CN114348981B - 一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于硬组织修复技术领域，提供了一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法和应用，本发明采用仿生生物矿化的方法，先利用矿化诱导剂和矿化液制备有机矿化模板，再利用有机矿化模板和矿化液制备仿生生物矿化的三斜钙磷石，模仿了生物体内钙磷矿物的矿化过程，从而制备出具有较高生物相容性和生物活性的生物材料，成骨诱导性更高。本发明还通过控制钙磷结晶温度和pH值，从而制得仿生生物矿化的三斜钙磷石，且本发明的制备工艺简便易操作，在常温常压下即可进行，制备过程中所用到的试剂均无毒性，且不产生废液，对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及硬组织修复技术领域，更具体地，涉及一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法和应用。
背景技术
钙磷矿物，尤其是羟基磷灰石，由于与天然骨的矿物成分接近而且具有骨传导性，而常被用于骨修复和再生。然而，羟基磷灰石较差的体内降解性阻碍了新骨生成。已有研究报道，作为羟基磷灰石的前体—三斜钙磷石，不仅具有良好的骨传导性，还具有相对较快的降解性，因而已经成功应用于骨缺损修复中(参见文献“Tamimi F,etal.2008J.Biomed.Mater.Res.Part A.87:980-985”)。另外，三斜钙磷石植入后，没有转变为羟基磷灰石，反而被完全吸收，从而取得良好的成骨效果(参见文献“Tamimi F,etal.2012Acta.Biomater.8:3161-3169”)。这说明相比难以降解的羟基磷灰石，三斜钙磷石在骨修复领域具有巨大的应用价值。然而，虽然三斜钙磷石具有良好的骨传导性，可以使新骨在其表面生长，但是三斜钙磷石的成骨诱导性不足，这造成其骨修复效果不佳(参见文献“Sheikh Z,et al.2020J.Biomed.Mater.Res.Part B:Applied Biomaterials.108(6):2670-2680”)。这也说明三斜钙磷石的生物活性有待进一步提高。
现有三斜钙磷石的制备方法，如化学沉淀法(中国专利CN103046112A，CN111658561A)、超声化学法(中国专利CN101428778A)及水热法(中国专利CN113307242)等，均是直接加入钙离子源(如四水硝酸钙)和磷酸根离子源(如磷酸氢二铵)，通过钙磷离子之间的快速结合，得到三斜钙磷石，所制得的三斜钙磷石成骨诱导性不足，生物活性低。因此，亟需开发一种高成骨诱导性和高生物活性的三斜钙磷石的制备方法。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法，采用仿生生物矿化的方法，制得成骨诱导性高，生物活性高的三斜钙磷石。
本发明的第一方面提供一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法。
具体地，一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法，包括采用矿化液和矿化诱导剂制备有机矿化模板，然后利用有机矿化模板和矿化液进行生物矿化；所述矿化液为人工唾液；所述矿化诱导剂为含酸性氨基酸和磷酸化的丝氨酸的非胶原蛋白。
本发明从仿生生物矿化角度出发，采用含有富酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)和磷酸化的丝氨酸的非胶原蛋白，在矿化过程中起到控制钙磷矿物成核生长的作用，可以作为钙磷成核结晶的矿化诱导剂，采用人工唾液为矿化液，矿化诱导剂和矿化液配合可以制得有机矿化模板，有机矿化模板加入矿化液后可以进行仿生生物矿化制得三斜钙磷石，相比现有的通过化学法制备的三斜钙磷石，使用仿生生物矿化制备的三斜钙磷石表现出更高的生物活性和成骨诱导性。
优选地，所述矿化诱导剂为玉米醇溶蛋白。玉米醇溶蛋白是一种类似牙釉蛋白的含酸性氨基酸非胶原蛋白，可以作为钙磷成核结晶的矿化诱导剂，进行仿生生物矿化。
优选地，所述矿化诱导剂的浓度为0.001-0.2g/mL。
更优选地，所述矿化诱导剂的浓度为0.05-0.1g/mL。
进一步优选地，所述矿化诱导剂的浓度为0.001、0.05、0.1或0.2g/mL。
优选地，所述玉米醇溶蛋白的制备方法为：配置质量分数为30％-75％的乙醇溶液，然后使用该乙醇溶液和玉米醇溶蛋白制备浓度为0.001-0.2g/mL的玉米醇溶蛋白溶液。
优选地，所述人工唾液的pH值为6.0-6.8。
优选地，所述人工唾液的制备方法为：在1000mL体系中，加入0.3-0.5g氯化钠，0.3-0.5g氯化钾，0.695-0.895g氯化钙，0.68-0.98g磷酸二氢钠，0.0005-0.0007g硫化钠，然后用0.005-0.02mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为6-6.8。
优选地，所述矿化液中加入所述矿化诱导剂，静置0.5-2h，移除矿化液，制得所述有机矿化模板。
优选地，所述有机矿化模板加入所述矿化液，于36-38℃条件下，矿化48-96h，然后使用有机溶剂溶解所述有机矿化模板，离心，得到所述三斜钙磷石。
优选地，所述有机矿化模板为玉米醇溶蛋白膜。
优选地，所述仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法，包括如下步骤：
S1.配置人工唾液和玉米醇溶蛋白溶液：在1000mL体系中，依次加入0.3-0.5g氯化钠，0.3-0.5g氯化钾，0.695-0.895g氯化钙，0.68-0.98g磷酸二氢钠，0.0005-0.0007g硫化钠，然后用0.005-0.02mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为6.0-6.8，制得矿化液；配置质量分数为30％～75％的乙醇溶液，然后使用该乙醇溶液和玉米醇溶蛋白制备浓度为0.001-0.2g/mL的玉米醇溶蛋白溶液；
S2.制备有机矿化模板：在人工唾液中加入玉米醇溶蛋白溶液，静置0.5-2h，移除人工唾液，制得玉米醇溶蛋白膜；
S3.生物矿化过程：在玉米醇溶蛋白膜上加入人工唾液，于36-38℃中，矿化48-96h，移除人工唾液，然后使用有机溶剂溶解剩余的玉米醇溶蛋白膜，离心，得到所述仿生生物矿化的三斜钙磷石。
优选地，步骤S3中，所述有机溶剂为乙醇溶液。
本发明的第二方面提供一种仿生生物矿化的三斜钙磷石。
本发明保护一种仿生生物矿化的三斜钙磷石，由上述制备方法制得，所述三斜钙磷石为薄片状。
优选地，所述三斜钙磷石的厚度小于等于100nm。
优选地，所述三斜钙磷石的片之间紧密堆积。
优选地，所述三斜钙磷石的化学式为CaHPO4。
本发明的第三方面提供一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的应用。
本发明保护上述仿生生物矿化的三斜钙磷石在制备硬组织修复药物中的应用。
本发明保护上述仿生生物矿化的三斜钙磷石在制备牙齿过敏治疗或骨缺损修复药物中的应用。
优选地，所述仿生生物矿化的三斜钙磷石在制备牙齿过敏治疗药物中的应用，具体步骤为：
先清洗过敏的牙齿表面，然后加入矿化液浸润牙齿表面，随后将矿化诱导剂加于浸润矿化液后的牙齿表面，形成有机矿化模板后，再加入矿化液，矿化48-96h。
经过上述治疗后，过敏的牙齿表面原本暴露的牙本质小管被三斜钙磷石所覆盖，隔离了外界刺激，从而消除了牙齿过敏症状。
优选地，所述仿生生物矿化的三斜钙磷石在制备骨缺损修复药物中的应用，具体步骤为：将仿生生物矿化的三斜钙磷石植入骨缺损部位，或将三斜钙磷石与天然高分子结合，以支架的方式植入骨缺损部位。
优选地，所述天然高分子为明胶。
仿生生物矿化的三斜钙磷石植入骨缺损部位后，一方面，仿生生物矿化的三斜钙磷石生物活性和成骨诱导性高，可以更高效地诱导新骨生成；另一方面，仿生生物矿化的三斜钙磷石随着植入时间延长而不断降解，最终被新骨替代，完成骨再生和骨缺损修复。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明采用仿生生物矿化的方法，先利用矿化诱导剂和矿化液制备有机矿化模板，再利用有机矿化模板和矿化液进行生物矿化，制备仿生生物矿化的三斜钙磷石，模仿了生物体内钙磷矿物的矿化过程，从而制备出具有较高生物相容性和生物活性的生物材料，成骨诱导性更高；
(2)本发明考虑到三斜钙磷石是羟基磷灰石的前体，同时还控制钙磷结晶温度和pH值，从而制得仿生生物矿化的三斜钙磷石，且本发明的制备工艺简便易操作，在常温常压下即可进行，制备过程中所用到的试剂均无毒性，且不产生废液，对环境友好。
附图说明
图1为实施例1制备的仿生生物矿化的三斜钙磷石的SEM图；
图2为实施例1和对比例1的三斜钙磷石的XRD图；
图3为实施例1制备的仿生生物矿化的三斜钙磷石的TEM图；
图4为实施例1中牙本质矿化3天的SEM图；
图5为实施例1和对比例1的三斜钙磷石矿化结果的TEM图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法，包括采用矿化液和矿化诱导剂制备有机矿化模板和采用有机矿化模板和矿化液进行生物矿化；具体步骤如下：
S1.配置人工唾液：在1000mL体系中，依次加入0.4g氯化钠，0.4g氯化钾，0.795g氯化钙，0.78g磷酸二氢钠，0.006g硫化钠，然后用0.01mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为6；
配置玉米醇溶蛋白溶液：用质量分数为30％的乙醇溶液和玉米醇溶蛋白溶液(CAS号:9010-66-6)配置浓度为0.001g/mL的玉米醇溶蛋白溶液；
S2.在底面直径为60mm的表面皿中，加入6mL人工唾液，然后滴入200μL玉米醇溶蛋白溶液，静置1h后，移除人工唾液，得到玉米醇溶蛋白膜；
S3.于玉米醇溶蛋白膜表面添加6mL人工唾液，并置于37℃恒温箱进行生物矿化；使用乙醇溶液溶解多余的玉米醇溶蛋白，离心后，收集三斜钙磷石。
应用
1、使用实施例1制得的仿生生物矿化的三斜钙磷石治疗牙齿过敏症，操作步骤如下：
(1)先对敏感牙齿的表面进行清洁；加入人工唾液浸润牙齿表面；
(2)在牙齿表面滴加少量玉米醇溶蛋白溶液，待其成膜，然后置于人工唾液中，待其生物矿化；
(3)矿化3天后，取出牙本质片，进行扫描电镜(SEM)表征，验证对牙本质小管的封闭效果。结果如图4所示，其中图4分别在放大倍数75、5000、10000时得到的牙本质表面的SEM结果，由图可知，通过生物矿化，牙本质表面形成了由片状三斜钙磷石构成的矿化层，且牙本质小管已经被完全填充。同时也说明仿生生物矿化三斜钙磷石成功的封闭了暴露的牙本质小管，治疗了牙本质过敏症。
2、上述制备的仿生生物矿化的三斜钙磷石用于骨缺损修复与再生，操作步骤如下:
(1)制造大鼠颅骨模型：分离骨膜，使大鼠颅骨暴露出来，然后使用5mm直径的环形钻，制备一个直径为5mm，深度约1mm的缺损；
(2)将实施例1制得的仿生生物矿化的三斜钙磷石直接填充于骨缺损部位，然后缝合伤口，涂抹碘酒防止细菌感染；
(3)模型建立后6周和12周进行取材并对颅骨样本进行固定，随后通过micro-CT扫描及组织学切片观察。
实施例2
一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法，包括采用矿化液和矿化诱导剂制备有机矿化模板和采用有机矿化模板和矿化液进行生物矿化；具体制备方法如下：
S1.配置人工唾液：在1000mL体系中，依次加入0.4g氯化钠，0.4g氯化钾，0.795g氯化钙，0.78g磷酸二氢钠，0.006g硫化钠，然后用0.01M的氢氧化钠溶液调节其酸碱度，使得溶液pH＝6.3；
配置玉米醇溶蛋白溶液：使用质量分数为55％的乙醇溶液和玉米醇溶蛋白溶液(CAS号:9010-66-6)配置浓度为0.05g/mL的玉米醇溶蛋白溶液；
S2.在底面直径为60mm的表面皿中，加入6mL人工唾液，然后滴入300μL玉米醇溶蛋白溶液，静置1h后，移除人工唾液，得到玉米醇溶蛋白膜；
S3.于玉米醇溶蛋白膜表面添加6mL人工唾液，并置于37℃恒温箱进行生物矿化，使用乙醇溶液溶解多余的玉米醇溶蛋白，离心后，收集三斜钙磷石。
应用
1、使用上述仿生生物矿化三斜钙磷石治疗牙齿过敏症，操作步骤如下：
(1)先对敏感牙齿的表面进行清洁；加入人工唾液浸润牙齿表面；
(2)滴加少量玉米醇溶蛋白溶液，待其成膜，然后置于人工唾液中，待其生物矿化。矿化3天后，牙本质表面形成了由三斜钙磷石构成的矿化层，且牙本质小管已经被完全填充。说明仿生生物矿化三斜钙磷石成功的封闭了暴露的牙本质小管，治疗了牙本质过敏症。
2、使用上述制备的仿生生物矿化的三斜钙磷石用于骨缺损修复与再生，操作步骤如下：
(1)制备仿生生物矿化三斜钙磷石/明胶支架：于50℃，将仿生生物矿化三斜钙磷石与10wt％明胶溶液混合，然后注入直径为15mm，深度为2mm的模具中，待其冷却，取出仿生生物矿化三斜钙磷石/明胶片，置于2.5％的戊二醛中交联约1h，然后采用冷冻干燥法，得到仿生生物矿化三斜钙磷石/明胶多孔支架；
(2)制造兔颅骨模型：分离骨膜，使颅骨暴露出来，然后使用15mm直径的环形钻，制备一个直径为15mm，深度约2mm的缺损；
(3)将仿生生物矿化三斜钙磷石/明胶多孔支架植入兔颅骨缺损部位，然后缝合伤口，涂抹碘酒防止细菌感染；
(4)模型建立后6周和12周进行取材并对颅骨样本进行固定，随后通过micro-CT扫描及组织学切片观察新骨生成。
实施例3
一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法，包括采用矿化液和矿化诱导剂制备有机矿化模板和采用有机矿化模板和矿化液进行生物矿化；具体制备方法如下：
S1.配置人工唾液：在1000mL体系中，依次加入0.4g氯化钠，0.4g氯化钾，0.795g氯化钙，0.78g磷酸二氢钠，0.006g硫化钠，然后用0.01M的氢氧化钠溶液调节其酸碱度，使得溶液pH＝6.5；
配置玉米醇溶蛋白溶液：配置质量分数为65％的乙醇溶液，然后使用该乙醇溶液和玉米醇溶蛋白溶液(CAS号:9010-66-6)配置浓度为0.1g/mL的玉米醇溶蛋白溶液；
S2.在底面直径为60mm的表面皿中，加入6mL人工唾液，然后滴入400μL玉米醇溶蛋白溶液，静置1h后，移除人工唾液，得到玉米醇溶蛋白膜；
S3.于玉米醇溶蛋白膜表面添加6mL人工唾液，并置于37℃恒温箱进行生物矿化；使用乙醇溶液溶解多余的玉米醇溶蛋白，离心后，收集三斜钙磷石。
应用
1、使用上述仿生生物矿化三斜钙磷石治疗牙齿过敏症，操作步骤如下：
(1)先对敏感牙齿的表面进行清洁；加入人工唾液浸润牙齿表面；
(2)滴加少量含玉米醇溶蛋白的乙醇溶液，待其成膜，然后置于人工唾液中，待其生物矿化。矿化3天后，牙本质表面形成了由三斜钙磷石构成的矿化层，且牙本质小管已经被完全填充。说明仿生生物矿化三斜钙磷石成功的封闭了暴露的牙本质小管，治疗了牙本质过敏症。
2、上述制备的仿生生物矿化的三斜钙磷石用于骨缺损修复与再生，操作步骤如下：
(1)制造兔胫骨模型：分离兔腿部肌肉，暴露胫骨，然后使用3mm直径的环形钻，制备直径为3mm，深度约2mm的缺损；
(2)将仿生生物矿化的三斜钙磷石直接填充于骨缺损部位，然后缝合伤口，涂抹碘酒防止细菌感染；
(3)模型建立后6周和12周进行取材并对胫骨样本进行固定，随后通过micro-CT扫描及组织学切片观察。
实施例4
一种仿生生物矿化的三斜钙磷石的制备方法，包括采用矿化液和矿化诱导剂制备有机矿化模板和采用有机矿化模板和矿化液进行生物矿化；具体制备方法如下：
S1.配置人工唾液：在1000mL体系中，依次加入0.4g氯化钠，0.4g氯化钾，0.795g氯化钙，0.78g磷酸二氢钠，0.006g硫化钠，然后用0.01M的氢氧化钠溶液调节其酸碱度，使得溶液pH＝6.8；
配置玉米醇溶蛋白溶液：配置质量分数为75％的乙醇溶液，然后使用该乙醇溶液和玉米醇溶蛋白溶液(CAS号:9010-66-6)配置浓度为0.2g/mL的玉米醇溶蛋白溶液；
S2.在底面直径为60mm的表面皿中，加入6mL人工唾液，然后滴入450μL玉米醇溶蛋白溶液，静置1h后，移除人工唾液，得到玉米醇溶蛋白膜；
S3.于玉米醇溶蛋白膜表面添加6mL人工唾液，并置于37℃恒温箱进行生物矿化；使用乙醇溶液溶解多余的玉米醇溶蛋白，离心后，收集三斜钙磷石。
应用
1、使用上述仿生生物矿化三斜钙磷石治疗牙齿过敏症，操作步骤如下：
(1)先对敏感牙齿的表面进行清洁；加入人工唾液浸润牙齿表面；
(2)滴加少量含玉米醇溶蛋白的乙醇溶液，待其成膜，然后置于人工唾液中，待其生物矿化。矿化3天后，牙本质表面形成了由三斜钙磷石构成的矿化层，且牙本质小管已经被完全填充。说明仿生生物矿化三斜钙磷石成功的封闭了暴露的牙本质小管，治疗了牙本质过敏症。
2、上述制备的仿生生物矿化的三斜钙磷石用于骨缺损修复与再生，操作步骤如下：
(1)制造大鼠胫骨模型：分离大鼠腿部肌肉，暴露胫骨，然后使用2mm直径的环形钻，制备直径为2mm，深度约1mm的缺损；
(2)将仿生生物矿化的三斜钙磷石直接填充于骨缺损部位，然后缝合伤口，涂抹碘酒防止细菌感染；
(3)模型建立后6周和12周进行取材并对胫骨样本进行固定，随后通过micro-CT扫描及组织学切片观察。
对比例1
对比例1为采用化学法制备三斜钙磷石，包括如下步骤：
先将氯化钙溶液与冰乙酸混合均匀，然后逐滴加入稀磷酸溶液，并继续搅拌反应4h，反应结束后，反应液过滤、洗涤、干燥，制得片状三斜钙磷石。
产品性能测试
实施例1制备得到的仿生生物矿化的三斜钙磷石的扫描电镜(SEM)图如图1所示，可见制得的仿生生物矿化的三斜钙磷石具有薄片状的形貌，厚度小于等于100nm，并相互聚集成花状。其物相分析如图2所示，X射线衍射(XRD)结果表明，实施例1仿生生物矿化的三斜钙磷石与对比例1化学法制得的三斜钙磷石的物相相同，都为CaHPO4。随后的透射电镜(TEM)结果，如图3所示，说明实施例1仿生生物矿化的三斜钙磷石具有较为完整的结晶结构。其中图3中“nm-1”为0.1nm。
为了进一步评价本发明制得的仿生生物矿化的三斜钙磷石的生物活性，采用了体外生物矿化的方法，具体方法如下：
1.分别称取0.01g实施例1制得的仿生生物矿化的三斜钙磷石和对比例1化学法合成的三斜钙磷石粉末，置于5mL模拟体液中，摇匀，然后置于37℃恒温箱中；
2.分别于1天、3天，移除原来的模拟体液，重新添加5mL模拟体液；
3.生物矿化7天后，收集粉体，并用无水乙醇洗涤两次，然后烘干，并进行TEM表征。
矿化7天后，两种粉体的TEM结果如图5所示，可见两种粉体均出现针状的羟基磷灰石，但是对比例1化学法三斜钙磷石仍存在大部分的片状本体，未转变为羟基磷灰石，而实施例1制得的仿生生物矿化的三斜钙磷石几乎全部转变为羟基磷灰石，这表明了实施例1三斜钙磷石相对于其他方法制得的三斜钙磷石具有更高的生物活性。其中，图中的“nm-1”为0.1nm。
实施例1-4的模型建立后6周和12周进行取材并对胫骨样本进行固定，随后通过micro-CT扫描及组织学切片观察，相比化学法制备的三斜钙磷石，仿生生物矿化的三斜钙磷石将诱导更多的新骨生成，具有更高的成骨诱导性。
由以上结果可知，本发明采用仿生生物矿化的方法，制得仿生生物矿化的三斜钙磷石，具有薄片状的形貌，厚度小于等于100nm，并相互之间紧密堆积，不仅具有较好的骨传导性和降解性，还具有很好的成骨诱导性和生物活性，应用于牙齿过敏治疗以及骨缺损修复中，可以很好地治疗牙齿过敏，以及更高效地诱导新骨生成，并且三斜钙磷石随着植入时间延长而不断降解，最终被新骨替代，完成骨再生和骨缺损修复。
Claims (8)
1.一种三斜钙磷石的制备方法，其特征在于，包括采用矿化液和矿化诱导剂制备有机矿化模板，然后利用有机矿化模板和矿化液进行生物矿化；
所述矿化液为人工唾液；
所述矿化诱导剂为含酸性氨基酸和磷酸化的丝氨酸的非胶原蛋白；
所述人工唾液的pH值为6-6.8；
所述有机矿化模板加入所述矿化液，于36-38℃条件下，矿化48-96h，然后使用有机溶剂溶解所述有机矿化模板，离心，得到所述三斜钙磷石。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述矿化诱导剂为玉米醇溶蛋白。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述矿化液中加入所述矿化诱导剂，静置0.5-2h，移除矿化液，制得所述有机矿化模板。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述人工唾液的制备方法为：在1000mL体系中，加入0.3-0.5g氯化钠，0.3-0.5g氯化钾，0.695-0.895g氯化钙，0.68-0.98g磷酸二氢钠，0.0005-0.0007g硫化钠，然后用0.005-0.02mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为6-6.8。
5.一种三斜钙磷石，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的制备方法制得，所述三斜钙磷石为薄片状。
6.根据权利要求5所述的三斜钙磷石，其特征在于，所述三斜钙磷石的厚度小于等于100nm。
7.权利要求5或6所述的三斜钙磷石在制备硬组织修复药物中的应用。
8.权利要求5或6所述的三斜钙磷石在制备牙齿过敏治疗或骨缺损修复药物中的应用。
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