CN103687632A - 用于骨再生的陶瓷生物复合材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于骨再生的陶瓷生物复合材料，其pH范围为6.5-8.5，其初始可塑性使得该生物复合材料容易原位模塑并且在7分钟后定型，也就是说其可以在愈合过程中保持在所指出的位置。此外，该生物复合材料展现出在难以愈合的伤口中刺激骨形成的能力。所述材料可以单独起作用或者结合其它类型的骨移植物起作用，例如自体移植物、同种移植物或异种移植物，其充当载体、用于骨内假体的胶合性材料或用于骨内植入物或假体的涂层。

Description

用于骨再生的陶瓷生物复合材料
技术领域
本发明涉及用于骨再生技术的生物复合材料，其中寻求的是刺激骨体积的形成和增加。
本发明的生物复合材料应用在牙科医学领域的如下情况中：颚骨由于遭受外伤或在骨重吸收的正常生理过程时不足以嵌入种植牙或改善假牙的美观和功能。
当由于外伤造成的相当大的骨组织损失而需要使用移植物或骨替代物时，本发明的生物复合材料在创伤学和矫形外科学中也是有用的。在骨外科中，在治疗病理性或传染性过程的后果（如由良性或恶性肿瘤产生的作用）以及在治疗产生难以自发性愈合的骨腔的骨髓炎中。
本发明的生物复合材料(也称为陶瓷生物复合材料)的特征在于良好的物理和化学性能，这些性能保障了安全的应用且有利于其“原位”处理，因为其最初可以进行模塑而然后在短暂但足够用于外科需要的时间内硬化(定型)，由此获得足够坚硬以保持在原位而又不会被组织液溶解的一致性。
生物材料是生物相容的、骨引导，并且由于其骨助长性能还可以在难以或不可能自发愈合(“临界尺寸”缺损)的地方刺激骨形成。这样的性能在对诱发了“临界尺寸”缺损(即在动物的整个寿命中不能自发愈合的缺损)的动物模型进行的实验研究中得以证明。
发明背景
生物工程在持续不断地研究能够代替自体骨移植物的替代物。
在此类材料的开发中，可以发现不同的尝试模仿天然骨骼的基于生物陶瓷的产物，例如文件EP0329098公开了包含羟基磷灰石、氧化锌和/或氧化镁的可固化材料，该材料在2-19分钟时间内硬化且保持pH在6-8的范围内。尽管此pH范围可以认为是生理学的，但硬化时间段太宽，因为2分钟对于完成材料的正确放置和良好模塑正是非常短的时间而19分钟对于骨外科手术操作需要来说时间太长。
另外，尽管羟基磷灰石是具有足够的骨引导特性的材料，但由于其重吸收进行地非常缓慢而引起嵌合的问题。
文件EP0555807教导了一种替代物，包含混合有氧化钙、氧化锌、氧化镁和壳聚糖的牛磷灰石(bovine apatites)(异种移植物)。此产物显示6-8范围的pH，该间距可以认为是类似生理学的，硬化时间被延长。该产物基于牛磷灰石体系，该体系具有极好的骨引导性能。但是，在磷灰石优先的情况下，这并没有避免生物危害且由于其加工的高成本而增加了生产成本。
申请US 5618339教导了嵌合骨诱导物质的骨充填物。其中公开的组成由混有壳聚糖的结晶羟基磷灰石和无定形羟基磷灰石形成。所述无定形物质由动物骨组织(牛科动物)获得，这样使得从动物物种获得产物的该方法变得浪费、昂贵且没有避免生物危害。
根据该文件，所述复合材料具有硬化性能和将pH控制在生理范围。基础产物是羟基磷灰石，其公认具有极好的骨引导性，但是如上所述，它源自于不同物种的组织(异种移植物)使得此产物显示出与上述参考文献中相同的缺点。
根据相同的文件，对4周大的雌性Sprague Dawley大鼠颅盖中产生的实验性缺损(2mm直径和0.3mm深度的颅骨缺损)测试骨诱导性能。与仅含有羟基磷灰石的对照缺损进行比较，由此发现骨形成的差异。然而，如在专业文献中大量报道的，为了测试骨诱导或骨助长性能，缺损应当为直径5mm和深度0.88mm以便认定为“临界尺寸缺损”。
在此方面，在具有适当的物化特性的陶瓷材料的现有技术中依然存在未能满足的需要，即该材料可以容易地模塑和定型以便有利于其在难以愈合的骨腔中的应用。
发明简述
本发明的主题是基于β-磷酸三钙体系的合成生物复合材料，其具有公认的生物相容性、骨引导性、生物活性和完全重吸收性的材料。
根据本发明，将β-磷酸三钙复合材料与显示出骨助长性能的天然聚合物壳聚糖，以及与其它完全生物相容的产物如氧化锌和氧化钙组合，所述其它产物可以将在所有配制剂中的pH调节到6.5-8.5的范围，该范围与生理pH相似。
本发明的生物复合材料可以与其它类型的移植物如自体移植物、同种移植物、异种移植物和异质成形体(alloplastic)组合应用以制备也是本发明一部分的陶瓷生物材料。
本发明还涉及包含前面公开的生物复合材料的陶瓷生物材料，作为载体用于骨再生的其它物质如胶原型骨助长物质、骨髓穿刺物（bone marrow aspirate）和富含血小板的血浆，和骨诱导物质如为转化生长因子(TGF-β)的形态发生蛋白(morphogenic protein)。另外，该生物复合材料可以在骨内假体(endo-osseous prosthesis)中充当胶合性材料或涂敷材料。
将本发明的生物复合材料保持在20℃的反应温度下，硬化7-15分钟，由此获得可塑性，这使得外科医生手术期间“原位”工作的可操作性非常方便。
在用动物模型(Oryctolagus cuniculus)研究髂骨中的“临界”尺寸缺损时(即在不随着时间自发愈合的大尺寸外科标本(surgical preparations)中)测试了生物相容性和骨引导性能。
附图说明
图1：显示了用于获得该生物复合材料的方法的流程图。
图2：显示了根据本发明对于不同比例的β-磷酸三钙、氧化钙、氧化锌、氧化镁和壳聚糖的配制剂的pH间距。本发明集中在位于生理pH范围的混合物。
图3：显示了用于固相的不同混合物的三种组分的环境。
图4：SEM显微照片，其说明了其中用本发明的生物复合材料充填的骨缺损的样品几乎完全被新形成的骨闭合。
图5：SEM显微照片，其说明了其中骨缺损被纤维组织侵入的对照样品。
图6：SEM显微照片，其显示了用本发明的生物复合材料处理的实验性缺损的中心在再生过程中含有小的区域。在这些区域之一中可鉴别出愈合核(箭头)。
图7：SEM显微照片，其中观察到非骨愈合，这证明仅仅部分形成介质皮质板(medium cortical plate)。
发明详述
所述生物复合材料是基于由β-磷酸三钙、氧化钙和氧化锌构成的固相与由天然聚合物如壳聚糖构成的液相的组合。这种组合提供了骨助长性能。
根据本发明，形成固相的各化合物相对于所述固相的总重量在下面的重量百分比范围内：
β-磷酸三钙 92%-96%
氧化钙 2.5%-6.5%
氧化锌 0.5%-3.5%
所述生物复合材料的生产工序包括通过改变固相和液相中组成的百分比制备不同的配制剂。称量固相中各组分的量：β-磷酸三钙、氧化钙和氧化锌，将它们混合5分钟并在微波炉中脱水。然后，加入所需量的壳聚糖并继续混合直到获得流体糊料。
固相主要是纯度大于96%的干燥β-磷酸三钙，在此相中使用的其它组分必须具有大于98%的纯度。
液相为2%，由从甲壳类动物的壳获得的天然聚合物壳聚糖凝胶组成。壳聚糖凝胶是本发明产物的粘合元素并且在材料的可模塑特征中是重要的。理论上，可以使用中性或酸性壳聚糖。在本发明中，使用溶解在乙酸中的壳聚糖，这是通常使用的形式。
图3显示了根据本发明混合物的环境并报道了得到目标pH值6的区域，以及为实验样品描述的区域的线和黑点。
在22℃的温度和100%的相对湿度下进行这些测试，当固相和液相组合时测量pH并且在从获得均匀的混合物之时起的45分钟时间内每分钟进行pH测量。
实施例
根据本发明制备三种混合物，其固相比例如下：
混合物B.C1 (实施例1) 混合物B.C3 (实施例2) 混合物B.C4 (实施例3)
磷酸三钙=96% 磷酸三钙=93% 磷酸三钙=93%
氧化钙=2.5% 氧化钙=3.5% 氧化钙=4%
氧化锌=1.5% 氧化锌=3.5% 氧化锌=3%
在所有这些混合物中，加入3g壳聚糖作为液相。
根据上述实施例的本发明的生物复合材料的制备方法包括下面的步骤：
1. 称重氧化锌、氧化钙和β-磷酸三钙的量；
2. 将先前称重的各量放入混合器中并混合5-15分钟直到获得均匀结合的各组分；
3. 在微波炉中加热步骤2中得到的混合物，持续一分钟用于脱水；
4. 称重壳聚糖凝胶(液相)的量并将其加入到步骤3中得到的矿物混合物中；
5. 在混合器中将步骤3和4中的产物混合2-5分钟直到获得均匀的制剂。
通过二次式模型计算固相中三种组分的比例并示于图3中，其中示出了应用所要求的混合物环境和pH值范围。令人惊奇地发现，其中粉末/液体之比为0.67的组合物具有适当的物化性能使其容易模塑和使定型时间易于其在难以愈合的骨腔中的应用。
固相与液相比例范围可以是0.5-0.9。优选地，固相与液相之比为0.67，根据本说明书中提供的实施例，此比例等于2g粉末(固相)/3g液相。
所述比例是极其重要的，因为它提供了材料保持“原位”所需要的应用一致性，由此使其具有可模塑性和组织构象而没有产物分散且不受体液影响。另外，粉末/液体比例是重要的，因为它保证了用于支撑由愈合过程中产生的综合性（comprehensive）力和张力而引起的载荷所理想的机械阻力。
生物复合材料的物理化学测试
pH测量：用pH万用计(pH计Accumeter Basic Ab15/15)测定混合物配制剂产生的pH。在22℃的温度和100%的相对湿度下进行这类测试。在每次测量之前，用pH标准溶液(pH pattern dissolutions)校准pH计。
抗压缩性
通过使用直径9mm和长度18mm大小的试管测定材料崩解的最大值，在所述试管中放置生物复合材料的不同混合物并且在其定型之后施加1mm/min的机器速率。据记录根据本发明具有不同比例的生物复合材料的载荷张力为2.100 g/cm2 (2.1x107 g/m2)至6.700 g/cm2 (6.7x107 g/m2)。
生物复合材料的生物测试
对于所述研究，使用4个月大和平均重量4.200g的雄性新西兰兔。将13只动物分为两组：第一组8只动物用于组织形态研究，第二组5只动物用于进行电子显微镜分析。
在右突起(right prominence)的侧面制造切口并用环钻头和fisiodispenser Novoug制造直径6mm和深度3mm的外科缺损用于骨植入。制备本发明的生物复合材料、原位放置并用可重吸收的材料闭合组织(tissue by plane)。在左侧进行相同的程序但使缺损空着。考虑到兔子的骨再塑过程为45天，所以允许愈合进行60天。
60天后，将动物杀死并通过切除外科标本位于其中的髋部片段来收集样品。随机选择8对样品(试验和对照)和5对样品分别用于组织形态研究和电子显微镜研究。
组织形态研究显示了在两组之间的骨形成的组织动力学（histodynamics）中的显著差异，结果显示在用本发明的生物复合材料处理过的组中60天后在成熟骨中100%充填和组织学再塑，对照组则不同，在对照组中在25%的情况下仅有缺损的部分充填，且没有骨再塑的迹象。
同时，电子显微镜研究确认了组织形态研究中得到的结果，这些证明了用本发明的生物复合材料处理过的实验组和对照组之间在骨形成中存在统计上的显著差异。
在图4和6中可以看出，本发明的生物复合材料的应用有助于在产生的实验性缺损中的骨形成，这证明了本发明的生物复合材料的骨助长特性，与对应于对照组的在图5和7中所示的不同，由图5和7可以看出缺损被纤维组织侵入而没有形成新骨。

Claims (4)

1. 用于骨再生的陶瓷生物复合材料，硬化7-15分钟，该材料刺激骨体积的形成和增加，其特征在于包含：
a) 固相，包含：
     i. 基于固相总重量92%-96%的β-磷酸三钙；
     ii. 基于固相总重量2.5%-6.5%的氧化钙；和
     iii. 基于固相总重量0.5%-3.5%的氧化锌；和
b) 液相，包含壳聚糖；
其中所述固相与液相之比为0.5-0.9。
2. 根据权利要求1的陶瓷生物复合材料，其特征在于所述固相与液相之比为0.67。
3. 陶瓷生物材料，其特征在于包含根据权利要求1或2的生物复合材料以及选自自体移植物、同种移植物、异种移植物和异质成形体的移植物。
4. 陶瓷生物材料，其特征在于包含根据权利要求1或2的生物复合材料以及骨助长物质如胶原、骨髓穿刺物和富含血小板的血浆，或者骨诱导物质如形态发生蛋白。
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