CN112661836A - 一种布美诺肽的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布美诺肽的纯化方法，涉及医药工艺领域。该方法将布美诺肽粗品用乙腈‑醋酸混合水溶液溶解，过滤后用制备高效液相色谱进行梯度洗脱，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束分每0.5‑1.0min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在95%以上的布美诺肽流份备用，采用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；95%以上的流份再次用制备高效液相色谱方法进行阶段洗脱，分离出布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份备用；将纯度在99%以上的布美诺肽流份合并，进行转盐处理并冻干，冻干后所得固体即为布美诺肽纯品。本发明用醋酸乙腈混合溶解体系对布美诺肽粗品前处理，而后以适宜的流动相进行梯度洗脱和阶段洗脱，最后通过转盐和冻干纯化出品质较高的布美诺肽纯品，提高了纯化效率和收率。
Description
技术领域
本发明涉及医药工艺领域的一种肽的纯化方法，尤其涉及一种布美诺肽的纯化方法。
背景技术
布美诺肽，英文名为Bremelanotide。布美诺肽是MC4R激动药，也是α-黑素细胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)合成多肽的类似物，含7种氨基酸的黑皮质素(melanocortin)环状多肽衍生物，对大脑内参与性反应的通路起到调节作用。研究表明布美诺肽具有治疗性功能障碍的药理作用和安全性，用于治疗绝经前女性性欲障碍。有关布美诺肽现有的多为其合成方法，而专门针对布美诺肽纯化方面的报道极少。所以，研究布美诺肽的纯化方法得到纯度更高的产品具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的布美诺肽的纯化方法，该纯化方法能够提高布美诺肽的收率和纯化效率。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种布美诺肽的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1、将布美诺肽粗品用纯水混合乙腈溶解，然后再加入30%-50%的醋酸混合，用0.45μm滤膜过滤，得到布美诺肽粗品溶液；
步骤2、将布美诺肽粗品溶液用制备高效液相色谱进行梯度洗脱10-60min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束期间每0.5-1.0min收集一次流份，检测分离出布美诺肽纯度在95%以上的流份合并，检测，以备进行下一步纯化；
其中，所述梯度洗脱以0.1%三氟乙酸的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，乙腈梯度以体积百分比计从32%升至51%；
步骤3、将步骤2收集的布美诺肽纯度在95%以上的流份再次用制备高效液相色谱方法进行阶段洗脱，分离出布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份备用；
其中，所述阶段洗脱以25-45mmol/L的硫酸铵水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，乙腈梯度以体积百分比计，先以10%洗脱5min，然后从30%升至32%洗脱8min，再以31%等度洗脱10min，最后从32%升至42%洗脱50min；
步骤4、将步骤3分离的布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份合并，进行转盐处理并冻干，冻干后所得固体即为布美诺肽纯品。
其中，所述转盐过程以20-100mmol/L醋酸铵的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B进行离子交换，再以0.05%-0.15%醋酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B洗脱收集全部布美诺肽峰。
针对现有布美诺肽纯化方法较少，纯化效率不高等问题，本发明采用适宜的制备高效液相色谱方法两步洗脱以及通过转盐冻干的方法，提供了一种布美诺肽的纯化方法并提高了其纯度和收率。
作为优选，步骤1所述混合乙腈体积百分比为5%-10%，醋酸混合体积百分比为30%-50%，更优选地，所述混合乙腈体积百分比为8%，醋酸混合体积百分比为40%。
作为优选，步骤1所述布美诺肽制备的粗肽的浓度控制在15g/L-50g/L有利于本发明所述方法的纯化效率，高于50g/L会导致后续的色谱纯化时难以挂上色谱柱，低于15g/L则会使纯化效率降低。
在本发明步骤1中，用水将醋酸与乙腈的体积之和的体积比例稀释到25%-40%，当醋酸和乙腈的比例高于40%时，溶剂可能会导致后续的色谱纯化时挂不上色谱柱，当醋酸和乙腈的比例低于25%会使布美诺肽样品析出，导致后续的色谱纯化无法进行。
作为优选，步骤2所述用0.1%三氟乙酸的水溶液梯度洗脱，所述梯度洗脱采用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相。洗脱系统中A相和B相的比例是影响本发明所述方法纯化效果的因素之一，B%低于32%样品不能冲洗下色谱柱，B%大于51%样品会提前冲出，都不能进行纯化。采用该溶剂系统纯化分离效果较好，本步的收率有90%左右，所得样品的纯度在95%以上。
作为优选，步骤3所述硫酸铵水溶液浓度宜采用25-45mmol/L ，更优选地，所述硫酸铵水溶液浓度宜采用35mmol/L，采用该溶剂系统纯化分离效果较好，所得样品的纯度在99%以上。
本发明步骤4 鉴于布美诺肽在临床应用中本身不太稳定，需要以布美诺肽醋酸盐形式存在，故本发明还包括将布美诺肽纯品用制备高效液相色谱转醋酸盐步骤，具体为：
以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，先以20-100mmol/L醋酸铵的水溶液为流动相A、以乙腈为流动相B按一定的比例进行离子交换，然后再以0.05%-0.15%醋酸水溶液为流动相A、以乙腈为流动相B等度洗脱，收集从布美诺肽醋酸盐主峰出现开始至布美诺肽醋酸盐主峰结束之间的流份，浓缩、冷冻干燥后即为布美诺肽醋酸盐纯品。
其中作为优选，所述醋酸铵浓度优选为20-50mmol/L，更优选地，所述醋酸铵浓度为50mmol/L，离子交换比例优选为醋酸铵：乙腈＝95:5。所述醋酸水溶液浓度优选为0.05%-0.15%，更优选地，所述醋酸水溶液浓度为0.1%，等度洗脱优选为醋酸水溶液：乙腈=50:50。醋酸铵能将上述纯化步骤中引入的硫酸盐全部置换，并将三氟乙酸根降至0.1%以下，避免成品中引入不必要的离子，从而提高布美诺肽成品质量。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过乙腈-醋酸混合溶解体系对布美诺肽粗品前处理，而后以适宜的流动相进行制备高效液相色谱梯度洗脱和阶段洗脱，最后再通过适宜的流动相离子交换和转盐洗脱纯化出品质较高的布美诺肽纯品，提高了产品的纯度和收率。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种布美诺肽的纯化方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品及方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种布美诺肽的纯化方法进行详细说明。
实施例1：纯化纯度为30%的布美诺肽粗品
将纯度为30%的布美诺肽粗品用乙腈-醋酸混合水溶液(体积百分比，乙腈10%，醋酸40%)溶解，然后加水稀释至乙腈和醋酸的体积百分比之和为35%，用0.45μm滤膜过滤，得到布美诺肽粗品溶液；
将布美诺肽粗品溶液用制备高效液相色谱进行梯度洗脱30min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束每0.8min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在95%以上的布美诺肽流份备用，合并95%以上的布美诺肽流份进行下步纯化；其中，所述梯度洗脱0.1%三氟乙酸为流动相A，以乙腈为流动B相，乙腈梯度以体积百分比计从32%至51%，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
将上述收集的布美诺肽纯度在95%以上的流份用制备高效液相色谱进行阶段洗脱70min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束每0.5min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份，合并99%以上的布美诺肽流份备用；其中，所述阶段洗脱以35mmol/L硫酸铵水溶液为流动相A，以乙腈为流动B相，乙腈梯度以体积百分比计，先以10%洗脱5min，然后从30%升至32%洗脱8min，再以31%等度洗脱10min，最后从32%升至42%洗脱50min，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
混合所有分离的布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，先以50mmol/L的醋酸铵溶液为流动相A、以乙腈为流动相B进行离子交换冲洗15min，然后再以0.1%醋酸水溶液为流动相A、以乙腈为流动相B进行制备高效液相色谱等度洗脱50min，收集从布美诺肽醋酸盐主峰出现开始至布美诺肽醋酸盐主峰结束之间的流份，旋蒸浓缩、冷冻干燥后即为布美诺肽醋酸盐纯品，收率为86%，纯度为99.2%；其中，所述离子交换冲洗中醋酸铵溶液：乙腈＝95:5，所述等度洗脱中醋酸水溶液：乙腈=50:50。
实施例2：纯化纯度为50%的布美诺肽粗品
将纯度为50%的布美诺肽粗品用乙腈-醋酸混合水溶液(体积百分比，乙腈8%，醋酸35%)溶解，然后加水稀释至乙腈和醋酸的体积百分比之和为30%，用0.45μm滤膜过滤，得到布美诺肽粗品溶液；
将布美诺肽粗品溶液用制备高效液相色谱进行梯度洗脱30min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束每0.8min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在90%以上的布美诺肽流份备用，合并95%以上的布美诺肽流份进行下步纯化；其中，所述梯度洗脱0.1%三氟乙酸为流动相A，以乙腈为流动B相，乙腈梯度以体积百分比计从32%至51%，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
将上述收集的布美诺肽纯度在95%以上的流份用制备高效液相色谱进行阶段洗脱70min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束每0.6min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份，合并99%以上的布美诺肽流份备用；其中，所述阶段洗脱以35mmol/L硫酸铵水溶液为流动相A，以乙腈为流动B相，乙腈梯度以体积百分比计，先以10%洗脱5min，然后从30%升至32%洗脱8min，再以31%等度洗脱10min，最后从32%升至42%洗脱50min，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
混合所有分离的布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，先以50mmol/L的醋酸铵溶液为流动相A、以乙腈为流动相B进行离子交换冲洗15min，然后再以0.1%醋酸水溶液为流动相A、以乙腈为流动相B进行制备高效液相色谱等度洗脱50min，收集从布美诺肽醋酸盐主峰出现开始至布美诺肽醋酸盐主峰结束之间的流份，旋蒸浓缩、冷冻干燥后即为布美诺肽醋酸盐纯品，收率为88%，纯度为99.4%；其中，所述离子交换冲洗中醋酸铵溶液：乙腈＝95:5，所述等度洗脱中醋酸水溶液：乙腈=50:50。
实施例3：纯化纯度为70%的布美诺肽粗品
将纯度为70%的布美诺肽粗品用乙腈-醋酸混合水溶液(体积百分比，乙腈6%，醋酸32%)溶解，然后加水稀释至乙腈和醋酸的体积百分比之和为25%，用0.45μm滤膜过滤，得到布美诺肽粗品溶液；
将布美诺肽粗品溶液用制备高效液相色谱进行梯度洗脱30min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束每1.0min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在90%以上的布美诺肽流份备用，合并95%以上的布美诺肽流份进行下步纯化；其中，所述梯度洗脱0.1%三氟乙酸为流动相A，以乙腈为流动B相，乙腈梯度以体积百分比计从32%至51%，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
将上述收集的布美诺肽纯度在95%以上的流份用制备高效液相色谱进行阶段洗脱70min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束每0.6min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份，合并99%以上的布美诺肽流份备用；其中，所述阶段洗脱以35mmol/L硫酸铵水溶液为流动相A，以乙腈为流动B相，乙腈梯度以体积百分比计，先以10%洗脱5min，然后从30%升至32%洗脱8min，再以31%等度洗脱10min，最后从32%升至42%洗脱50min，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
混合所有分离的布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，先以50mmol/L的醋酸铵溶液为流动相A、以乙腈为流动相B进行离子交换冲洗15min，然后再以0.1%醋酸水溶液为流动相A、以乙腈为流动相B进行制备高效液相色谱等度洗脱50min，收集从布美诺肽醋酸盐主峰出现开始至布美诺肽醋酸盐主峰结束之间的流份，旋蒸浓缩、冷冻干燥后即为布美诺肽醋酸盐纯品，收率为89%，纯度为99.5%；其中，所述离子交换冲洗中醋酸铵溶液：乙腈＝95:5，所述等度洗脱中醋酸水溶液：乙腈=50:50。
实施例4：纯化纯度为90%的布美诺肽粗品
将纯度为90%的布美诺肽粗品用乙腈-醋酸混合水溶液(体积百分比，乙腈5%，醋酸30%)溶解，然后加水稀释至乙腈和醋酸的体积百分比之和为25%，用0.45μm滤膜过滤，得到布美诺肽粗品溶液；
将布美诺肽粗品溶液用制备高效液相色谱进行梯度洗脱30min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束每1.0min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在90%以上的布美诺肽流份备用，合并95%以上的布美诺肽流份进行下步纯化；其中，所述梯度洗脱0.1%三氟乙酸为流动相A，以乙腈为流动B相，乙腈梯度以体积百分比计从32%至51%，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
将上述收集的布美诺肽纯度在95%以上的流份用制备高效液相色谱进行阶段洗脱70min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束每0.8min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份，合并99%以上的布美诺肽流份备用；其中，所述阶段洗脱以35mmol/L硫酸铵水溶液为流动相A，以乙腈为流动B相，乙腈梯度以体积百分比计，先以10%洗脱5min，然后从30%升至32%洗脱8min，再以31%等度洗脱10min，最后从32%升至42%洗脱50min，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
混合所有分离的布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，先以50mmol/L的醋酸铵溶液为流动相A、以乙腈为流动相B进行离子交换冲洗15min，然后再以0.1%醋酸水溶液为流动相A、以乙腈为流动相B进行制备高效液相色谱等度洗脱50min，收集从布美诺肽醋酸盐主峰出现开始至布美诺肽醋酸盐主峰结束之间的流份，旋蒸浓缩、冷冻干燥后即为布美诺肽醋酸盐纯品，收率为90%，纯度为99.7%；其中，所述离子交换冲洗中醋酸铵溶液：乙腈＝95:5，所述等度洗脱中醋酸水溶液：乙腈=50:50。
Claims (7)
1.一种布美诺肽的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将布美诺肽粗品用乙腈-醋酸混合水溶液溶解，然后加水稀释至乙腈和醋酸的体积百分比之和为25%-40%，用0.45μm滤膜过滤，得到布美诺肽粗品溶液；
步骤2、将布美诺肽粗品溶液用制备高效液相色谱进行梯度洗脱10-60min，从布美诺肽主峰出现开始至布美诺肽主峰结束分每0.5-1.0min收集一次流份，分离出布美诺肽纯度在95%以上的布美诺肽流份备用，采用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；
步骤3、将步骤2收集的布美诺肽纯度在95%以上的流份再次用制备高效液相色谱方法进行阶段洗脱，分离出布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份备用；
步骤4、将步骤3分离的布美诺肽纯度在99%以上的布美诺肽流份合并，进行转盐处理并冻干，冻干后所得固体即为布美诺肽纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1所述混合乙腈体积百分比为5%-10%，醋酸混合体积百分比为30%-50%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1所述布美诺肽制备的粗肽的浓度控制在15g/L-50g/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2所述梯度洗脱以0.1%三氟乙酸的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，乙腈梯度以体积百分比计从32%升至51%。
5.根据权利要求1所述的方法：其特征在于，步骤3所述阶段洗脱以25-45mmol/L的硫酸铵水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，乙腈梯度以体积百分比计，先以10%洗脱5min，然后从30%升至32%洗脱8min，再以31%等度洗脱10min，最后从32%升至42%洗脱50min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤4所述转盐过程以20-100mmol/L醋酸铵的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B进行离子交换，再以0.05%-0.15%醋酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B等度洗脱收集全部布美诺肽峰；收集从布美诺肽醋酸盐主峰出现开始至布美诺肽醋酸盐主峰结束之间的流份，浓缩、冷冻干燥后即为布美诺肽醋酸盐纯品。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：离子交换比例为醋酸铵：乙腈＝95:5，等度洗脱为醋酸水溶液：乙腈=50:50。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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