CN103725727B - 一种辛伐他汀铵盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
<b>本发明涉及一种辛伐他汀铵盐的制备方法，底物莫纳可林</b><b>J</b><b>酸、</b><b>2,2-</b><b>二甲基丁酸</b><b>-2-</b><b>巯代乙氧基乙酸酯和氨水在重组酰基转移酶的作用下反应生成所述的辛伐他汀铵盐，所述的底物莫纳可林</b><b>J</b><b>酸与所述的</b><b>2,2-</b><b>二甲基丁酸</b><b>-2-</b><b>巯代乙氧基乙酸酯的质量比为</b><b>1:0.6~1</b><b>，所述的反应在</b><b>pH</b><b>为</b><b>8.5~10</b><b>的条件下进行。本发明方法采用</b><b>2,2-</b><b>二甲基丁酸</b><b>-2-</b><b>巯代乙氧基乙酸酯作为合成辛伐他汀侧链的酰基供体，该酰基供体具有投料量低、合成原料便宜、易于合成，使得本发明的生产成本显著降低，具有重要的使用价值。</b>
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种辛伐他汀铵盐的制备方法。
背景技术
辛伐他汀，商品名为舒降之（Zocor），英文名为Simvastatin，化学名为2,2-二甲基丁酸1,2,3,7,8,8α-六氢-3,7-二甲基-8-[2-[四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2]乙基]-1-萘
（2,2-dimethyl-Butanoicacid1,2,3,7,8,8α-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-
（Tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyran-2-yl）ethyl]-1-naphtholester）。分子式为C25H38O5，分子量为418.57，结构式为
辛伐他汀铵盐，英文名称为Simvastatinammoniumsalt，化学名称为(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8a-六氢-2,6-二甲基-1-萘基]-3,5-二羟基庚酸铵；
((3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-(2,2-dimethylbutyryloxy)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-2,6-dimethyl-1-naphthyl]-3,5-dihydroxyheptanoate;分子式：
C25H39O6·NH4，分子量：453.62，是合成辛伐他汀的关键中间体，结构式为
辛伐他汀是他汀类（statin）的降血脂药物，为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中总胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。临床用于治疗高胆固醇血症、冠心病，控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。
辛伐他汀由美国默克公司开发，该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准。2000年美国默克的舒降之（Zocor）在全球销售榜上排在第二名，销售额为52.8亿美元，2001年达到66.7亿美元的巅峰，2002年为55.8亿美元，具有巨大的市场需求。
辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，土曲霉发酵产物的合成衍生物，其合成流程图如下：
目前工业界生产辛伐他汀的方法主要为化学合成法，发酵法和生物转化法，主要中间体可以通过发酵获得的红麴素J(又称红曲素、MonacolinJ，CAS号:132748-10-8)。
化学合成法，由中间体红麴素J(又称红曲素、MonacolinJ)出发，通过化学催化的保护、脱保护、水解、酯化等一系列反应获得辛伐他汀，如专利ZL200810079606.3中采用改进的化学方法合成辛伐他汀。显而易见的是，该类方法受限于步骤繁多，试剂种类多消耗量大，产品分离复杂等缺陷，并非生产辛伐他汀的最佳方法。
发酵法，据专利CN200780023350.8报道，采用构建的基因工程改造的土曲霉菌株，利用发酵法生产辛伐他汀，但是并未说明辛伐他汀的产量较传统的发酵方法的具体提高量。其它文献的总结也表明，对微生物进行代谢调控以改进天然产物生产的方法在辛伐他汀的生产中并没有表现出明显的效果。
生物转化法，早期利用已有的商品化酯酶催化的反应区域选择性较低，仍会引起如化学合成法中的反应步骤复杂等问题(WO2005/040107)。但在公开的专利CN201080055195.X，WO2011/041233A1以及CN201080043600.6，CN200780027455.0中，公开了利用土曲霉中合成他汀的基因簇中大小为46kD蛋白LovD及突变体进行辛伐他汀的合成，同时筛选了不同种类的酰基供体，通过使用过表达LovD的大肠杆菌菌株和可穿透细胞膜的硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸酯（DMB-S-MMP），开发了将莫纳可林J酸转化为辛伐他汀酸的全细胞生物催化方法。而硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸酯（DMB-S-MMP）是辛伐他汀生物转化的整合成分，它是该发明专利公开的高效的酰基供体。存在的问题是：1：酰基供体合成原料成本高；2：酰基供体在反应体系中稳定性差，易于水解产生3-巯基丙酸，难以回收，导致酰基供体成本高；3：水解产生的3-巯基丙酸杂质易残留于辛伐他汀并使辛伐他汀产品降解，影响产品的质量；4：溶剂使用量大，生产成本高，产品市场竞争力有限。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低的辛伐他汀铵盐的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种辛伐他汀铵盐的制备方法，底物莫纳可林J酸、2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯和氨水在重组酰基转移酶的作用下反应生成所述的辛伐他汀铵盐，所述的底物莫纳可林J酸与所述的酰基供体2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯的质量比为1:0.6～1，所述的反应在pH为8.5～10的条件下进行。
优选地，在起始反应体系中，所述的底物莫纳可林J酸的浓度为0.06～0.15g/ml。
优选地，所述的底物与所述的氨水的质量比为1:0.2～0.7。
优选地，所述的氨水的质量百分浓度为20%～30%。
优选地，所述的反应在pH为9.5～9.8的条件下进行。
优选地，采用5～7mol/l的盐酸调节所述的pH。
一种辛伐他汀铵盐的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤（1）：向反应器中依次加入所述的底物莫纳可林J酸、去离子水、所述的氨水，调节pH，然后依次加入所述的重组酰基转移酶、所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯，调节pH，反应20～50小时；
步骤（2）：将步骤（1）反应结束后的反应液离心得到固体，将所述的固体采用有机溶剂进行溶解，再进行过滤、浓缩、真空烘干即得所述的辛伐他汀铵盐。
优选地，所述的去离子水与所述的重组酰基转移酶的体积比为1:0.1～0.35。
优选地，步骤（1）中，在调节pH后，加入所述的重组酰基转移酶前，加入100～200目的活性炭。
优选地，所述的有机溶剂为丙酮或甲醇。
所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯的制备方法为：在氮气保护下，2-巯基乙醇与2,2-二甲基丁酰氯先在-5～+5℃下反应2～6小时，然后在20～30℃下反应8～12小时，生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯，然后所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与乙酰氯在0～10℃下反应2～3小时，然后在20～30℃下反应6～12小时，生成所述的酰基供体2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯。
优选地，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯的质量比为0.5～0.75:1。
优选地，所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与所述的乙酰氯的质量比为1.5～2:1。
优选地，所述的2-巯基乙醇与所述的乙酰氯的质量比为0.7～0.8:1。
所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯制备方法的具体包括如下步骤：
步骤（1）：在氮气保护下，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下反应生成所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5～7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、旋蒸后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯；
步骤（2）：在氮气保护下，所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与所述的乙酰氯在所述的有机溶剂的存在下反应生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5～7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、旋蒸后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯。
更具体地，所述的有机溶剂为二氯甲烷和三乙胺的混合物。
所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯制备方法的具体包括如下步骤：
步骤（1）：在氮气保护下，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下反应生成所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯粗品；
步骤（2）：向步骤（1）的反应体系中滴加所述的乙酰氯，反应生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5～7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、旋蒸后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯。
更具体地，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三乙胺、乙酸乙酯甲基叔丁基醚中的一种或多种的混合物。
更具体地，所述的反应还在无水碳酸钾或无水碳酸钠的存在下进行。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明方法采用2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯作为酰基供体，使得生产效率提高；并且该酰基供体具有投料量低、主要合成原料（2-巯基乙醇，乙醇）便宜易得、合成工艺简单，易于合成；该酰基供体水解产物2-巯基乙醇未见导致辛伐他汀产品降解，且沸点（157～158℃/760mmHg）低于原有专利(CN201080055195.X)中3-巯基丙酸（凝固点16-17℃，沸点：217.3℃/760mmHg），可以回收套用，减少污染，进一步降低生产成本，具有重要的使用价值。
具体实施方式
本发明的反应式如下：
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。
主要原材料市面可以购买，重组酰基转移酶购置于苏州汉酶生物技术有限公司（商品代号EW-215)。
实施例1
50mL三口烧瓶中，加入3克莫纳可林J酸(8.86mmol,1eq)，30mL去离子水，再加入1.81克氨水(25%质量百分比浓度，26.6mmol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=8.6～8.9。加入9.5mL重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯(2.9克，13.3mmol,1.5eq)，6M浓盐酸调节pH=8.6～8.9。HPLC监测反应过程，反应48小时，转化率98.2%。
反应液经离心得固体，将固体加入到20mL丙酮中打浆4小时，抽滤，固体经真空（40摄氏度）烘干，得白色结晶产物重3.32克，纯度97.9%，含量97.1%，收率80.3%。
实施例2
50mL三口烧瓶中，加入3克莫纳可林J酸(8.86mmol,1eq)，30mL去离子水，再加入1.81克氨水(25%质量百分比浓度，26.6mmol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=8.6～8.9。加活性炭(100～200目)，加入3.17mL重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯(2.9克，13.3mmol,1.5eq),6M浓盐酸调节pH=8.6～8.9。HPLC监测反应过程，反应24小时，转化率99.1%。
反应液经离心得固体。将固体加入到15mL甲醇中，40-50度溶解再过滤，滤液浓缩得固体，经真空（40摄氏度）烘干得白色结晶产物重3.45克，纯度98.5%。含量98.2%，收率82.0%。
实施例3
50mL三口烧瓶中，加入3克莫纳可林J酸(8.86mmol,1eq)，30mL去离子水，再加入1.81克氨水(25%质量百分比浓度，26.6mmol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=9.5～9.8。加活性炭(100～200目)，加入3.17mL重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯(2.9克，13.3mmol,1.5eq)，6M浓盐酸调节pH=9.5～9.8。HPLC监测反应过程，反应24小时，转化率99.3%。
反应液经离心得固体。将固体加入到15mL甲醇中，40-50度溶解再过滤，滤液浓缩得固体，经真空（40摄氏度）烘干得白色结晶产物重3.63克，纯度99.5%。含量98.6%，收率89.1%。
实施例4
500mL三口烧瓶中，加入30克莫纳可林J酸(88.6mmol,1eq)，200mL去离子水，再加入18.1克氨水(25%质量百分比浓度，266mmol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=9.5～9.8。加活性炭(100～200目)，加入31.7mL重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯(29克，133mmol,1.5eq)，6M浓盐酸调节pH=9.5～9.8。HPLC监测反应过程，反应40小时，转化率98.5%。
反应液经离心得固体。将固体加入到150mL甲醇中，40-50度溶解再过滤，滤液浓缩得固体，经真空（40摄氏度）烘干得白色结晶产物重35.7克，纯度98.4%，含量97.1%，收率86.2%。
实施例5
500mL三口烧瓶中，加入30克莫纳可林J酸(88.6mmol,1eq)，200mL去离子水，再加入18.1克氨水(25%质量百分比浓度，266mmol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=9.5～9.8。加活性炭(100～200目)，加入31.7mL重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯(23.2克，106.4mmol,1.2eq),6M浓盐酸调节pH=9.5～9.8。HPLC监测反应过程，反应40小时，转化率97.8%。
反应液经离心得固体。将固体加入到150mL甲醇中，40-50度溶解再过滤，滤液浓缩得固体，经真空（40摄氏度）烘干得白色结晶产物重34.9克，
纯度97.8%。含量97.9%，收率85.1%。
实施例6
50L反应釜中，加入3kg莫纳可林J酸(8.86mol,1eq)，20L去离子水，再加入1.81kg氨水(25%质量百分比浓度，26.6mol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=9.8。加活性炭(100～200目)，加入3.17L重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯(2.32kg，10.6mol,1.2eq)，6M浓盐酸调节pH=9.8。HPLC监测反应过程，反应40小时，转化率98.6%。
反应液经离心得固体。将固体加入到12L甲醇中，40-50度溶解再过滤，滤液浓缩得固体，经真空（40摄氏度）烘干得白色结晶产物重3.60kg，纯度97.8%，含量97.6%，收率87.5%。
实施例7
500L反应釜中，加入30kg莫纳可林J酸(88.6mol,1eq)，200L去离子水，再加入18.1kg氨水(25%质量百分比浓度，266mol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=9.8。加活性炭(100～200目)，加入31.7L重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯(23.2kg，106.4mol,1.2eq),6M浓盐酸调节pH=9.8。HPLC监测反应过程，反应40小时，转化率98.9%。
反应液经离心得固体。将固体加入到120L甲醇中，40-50度溶解再过滤，滤液浓缩得固体，经真空（40度）烘干得白色结晶产物重36.1kg，纯度98.9%，含量98.1%，收率88.1%。
实施例8
500L反应釜中，加入30kg莫纳可林J酸(88.6mol,1eq)，210L去离子水，再加入9kg氨水(25%质量百分比浓度，133mol，1.5eq)。6M浓盐酸调节pH=9.8。加活性炭(100～200目)，加入31.7L重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯(20.3kg，93.1mol,1.05eq)，6M浓盐酸调节pH=9.8。HPLC监测反应过程，反应40小时，转化率98.9%。
反应液经离心得固体。将固体加入到120L甲醇中，40-50度溶解再过滤，滤液浓缩得固体，经真空（40摄氏度）烘干得白色结晶产物重36.1kg，纯度98.5%，含量98.0%，收率88%。
对比例1
50mL三口烧瓶中，加入3克莫纳可林J酸(8.86mmol,1eq)，30mL去离子水，再加入1.81克氨水(25%质量百分比浓度，26.6mmol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=8.6～8.90。加入3.17mL重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯基丙酸甲酯(2.9克，13.3mmol,1.5eq)，6M浓盐酸调节pH=8.6～8.9。HPLC监测反应过程，反应24小时，转化率98.5%。
反应液经离心得固体，将固体加入到20mL丙酮中打浆4小时，抽滤，固体经真空（40摄氏度）烘干，得白色结晶产物重3.4克，纯度97.8%，含量89.1%，收率75.4%。
对比例2
500L反应釜中，加入30kg莫纳可林J酸(88.6mol,1eq)，210L去离子水，再加入9kg氨水(25%质量百分比浓度，133mol，1.5eq)。6M浓盐酸调节pH=9.8。加活性炭(100～200目)，加入31.7L重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯基丙酸甲酯(20.3kg，93.1mol,1.05eq)，6M浓盐酸调节pH=9.8。HPLC监测反应过程，反应40小时，转化率98.9%。
反应液经离心得固体，将固体加入到120L甲醇中，40-50度溶解再过滤，滤液浓缩得固体，经真空（40摄氏度）烘干得白色结晶产物重38.2kg，纯度98.1%，含量93.0%，收率88.5%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种辛伐他汀铵盐的制备方法，其特征在于：底物莫纳可林J酸、2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯和氨水在重组酰基转移酶的作用下反应生成所述的辛伐他汀铵盐，所述的底物与所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯的质量比为1:0.6~1，所述的反应在pH为8.5~10的条件下进行，所述的底物与所述的氨水的质量比为1:0.2~0.7。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在起始反应体系中，所述的底物的浓度为0.06~0.15g/ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氨水的质量百分浓度为20%~30%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应在pH为9.5~9.8的条件下进行。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：采用5~7mol/l的盐酸调节所述的pH。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤（1）：向反应器中依次加入所述的底物、去离子水、所述的氨水，调节pH，然后依次加入所述的重组酰基转移酶、所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯，调节pH，反应20~50小时；
步骤（2）：将步骤（1）反应结束后的反应液离心得到固体，将所述的固体采用有机溶剂进行溶解，再进行过滤、浓缩、真空烘干即得所述的辛伐他汀铵盐。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的去离子水与所述的重组酰基转移酶的体积比为1:0.1~0.35。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，在调节pH后，加入所述的重组酰基转移酶前，加入100~200目的活性炭。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为丙酮或甲醇。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101490271A (zh) * | 2006-05-24 | 2009-07-22 | 加利福尼亚大学董事会 | 制备辛伐他汀和相关化合物的方法和材料 |
| CN102574896A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-07-11 | 科德克希思公司 | 变异LovD多肽及其用途 |
| CN102695792A (zh) * | 2009-10-08 | 2012-09-26 | 加利福尼亚大学董事会 | 对辛伐他汀合成表现出改善性质的LovD突变体 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101490271A (zh) * | 2006-05-24 | 2009-07-22 | 加利福尼亚大学董事会 | 制备辛伐他汀和相关化合物的方法和材料 |
| CN102574896A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-07-11 | 科德克希思公司 | 变异LovD多肽及其用途 |
| CN102695792A (zh) * | 2009-10-08 | 2012-09-26 | 加利福尼亚大学董事会 | 对辛伐他汀合成表现出改善性质的LovD突变体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| 辛伐他汀的合成工艺改进;张永塘等;《中国药物化学杂志》;20100630;第20卷(第3期);195-197 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103725727A (zh) | 2014-04-16 |
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