苷等，没有很好的生产路线，仍停留在无法工业化生产的文献或专利中。芸香科水果是世界第一大水果，我国也是柑橘、柚子产量大国，其橙皮苷、柚皮苷来源丰富，利用丰富的橙皮苷、柚皮苷及它们衍生物，制备橙皮苷、柚皮苷及它们衍生物制备黄酮单糖苷，提升其价值，以期创造巨大经济效益，已经刻不容缓。
发明内容
本发明目的：提供一种黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷高选择去除其分子中鼠李糖，制备黄酮单糖苷的低成本、高产率的工业化生产方法，一方面将双糖苷变单糖苷，极性降低，提高亲脂性，有利于吸收，提高生物利用度，更好的发挥生物活性；另一方面，利用来源丰富、价格低廉的橙皮苷、柚皮苷及它们的衍生物，制备具有突出优点的黄酮单糖苷，如橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷，橙皮素-7-O-葡萄糖苷、香叶木素-7-O-葡萄糖苷，用于食品、医药或化妆品领域，造福人类，并提升其商品附加价值。
本发明解决的办法：
将黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷，通过大孔吸附树脂分散、吸附，固化在大孔吸附树脂的表面或内孔道的表面上。解决其在丙酮等酮类溶剂中难溶解，不能分散的问题；
已分散、吸附、固化大孔吸附树脂上的黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷在酮类或含酮类的非极性溶剂中，分子通过酸或脱水剂催化形成缩酮类化合物，然后水解鼠李糖。解决水解过程中鼠李糖选择性不高的问题。
技术特征：
一、黄酮芸香糖苷或新橙皮糖吸附、分散、固化大孔吸附树脂表面：
黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷与大孔吸附树脂按一定比例混合，加入水加热溶解黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷，摇匀，黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷被大孔吸附树脂所吸附，固化在大孔吸附树脂的表面上或内孔道的表面上（用于水溶性较大的黄酮芸香糖苷或新橙皮苷类化合物的分散、吸附和固化）；
黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷被碱水溶解后，与大孔吸附树脂按一定比例混合，缓缓滴加酸，并摇匀，至黄酮香糖苷或新橙皮糖苷水液颜色退去，黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷被大孔吸附树脂所吸附，固化在大孔吸附树脂的表面上或内孔道的表面上（用于水溶性较小的黄酮芸香糖苷或新橙皮苷类化合物的分散、吸附和固化）；
二、吸附黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷大孔吸附树脂的干燥：
滤除大孔吸附树脂水液，并用少量水洗涤树脂，晾干或低温干燥，得干燥的吸附黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷大孔吸附树脂；
三、吸附在大孔吸附树脂上干燥的黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷形成缩酮及水解：
将干燥的吸附黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷大孔吸附树脂，与酮类溶剂或含有酮类溶剂的非极性溶剂混合，在脱水剂或酸的催化下，黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷与酮类形成缩合，生成，黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷的缩合物，经酸催化，在一定温度下水解，得黄酮单糖苷与鼠李糖酮类缩合物，TLC/HPLC跟踪检查至反应较好，停止水解；
四、分离获得
滤过酮类溶剂或加入除酸剂，密闭蒸馏酮类或含酮的非极性溶剂；
树脂经乙醇等有机溶剂洗脱，回收有机溶剂，即得黄酮单糖苷（适合水溶性稍大的单糖苷，如橙皮苷二氢查尔酮或新橙皮苷二氢查尔酮制备橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷，等）；
树脂经碱水溶解，滤过，碱水洗涤树脂，合并碱液，酸中和，析出黄酮单葡萄糖苷，滤过，得黄酮单葡萄糖苷（适合水溶性较低的单糖苷，如地奥明制备香叶木素-7-O-葡萄糖苷、野漆树苷制备芹菜素-7-O-葡萄糖苷制备，等）。
为了进一步理解本发明和指导思想，以详细化学反应式及大孔吸附树脂对黄酮糖苷类进行吸附能力估算说明：由于涉及黄酮芸香糖苷或新橙皮糖化合物和酮类较多，黄酮芸香糖苷化合物以橙皮苷为例，酮类以丙酮为例说明高选择性脱去黄酮芸香糖苷中鼠李糖的原理：（1）葡萄糖上的氧苷键，存在p-π共轭效应，电子云流向苯环羰基，而鼠李糖上的氧苷键不存在p-π共轭效应，故鼠李糖氧苷键电子云较为丰富，较葡萄糖氧苷键优先质子化，优先水解。（2）葡萄糖6位为鼠李糖基，而鼠李糖6位为去氧的甲基，空间位阻小，优先水解。（3）葡萄糖上的氧苷键与苷元相连，被大孔吸附树脂所吸附，紧贴大孔吸附树脂表面，而鼠李糖为极性键，裸露在大孔吸附树脂的表面，受到大孔吸附树脂空间位阻最小，故鼠李糖优先水解。（4）鼠李糖与酮类形成缩酮，显著降低了鼠李糖2-OH质子化作用，而葡萄糖不能形成缩酮，2-OH质子化作用无明显降低；
黄酮橙皮糖苷化合物以柚皮苷为例，酮类以丙酮为例：说明选择性水解去除分子中鼠李糖的原理：（1）葡萄糖上的氧苷键，存在p-π共轭效应，电子云流向苯环羰基，而鼠李糖上的氧苷键不存在p-π共轭效应，故鼠李糖氧苷键电子云较为丰富，较葡萄糖氧苷键优先质子化，优先水解；（2）鼠李糖6位为去氧的甲基，2位为羟基，与葡萄糖6位为羟甲基基，2位为鼠李糖基相比，空间位阻及质子化干扰较小，鼠李糖优先水解；（3）葡萄糖上的氧苷键与苷元相连，被大孔吸附树脂所吸附，紧贴大孔吸附树脂表面，而鼠李糖为极性键，裸露在大孔吸附树脂的表面，受到大孔吸附树脂空间位阻最小，故鼠李糖优先水解，三者叠加，造就了鼠李糖高选择性水解；（4）鼠李糖与酮类形成缩酮，显著降低了鼠李糖2-OH质子化作用，而葡萄糖不能形成缩酮，2-OH质子化无明显降低；
在上述化学反应示例中，黄酮芸香糖苷和黄酮新橙皮糖苷，通过大孔吸附树脂分散及丙酮的缩酮化作用，其对鼠李糖的选择水解，由两种增加至四种，特别是缩酮化作用，四种作用的叠加使其对鼠李糖的水解具有高度的选择性。
大孔吸附树脂对黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷的分散吸附能力粗略估算：以橙皮苷为例：由于大孔吸附树脂主要吸附苷元等非极性部位，其吸附部位主要为苷元，橙皮素长度为12个C-C键长12×1.54×10-10m，宽度为6个C-C键长6×1.54×10-10m，分子的苷元为长方形，粗略估算每个分子橙皮素面积＝长×宽＝12×1.54×10-10×6×1.54×10-10＝1.70755×10-18 m2；以大孔吸附树脂D101计，每1g 按400m2计([4] 吴立军.天然药物化学[M].人民卫生出版社,2012,39)，100g大孔吸附树脂具有400m2/g×100g＝40000 m2，可均匀分散40000/1.70755×10-18＝2.3425×1022个；折算摩尔量＝2.3425×1022/（6.02×1023）＝0.03891196，其中6.02×1023为阿伏加德罗常数；折算橙皮苷的质量＝0.03891196×610.56＝23.7g，610.56为橙皮苷摩尔质量；每1 m2可分散＝23.7g/40000＝23.7×1000mg/40000＝0.5925mg；实际上分子面积不是长方形，且排列也不一定均匀，故实际用量通常较理论用量要少一些（经实验，100g D101型大孔吸附树脂能够可以 吸附10g橙皮苷），大孔吸附树脂具有较大的比表面积，能够均匀分散黄酮芸香糖或新橙皮糖苷类化合物。
本发明所说的黄酮芸香糖苷，是指黄酮类化合物-O-芸香糖，芸香糖指α-L-鼠李糖基（1→6）-β-D-葡萄糖基，代表性化合物如橙皮苷（CAS:520-26-3 ）、地奥明（CAS:520-27-4 ）、甲基橙皮苷（CAS :11013-97-1）、橙皮苷二氢查尔酮(结构如(V))，木犀草素-7-O-rutinose、芦丁（CAS:153-18-4 ）。
本发明所说的黄酮新橙皮糖苷，是指黄酮类化合物-O-新橙皮糖，新橙皮糖指α-L-鼠李糖基（1→2）-β-D-葡萄糖基，代表性化合物如柚皮苷（CAS:10236-47-2 ）、野漆树苷（CAS:17306-46-6）、柚皮苷二氢查尔酮（CAS: 18916-17-1））、芸香柚皮苷（CAS:14259-46-2）、新橙皮苷（CAS: 13241-33-3）、新橙皮苷二氢查尔酮（CAS: 20702-77-6）。
本发明所说的大孔吸附树脂，指各种苯乙烯型、苯乙烯型衍生物，如ɑ-甲基苯乙烯等、交联的具苯乙烯、苯丙烯型，代表性大孔吸附树脂如Amberlite XAD4、XAD1600、XAD7HP、XAD9、Duolite XAD761、Porapak S、Porapak R、Diaion HP-20、SIP-1300、H-103、D3520、X-5、D101、MD、CAD-40、AB-8、NAK-9、S-8、DA、GDX-105、D、DM2等型号，其与苷的重量比例为1:1-1000:1，其中水溶性较大的黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷与大孔吸附树脂优选的比例为1：10-1：40，水溶性较小的黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷与大孔吸附树脂优选的比例为1：5-1：20。
本发明所说的酮类，指低沸点、空间位阻较小的酮类，如丙酮、丁酮、2－戊酮、环己酮、环戊酮等，其中优先选用丙酮。
本发明所说的酸，指不含水及结晶水的：无机酸，如浓硫酸、无水HCl、无水磷酸等；路易斯酸：如FeCl2、FeCl3、AlCl3、AlNO3等；磺酸类：甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等；有机酸：甲酸、三氯乙酸、草酸等；其它：三硝基苯酚等；其中优选浓硫酸、无水HCl、甲磺酸。
本发明所说的脱水剂，指具有较强的吸水能力的盐类，如无水氯化镁、无水氯化亚铁、无水氯化钙、氯化钠、无水硫酸铁、无水硫酸铜硫、无水硫酸钙、无水硫酸铝、无水磷酸钙、无水磷酸铁等，此外也包括五氧化二磷、硅胶等。
本发明所说的黄酮单糖苷，主要指黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷经过大孔吸附树脂分散、酮类缩合选择性脱去鼠李糖，所得的黄酮单糖苷，代表性化合物如橙皮素-7-O-葡萄糖苷 (CAS：31712-49-9)、橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷(结构如I)、甲基橙皮素-7-O-葡萄糖苷(结构如II)、香叶木素-7-O-葡萄糖苷 (CAS：20126-59-4)、木犀草素-7-O-葡萄糖苷（CAS: 5373-11-5）、柚皮素-7-O-葡萄糖苷(结构如III)、芹菜素-7-O-葡萄糖苷（CAS: 578-74-5）、柚皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷(结构如IV)、槲皮素-3-O-葡萄糖苷 (CAS：21637-25-2)。
本发明提供了一种利用大孔吸附树脂，吸附、分散固化糖苷类化合物，利用分子中鼠李糖基与酮类化合物进行缩合生成缩酮类化合物，选择脱性水解脱去分子中鼠李糖通用方法，尤其适合黄酮芸香糖苷或新橙皮苷制备相应的黄酮单糖苷类化合物，其操作简单，绿色环保，成本低廉，收率较高，易于工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了黄酮芸香糖苷类化合物或黄酮新橙皮糖苷类化合物，通过大孔吸附树脂吸附、分散、固化，其分子中鼠李糖与酮类缩合，形成黄酮芸香糖苷缩酮类化合物或黄酮新橙皮糖苷缩酮类化合物，通过水解鼠李糖制备黄酮葡萄糖苷类化合物的通用制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，对不同黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷类化合物进行适当改进工艺参数，如调整树脂的种类、用量；酮的种类、用量；酸的种类、用量；温度等而实现不同黄酮芸香糖苷或新橙皮糖类化合物的水解制备黄酮单葡萄糖苷。特别需要指出的是，各种黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷类化合物在水解制备黄酮单葡萄糖苷的过程中，大孔吸附树脂起到吸附、分散、固化作用，黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷与酮类缩合，选择性水解分子中鼠李糖，它们都将被视为本发明所包括。相关人员明显不能在脱离本发明的内容、精神和范围对本文所述的方法、原理进行适当改动或变更与组合，来实现和应用本发明技术；
由于涉及的黄酮芸香糖或新橙皮糖苷类化合物，种类较多，数目众多。因此，不能对每一种苷类化合物进行举例说明，但为了进一步理解本发明，以黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷分水溶性及酮溶性进行分类说明，实施例如下。
第一类：溶解度在水和酮类溶剂中较小
实施例1：地奥明制备香叶木素-7-O-葡萄糖苷
称取90%地奥明10g，加入KOH3.0g，加入水150ml，摇匀至橙皮苷溶解（红棕色溶液），加入大孔吸附树脂140g（246ml），摇匀，边振摇，边缓缓滴加醋酸至酸性（红棕色颜色逐渐褪去），再加醋酸2ml，摇匀，加入大孔吸附树脂10g，摇匀，放置30min后，滤过，用300ml水分次洗涤，至滤过，抽干，用纸包裹大孔吸附树脂，于60℃烘干。大孔吸附树脂置500ml烧瓶中，加入丙酮（AR）150ml，浸润1h后振摇至树脂内无气泡冒出，快速加入无水氯化钙3.g，加入浓硫酸1ml，摇匀，于50℃气浴中，密闭水解，TLC跟踪（每隔4h）检查，至地奥明及其缩酮化合物TLC无明显斑点，加入1.0g粉末状MgO，摇匀，反应20min后，在70℃气浴中密闭蒸馏大孔吸附树脂至干（回收丙酮）。以适量0.5%盐水浸润大孔吸附树脂2h，滤过（除去MgSO4、CaCl2、CaSO4、MgCl2、鼠李糖杂质），200ml用少量水洗涤树脂，将大孔吸附树脂装入层析柱中，用1％NaOH的溶液2500ml，洗涤，收集自有颜色（红棕色）的洗涤液，合并洗涤液，并用少量水洗涤树脂，以盐酸调至pH5，并在70℃保温30min后，放置5h，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，用纸包裹滤饼于60℃烘干，即得香叶木素-β-D-7-O-葡萄糖苷得6.12g，经HPLC测定纯度为91.4％（香叶木素-7-O-葡萄糖苷对照品）。大孔吸附树脂用可接着上样，重复操作。
实施例2：野漆树苷制备芹菜素-7-O-葡萄糖苷
称取98%野漆树苷10g，加入KOH3.0g，加入水140ml，摇匀至野漆树苷溶解（棕黄色溶液），加入大孔吸附树脂140g（245ml），摇匀，边振摇，边缓缓滴加醋酸至酸性（野漆树苷颜色逐渐褪去），再加醋酸2ml，摇匀，加入大孔吸附树脂10g，摇匀，放置30min后，滤过，用300ml水分次洗涤，滤过，抽干，用纸包裹大孔吸附树脂，于60℃烘干。大孔吸附树脂置500ml烧瓶中，加入丙酮（AR）150ml，浸润1h后振摇至树脂内无气泡冒出，快速加入无水氯化钙3.g，加入甲磺酸1ml，摇匀，于50℃气浴中，密闭水解，TLC跟踪（每隔4h）检查，至地奥明及其缩酮化合物TLC无明显斑点，加入2ml吡啶，摇匀，并在80℃气浴中密闭蒸馏大孔吸附树脂至干（回收丙酮）。以适量0.1%盐水浸润大孔吸附树脂2h，滤过（除去甲磺酸、吡啶、CaCl2、鼠李糖杂质），200ml用少量水洗涤树脂，将大孔吸附树脂装入层析柱中，用1％NaOH的溶液2500ml，洗涤，收集自有颜色（棕黄色）的洗涤液，合并洗涤液，并用少量水洗涤树脂，以盐酸调至pH5，并在70℃保温30min后，放置5h，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，用纸包裹滤饼于60℃烘干，即得芹菜素-7-O-葡萄糖苷得6.57g，经HPLC测定，纯度为95.8％（芹菜素-7-O-葡萄糖苷对照品）。大孔吸附树脂用可接着上样，重复操作。
实施例3：橙皮苷制备橙皮素-7-O-葡萄糖苷
称取92%橙皮苷10g，加入KOH3.0g，加入水140ml，摇匀至橙皮苷溶解（红棕色溶液），加入大孔吸附树脂150g（260ml），摇匀，边振摇，边缓缓滴加磷酸至酸性（橙皮苷颜色逐渐褪去），再加磷酸2ml，摇匀，加入大孔吸附树脂10g，摇匀，放置30min后，滤过，用300ml水分次洗涤，至滤过，抽干，用纸包裹大孔吸附树脂，于60℃烘干。大孔吸附树脂置500ml烧瓶中，加入丙酮（AR）150ml，浸润1h后振摇至树脂内无气泡冒出，快速加入无水氯化钙3.g，加入浓硫酸1ml，摇匀，于50℃气浴中，密闭水解，TLC跟踪（每隔4h）检查，至橙皮苷及其缩酮化合物TLC无明显斑点，加入1.0g粉末状MgO，摇匀，反应20min后，再摇匀，并在80℃气浴中密闭蒸馏大孔吸附树脂至干。以适量0.5%盐水浸润大孔吸附树脂2h，滤过（除去MgSO4、CaCl2、CaSO4、MgCl2、鼠李糖杂质），200ml用少量水洗涤树脂，抽干，用纸包裹大孔吸附树脂，于60℃烘干。树脂置于1000ml圆底烧瓶中，加入甲醇700ml回流提取20min后，抽滤，大孔吸附树脂重复回流提取1次，合并甲醇液，回收小体积，即得橙皮素-7-O-葡萄糖苷结晶，滤过，滤饼用纸包裹好，于60℃烘干，得5.84g，经HPLC测定纯度为93.8％，其中甲醇回收小体积，加适量水，滤过，烘干，得滤饼0.54g，经HPLC测定纯度为86.7％。于80℃密闭蒸馏大孔吸附树脂至干（回收甲醇），干树脂经润过后，还可继续上样。HR-TOFMS(+Q)m/z: 465.4256（[C22H24O11+H ]+计算值465.4273）；UVλmax283nm；橙皮素-7-O-葡萄糖苷经水解检出橙皮素和葡萄糖。
第二类：具有一定水溶性和酮溶性的黄酮类化合物
实施例4：柚皮苷制备柚皮素-7-O-葡萄糖苷
称取98%柚皮苷10g，加入水140ml，加入大孔吸附树脂150g（272ml），于水浴90℃加热，振摇至溶解，放冷，滤过，抽干，用纸包裹吸附样品的大孔吸附树脂，于60℃烘干。大孔吸附树脂置500ml烧瓶中，加入无水乙醚160ml，浸润1h后振摇至树脂内无气泡冒出，快速加入无水氯化钙3g，加入1ml甲磺酸，加入20ml丙酮，摇匀，于30℃气浴中，密闭水解，TLC跟踪（每隔8h）检查，至柚皮苷及其缩酮化合物TLC无明显斑点，加入2ml吡啶，摇匀，于60℃气浴中密闭蒸馏大孔吸附树脂至干。以适量0.5%盐水浸润大孔吸附树脂2h，滤过（除去甲磺酸、CaCl2、吡啶、鼠李糖杂质），200ml用少量水洗涤树脂，晾干，用乙醇回流提取大孔吸附树脂2次，每次10min，合并乙醇溶液，回收乙醇至小体积，析出白色结晶，滤过，抽干，用纸包裹滤饼于60℃烘干，得类白色柚皮素-7-O-葡萄糖苷得6.56g，经HPLC测定纯度为96.3％。大孔吸附树脂密闭蒸馏回收乙醇后，树脂经水浸润后，可接着上样，重复操作上述操作。HR-TOFMS(+Q)m/z:435.2926（[C22H24O11+H ]+计算值435.4013）；UVλmax283nm；柚皮素-7-O-葡萄糖苷经水解检出柚皮素和葡萄糖。
实施例6：橙皮苷二氢查尔酮制备橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷
称取95%橙皮苷二氢查尔酮10g，加入水200ml，振摇至溶解，加入大孔吸附树脂300g（550ml），摇匀，并放置2h后，滤过，抽干，用纸包裹吸附样品的大孔吸附树脂，于60℃烘干。大孔吸附树脂置500ml烧瓶中，加入丙酮500ml，浸润1h后振摇至树脂内无气泡冒出，快速加入无水氯化钙3.g，加入4ml甲磺酸摇匀，于50℃气浴中，密闭水解，经HPLC跟踪（每隔4h）检查，至橙皮苷二氢查尔酮及其缩酮化合物无明显峰，加入4g MgO粉末，摇匀，反应20min后，于70℃气浴中密闭蒸馏大孔吸附树脂所干燥。装柱，以适量0.5%盐水浸润大孔吸附树脂2h，滤过（除去甲磺酸、CaCl2、MgCl2、鼠李糖杂质），并用水洗涤树脂至pH至中性，弃取水液，树脂晾干，用乙醇回流提取大孔吸附树脂3次，每次10min，合并乙醇溶液，减压回收乙醇，得白色固体6.12g，经HPLC测定纯度为96.3％。大孔吸附树脂密闭蒸馏回收乙醇后，树脂经水浸润12h后，可接着上样，重复操作上述操作。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ：6.62(1H，J=8.2Hz，1.9Hz，dd，6-H)，6.80(1H，J=8.2 Hz，d，5-H)，6.67(1H，J＝1.9Hz，d，2-H)，6.02(1H，br s，3'-H)，6.02(1H，br8，5'-H)，2.75(2H，J = 7.6Hz，t，7-H)，3.26(2H，J= 7.9 Hz，t，8-H)；HR-TOFMS(+Q)m/z: 467.3879（[C22H24O11+H ]+计算值467.4432）；水解液检出葡萄糖。
由于黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷类化合物种类特别多，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对各种黄酮芸香糖苷或新橙皮苷，包括本发明所提到的苷，进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求保护范围之内。
Claims (8)
1.黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷选择水解鼠李糖制单糖苷方法，其具体特征由如下步骤：
（一）、黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷吸附、分散、固化大孔吸附树脂表面：
黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷与大孔吸附树脂按一定比例混合，加入水加热溶解黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷，摇匀，黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷被大孔吸附树脂所吸附，固化在大孔吸附树脂的表面上或内孔道的表面上（用于水溶性较大的黄酮芸香糖苷或新橙皮苷类化合物的分散、吸附和固化）；
黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷被碱水溶解后，与大孔吸附树脂按一定比例混合，缓缓滴加酸，并摇匀，至黄酮香糖苷或新橙皮糖苷颜色退去，黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷被大孔吸附树脂所吸附，固化在大孔吸附树脂的表面上或内孔道的表面上（用于水溶性较小的黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷类化合物的分散、吸附和固化）；
（二）、吸附黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷大孔吸附树脂的干燥：
滤除大孔吸附树脂水液，并用少量水洗涤树脂，晾干或低温干燥，得干燥的吸附黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷大孔吸附树脂；
（三）、吸附在大孔吸附树脂上干燥的黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷形成缩酮及水解：
将干燥的吸附黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷大孔吸附树脂，与酮类溶剂或含有酮类溶剂的非极性溶剂混合，在脱水剂或酸的催化下，黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷与酮类形成缩合，生成黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷的缩合物，经酸催化，在一定温度下水解，得黄酮单糖苷与鼠李糖酮类缩合物，TLC/HPLC跟踪检查至反应较好，停止水解；
（四）、分离获得
滤过酮类溶剂或加入除酸剂，密闭蒸馏酮类或含酮的非极性溶剂；
树脂经乙醇等有机溶剂洗脱，回收有机溶剂，即得黄酮单糖苷（适合水溶性稍大的单糖苷，如橙皮苷二氢查尔酮或新橙皮苷二氢查尔酮制备橙皮素二氢查尔酮-7-O-葡萄糖苷，等）；
树脂经碱水溶解，滤过，碱水洗涤树脂，合并碱液，酸中和，析出黄酮单葡萄糖苷，滤过，即得黄酮单葡萄糖苷（适合水溶性较低的单糖苷，如奥明制备香叶木素-7-O-葡萄糖苷、野漆树苷制备芹菜素-7-O-葡萄糖苷制备，等）。
2.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的黄酮芸香糖苷，是指黄酮类化合物-O-芸香糖，芸香糖指α-L-鼠李糖基（1→6）-β-D-葡萄糖基，其主要代表性化合物如橙皮苷（CAS:520-26-3 ）、地奥明（CAS:520-27-4 ）、甲基橙皮苷（CAS :11013-97-1）、橙皮苷二氢查尔酮（结构如V），木犀草素-7-O-rutinose、芦丁（CAS:153-18-4 ）。
3.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的黄酮新橙皮糖苷，是指黄酮类化合物-O-新橙皮糖，新橙皮糖指α-L-鼠李糖基（1→2）-β-D-葡萄糖基，其主要代表性化合物如柚皮苷（CAS:10236-47-2 ）、野漆树苷（CAS:17306-46-6）、柚皮苷二氢查尔酮（CAS: 18916-17-1））、芸香柚皮苷（CAS:14259-46-2）、新橙皮苷（CAS: 13241-33-3）、新橙皮苷二氢查尔酮（CAS: 20702-77-6）。
4.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的大孔吸附树脂，指各种苯乙烯型、苯乙烯型衍生物，如ɑ-甲基苯乙烯等、交联的具苯乙烯、苯丙烯型，代表性大孔吸附树脂如Amberlite XAD4、XAD1600、XAD7HP、XAD9、Duolite XAD761、Porapak S、Porapak R、Diaion HP-20、SIP-1300、H-103、D3520、X-5、D101、MD、CAD-40、AB-8、NAK-9、S-8、DA、GDX-105、D、DM2等型号，其与苷或总苷重量比例为1:1-1000:1，其中水溶性较大的黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷与大孔吸附树脂优选的比例为1：10-1：40，水溶性较小的黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷与大孔吸附树脂优选的比例为1：5-1：20。
5.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的酮类，指低沸点、空间位阻较小的酮类，如丙酮、丁酮、2－戊酮、环己酮、环戊酮等，其中优先选用丙酮。
6.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的酸，指不含水及结晶水的：无机酸，如浓硫酸、无水HCl、无水磷酸等；路易斯酸：如FeCl2、FeCl3、AlCl3、AlNO3等；磺酸类：甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等；有机酸：甲酸、三氯乙酸、草酸等；其它：三硝基苯酚等；其中优选浓硫酸、无水HCl、甲磺酸。
7.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的脱水剂，指具有较强的吸水能力的盐类，如无水氯化镁、无水氯化亚铁、无水氯化钙、氯化钠、无水硫酸铁、无水硫酸铜硫、无水硫酸钙、无水硫酸铝、无水磷酸钙、无水磷酸铁等，此外也包括括五氧化二磷、硅胶等。
8.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的黄酮单糖苷，主要指黄酮芸香糖苷或新橙皮糖苷经过大孔吸附树脂分散、酮类缩合选择性脱去鼠李糖，所得的黄酮单葡萄糖苷，其主要代表性化合物如橙皮素-7-O-葡萄糖苷 (CAS:31712-49-9)、橙皮素二氢查尔酮-4'-O-葡萄糖苷(结构如I)、甲基橙皮素-7-O-葡萄糖苷(结构如II)、香叶木素-7-O-葡萄糖苷 (CAS:20126-59-4)、木犀草素-β-D-7-O-葡萄糖苷（CAS: 5373-11-5）、柚皮素-7-O-葡萄糖苷(结构如III)、芹菜素-7-O-葡萄糖苷（CAS: 578-74-5）、柚皮素二氢查尔酮-7-O-葡萄糖苷(结构如IV)、槲皮素-3-O-葡萄糖苷 (CAS:21637-25-2)。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140528 |