CN103797003B - 通过发酵制备c4二酸的铵盐的方法及制备其c4衍生物的综合方法 - Google Patents

通过发酵制备c4二酸的铵盐的方法及制备其c4衍生物的综合方法 Download PDF

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Abstract

披露了在一种发酵过程中通过移除二价金属碳酸盐形成C4二酸的铵盐的方法。通过添加碱性含氧钙化合物或镁化合物来控制用于产生C4二酸的发酵液的pH，该钙化合物或镁化合物形成了该二酸的二价金属盐。在高温和高压下通过引入铵盐用铵来取代该二酸的二价金属盐，从而形成其可溶的铵盐。在该高温和高压下同时将CO2或碳酸氢盐加入该发酵介质中。降低该温度和压力形成了从该溶解的铵二酸盐中分离出来的不可溶的二价金属碳酸盐。

Description

通过发酵制备C4二酸的铵盐的方法及制备其C4衍生物的综合 方法
发明人：
马驰骋
托迪沃彼
马克W·罗伯特（申请人（律师或代理人））
注册编号46,160
阿彻丹尼尔斯米德兰公司
法利斯公园路4666
伊利诺伊州，迪凯特市62526
217-451-3170
通过发酵制备C4二酸的铵盐的方法及制备其C4衍生物的综合方法
相关申请的交叉引用
本申请要求各自于2011年7月21日提交的美国临时申请号61/510,209和61/510,204的优先权。
发明背景
通常，通过用微生物发酵糖来生产二酸（例如琥珀酸、苹果酸、马来酸以及富马酸）涉及从该发酵液中通过形成该二酸的钙盐（在该水性发酵液中是不可溶的）来回收该二酸。在通过真菌例如米根霉或米曲霉（它们分别优先地生成富马酸和苹果酸）发酵的情况下，典型地将钙以CaCO3（在溶液中形成Ca(HCO3)2）的形式引入该发酵液中。该碳酸氢盐对于保持该发酵液的pH是有效的，因为正在产生的二酸倾向于降低该pH。以该钙盐的形式回收该二酸。此类C4二酸的钙盐在水溶液中具有非常低的溶解度（典型地在室温下小于3g/升），并且不适用于其中需要游离酸的很多应用，例如化学转化成衍生产物像丁二醇以及类似物。因此，将该钙盐典型地溶解在硫酸中，形成不可溶的硫酸钙，可以容易地将硫酸钙从该游离的二酸中分离出来。硫酸钙是一种具有很少的商业应用的产品并且因此典型地作为一种固体废物废弃于填埋场或其他的固体废物处理场中。
例如在WO2010/147920中所描述的一种替代方法中，代替使用碳酸钙，使用一种镁含氧化合物，例如MgO、Mg(OH)2、MgCO3、或Mg(HCO3)2保持该用于真菌生长的介质的pH，这些镁含氧化合物在水溶液中都形成碳酸氢盐。发现使用镁而不是钙提高了通过发酵生产酸的产量。该发酵是在5-8并且更优选地6.0-7.0的pH下进行。通过添加该镁氧化合物来保持该pH，并且将CO2引入该介质中与该镁氧化合物组合在一起来保持至少0.1并且最优选地至少0.3的碳酸氢盐（HCO3-）摩尔分数（基于该介质中的HCO3-、CO3 -2、和CO2的总摩尔数）。在发酵结束时，该介质的液体部分以一种可溶的镁盐形式含有大部分二酸，将该镁盐从该介质的一个含有沉淀的盐和其他不可溶物质的固体部分中分离出来。通过使用一种无机酸例如硫酸将该pH降低至低于该二酸的等电点，并且将该介质的温度降低至（最优选地）不大于5℃（这使该游离酸从该溶液中沉淀出来）来使溶解的酸盐转化成游离酸的形式。
虽然对于生产一种游离酸是有用的，但是对于使用那些镁盐产品所描述的技术是昂贵的，首先因为这些镁氧化合物的成本大大高于那些相似钙化合物的成本并且该发酵介质中的大量的镁残余处于该无机酸的镁盐形式，这对于进一步发酵或其他目的不是经济实用的。其次，降低该回收的可溶盐的温度以便沉淀该游离酸的需求增加了附加的能量成本。
因此，本领域中对于设计其他的、用于从一种产生适用于在后续化学反应中使用的二酸产物的发酵介质中回收二酸同时还避免生成钙和/或镁废物（对该二酸的生产提供额外的成本）的方法存在一种需求。
发明概述
在一方面中，本披露提供多种方法，这些方法用于从一种发酵过程中以一种商业有用的形式回收有机二酸同时降低无用的废物（例如硫酸钙）或镁的无用形式的累积。该回收方法涉及一种二价金属阳离子例如钙或镁的碳酸盐的形成和分离，使这些碳酸盐沉淀并且从一种发酵液中过滤出来而同时形成仍然可溶的该二酸的铵盐。可以在该发酵过程中再使用该回收的金属碳酸盐沉淀而不是作为无用废物废弃。可以将回收的、含有溶解的该二酸的铵盐的滤液后续处理成游离二酸或直接用于在单锅反应中和具有中间移除铵的单锅反应中制备衍生产品。
在另一个方面中，本披露提供了综合的、单锅化学氢化法用于合成有商业价值的溶剂N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）以及试剂γ-丁内酯（GBL）和1,4-丁二醇（BDO），这些方法基于氢化存在于一种发酵液中的C4二酸、回收其可溶的铵盐并且将由此获得铵盐或游离二酸还原成所希望的化合物。因此，本披露提供了一种基于生物的用于从可再生资源合成NMP、GBL和BDO的替代方法，该方法不依赖从石油化学来源产生的试剂。
附图简要说明
图1展示了根据本发明的一个方面的发酵过程中用二酸的可溶铵盐来取代部分可溶的钙二酸盐从而形成不可溶的碳酸钙及其再循环的方法的实施例。
图2展示了根据本发明的另一个方面的用于从琥珀酸铵生产NMP的一个反应序列。
图3展示了用于将混合的C4二铵二酸盐还原成琥珀酸铵的一个反应序列。
图4展示了用于将苹果酸盐碱催化脱水成富马酸盐的一个反应序列。
图5a展示了用于从混合的C4二酸生成1,4丁二醇的一个反应序列。图5b展示了根据一个用于从富马酸盐或苹果酸盐生成BDO的反应生成C4二酸的二甲酯。图5c展示了琥珀酸直接还原成丁二醇。
图6展示了用于从富马酸盐和琥珀酸盐生成γ-丁内酯的一个反应序列。
图7汇总了通过分离出碳酸盐从C4二酸的钙或镁盐形成铵取代盐、以及其氢化以形成衍生物1,4丁二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮以及γ-丁内酯的组合的不同实施例。
发明的详细说明
从发酵介质生成并且回收铵二酸盐。在一方面中，本披露提供多种方法，这些方法用于以铵盐的商业有用的形式生产并且回收通过一种发酵过程制备的有机二酸，同时降低无用的废物（例如硫酸钙）或镁的无用形式的累积。最适用于在本披露的这些方法中使用的有机二酸是C4二酸，琥珀酸、苹果酸、马来酸以及富马酸。（因为马来酸是富马酸的顺式异构体，因此在此关于富马酸的任何陈述同样适用于马来酸）。
多种微生物可以用于通过发酵生产二酸。对于该C4二酸的生产，已知多种种类的真菌曲霉（Asperigillus）、尤其是黄曲霉、米曲霉、以及酱油曲霉生产相对高滴定度的C4二酸（富含苹果酸）。还已知多种种类的真菌根霉、特别是米根霉（R.oryzae）生产相对高滴定度的C4二酸（富含富马酸）。在这些之中，出于说明的目的而不是限制的目的，已经采用在此所描述的这些方法，其中发酵介质是由米曲霉和米根霉制备的。
还已知多种细菌种类用于生产C4二酸，尤其是给予一个物种名称“产琥珀酸的（succinogenes）”的不同属的细菌，它们是如此命名的因为它们以生产富含琥珀酸的二酸而闻名。这些包括，例如，产琥珀酸的沃廉菌（Wolinella succinogenes）、产琥珀酸的丝状杆菌（Fibrobacter succinogenes）、以及产琥珀酸的放线杆菌（Actinobacillussuccinogenes）。在这些之中，已经用产琥珀酸的放线杆菌发酵介质（产生富含琥珀酸的C4二酸的一种混合物）示例在此所描述的这些方法。
因为所有的发酵介质，不论是真菌发酵或细菌发酵，都在水溶液中含有相似的营养组成（例如一个糖碳源、痕量盐和维生素以及二价阳离子）并且产生相似的C4二酸的组合物，在此提供的这些方法适用于通过任何微生物发酵（通过）产生C4二酸的任何过程，即使产生的C4二酸的确切混合物可能不同。一些发酵，例如，通过根霉或曲菌的发酵产生少量的不想要的副产物例如乙酸、丙三醇、戊二酸、乙醇和柠檬酸，然而，这些副产物物质不妨碍回收该铵C4二酸产物或不妨碍直接使用完整的回收的澄清介质作为一种原料试剂用于后续的反应。
有利地，可以实施在此所描述的这些技术用于从完整的发酵介质、澄清的发酵介质、以及纯化的发酵介质中回收二酸。“完整的发酵介质”指的是包括细胞生物质和组分营养素、添加物以及发酵副产物在内的整个发酵液。实例4示出可以在一系列单锅步骤中对这样一种完整的发酵液进行处理以便将苹果酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐的一种混合物转化成已经将至少96%的苹果酸盐和富马酸盐转化成琥珀酸二铵的一种混合物。出于成本和产率的理由，优选的是使用完整的发酵介质，因为该沉淀的二价金属碳酸盐是难以从该发酵介质中的微粒状生物质中分离出的固体物质。“澄清的发酵介质”是在已经通过过滤、离心或其他适合的技术将细胞生物质和其他的悬浮固体移除后剩余的粗发酵介质的液体部分。实例3示出了从一种澄清的发酵介质中回收铵二酸。“纯化的”发酵介质是一种澄清的发酵介质，该发酵介质已经经受了至少一个步骤以便分离出一种不想要的组分，含有来自一个富含二酸的部分的部分。可以用于获得一种纯化的发酵介质的典型技术包括，例如，蒸馏、离子交换层析法、电渗析、电去离子以及超滤。
在第一部分中，这些方法依赖在高温和高压的第一组条件下将足够的碳酸盐引入该发酵中以便形成一种二价金属阳离子的部分不可溶的碳酸盐，从而使该二价金属从该二酸中释放出来。在第二部分中，该方法依赖于同时形成该二酸的一种铵盐，该铵盐比该二酸的二价金属盐更可溶并且比该二价金属碳酸盐更可溶的多。该铵盐将溶解该二酸的沉淀的二价金属盐。然后将温度和压力降低至一种第二条件（典型地标准温度压力（STP），即，25℃、14.7psi，条件是足够的），由此该金属碳酸盐定量地从该介质中沉淀出来而留下一个含有该二酸的铵盐的溶解的部分。将该溶解的部分通过过滤或其他手段从该沉淀的部分分离出来，并且可以直接作为一种试剂原料用于形成该C4二酸的衍生产物。
虽然这些方法是最适用于这些C4二酸的，其中该可溶盐是一种铵盐，但是这些方法还适用于使用一种替代盐来分离通过发酵产生的任何有机酸或二酸，其中可以施用一种第一物理条件例如温度和压力，这样使得(i)该二价金属离子的碳酸盐在一种水性介质中比同一金属阳离子的相应的二酸盐更不可溶；(ii)在该第一条件下，该酸或二酸的取代盐是比该二酸的二价金属盐更可溶至少10倍；并且(iii)在第二组条件下（其中该二价金属阳离子的碳酸盐是不可溶的），该二酸的替代盐仍然是可溶的。
适用于该方法的二价金属阳离子包括其中它的碳酸盐在水中在25℃以及2至4的一个pH下具有小于0.5g/L的溶解度的任一种。在优选的惯例中，最适合的二价金属阳离子是或者钙或者镁，它们的碳酸盐分别具有约0.02g/l和0.4g/l的溶解度。其他起作用的二价金属阳离子可以包括锰、铁、钴、镍、铜和锌。其他起作用的但是较不适合的二价金属阳离子可以包括钼、银和镉。由于其丰度及其在一种发酵介质（用于产生该二酸）中以碱形式作为pH控制添加物使用的特别的适合性，钙和镁是首先优选的。此外，钙和镁的碳酸盐是碱性的和/或可以容易地转化成其他的碱形式用于在该发酵的pH控制方面再使用。
在典型的惯例中，从该发酵介质中回收的二价金属阳离子的量值是否则会形成该二酸的一种盐的二价金属阳离子的至少90%，而回收的该二酸的铵盐的量值是存在于该发酵介质中的二酸的量值的至少90%。可以后续将回收的金属碳酸盐转化成该金属的一种可溶碱性化合物，该碱性化合物可以通过引入一种新的发酵介质来平衡在产生该二酸的过程中发生的pH的降低再循环用于在该二酸生产过程中继续使用。
在此处所提供的这些方法中，将二酸从一种发酵介质中分离出来，部分地，依赖以下事实，即，在一种第一条件下（其中将一种碳酸盐来源在高温和高压下注入一种水性介质中），一种否则会形成该二酸的部分或完全不可溶的盐的二价金属阳离子优先地与该碳酸盐络合以便形成该二价金属碳酸盐，而该二酸形成一种替代阳离子的盐（在该第一条件下在该水性介质中仍然是可溶的）。这种第一条件发生在至少100℃的温度并且至少200磅/平方英寸的压力下。在一个示例性惯例中，该温度是120℃并且该压力是200-230磅/平方英寸。然而，更高的温度改善该二酸的替代盐以及CO2的溶解度而基本上不增加形成的该二价金属碳酸盐的溶解度。在某些示例性惯例中，使用120℃-230℃的温度范围并且通过在200-500磅/平方英寸的压力下引入CO2注入该碳酸盐。
在一个步骤中，将碳酸盐引入一种含有该二酸的发酵介质中。引入该碳酸盐的最有效的方式是通过在至少的200磅/平方英寸的压力下在至少120℃的温度下注入CO2。还可以通过使用一种在稀释进该介质中时将进一步溶解的部分溶解的碳酸盐浆料悬浮液或通过在会形成该碳酸盐的一个pH下使用一种溶解的碳酸氢盐来引入碳酸盐。例如，当该介质处于大于6的一个pH时，还可以使用镁或钙碳酸氢盐溶液或NH4HCO3、Na2CO3、或NaHCO3。要引入的碳酸盐的量值应该至少是在希望回收产生的这些二酸的那个时候存在于该介质中的二价金属阳离子的量值的一摩尔当量。更典型地，碳酸盐的量值应该是该二价金属阳离子的量值的一与二摩尔当量之间。
该二价金属阳离子的量值转而将根据通过该发酵过程所产生的或预期要产生的二酸的量值断定。典型地，该二价金属阳离子的量值应该是所产生的或预期要产生的二酸的量值的约二分之一至二摩尔当量。在示例性惯例中，所使用的二价金属阳离子的量值是所产生的二酸的量值的1.2至1.6摩尔当量。优选地是以一种可溶盐的形式引入该二价金属阳离子，例如以碳酸氢钙、或硫酸镁的形式。然而，钙和镁的一些二价金属阳离子盐，例如碳酸钙、碳酸镁、以及氢氧化镁在中性pH下仅部分可溶。可以将这些物质在适当的pH下以水中部分溶解的浆料的形式或以一种当稀释进该发酵介质的更大的体积时将溶解的干燥物质的形式引入该介质中。
例如，在一个示例性惯例中，当Mg(OH)2用于控制发酵的pH以便由产琥珀酸的放线杆菌产生琥珀酸时，当该发酵介质开始下降至低于pH6.9时，加入一种Mg(OH)2浆料以便调节该pH，其中在发酵结束时所加入的镁的总量是所产生的琥珀酸盐的量值的约1.6摩尔当量。在其他的示例性惯例中（在约5.8的最佳pH下使用米根霉来主要产生富马酸盐、或在6与7之间的最佳pH下使用米曲霉来主要产生苹果酸盐），当pH开始降低至低于这些最佳范围时，将一种CaCO3浆料加入该发酵介质中，其中在发酵结束时所加入的钙的总量是所产生的总二酸的量值的约1.2至1.3摩尔当量。
依据产生有机体的二酸对低pH的耐受性，可以将二价金属阳离子在产生该二酸的发酵过程之前、之中或之后引入该介质中。如果该产生有机体的二酸具有对低pH的高的耐受性这样使得该二酸的产生不抑制通过微生物的发酵，那么可以在该发酵完成后引入该二价金属阳离子。在这种情况下，能够以任何适合的盐形式或以一种氧化物的形式引入该二价金属阳离子。适合的盐形式包括该二价金属阳离子的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或卤化物的盐。如果该产生微生物的二酸在该发酵过程中被低的pH抑制，那么优选地以一种碱性化合物形式（例如以氧化物形式）或以碳酸氢盐或碳酸盐的形式连续地或间断地在该发酵过程中引入该二价金属阳离子以便抵消如上所述的pH的降低。如果pH控制对于发酵产率是不重要的，那么可以在该发酵过程之前、之中或之后的任何时间并且以任何盐形式或碱形式引入该二价金属阳离子。
除了将碳酸盐注入该介质之外，还将铵作为用于形成该二酸盐的替代阳离子引入该介质中并且保持这些条件持续足够久以便平衡该二酸的可溶铵盐以及该碳酸的二价盐的形成。如在此所使用的，“该二酸的铵盐”或简单地“铵二酸”指的是该二酸的一种一铵盐（具有一个游离的酸基团和一个铵基团）、或两个酸基团的一种二铵盐中的至少一种。重要的是要注意到用于平衡的时间包括再溶解这些先前已经形成的并且开始从该介质中沉淀的二酸的二价阳离子盐以及用该铵离子取代该二酸（这将保持其溶解度）所需要的时间。在示例性惯例中，用于形成二价金属阳离子以及替代以便制备该二酸的二铵盐的条件是至少100℃的温度、至少200磅/平方英寸的压力以及8至11的pH。在具体的示例性惯例中，该温度是120℃至230℃，该压力是200磅/平方英寸至500磅/平方英寸，该pH是8-9，并且在这些条件下用于平衡的时间是约2小时。
氨、或任何提供铵的盐可以用于该方法中，包括有机或无机铵盐。出于该二酸的后续处理和衍生的理由，优选的是使用一种无机铵盐，例如氢氧化铵、硫酸铵或一种卤化铵。如果所希望的是进一步进行单锅反应（如在下文中所描述的），最优选的是使用氢氧化铵以便不引入除了H+和–OH之外的任何其他的离子，或引入其他的化学反应性官能团例如硫酸根。铵盐的量值将取决于该回收的介质中的二酸的量值和所希望的铵盐的类型。如果一铵盐是所希望的，铵的量值应该是该二酸的量值的约一摩尔当量。如果二铵盐是所希望的，铵的量值应该是存在的二酸的量值的至少两摩尔当量。在用于形成这些二酸的二铵盐的示例性惯例中，使用了3-4摩尔当量的氢氧化铵。
在该第一条件下达到平衡后，卸压并且将温度降低至环境温度，从而提供一种第二条件，由此该二价金属碳酸盐将定量地从该发酵介质中沉淀出来同时该铵盐仍然是溶解的。然而，在钙或镁的情况下，该第二条件可以是至少与室温（25℃）一样高的温度，取决于这些盐的浓度；更高的温度还可以引起延长的培育。假如温度不是如此低以至于导致该二酸的铵盐沉淀并且假如不存在二价金属阳离子相对于铵的如此的过量以至于还发生了大于10%的二酸的金属盐的形成（其中温度是使得该二酸的金属盐也沉淀），比室温低的温度还将引起降低该二酸以可溶铵盐的形式的回收率。
将沉淀的二价金属碳酸盐通过本领域中已知的任何适合的手段如过滤或离心从该发酵介质中分离出来。在该方法的某些实施例中，回收分离出来的金属碳酸盐并且或者原样再使用、或者转化成另外的碱形式用于在该发酵过程中再循环使用。例如，在一种替代方案中，可以将回收的碳酸钙的一种浆料直接加入一种新的酸性发酵介质中，从而部分地溶解成碳酸氢钙以便提高pH。在另一种替代方案中，可以将回收的碳酸钙首先溶解在一种无机酸中，从而直接形成碳酸氢钙，碳酸氢钙同样能够以溶液的形式用于调节pH。在又另一个惯例中，可以通过在825℃或更高的温度下加热将碳酸钙分解成化合物氧化钙，这将释放可以通过压缩再捕获的CO2。类似的反应同样发生在碳酸镁（MgCO3）的情况下，碳酸镁在甚至更低的在250℃-800℃范围内的温度下分解成MgO，其中对于100%转化率来说，典型的温度是约500℃-662℃。当溶解在水性介质中时，氧化钙和氧化镁都转化成它们各自的氢氧化物化合物，从而提供一种可以再循环进该发酵介质中用于pH控制的可替代的碱性化合物。作为又另一个可替代惯例，还可以通过用酸处理将碳酸镁转化成它的水溶性碳酸氢盐Mg(HCO3)2，并且该碱性碳酸氢盐用于调节该发酵介质的pH。
虽然最希望的是通过在后续的发酵周期中使用来再循环该回收的二价碱性化合物，但是作为另一种选择，可以出售该金属碳酸盐或它的碱性衍生物用于在其他的方法中使用，例如用于制备建筑材料。
还回收了耗尽了金属碳酸盐并且含有溶解的二酸的铵盐的滤液或上清液。这种含铵二酸的部分可以直接用于例如通过下文中所描述的技术进一步转化成其他的化合物，或游离的二酸或铵二酸盐可以进一步纯化。例如，该游离酸可以通过酸化该介质形成该游离的二酸来产生。然后可以容易地通过离子交换层析法或其他的常规离子移除方法例如电去离子或电渗析将该游离二酸从该铵离子中分离出来。在一个惯例中，通过蒸发将回收的滤液浓缩成一种直接作为试剂原料用于进一步处理的浓缩的液体或固体产物。
参见图1，图1描绘了用于生产这些C4二酸中的一种或多种的一种发酵过程的示例性实施例，其中形成了一种可溶的二酸的铵盐伴随着同时形成了一种不可溶的碳酸钙或其他的碱性衍生物氧化钙和/或碳酸氢钙（可以再循环来控制进行的发酵的pH）。依据该微生物，该pH应该典型地保持在5.5与7.5之间。在发酵的早期阶段5，在一种营养发酵液中，产生了细胞群以及游离的C4二酸，富马酸的、苹果酸的和/或琥珀酸的。这些游离的C4二酸降低了该发酵介质的pH，这在步骤10中通过引入含氧钙化合物的碱性形式中的一种或多种—氢氧化钙、碳酸钙、氧化钙和/或碳酸氢钙来抵消。引入的含氧钙化合物形成这些C4二酸的部分不可溶的钙盐。在该发酵结束时，在步骤15中，在至少100℃的温度和至少200磅/平方英寸的压力下将氢氧化铵加入该发酵介质中同时注入二氧化碳，从而初始形成可溶的碳酸氢钙以及这些二酸的铵盐。代替二氧化碳，还可以将另一种碳酸氢盐例如碳酸氢钠或更优选地碳酸氢铵注入该介质中。允许该混合物在升高的温度和压力条件下培育足够久以便定量地用铵替代这些二酸的钙盐（包括部分沉淀的部分），并且以便形成碳酸钙。在步骤20中，使该混合物回到环境温度和压力条件（例如，STP），这导致不可溶碳酸钙的定量形成。在步骤25中，通过过滤或离心将沉淀的碳酸钙以及细胞群分离出来并且这些二酸的可溶铵盐在滤液或上清液中回收40。在步骤30a或30b中，将该回收的碳酸钙（处于渗余物或小粒的形式）以及细胞群加热至一个温度并且持续足够将细胞群转化成灰的一段时间。该细胞灰含有痕量的矿物质，这些矿物质对于促进该发酵介质中的新的细胞生长是有用的添加物。
在替代步骤30a中，使用约300℃的温度持续约2小时将该细胞群转化成一种不可溶灰并且该钙化合物是处于干燥的碳酸钙形式作为固体物质。在替代步骤30b中，使用至少825℃的温度持续约1小时使该碳酸钙分解成干燥的氧化钙固体物质同时释放二氧化碳。作为一种选择，在步骤35中，可以将该碳酸钙或氧化钙溶解在一种无机酸例如HCl中形成一种碳酸氢钙溶液和不可溶的灰，如果希望的话，可以通过过滤将灰分离出来。在步骤45中，可以再循环带有或不带有灰的回收的含氧钙物质中的任一种以便在步骤10中调节发酵的pH。在用于通过采用米根霉发酵来生产混合的C4二酸（富马酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐）的一个示例性惯例中，一种碳酸钙浆料用作步骤10中的pH调节化合物。
虽然图1中用含氧钙化合物进行了说明，但是当使用类似的含氧镁化合物碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁或氧化镁（在水溶液中形成氢氧化镁）时，过程基本上是完全相同的。在用于通过采用产琥珀酸的放线杆菌的发酵来生产主要地琥珀酸盐的一个示例性惯例中，一种氢氧化镁浆料用作步骤10中的pH调节化合物。
来自发酵介质的铵二酸的单锅还原。在本披露的一个另外的方面中，在一种发酵介质中产生的该回收的C4二酸的铵盐用作一个替代的来源用于制备该广泛使用的溶剂和试剂N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）。
NMP
NMP及其衍生物作为中间体用于合成农用化学品、药物、纺织助剂、增塑剂、稳定剂以及特种墨水。它还用作一种尼龙前体。由铵二酸来制备NMP是一个一、二、三或四步骤的过程，这取决于该二酸部分，它们都可以在一种单反应容器中进行而不需要中间的中间体纯化。
在琥珀酸铵的情况下，在一个一或二步骤的过程中制备NMP，该过程包括使该琥珀酸铵与一摩尔过量的甲醇和氢气结合以便形成一种反应混合物并且在存在一种第一氢化催化剂下将该反应混合物加热至200℃至300℃、最典型地约230℃的温度持续足够初始形成该环状二酰胺N甲基琥珀酰胺（NMS，又叫做l-甲基-2,5-琥珀酰亚胺）的时间。随着培育时间的延长，根据图2中说明的反应序列，将NMS进一步氢化成NMP。这些氢化步骤可以在单一的步骤中使用一种单一的催化剂来完成。可替代地，该反应可以在一个两步骤的过程中顺序地完成，其中在第一组条件下使用一种第一氢化催化剂来生产NMS并且在第二组温度条件下使用一种第二氢化催化剂来生产该NMP。
在富马酸铵（或马来酸铵）的情况下，在一个两步骤过程中制备NMP，该过程包括一个第一氢化步骤用一种第一氢化催化剂在引入甲醇之前还原该富马酸盐的双键，之后是在一种第二氢化催化剂和甲醇的存在下的一个第二氢化步骤，如图3中所示。
在苹果酸铵的情况下，在一个三步骤过程中制备NMP，该过程包括一个仅通过将水溶液中的苹果酸铵加热至至少210℃的温度进行的苹果酸盐的羟基基团的预脱水（priordehydration），这可以在不存在一种氢化催化剂下完成以便在由图4所描绘的一个序列中形成富马酸铵。虽然该初始脱水可以在不存在氢化催化剂下进行，这些催化剂可以任选地包括在该初始脱水步骤中而不损伤该反应序列。
用于上述步骤中任一项中的氢化反应的适合的催化剂包括，但不限于镍（例如，兰尼镍，G-49B，从南方化学公司（路易斯维尔，肯塔基州）（Sud Chemie（Louisville,KY））可获得，它是带有一种锆促进剂的镍/硅藻土）、钌（例如Ru/C，它是在一种碳底物上的钌）、钯（例如像钯/碳（Pd/C））、或亚铬酸酮（Ru/C、Pd/C、Pt/C）。优选的是使用一种钌和/或铑催化剂用于单催化剂氢化反应。当镍用于一个多催化剂氢化序列时，该镍催化剂优选地用作该第一氢化催化剂用于将这些C4二酸还原成琥珀酸盐，并且该钌和/或铑用于后续的氢化以便在甲醇的存在下产生NMP。这些氢化反应典型地要求在一种H2气氛下在至少100磅/平方英寸、最典型地在200-500磅/平方英寸之间的压力下并且在高于100℃、典型地在120℃-300℃之间的温度下注入持续足够氢化（还原）相关的键的一段时间。
在另一个进一步的实施例中，这些二酸的铵盐用作制备溶剂和试剂1,4丁二醇（BDO）的一个替代来源。
可以通过替代路线制备BDO，这取决于该起始C4二酸。
当该起始材料主要是富马酸铵和/或马来酸铵时，存在两条制备BDO的路线，它们各自要求将铵从盐中分离出来。一个第一路线包括以下步骤：(i)酸化该反应混合物以便形成游离酸以及铵，(ii)，通过离子交换、电渗析、电去离子或其他适合的离子移除技术移除该铵；(ii)加入甲醇以及一种酸性或碱性催化剂以便形成该二甲基富马酸酯；并且在一种适合的氢化催化剂存在下通过氢化将该二甲基富马酸还原成BDO，如图5A中所说明的。适合的酸或碱催化剂包括简单均相的无机酸例如H2SO4、HCl，以及无机碱例如NaOH，或强酸性的或强碱性的非均相催化剂例如硫酸化的或磷酸化的酸性离子交换树脂或具有氨基或甲氧基官能团的碱性离子交换树脂。用于该酯化反应的实例条件是在10%硫酸中回流该富马酸铵持续约1小时。用于该二酯转化成BDO的适合的氢化催化剂和条件与在此之前关于用于制备NMP的氢化反应提到的一样。适用于该二酯转化成BDO的多种氢化催化剂和条件与在此之前关于用于制备NMP的氢化反应提到的一样。用于氢化的优选的催化剂是Ni、Re、Rh、Ru、Pd、和Au。
当该起始材料主要是富马酸铵和/或马来酸铵时，用于BDO合成的一个第二路线是通过在一个柱上在甲醇存在下，使该富马酸铵与一种酸性离子交换树脂相接触来同时进行该铵离子的阴离子交换分离以及富马酸盐的甲基酯化，如图5B中所说明的。在这种情况下，该柱在某种程度上将起到一个离子交换柱的作用，优先地将铵保留在该酸性官能度的一部分上，而酸性基团的其余部分充当一种催化剂以便将该富马酸盐酯化成甲醇。然后使从该柱上洗脱出来的二甲基富马酸酯在H2、热以及一种金属氢化催化剂的存在下经受还原以便如该第一路线中一样制备BDO。
当然，还可以由苹果酸铵使用同样的上述两条路线来合成BDO，除了在铵分离或与甲醇接触之前，通过热催化的脱水（如在此之前所提到的）将苹果酸盐转化成富马酸盐用于生产NMP之外。
当该C4二酸主要是琥珀酸铵时，可以使用第三路线用于合成BDO。在这种情况下，不存在将该二酸酯化成二甲酯衍生物的需要。相反，以足够的量值加入一种无机酸以便形成游离的琥珀酸并且通过离子交换、电渗析、电去离子或其他适合的离子移除步骤用H+取代铵，并且使该琥珀酸在氢气与一种钯和/或钌催化剂的存在下直接经受还原氢化以便形成BDO，如图5C中所说明的。用于将该二酸直接还原成该二醇的条件与用于将该甲基二酯还原成该二醇所要求的那些一样。
在其他的实施例中，还可以由该琥珀酸铵直接产生丁内酯（GBL）。
GBL
用于生产GBL的路线在图6中进行了说明。如同BOD的生产一样，将一种无机酸以足够形成游离琥珀酸的量值加入并且可以任选地通过离子交换或其他适合的技术移除铵。在一种钯/Al2O3催化剂的存在下通过氢化将游离琥珀酸还原为GBL，该钯/Al2O3催化剂可以是在Al2O3存在下的钯/碳或钯在一种Al2O3载体上。一种适合的溶剂是二噁烷，并且一个适合的温度是约280℃在约60巴的压力下持续4小时。
图7汇总了一种用于发酵产生C4二酸、将其二价盐转化成铵盐以及后续的制备多种还原衍生物的氢化反应的综合方法。表示在图7的右上部表示的图1中的步骤5-30是在该发酵过程中进行的，从而产生了回收在水溶液中溶解的铵二酸50的一种滤液。该回收的滤液可以直接使用或任选地可以通过蒸发浓缩。如果该发酵优先地产生苹果酸盐，如在米曲霉的情况下，那么在步骤55中酸不均匀催化或均匀的酸催化或碱催化可以用于使该苹果酸盐脱水成富马酸盐同时移除铵，之后酯化富马酸盐以便形成二甲基富马酸酯60。然后可以在H2的存在下使二甲基富马酸酯与一种氢化催化剂接触以便形成BDO。在用于制备BDO的替代程序中，可以在一种第一催化剂上氢化这些二酸的混合的铵盐以便将它们都转化成琥珀酸二铵并且通过添加一种酸用氢来交换该铵。在移除或不移除该铵的情况下，可以进一步氢化该琥珀酸盐以便形成BDO。这种两步氢化可以在一种单锅中使用一种单一的催化剂来进行或可以将一种不同的催化剂用于该反应序列中的该第一和第二氢化。在用于制备NMP的一个实施例中，可以将在该发酵液中形成的琥珀酸二铵与甲醇以及一种氢化催化剂混合以便在一个两步反应序列（要求铵的存在）中形成NMS并且然后形成NMP。这种两步反应序列可以在一种单锅中使用一种单一的氢化催化剂来进行，或可以将不同的氢化催化剂用于该反应序列中的该第一和第二步骤。在用于制备GBL的一个实施例中，类似于制备BDO，通过离子交换用氢离子将琥珀酸铵转化成琥珀酸盐并且在一种钯催化剂上氢化该琥珀酸盐以便产生GBL。
以下实例用于说明本发明的多个方面并且不旨在以任何方式限制本发明。在不偏离所披露的本发明的范围下，本领域普通技术人员可以使用这些实例作为指导用不同的催化剂或条件来实施本发明的多个方面。
实例1
从苹果酸钙中分离苹果酸二铵和碳酸钙（稀释的样品）
在500psi的CO2下在室温下，对7.01g（0.04mol）的苹果酸钙与150mL水中的20mLNH4OH（28%）的一种混合物进行加压。在120℃下搅拌该反应混合物持续2h同时培育。在反应后，释放气体并且将该混合物冷却至室温并且形成一种白色的碳酸钙固体沉淀（5.64g），通过过滤收集该沉淀并且干燥该沉淀。在真空下蒸发该流动通过的滤液以便获得一种油状产物，该产物即是苹果酸铵（6.11g）。基于该苹果酸钙，苹果酸铵的产率是93%。
实例2
从苹果酸钙中分离苹果酸二铵和碳酸钙（浓缩的样品）
将20.28g（0.12mol）苹果酸钙的一个样品与200mL水中的30mLNH4OH（28%）混合并且在60psi的CO2下在室温下进料。在120℃下搅拌该混合物持续2h同时培育并且达到180psi下的一个压力。反应后，释放气体并且将该混合物冷却到室温并且滤出该白色固体。在真空下蒸发该流动通过的滤液以便获得一种油状产物，该产物确定为是苹果酸铵（21.76g）。滤饼是碳酸钙（11.27g）。基于加入的苹果酸钙，苹果酸铵的产率是96%。
实例3
从发酵介质中回收二铵二酸盐
将一种通过在葡萄糖上生长一种米根霉以便产生富马酸、琥珀酸和苹果酸的一种混合物而获得的502.82g的澄清发酵液与35ml的NH4OH（28%）混合并且在室温下在500psi的CO2下加压。在120℃下搅拌该混合物持续2h同时培育。在反应后，释放气体并且将该混合物冷却至室温并且通过过滤收集形成的沉淀的白色固体（44.87g）并且确定该白色固体为主要是CaCO3并含有0.5%的游离苹果酸和0.8%的游离富马酸。在真空下蒸发该流动通过的滤液以便获得54.368的一种浅褐色固体产物，该固体产物确定为是多种铵盐的一种混合物，该混合物包括65.6%的富马酸铵、18%苹果酸铵以及15.8%的琥珀酸二铵（DAS）。
实例4
单锅移除碳酸钙、形成混合的铵C4二酸、还原成琥珀酸盐并且形成NMP
获得了来自根据实例6的通过根霉发酵葡萄糖以便形成C4二酸的完整的发酵液。该完整的发酵液含有二酸的钙盐、未消耗的葡萄糖、细胞生物质以及发酵副产物例如丙三醇和乙酸。基于分析结果，该完整的发酵液含有46.9g/kg富马酸、19.2g/kg苹果酸以及3.3g/kg琥珀酸（以游离酸计算，尽管在该发酵液中以Ca盐的形式存在）。
通过添加73mlΝH4ΟΗ（28%）并且注入CO2在200psi下在80℃的温度下处理该完整的发酵液（393.87g）持续2小时。将一种镍催化剂（处于兰尼镍的形式）或一种钯/碳催化剂（Pd/C）加入该铵处理过的并且充二氧化碳的发酵液的一些样品中（如由下表所表示的），然后在500磅/平方英寸的H2的压力下将这些样品加热至120℃的温度并且搅拌持续1小时的一段时间。一个样品不含有然后催化剂。将两个样品进一步加热至230℃的温度并且搅拌持续另外的2小时。在这些230℃样品之一中，还将18ml的甲醇加入该氢化混合物中。在这些条件下加热该完整的发酵液还在该根霉生物质上进行一个消灭（kill）步骤从而灭活进一步的生物过程。
将温度降低至室温持续2小时的一段时间，并且通过过滤收集由碳酸钙盐和细胞生物质构成的悬浮固体物质，并且回收和分析该含有溶解的二酸的二铵盐的滤液，从而给出下面的表1中示出的结果：
表1
*将甲醇加入发酵液中，催化剂是Ni。
**Pd/C是催化剂
基于该起始发酵液的内含物，这些结果表明，即使不存在一种催化剂并且在相对低的120℃的温度下，该介质中的富马酸盐的大于98%和苹果酸盐的至少60%被转化成琥珀酸二铵。在任一种金属催化剂的存在下在230℃的温度下，至少95%的苹果酸盐和富马酸盐的组合的部分被转化成琥珀酸二铵。在甲醇的存在下在230℃下，很大一部分二酸被进一步还原成NMS和NMP，如表2中所示。
表2
温度 苹果酸 琥珀酸 富马酸 NMP NMS
230 0.074 3.16 0.007 12.5 10.4
g/kg
实例5
铵C4二酸单锅转化成NMP
获得了来自一种产生C4二酸（从钙盐转化成铵二酸盐）的产琥珀酸的放线杆菌发酵的一种蒸发的发酵液。在装有温度和压力控制器的一个高压釜反应器中，将该蒸发的发酵液（含有64%的琥珀酸铵、25.4%的苹果酸、以及10.3%的丙三醇）与2.32g兰尼镍以及200ml水中的25ml甲醇混合并且加热至280℃。通过鼓入氢气三次（经由一个浸管）移除空气并且在400磅/平方英寸下在室温下充入氢气。将该混合物加热至280℃持续2小时，在该时间内，一些氢气被消耗。在280℃下以及1200磅/平方英寸的H2压力下，将该混合物搅拌持续另外的6小时。之后，将该反应器冷却至室温并且释放剩余的氢气。过滤出催化剂，在真空下蒸发回收的滤液以便获得一种白色的固体物质，对该固体物质进行分析并且示出，该固体物质含有10.36g/kg的NMS、12.45g/kg的NMP、以及3.16g/kg的琥珀酸二铵。
实例6
产琥珀酸的放线杆菌、米根霉、以及米曲霉的发酵介质、条件以及C4二酸的产率
A.对于产琥珀酸的放线杆菌，该菌株从密歇根生物技术研究所（兰辛，密歇根）（Michigan Biotechnology Institute（Lansing,MI））获得。该介质含有（以g/l表示）：
在该发酵过程期间，用总量为87.5g/l的Mg(OH)调节pH。
发酵生长参数是：
该发酵的主要副产物是：
C4二酸的最终滴定度、产率和生生产率是：
仅琥珀酸
滴定度（g/l） 100g/l
根据右旋糖的产率 90%
生产率 2.0g/l/hr
B.对于米根霉，该菌株从伊利诺伊州迪凯特的阿彻丹尼尔斯米德兰公司（ArcherDaniels Midland Company,Decatur Illinois）获得。该介质含有（以g/l表示）：
包括：
在该发酵过程期间，用总量为90g/l的一种CaCO3浆料调节pH。发酵生长参数是：
该发酵的主要副产物是：
C4二酸的最终滴定度、产率和生产率是：
C对于米曲霉，该菌株从诺维信（Novozymes）（华盛顿区（Washington,DC））获得。该介质含有（以g/l表示）：
在该发酵过程期间，用总量为120g/l的CaCO3调节pH。发酵生长参数是：
该发酵的主要副产物是：
C4二酸的最终滴定度、产率和生产率是：

Claims (20)

1.一种用于制备C4酸衍生化合物的方法，该方法包括，
从微生物的生长获得一种澄清的发酵液以便产生至少一种C4二酸的二铵盐，该二酸选自由以下各项组成的组：琥珀酸、苹果酸、马来酸以及富马酸；并且
在一种反应混合物中在足够将该C4二酸的二铵盐氢化的温度、压力和时间的条件下使含有该C4二酸的二铵盐的该澄清的发酵液与一种氢化催化剂和H2相接触，以便形成一种衍生化合物，该衍生化合物选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、γ-丁内酯(GBL)和1,4-丁烷-二醇(BDO)；
其中该含有C4二酸的二铵盐的澄清的发酵液直接用于在单锅反应中或具有中间移除铵的单锅反应中制备该衍生化合物，且
其中该含有C4二酸的二铵盐的澄清的发酵液是通过以下项获得的：
使一种微生物在一种发酵介质中生长以便产生一种含有该C4二酸的发酵液；
使含有该C4二酸的该发酵液与一种镁或钙化合物中的至少一种相接触以便形成该二酸的钙盐或镁盐中的至少一种；
在一种第一条件下使该发酵液与一个铵源并且与一个碳酸盐源相接触，该第一条件包括至少100℃的温度和至少1480.28kPa的压力持续足够在该发酵液中形成至少90％的该钙或镁的一种碳酸盐并且形成至少90％的该C4二酸的一种铵盐的一段时间；
将该接触过的发酵液的温度和压力降低至一种第二条件，该第二条件对于形成该钙或镁的碳酸盐的一种沉淀同时保持该二酸的铵盐在溶液中是有效的；并且
将该发酵液中的该钙或镁的沉淀的碳酸盐以及细胞群从该二酸的铵盐的该溶液中分离出来以便形成该含有C4二酸的二铵盐的澄清的发酵液。
2.如权利要求1所述的方法，其中该铵源包括NH4OH。
3.如权利要求1所述的方法，其中该镁或钙化合物是处于选自下组的一种形式，该组由以下各项组成：该镁或钙的氧化物、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。
4.如权利要求3所述的方法，其中将该镁或钙化合物引入该发酵介质中以便在通过该微生物生产该C4二酸的一个周期内维持该发酵介质的pH在5.5至7.5之间的一个pH。
5.如权利要求4所述的方法，其中该镁或钙化合物是通过将镁或钙的一种沉淀的碳酸盐从一种用于产生该C4二酸的第二发酵介质中分离出来获得的。
6.如权利要求1所述的方法，其中该衍生化合物是NMP，并且在与该氢化催化剂接触的过程中，该澄清的发酵液包括甲醇。
7.如权利要求1所述的方法，其中该衍生化合物是GBL；该发酵液中的C4二酸主要包括琥珀酸盐或在该氢化过程中被还原成琥珀酸；在该氢化反应混合物中包括一种二噁烷溶剂；并且用于形成该GBL的该氢化催化剂包括钯和A12O3。
8.如权利要求1所述的方法，其中该澄清的发酵中的该C4二酸的二铵盐主要地是苹果酸铵，并且在该反应混合物中在足够使该苹果酸盐脱水成富马酸盐的一个温度下使该澄清的发酵液与一种酸催化剂相接触。
9.如权利要求1所述的方法，其中该C4二酸主要是富马酸铵和苹果酸铵中的至少一种并且该方法包括多个步骤，其中：
使该澄清的发酵液与一种酸催化剂和甲醇相接触，从而形成一种选自下组的中间体，该组由以下各项组成：富马酸二甲酯和/或苹果酸二甲酯；并且
在与该氢化催化剂接触前将铵从该富马酸二甲酯和/或苹果酸二甲酯中分离出来；并且
该C4衍生化合物是BDO。
10.如权利要求9所述的方法，其中该酸催化剂是一种均相酸。
11.如权利要求9所述的方法，其中该酸催化剂是一种不均匀的酸性树脂。
12.如权利要求1所述的方法，其中该澄清的发酵中的该C4二酸的二铵盐主要是琥珀酸铵，在与该氢化催化剂接触之前将该铵从该澄清的发酵液中移除从而形成游离琥珀酸并且该衍生化合物是BDO。
13.如权利要求1所述的方法，其中该氢化催化剂是一种化合物，该化合物由以下各项中的至少一种构成：亚铬酸镍、亚铬酸钌、亚铬酸铑、亚铬酸钯、亚铬酸铂以及亚铬酸铜。
14.如权利要求13所述的方法，其中该澄清的发酵中的该C4二酸的二铵盐主要是富马酸铵和苹果酸铵中的至少一种，并且与该氢化催化剂的接触包括与一种包括镍的第一催化剂和一种包括钌、铑以及钯中至少一种的第二催化剂接触。
15.如权利要求14所述的方法，其中与该第一催化剂接触是在与该第二催化剂接触之前完成的。
16.如权利要求1所述的方法，其中该澄清的发酵中的该C4二酸的二铵盐主要是富马酸铵和苹果酸铵中的至少一种并且与该氢化催化剂和氢气的该接触包括：(i)一个第一氢化步骤，其中该接触是持续足够将该富马酸盐和/或苹果酸盐氢化以便形成琥珀酸盐的一段时间；(ii)一个中间步骤，其中该铵被氢替代从而形成游离琥珀酸；以及(iii)一个第二氢化步骤，其中该接触是持续足够从该琥珀酸形成BDO的一段时间。
17.如权利要求16所述的方法，其中该中间步骤选自由以下各项组成的组：离子交换层析法、电渗析以及电去离子。
18.如权利要求1所述的方法，其中该C4二酸主要是富马酸铵和苹果酸铵中的至少一种；使该澄清的发酵液与一种酸催化剂和甲醇接触，从而形成富马酸二甲酯和苹果酸二甲酯中的至少一种并且在与该氢化催化剂接触之前，包括一个中间步骤，其中将铵从该反应混合物中移除；并且其中与该氢化催化剂的接触是持续足够由该富马酸二甲酯和苹果酸二甲酯中的至少一种形成BDO的一段时间。
19.如权利要求18所述的方法，其中该中间步骤选自由以下各项组成的组：离子交换层析法、电渗析以及电去离子。
20.一种用于制备C4酸衍生化合物的方法，该方法包括，
从微生物的生长获得一种澄清的发酵液以便产生至少一种C4二酸的二铵盐，该二酸选自由以下各项组成的组：琥珀酸、苹果酸、马来酸以及富马酸；并且
在一种反应混合物中在足够将该C4二酸的二铵盐氢化的温度、压力和时间的条件下使含有该C4二酸的二铵盐的该澄清的发酵液与一种氢化催化剂和H2相接触，以便形成一种衍生化合物，该衍生化合物选自由以下各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、γ-丁内酯(GBL)和1,4-丁烷-二醇(BDO)；
其中该含有C4二酸的二铵盐的澄清的发酵液直接用于在单锅反应中制备该衍生化合物。
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