CN103694319A - 一种布舍瑞林的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种布舍瑞林的纯化方法。具体而言,所述方法包括:以体积比5%—30%的甲醇水溶液溶解粗肽;将粗肽溶液进行梯度洗脱纯化,以体积比0.1%—0.4%的硫酸和体积比0.1%—0.4%高氯酸的水溶液用三乙胺调pH值5.5—6.5后的溶液为A相,乙腈为B相,梯度:B%:10%—40%洗脱;在十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱上采用色谱法将梯度洗脱后的样品转盐和脱盐,以0.1-0.6%(w/v)醋酸铵水溶液为A相,乙腈为B相,梯度:B%为3%—10%的梯度或等度冲洗15-30分钟后,然后用醋酸水溶液乙腈体系洗脱。
Description
技术领域
本发明涉及一种布舍瑞林的纯化方法。具体而言,本发明涉及一种操作简单、高收率、纯度高、有利于实现产业化的布舍瑞林的纯化方法。
背景技术
布舍瑞林是一种化学合成的由9个氨基酸组成的多肽,为天然促性腺激素释放激素的类似物。具体地,布舍瑞林为天然促性腺激素释放激素氨基酸序列第6位的甘氨酸被D-丝氨酸取代,10位的甘氨酰胺被乙酰胺(ethylamide)替换后得到的产物,其作用与天然促性腺激素释放激素相比大大增强,其对黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH),放的影响是促性腺激素释放激素(LHRH)的20-170倍。主要用于晚期前列腺癌(D期)的姑息疗法(缓解无法治愈患者的疼痛和症状)。
目前关于布舍瑞林的文献主要为合成方面的,涉及到纯化方面的很少。中国申请CN201010039548.9是采用反相色谱纯化布舍瑞林,但其得到的产品纯度不高,仅有98%左右,单个杂质也有1.46%,不能满足药品申报的要求。
本发明的目的是提供一种操作简单、高收率、纯度高、有利于实现产业化的布舍瑞林的纯化方法。本发明产品的纯度可达99.0%以上,单个杂质不大于0.1%,纯化收率可达80%以上。且可以实现规模化生产,单批次产量可达200克以上。可大幅提高产品的质量和降低成本。
发明内容
为实现上述目的,综合考虑布舍瑞林本身的性质,本发明提供了一种布舍瑞林的纯化方法,包括以下步骤:
—以体积比5%—30%的甲醇的水溶液溶解粗肽,得到粗肽溶液;
—将所得粗肽溶液进行色谱法梯度洗脱纯化,以体积比0.1%—0.4%的硫酸和体积比0.1%—0.4%高氯酸的水溶液用三乙胺调pH值5.5—6.5后的溶液为A相,乙腈为B相,梯度:B%:10%—40%洗脱,收集纯化的布舍瑞林硫酸盐溶液;
—用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱上采用反相高效液相色谱法将梯度洗脱后的样品转盐和脱盐,以0.1~0.6%(w/v)的醋酸铵水溶液为A相,乙腈为B相,梯度:B%:3%~10%梯度或等度冲洗15~30分钟后。然后用醋酸水溶液乙腈体系脱盐处理。
具体而言,本发明提出了一种布舍瑞林醋酸盐的纯化方法,纯度高且收率好,达到产业化要求。
在一个实施方案中,本发明提供的一种布舍瑞林醋酸盐的纯化方法包括以下步骤:
步骤1):以5—30体积%的甲醇的水溶液按照浓度20g/L—50g/L溶解粗肽,用水将粗肽溶液中甲醇的体积比例稀释到20%以下。步骤1)下文也表述为“前处理”。
所述“粗肽”是指采用液相合成法或固相合成法得到的,尚未经过精制处理的布舍瑞林粗肽或者纯度不能满足药用的布舍瑞林,粗肽中布舍瑞林的纯度在20%以上,采用例如中国申请CN201010039548.9的方法较难实现该浓度产品的高纯度纯化。
“粗肽溶液”是指粗肽经过前处理后所得到的溶液,所使用的水为纯净水,并符合注射用水标准,优选超纯水;所使用的醋酸为分析纯的冰醋酸,本发明的“乙腈”的纯度级别优选色谱纯。
选择体积比5%—30%的甲醇水溶液混合溶剂系统是通过对比试验考虑实际生产过程的操作方便得出的,不在该浓度的溶剂的溶解能力会变低,导致溶解样品所需的溶解体积过大,不利于反相色谱的处理(会导致体积过载,纯化效率低)。
将制备的粗肽的浓度控制在20g/L—50g/L有利于纯化效率,高于50g/L会导致后续的反相色谱纯化时不挂色谱柱,低于20g/L会使纯化效率低下。
用水将所得粗肽溶液中的甲醇的体积比例稀释到20%以下,当甲醇的比例高于20%此范围的溶剂会导致后续的反相色谱纯化时不挂色谱柱,以至于反相色谱纯化无法进行。
步骤2):将所得粗肽溶液进行色谱法梯度洗脱纯化,以0.1%—0.4%的硫酸和0.1%—0.4%高氯酸水溶液(体积比,用三乙胺调pH值5.5—6.5,优选6.0)为A相,乙腈为B相,梯度:B%:10%—40%,收集纯化的布舍瑞林硫酸盐溶液;步骤2)下文也表述为“纯化”。
选择0.1%—0.4%的硫酸和0.1%—0.4%高氯酸两种酸用氨水调节后生成两种缓冲盐的A相是优化选择的结果,与中国申请CN200910126363采用0.1%TFA的方法相比具有更好的分离效果。流动相A中缓冲盐的浓度低于所限定的范围使流动相缓冲能力变弱,导致样品不能完全洗脱且谱图变形达不到分离的要求。大于此范围,流动相A中缓冲盐的浓度过高对色谱系统损伤较大,甚至会部分产生盐析,导致无法纯化。另外,流动相A的pH值也非常重要,不在5.5—6.5范围达不到分离效果。
洗脱系统中A相和B相的比例是通过大量实验筛优选得到的,B%低于10%样品不能冲洗下色谱柱,B%大于40%样品会提前冲出,都不能进行纯化。采用该溶剂系统纯化,分离效果较现有技术会大幅提高,本步的收率90%左右,所得样品的纯度在99%以上,大大提高收率和纯度,降低了生产成本。
所述步骤2)中所使用以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度优选为:5cm×25cm,10cm×25cm、15cm×25cm或30cm×25cm。
步骤3)采用反相高效液相色谱法将布舍瑞林的硫酸盐转成醋酸盐。步骤3)下文也表述为“转盐”。
所述“反相高效液相色谱”的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶,在一个优选的实施方案中,转盐的方法包括:将步骤2)所得布舍瑞林硫酸盐溶液上样后,用以体积比为0.1~0.6%的醋酸铵水溶液为A相,乙腈为B相,梯度:B%:3%~10%梯度或等度冲洗15~30分钟后,含体积比3%—10%乙腈的醋酸铵溶液冲洗15—30分钟,其中所用的醋酸铵溶液本身的浓度为0.1%—0.6%(w/v),优选0.3%(w/v);然后用醋酸水溶液(A相)和乙腈(B相)体系洗脱,所述醋酸水溶液的浓度为0.05%—0.2%(w/v),优选为0.1%(w/v)。该洗脱步骤所采用的乙腈浓度梯度为B%(乙腈)40%-80%以上,收集布舍瑞林溶液,浓缩,冷冻干燥后得醋酸布舍瑞林醋酸盐。
所述步骤3)中所使用以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度优选为:5cm×25cm,10cm×25cm、15cm×25cm或30cm×25cm。
本发明提供的纯化布舍瑞林方法操作可行、纯度高(可达99.0%以上且最大单一杂质小于0.1%)、收率高(纯化收率可达80%以上),达到产业化要求(一批次可获得400克以上的精肽)。
本发明采用反相色谱办法进行纯化处理,适用于纯度在20%以上的粗肽样品的纯化,较中国申请CN200910126363具有很大的质量优势。本发明得到的布舍瑞林纯度较高可达99.0%以上,单杂控制在不大于0.1%,醋酸根也能控制在欧洲药典规定的3%~7%。本发明的纯化方法大幅提高了产品的质量,且较现有技术的纯化成本大大降低,收率也大幅提高。
附图说明
图1为示出了布舍瑞林的纯化色谱图。
具体实施方式
参照以下实施例可以更好地理解本发明。但是,应理解,以下实施例仅用于举例说明目的,而不应被理解为以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例
实施例1
1)前处理:用体积比5%的甲醇的水溶液按照20g/L的浓度溶解化学合成法得到的粗肽,搅拌使样品完全溶解后用φ0.45μ的偏氟滤膜过滤,收集滤液。用水将粗肽溶液中的甲醇的体积比例稀释到10%以下备用。其中所述粗肽是采用常规方法(例如深圳翰宇药业的专利CN201010256054.6中记载的方法)制备。
2)纯化:
纯化条件:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度为:5cm×25cm。流动相:A相:0.1%硫酸和0.4%高氯酸水溶液(v/v),用氨水调pH值5.5;B相:乙腈,流速:50-100ml/分钟,梯度:B%:10%~40%(每3分钟升高1%),60分钟,检测波长:280nm。进样量为1.0-2.5g。
将色谱柱用体积比40~50%的乙腈冲洗干净后平衡上样,上样量为1.0-2.5g。线性梯度洗脱60分钟,收集目的峰(为最大峰30~35分钟),检测其色谱纯度,将纯度大于95%以上的样品合并后于水温不超过35℃的条件下于旋转蒸发仪上减压旋蒸浓缩,浓缩至剩余约一半的体积后转入盐析纯化步骤。
3)转盐:
色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度为:5cm×25cm。将色谱柱用体积比50%以上的乙腈醋酸溶液冲洗干净后上样,上样量1.0-2.5g,用B相为乙腈,A相为0.1%(w/v)的醋酸铵水溶液的色谱条件,按照B%为3%(体积比)的条件冲洗25-35分钟,然后用B相为乙腈,A相为0.05%的盐酸水溶液色谱条件,按照B%为3%的条件洗脱10分钟后,换用B%为40%的条件洗脱,收集目的峰,将收集的布舍瑞林溶液于水温不超过35℃条件下减压旋蒸浓缩至约50-200mg/mL后转至合适大小西林瓶。冷冻干燥后即可得到纯度大于99.0%的醋酸布舍瑞林。
实施例2
1)前处理:用体积比15%的甲醇水溶液按照30g/L的浓度溶解化学合成法获得的粗肽,搅拌使样品完全溶解后用φ0.45μ的偏氟滤膜过滤,收集滤液。用水将粗肽溶液中的甲醇的体积比例稀释到20%以下备用。
2)纯化:
纯化条件:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度为:10cm×25cm。流动相:A相:0.2%硫酸和0.3%高氯酸水溶液(v/v),用氨水调pH值6.0;B相:乙腈,流速:150-300ml/分钟,梯度:B%:10%~40%(每3分钟升高1%),检测波长:280nm。进样量为1.0-2.5g。
纯化过程:将色谱柱用体积比50%以上的乙腈冲洗干净后平衡上样,上样量为5-15g。线性梯度洗脱60分钟,收集目的峰(为最大峰30-35分钟),检测其色谱纯度,将纯度大于99%以上的合并后于水温不超过35℃的条件下减压旋蒸浓缩,浓缩至剩余约一半的体积后转入转盐步骤。
3)转盐:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度为:10cm×25cm。将色谱柱用体积比50%以上的乙腈醋酸溶液冲洗干净后上样,上样量10-25g,用B相为乙腈,A相为0.3%的醋酸铵水溶液的色谱条件,按照B%为5%的条件冲洗25-35分钟,然后用B相为乙腈,A相为0.1%的醋酸水溶液的色谱条件,按照B%为5%的条件洗脱10分钟后,换用含体积比40%乙腈的0.1%的醋酸水溶液洗脱,收集目的峰,将收集的布舍瑞林溶液于水温不超过35℃条件下减压旋蒸浓缩至约50-200mg/mL后转至合适大小西林瓶。冷冻干燥后即可得到纯度大于99.0%的醋酸布舍瑞林。
实施例3
1)前处理:用体积比20%的甲醇水溶液按照40g/L的浓度溶解化学合成法获得的粗肽,搅拌使样品完全溶解后用φ0.45μ的偏氟滤膜过滤,收集滤液。用水将粗肽溶液中的甲醇的体积比例稀释到20%以下备用。
2)纯化:
纯化条件:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度为:15cm×25cm。流动相:A相:0.3%硫酸和0.2%高氯酸水溶液(v/v),用氨水调pH值6.5;B相:乙腈,流速:300-600ml/分钟,梯度:B%:10%~40%(每3分钟升高1%),检测波长:280nm。进样量为15-30g。
纯化过程:将色谱柱用体积比50%以上的乙腈冲洗干净后平衡上样,上样量为15-30g。线性梯度洗脱60分钟,收集目的峰(为最大峰30-35分钟),检测其色谱纯度,将纯度大于99%以上的合并后于水温不超过35℃的条件下减压旋蒸浓缩,浓缩至剩余约一半的体积后转入转盐步骤。
3)转盐:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度为:15cm×25cm。将色谱柱用体积比50%以上的乙腈醋酸溶液冲洗干净后上样,上样量10-25g,用B相为乙腈,A相为0.4%的醋酸铵水溶液的色谱条件,按照B相为5%(体积比)的条件冲洗25-35分钟,然后用B相为乙腈,A相为0.1%的醋酸水溶液的色谱条件,按照B相为5%的条件洗脱10分钟后,换用含体积比40%乙腈的0.1%的醋酸水溶液洗脱,收集目的峰,将收集的布舍瑞林溶液于水温不超过35℃条件下减压旋蒸浓缩至约50-200mg/mL后转至合适大小西林瓶。冷冻干燥后即可得到纯度大于99.0%的醋酸布舍瑞林。
实施例4
1)前处理:用体积比30%的甲醇水溶液按照50g/L的浓度溶解化学合成法获得的粗肽,搅拌使样品完全溶解后用φ0.45μ的偏氟滤膜过滤,收集滤液。用水将粗肽溶液中的甲醇的体积比例稀释到30%以下备用。
2)纯化:
纯化条件:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度为:30cm×25cm。流动相:A相:0.4%硫酸和0.1%高氯酸水溶液(v/v),用氨水调pH值6.5;B相:乙腈,流速:1500-4000ml/分钟,梯度:B%:10%~40%(每3分钟升高1%),检测波长:280nm。进样量为15-30g。
纯化过程:将色谱柱用体积比50%以上的乙腈冲洗干净后平衡上样,上样量为50-120g。线性梯度洗脱60分钟,收集目的峰(为最大峰30-35分钟),检测其色谱纯度,将纯度大于99%以上的合并后于水温不超过35℃的条件下减压旋蒸浓缩,浓缩至剩余约一半的体积后转入转盐步骤。
3)转盐:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,柱子直径和长度为:30cm×25cm。将色谱柱用体积比50%以上的乙腈醋酸溶液冲洗干净后上样,上样量50-120g,用B相为乙腈,A相为0.6%的醋酸铵水溶液的色谱条件,按照B%为8%(体积比)的条件冲洗25-35分钟,然后用B相为乙腈,A相为0.1%的醋酸水溶液的色谱条件,按照B%为10%的条件洗脱10分钟后,换用含体积比40%乙腈的0.2%的醋酸水溶液洗脱,收集目的峰,将收集的布舍瑞林溶液于水温不超过35℃条件下减压旋蒸浓缩至约50-200mg/mL后转至合适大小西林瓶。冷冻干燥后即可得到纯度大于99.0%的醋酸布舍瑞林。
Claims (8)
1.一种布舍瑞林的纯化方法,包括以下步骤:
1)前处理:以体积比5%—30%的甲醇水溶液按照浓度20g/L—50g/L溶解粗肽,用水将粗肽溶液中甲醇的体积比例稀释到10%—30%;
2)纯化:将步骤1)所得粗肽溶液进行梯度洗脱纯化,以0.1%—0.4%的硫酸和0.1%—0.4%高氯酸水溶液用三乙胺调pH值5.5—6.5后为A相,乙腈为B相,梯度:B%:10%—40%,收集纯化的布舍瑞林硫酸盐;
3)转盐:用反相高效液相色谱法洗脱步骤2)所得布舍瑞林硫酸盐,以0.1%-0.6%的醋酸铵水溶液为A相,乙腈为B相,梯度:B%为3%—10%的梯度或等度冲洗15—30分钟;然后用醋酸水溶液乙腈体系洗脱,所述醋酸水溶液的浓度为0.05%—0.2%,该洗脱步骤所采用的乙腈浓度为40%以上,收集布舍瑞林溶液,浓缩,冷冻干燥后得醋酸布舍瑞林。
2.权利要求1所述的方法,其中所述步骤2)中A相的pH为6.0。
3.权利要求1或2所述的方法,其中所述步骤2)中的色谱法使用色谱柱,其直径和长度为5cm×25cm,10cm×25cm、15cm×25cm或30cm×25cm。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述步骤2)中的色谱法使用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述步骤3)中的色谱法使用色谱柱,其直径和长度为5cm×25cm,10cm×25cm、15cm×25cm或30cm×25cm。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述步骤3)中的色谱法使用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述步骤3)中醋酸铵溶液为0.3%。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述步骤4)中所述醋酸水溶液的浓度为0.1%。
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