CN103502205A - 苯乙醇腈化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供下式（2）所示的苯乙醇腈化合的制造方法，其特征在于，包括在溶剂中使下式（1）所示的苯甲醛化合物与选自金属氰化物及氰化氢中的至少一种在相转移催化剂的存在下反应的工序。

Description

苯乙醇腈化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及苯乙醇腈化合物的制造方法。
背景技术
2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈等式（2）表示的苯乙醇腈化合物可用作例如药品/农药的制造原料或制造中间体，
Figure BDA0000393000120000011
（式中，Q表示可具有取代基的碳数1～14的烃基、可具有取代基的碳数3～12的杂环基、可具有取代基的亚甲基氨基、可具有取代基的碳数2～15的酰基、可具有取代基的碳数1～14的取代磺酰基。X表示氢原子、卤原子、可具有取代基的碳数1～8的烷基或可被保护的羟基。M表示氧基（－O－）、硫基（－S－）、亚磺酰基（－SO－）、磺酰基（－SO2－）、－NR1－或单键，R1表示氢原子、碳数1～8的烷基或碳数1～9的酰基。n表示0、1或2。）
作为苯乙醇腈化合物的制造方法，例如，专利文献1中记载了一种通过在醚与水的混合溶剂中混合2－（2,4－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛、氰化钾和氯化铵而得到2－（2,4－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛氰醇的方法。此外，专利文献2中记载了一种通过在甲醇与水的混合溶剂中混合2－（4－氯－α－甲基亚苄基氨基氧基甲基）苯甲醛、氰化钠和亚硫酸氢钠而得到2－（4－氯－α－甲基亚苄基氨基氧基甲基）苯甲醛氰醇的方法。
专利文献：
专利文献1：US5,145,980（方法8）
专利文献2：日本特开平9-95462号公报（实施例11）
发明内容
专利文献1及2中记载的方法在苯乙醇腈化合物的收率低这一点上并不一定是能令人十分满意的制造方法。
本发明者进行了深入研究，并完成了本发明。
即，本发明如下。
〔1〕式（2）表示的苯乙醇腈化合物的制造方法，其特征在于，包括在溶剂中使式（1）所示的苯甲醛化合物与选自金属氰化物及氰化氢中的至少一种在相转移催化剂的存在下反应的工序，
（式中，Q表示可具有取代基的碳数1～14的烃基、可具有取代基的碳数3～12的杂环基、可具有取代基的亚甲基氨基、可具有取代基的碳数2～15的酰基、可具有取代基的碳数1～14的取代磺酰基。X表示氢原子、卤原子、可具有取代基的碳数1～8的烷基或可被保护的羟基。M表示氧基（－O－）、硫基（－S－）、亚磺酰基（－SO－）、磺酰基（－SO2－）、－NR1－或单键，R1表示氢原子、碳数1～8的烷基或碳数1～9的酰基。n表示0、1或2。）,
Figure BDA0000393000120000022
（式中，Q、X、M和n分别表示与上述相同的含义。）。
〔2〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，溶剂含有醇。
〔3〕上述〔1〕所述的制造方法，其中，溶剂为选自芳香族烃、脂肪族烃和氯化烃中的至少一种与水和醇的混合溶剂。
〔4〕上述〔3〕所述的制造方法，其中，溶剂调节至pH6～8。
〔5〕上述〔4〕所述的制造方法，其中，溶剂通过与乙酸或盐酸混合而调节至pH6～8。
〔6〕上述〔1〕～〔5〕中任一项所述的制造方法，其中，相转移催化剂为季铵盐、季鏻盐或冠醚。
〔7〕上述〔1〕～〔5〕中任一项所述的制造方法，其中，相转移催化剂为选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵和甲基三丁基氯化铵中的至少一种。
〔8〕上述〔1〕～〔7〕中任一项所述的制造方法，其中，相对于式（1）表示的苯甲醛化合物1摩尔，选自金属氰化物和氰化氢中的至少一种的使用量在1.2摩尔～3.0摩尔的范围内。
〔9〕上述〔1〕～〔8〕中任一项所述的制造方法，其中，在式（1）和式（2）中，Q为可具有取代基的苯基，X为氢原子，M为氧基（－O－），n为1。
〔10〕上述式（2）表示的苯乙醇腈化合物的制造方法，其特征在于，包括混合上述式（1）表示的苯甲醛化合物、选自金属氰化物和氰化氢中的至少一种、相转移催化剂、选自芳香族烃、脂肪族烃和卤化烃中的至少一种、水和醇的混合工序，以及向在上述混合工序中得到的混合液中加酸、保持该混合液的水层的pH为6～8的工序。
〔11〕上述〔10〕所述的制造方法，其中，酸为乙酸或盐酸。
〔12〕上述〔10〕所述的制造方法，其中，相转移催化剂为季铵盐、季鏻盐或冠醚。
〔13〕上述〔11〕所述的制造方法，其中，相转移催化剂为选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵和甲基三丁基氯化铵中的至少一种。
〔14〕上述〔10〕～〔13〕中任一项所述的制造方法，其中，相对于式（1）表示的苯甲醛化合物1摩尔，选自金属氰化物和氰化氢中的至少一种的使用量在1.2摩尔～3.0摩尔的范围内。
〔15〕上述〔10〕～〔14〕中任一项所述的制造方法，其中，在式（1）和式（2）中，Q为可具有取代基的苯基，X为氢原子，M为氧基（－O－），n为1。
根据本发明，可提供能以优异的收率制造苯乙醇腈化合物的方法。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。本发明是式（2）所示的苯乙醇腈化合物（以下有时称化合物（2））的制造方法，其特征在于，包括在溶剂中使式（1）所示的苯甲醛化合物（以下有时称化合物（1））和选自金属氰化物和氰化氢中的至少一种（以下有时称“氰化剂”）在相转移催化剂的存在下反应的工序（以下有时称“本反应”）。
在式（1）和式（2）中，作为Q所表示的可具有取代基的碳数1～14的烃基中的碳数1～14的烃基，例如可以是碳数6～14的芳基、碳数1～14的烷基、碳数2～14的链烯基、碳数2～14的炔基。
作为碳数6～14的芳基，例如可以是苯基、1－萘基、2－萘基，所述碳数6～14的芳基在可取代的位置上可具有例如1～5个对本反应惰性的取代基，优选可具有1～4个取代基，更优选可具有1～3个取代基。具有多个取代基时，这些取代基分别独立，多个取代基可相同也可不同。作为碳数6～14的芳基任意具有的取代基，例如可以是选自以下P1组中的至少一种基团。
需要说明的是，下面，低级是指该基团中所含的碳数为1～8，优选该基团中所含的碳数在6以下，更优选该基团所含的碳数在4以下。
P1组：
甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等低级烷基；乙烯基、2－丙烯基、巴豆基等低级链烯基；乙炔基、炔丙基、丁炔基等低级炔基；环丙基、环戊基、环己基等低级环烷基；甲氧基甲基、乙氧基甲基、2－甲氧基乙基等具有低级烷氧基的低级烷基；环戊烯基、环己烯基等低级环烯基；乙酰基、丙酰基、异丁酰基等低级烷酰基；三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丙基硅烷基、三丁基硅烷基等三低级烷基硅烷基；二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、2－溴乙基、2,3－二氯丙基等卤代低级烷基；二甲基氨基、二乙基氨基等二低级烷基氨基；苯基；苄基、苯乙基等具有苯基的低级烷基；苯乙烯基、肉桂基等具有苯基的低级链烯基；3－呋喃甲基、2－呋基乙基等具有呋喃基的低级烷基；3－呋喃乙烯基、2－呋喃烯丙基等具有呋喃基的低级链烯基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；硝基；氰基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等低级烷基硫基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等低级烷氧基羰基；甲酰基；可被甲酰基等保护的氨基；甲基氨基、乙基氨基等单低级烷基氨基；甲基羰基氨基等被低级烷基羰基单取代的氨基；－OR所示的基团（R表示选自氢原子或以下的P2组的基团）以及－CH2－G－R’〔G表示氧基（－O－）、硫基（－S－）或－NR’’－（这里，R’’表示氢原子或低级烷基），R’表示苯基；2－氯苯基、4－氟苯基等卤代苯基；2－甲氧基苯基、4－乙氧基苯基等低级烷氧基苯基；吡啶基或嘧啶基。〕
P2组：
甲基、乙基、丙基、丁基等低级烷基；乙烯基、2－丙烯基、巴豆基等低级链烯基；乙炔基、2－丙炔基、3－丁炔基等低级炔基；二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、2－溴乙基、2,3－二氯丙基等卤代低级烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基等低级烷酰基；苯基等芳基；3－甲氧基苯基、4－乙氧基苯基等低级烷氧基苯基；3－硝基苯基、4－硝基苯基等硝基苯基；苄基、苯乙基、苯丙基等具有苯基的低级烷基；3－氰基苯基甲基、4－氰基苯基乙基等具有氰基苯基的低级烷基；苯甲酰基；四氢吡喃基；吡啶基；三氟甲基吡啶基；嘧啶基；苯并噻唑基；喹啉基；苯甲酰甲基、苯甲酰乙基等具有苯甲酰基的低级烷基以及苯磺酰基、甲苯磺酰基等具有低级烷基的苯磺酰基；
可具有取代基的碳数6～14的芳基优选为可具有取代基的苯基，更优选为式（3）所表示的基团。
Figure BDA0000393000120000041
（式中，U、V及W分别独立，为选自氢原子或上述P1组的基团。）在式（3）中，U、V及W分别独立，优选为氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、具有低级烷氧基的低级烷基、－OR所示的基团、低级烷基硫基、可被保护的氨基或单低级烷基氨基或二低级烷基氨基。
U、V及W分别独立，优选为氢原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基或二甲基氨基，更优选为氢原子、氯原子、甲基或甲氧基。
作为Q所表示的可具有取代基的碳数1～14的烃基中的碳数1～14的烷基，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，优选为碳数1～8的烷基，更优选为碳数1～4的烷基。
作为Q所表示的可具有取代基的碳数1～14的烃基中的碳数2～14的链烯基，例如可以是乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、异丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、异丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、1－己烯基、2－己烯基、1,3－己二烯基、2,4－己二烯基、3,5－己二烯基，优选为碳数2～8的链烯基，更优选为碳数3～6的链烯基。
作为Q所表示的可具有取代基的碳数1～14的烃基中的碳数2～14的炔基，例如可以是乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、3－丁炔基，优选为碳数2～6的炔基，更优选为碳数2～4的炔基。
Q所表示的可具有取代基的碳数1～14的烃基中的碳数1～14的烷基、碳数2～14的链烯基及碳数2～14的炔基在可取代的位置上可具有对本反应惰性的取代基，作为这些烷基、链烯基及炔基任意具有的取代基，例如可以是在U、V及W中例示的卤原子、低级烷基硫基、可被保护的氨基，此外，例如可以是后述的R4和R5中的低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基，此外，例如可以列举出在Q中例示的可具有取代基的碳数6～14的芳基，此外，例如可以是后述的可具有取代基的碳数3～12的杂环基，还可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等碳数1～8的烷氧基（该烷氧基的碳数优选为1～4）、具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子（该卤原子优选为氟原子）的卤代烷氧基（具体地，二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基等）、具有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳数1～8的烷氧基（该烷氧基的碳数优选为1～4）的烷氧基烷氧基（具体地，甲氧基甲氧基、2－甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基等）；式（5）所示的基团。
Figure BDA0000393000120000051
（式中，R4和R5分别独立地表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、酰基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、可被保护的氨基、环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基，或者R4和R5结合，形成可含有杂原子的单环或多环。）
作为R4或R5所表示的可具有取代基的低级烷基，例如可以是与在U、V及W中例示的低级烷基、卤代低级烷基、具有低级烷氧基的低级烷基相同的基团，优选为甲基或乙基。
作为R4或R5所表示的酰基，例如可以是低级烷基羰基、芳基羰基等。作为该低级烷基羰基，例如可以是乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基。作为该芳基羰基，例如可以是苯甲酰基、萘甲酰基等碳数7～15的芳基羰基。
作为R4或R5所表示的低级烷基硫基、可被保护的氨基，可以分别是与在U、V及W中例示的低级烷基硫基相同的基团、与可被保护的氨基相同的基团。
作为R4或R5所表示的低级烷基亚磺酰基，例如可以是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基，优选为甲基亚磺酰基。
作为R4或R5所表示的低级烷基磺酰基，例如可以是甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等，优选为甲基磺酰基。
作为R4或R5所表示的环烷基，例如可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等碳数3～7的环烷基，优选地，可以是碳数5～6的环烷基。
作为R4或R5所表示的可具有取代基的芳基，例如可以是苯基、萘基（例如1－萘基）、芴基等碳数6～14的芳基，优选为苯基。该芳基在可取代的位置上可具有例如1～3个取代基。作为该芳基任意具有的取代基，可以是卤原子、可具有取代基的低级烷基、－OR所示的基团（R表示与上述相同的含义）、低级烷基硫基、可被保护的氨基、硝基、苯基、氰基等。
作为R4或R5表示的芳基任意具有的取代基中的卤原子，例如可以是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。作为可具有取代基的低级烷基，可以是与在U、V及W中例示的低级烷基、卤代低级烷基、具有低级烷氧基的低级烷基相同的基团，优选为低级烷基或卤代低级烷基，更优选为甲基或三氟甲基。作为－OR所示的基团，可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等低级烷氧基；乙烯氧基、烯丙氧基、2－丁烯基氧基等低级链烯氧基；乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基等低级炔氧基；二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基等卤代低级烷氧基；苯氧基、萘氧基等芳氧基，优选为甲氧基、烯丙氧基、丙炔氧基或二氟甲氧基。作为低级烷基硫基，例如可以是甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基，优选为甲基硫基或乙基硫基，更优选为甲基硫基。作为可被保护的氨基，例如可以是氨基、甲基氨基、乙基氨基等单低级烷基氨基；二甲基氨基等二低级烷基氨基。
作为R4或R5所表示的可具有取代基的杂环基，可以是环内含有例如1～4个、优选为1～2个杂原子（例如氧原子、氮原子、硫原子）的杂环基，例如可以是吡啶基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吡嗪基、吗啉基、哌嗪基。杂环基优选为呋喃基（例如2－呋喃基）、噻吩基（例如2－噻吩基）、吡啶基（例如2－吡啶基）、吡嗪基（例如2－吡嗪基）、嘧啶基（例如2－嘧啶基）或吗啉基。该杂环基可在可取代的位置上具有取代基，作为该取代基，可以是与R4或R5所表示的芳基任意具有的取代基相同的基团。
R4与R5结合而形成的可含有杂原子的单环或多环是R4、R5与它们各自所结合的碳原子和氮原子共同形成的可含有杂原子（例如氧原子、氮原子、硫原子）的4～8元环，该环可形成稠环。作为这种单环或多环，例如可以是环戊烷环、环己烷环、茚满环、1,2,3,4－四氢萘环、5,6,7,8－四氢喹啉环、4,5,6,7－四氢苯并[b]呋喃环。
作为Q所表示的可具有取代基的碳数3～12的杂环基中的碳数3～12的杂环基，例如可以是含有选自氮原子、氧原子、硫原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的5～7元杂环基。作为这些杂环基，还可与其他杂环或苯环形成稠环。作为碳数3～12的杂环基，例如可以是吡啶－2－基、吡啶－3－基等吡啶基；嘧啶－4－基、嘧啶－2－基等嘧啶基；喹啉－4－基等喹啉基；喹唑啉－4－基等喹唑啉基；苯并噻唑－2－基等苯并噻唑基；吡唑－5－基等吡唑基，优选为吡啶基。这类碳数3～12的杂环基在可取代的位置可具有例如1～5个对本反应惰性的取代基，优选可具有1～4个取代基，更优选可具有1～3个取代基。具有多个取代基时，这些取代基分别独立，多个取代基可以相同也可以不同。
Q所表示的可具有取代基的亚甲基氨基例如为式（4）
Figure BDA0000393000120000071
（式中，R2和R3分别独立地表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、酰基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、可被保护的氨基、低级环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基，或者R2和R3结合，形成可含有杂原子的单环或多环）所表示的基团。R2或R3所表示的可具有取代基的低级烷基、酰基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、可被保护的氨基、低级环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基、R2和R3结合而形成的可具有杂原子的单环或多环可以是分别与上述R4或R5所表示的可具有取代基的低级烷基、酰基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、可被保护的氨基、低级环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基、R2和R3结合而形成的可含有杂原子的单环或多环相同的基团。
作为Q所表示的可具有取代基的碳数2～15的酰基，例如可以是可具有取代基的烷基羰基、可具有取代基的苯基羰基、可具有取代基的萘基羰基、含可具有取代基的杂环基的羰基。作为这类酰基中的可具有取代基的烷基，可以是与在U、V和W中例示的低级烷基、卤代低级烷基、具有低级烷氧基的低级烷基相同的基团，作为可具有取代基的苯基、可具有取代基的萘基、可具有取代基的杂环基，可以分别是与在Q中列示的基团相同的基团。
作为Q所表示的可具有取代基的碳数1～14的取代磺酰基，例如可以是可具有取代基的烷基磺酰基、可具有取代基的苯基磺酰基、可具有取代基的萘基磺酰基、含可具有取代基的杂环基的磺酰基。作为这类取代磺酰基中的可具有取代基的烷基，可以是与在U、V和W中例示的低级烷基、卤代低级烷基、具有低级烷氧基的低级烷基相同的基团，作为可具有取代基的苯基、可具有取代基的萘基、可具有取代基的杂环基，可以分别是与在Q中列示的基团相同的基团。
Q优选为式（3）所表示的基团、可具有取代基的的吡啶基、可具有取代基的嘧啶基、可具有取代基的喹啉基、可具有取代基的喹唑啉基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的吡唑基或式（4）所表示的基团。
X表示氢原子、卤原子、可具有取代基的碳数1～8的烷基或可被保护的羟基，X为多个时，这些基团可以相同也可以不同。作为X所表示的卤原子，例如可以是与P1组中例示的卤原子相同的原子，作为可具有取代基的碳数1～8的烷基，例如可以是与在U、V和W中例示的低级烷基、卤代低级烷基、具有低级烷氧基的低级烷基相同的基团，作为可被保护的羟基，可以是与上述－OR所示的基团相同的基团，X优选为氢原子。
作为R1所表示的碳数1～8的烷基，例如可以是与在U、V和W中例示的低级烷基相同的基团，优选为甲基。作为R1所表示的碳数1～9的酰基，例如可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等具有低级烷基的羰基及苯甲酰基，优选为乙酰基。
M优选为氧基（－O－）、硫基（－S－）或－NR1－，更优选为氧基（－O－）。
n优选为0或1，更优选为1。
化合物（1）优选为这样的化合物：Q为可具有取代基的苯基或可具有取代基的杂环基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为0或1的化合物；或者Q为式（3）所表示的基团（R2为低级烷基，R3为可具有取代基的苯基或可具有取代基的吗啉基）、X为氢原子、M为酰基氨基、n为1的化合物。化合物（1）更优选为这样的化合物：Q为可具有取代基的苯基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物。
作为优选的化合物（1），具体而言，例如可以是以下化合物：Q为苯基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为0的化合物；Q为3,4－二甲基苯基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为0的化合物；Q为3,5－二甲基苯基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为0的化合物；Q为2－甲基苯基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为2,5－二甲基苯基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为4－氯－2－甲基苯基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为2,5－二甲基苯基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为3－氯－5－三氟甲基吡啶－2－基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为3,5－二氯吡啶－2－基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为3－三氟甲基－5－氯吡啶－2－基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为3－氯吡啶－2－基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为α－甲基－4－氯亚苄基氨基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为α－甲基－4－甲氧基亚苄基氨基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为4,α－二甲基亚苄基氨基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物；Q为α－甲基－4－三氟甲基亚苄基氨基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物。更优选的是Q为2,5－二甲基苯基、X为氢原子、M为氧基（－O－）、n为1的化合物。
作为本反应中使用的氰化剂，例如可以是氰化钠、氰化钾、氰化氢。氰化剂可溶解在水中使用，也可溶解在甲醇等醇中使用。相对于化合物（1）1摩尔，氰化剂的使用量优选在1.2～3.0摩尔的范围，更优选在1.5摩尔～2.0摩尔的范围。氰化物的使用量多于3.0摩尔时，会有未反应的氰化剂更多地残存的倾向。
作为本发明中使用的相转移催化剂，例如可以是四正丁基溴化铵（以下有时也称“TBAB”）、苄基三乙基氯化铵、甲基三丁基氯化胺等季铵盐；四正丁基氯化鏻等季鏻盐；15－冠－5、18－冠－6等冠醚，优选为季铵盐，更优选为四正丁基溴化铵或甲基三丁基氯化铵。相转移催化剂可根据需要使用两种以上。相对于苯并化合物（1）1摩尔，相转移催化剂的使用量在例如0.001摩尔～1摩尔的范围，优选在0.01摩尔～0.1摩尔的范围。若在不存在相转移催化剂的情况下进行本反应，则有邻位上具有规定取代基的化合物（1）的反应性低、得不到充分的转化率的倾向。
本反应在溶剂中进行，例如在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中进行。作为有机溶剂，例如可以是以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、1－丙醇、乙二醇、1－丁醇等醇（该醇的碳数优选为1～4）；二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃等醚；乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯等酯；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃；苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃；正己烷、正庚烷等脂肪族烃；环戊烷、环己烷等脂环烃。从提高化合物（2）的收率的角度考虑，溶剂优选含有醇、醚、酯等高极性有机溶剂，更优选含有醇。此外，从本反应结束后容易除去氰化剂的角度考虑，溶剂优选使用选自芳香族烃、脂肪族烃及卤代烃中的至少一种（以下有时也称“低极性溶剂”）和水。本反应优选在含醇的溶剂中进行，更优选在选自芳香族烃、脂肪族烃及卤代烃中的至少一种溶剂与水和醇的混合溶剂中进行。
相对于化合物（1）1重量份，有机溶剂的使用量在例如0.5重量份～10重量份的范围，优选在1重量份～5重量份的范围。相对于化合物（1）1重量份，水的使用量在例如0.3重量份～5重量份的范围，优选在0.5重量份～2重量份的范围。
本反应中使用水时，优选调节本反应中的溶剂的pH，从提高化合物（2）的收率的角度考虑，优选将溶剂调节为pH5～9，更优选将溶剂调节为pH6～8，尤其优选将溶剂调节为pH7.2～7.6。作为使用水时的本反应中的溶剂的pH调节方法，例如可以是这样的方法：测定本反应中的混合液中的水层的pH，在该测定值大于所希望的pH时加入酸，在该测定值小于所希望的pH时加入碱，从而调节本反应中的混合液的pH。更详细的说明如下。
本反应中的溶剂的pH例如可通过添加酸和/或碱而调节。作为酸，例如可以是：甲酸、乙酸、丁酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸；盐酸（氯化氢的水溶液）、硫酸、磷酸、硫酸氢钠、氯化铵等无机酸。酸可根据需要使用两种以上。从容易调节pH的角度考虑，酸优选为酸度低的有机酸，更优选为乙酸。相对于氰化剂1摩尔，酸的使用量在1摩尔左右～1.1摩尔左右的范围，优选使用达到上述规定的pH的量。作为碱，例如可以是氢氧化钠、碳酸氢钠等。在本反应中的水的pH例如小于5时或者例如小于6时、或者例如小于7时，使用碱。
本反应可通过例如以下（a）～（d）中所记载的方法进行。
（a）向有机溶剂、水、相转移催化剂和化合物（1）的混合物中加入氰化剂的水溶液，并一次性添加或滴加酸的方法；
（b）向有机溶剂、水、相转移催化剂和化合物（1）的混合物中同时添加氰化剂的水溶液和酸的方法；
（c）向有机溶剂、水、相转移催化剂和化合物（1）的混合物中加入酸，并一次性添加或滴加氰化剂的水溶液的方法；
（d）向氰化剂的水溶液、酸和相转移催化剂的混合物中加入溶解在有机溶剂中的化合物（1）的方法。
从将本反应中的水的pH调节至优选范围的角度考虑，本反应优选通过（a）所记载的方法或（b）所记载的方法进行。滴加氰化剂水溶液和/或酸时，滴加时间在例如0.5小时～20小时的范围，优选在1小时～10小时的范围。
本反应的反应温度例如为选自－20℃～50℃的范围的温度，优选为选自0℃～30℃的范围的温度。本反应中，在混合化合物（1）、氰化剂及根据需要添加的酸之后，优选在0.5小时～20小时的范围内保温搅拌，更优选在1小时～10小时的范围内保温搅拌。
本反应结束后，能以优异的收率得到化合物（2）。化合物（2）可根据需要进行精制，例如可在向由本反应所得的反应混合物中添加盐酸（氯化氢水溶液）或硫酸水溶液等酸性水之后进行油水分离，从所得的油层中除去溶剂等，由此将化合物（2）精制。此时，优选向油层中添加对甲苯磺酸、磷酸2－乙基己基酯等稳定剂。
此外，也可在油水分离后添加不良溶剂或在油水分离后进行冷却操作等而使化合物（2）晶析。上述不良溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃；正己烷、正庚烷等脂肪族烃；环戊烷、环己烷等脂环烃。
实施例
下面，通过实施例来进一步对本发明进行详细说明。下面，用高效液相色谱分析反应混合物，确定反应混合物中所含的化合物（1）和化合物（2）的量，从而算出化合物（1）的转化率及残存率、以及化合物（2）的收率。
实施例1
向200mL烧瓶中加入2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛10.02g（含量94.6重量％，0.039摩尔）、二甲苯20.05g、甲醇14.26g、水3.87g及TBAB0.26g（含量98.0％，0.0008摩尔），混合后，搅拌下冷却至10℃。接着，向该混合物中加入使氰化钠2.98g〔含量97.0重量％，0.059摩尔（相对于2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛1摩尔，为1.5摩尔）〕溶解在水8.70g中而得的水溶液，用0.5小时滴加使乙酸3.68g（含量99.7重量％，0.061摩尔）溶解到水0.42g中所得的水溶液。滴加后的水层的pH为7.76，加入乙酸0.26g调节pH，使pH为7.37。调节pH后，在10℃下将反应混合物搅拌3小时。分析该反应混合物，其结果是，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为95.9％，残存率为4.1％，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈的收率为95.9％。
实施例2
向200mL烧瓶中加入2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛20.03g（含量94.6重量％，0.079摩尔）、二甲苯40.01g、甲醇28.38g、水7.01g及TBAB0.52g（含量98.0％，0.002摩尔），混合后，搅拌下冷却至10℃。接着，向该混合物中加入使氰化钠5.58g〔含量97.0重量％，0.11摩尔（相对于2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛1摩尔，为1.4摩尔）〕溶解在水16.25g中而得的水溶液，用0.5小时滴加使乙酸6.89g（含量99.7重量％，0.11摩尔）溶解到水0.77g中所得的水溶液。滴加后的水层的pH为7.86，加入乙酸0.43g调节pH，使pH为7.38。调节pH后，在10℃下将反应混合物搅拌3小时。分析该反应混合物，其结果是，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为95.6％，残存率为4.4％，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈的收率为95.6％。
实施例3
向200mL烧瓶中加入2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛10.03g（含量98.2重量％，0.040摩尔）、二甲苯20.64g、甲醇14.83g及苄基三乙基氯化铵0.22g（含量98.0重量％，0.001摩尔），混合后，搅拌下冷却至10℃。接着，在保持pH6～8的条件下，用0.5小时向该混合物中平行地滴加使氰化钠3.11g〔含量97.0重量％，0.062摩尔（相对于2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛1摩尔，为1.5摩尔）〕溶解在水9.06g中而得的水溶液和使乙酸3.84g（含量99.7重量％，0.064摩尔）溶解到水4.42g中所得的水溶液。滴加后的水层的pH为7.61，加入乙酸0.25g调节pH，使pH为7.12。调节pH后，在10℃下将反应混合物搅拌7小时。分析该反应混合物，其结果是，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为96.4％，残存率为3.6％，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈的收率为96.4％。
实施例4
向200mL烧瓶中加入2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛20.03g（含量94.6重量％，0.079摩尔）、二甲苯39.78g、甲醇28.38g、水7.70g及Aliquat（注册商标）1750.50g（含量75重量％，0.002摩尔），混合后，搅拌下冷却至10℃。接着，向该混合物中加入使氰化钠5.97g〔含量97.0重量％，0.12摩尔（相对于2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛1摩尔，为1.5摩尔）〕溶解在水17.40g中而得的水溶液，用0.5小时滴加使乙酸7.37g（含量99.7重量％，0.12摩尔）溶解到水0.83g中所得的水溶液。滴加后的水层的pH为7.96，加入乙酸0.60g调节pH，使pH为7.39。调节pH后，在10℃下将反应混合物搅拌4小时。分析该反应混合物，其结果是，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为96.2％，残存率为3.8％，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈的收率为96.2％。
实施例5
向200mL烧瓶中加入2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛10.01g（含量94.6重量％，0.039摩尔）、二甲苯20.00g、甲醇14.18g、水3.08g及TBAB0.26g（含量98.0重量％，0.0008摩尔），混合后，搅拌下冷却至10℃。接着，向该混合物中加入使氰化钠2.40g〔含量97.0重量％，0.048摩尔（相对于2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛1摩尔，为1.2摩尔）〕溶解在水7.00g中而得的水溶液，用0.5小时滴加使乙酸2.96g（含量99.7重量％，0.049摩尔）溶解到水0.34g中所得的水溶液。滴加后的水层的pH为7.39，在10℃下将反应混合物搅拌7小时。分析该反应混合物，其结果是，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为92.4％，残存率为7.6％，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈的收率为92.4％。
实施例6
向200mL烧瓶中加入2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛10.01g（含量98.2重量％，0.039摩尔）、二甲苯20.67g、甲醇15.00g及TBAB0.14g（含量98.0重量％，0.0004摩尔），混合后，搅拌下冷却至10℃。接着，在保持pH6～8的条件下，用0.5小时向该混合物中平行地滴加使氰化钠3.10g〔含量97.0重量％，0.061摩尔（相对于2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛1摩尔，为1.5摩尔）〕溶解在水9.08g中而得的水溶液和使乙酸3.82g（含量99.7重量％，0.063摩尔）溶解到水4.44g中所得的水溶液。滴加后的水层的pH为7.73，加入乙酸0.20g调节pH，使pH为7.20。调节pH后，在10℃下将反应混合物搅拌6小时。分析该反应混合物，其结果是，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为95.6％，残存率为4.4％，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈的收率为95.6％。
比较例1
向200mL烧瓶中加入2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛15.00g（含量94.6重量％，0.059摩尔）、甲基叔丁基醚46.47g及水5.81g，混合后，搅拌下冷却至10℃。
接着，向该混合物中加入使氰化钠4.47g〔含量97.0重量％，0.089摩尔（相对于2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛1摩尔，为1.5摩尔）〕溶解在水13.03g中而得的水溶液，用0.5小时滴加使乙酸5.53g（含量99.7重量％，0.092摩尔）溶解到水0.62g中所得的水溶液。
滴加后的水层的pH为7.73，加入乙酸0.16g调节pH，使pH为7.39。调节pH后，在10℃下将反应混合物搅拌4小时。分析该反应混合物，其结果是，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为40.2％，残存率为59.8％，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈的收率为40.2％。
比较例2
向200mL烧瓶中加入2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛10.03g（含量94.6重量％，0.040摩尔）和甲醇47.30g，室温下混合。接着，向该混合物中加入氰化钠2.99g〔含量97.0重量％，0.059摩尔（相对于2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛1摩尔，为1.5摩尔）〕，用0.5小时滴加使饱和亚硫酸氢钠9.87g（0.095摩尔）溶解到水23.50g中所得的水溶液。滴加后的水层的pH为7.03。室温下将反应混合物搅拌7小时，分析该反应混合物，其结果是，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为84.4％，残存率为15.6％，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈的收率为84.4％。
实施例7
向200mL烧瓶中加入使氰化钠5.57g〔含量97.0％，0.11摩尔，相对于2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛1摩尔，为1.4摩尔）〕溶解于水16.22g中而得的水溶液，接着加入2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛20.04g（含量94.6重量％，0.079摩尔）、二甲苯39.86g及TBAB0.52g（含量98.0重量％，0.002摩尔），室温下混合。接着，用0.5小时滴加35％盐酸11.97g（含量35重量％，0.11摩尔）。滴加后的pH为0.33，此时，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为85.3％，残存率为14.7％。向反应系内加入27％氢氧化钠水溶液0.56g调节pH，使pH为7.19。调节pH后，室温下将反应混合物搅拌7小时。
分析该反应混合物，其结果是，2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯甲醛的转化率为91.9％，残存率为8.1％。2－（2,5－二甲基苯氧基甲基）苯乙醇腈的收率为91.9％。
苯乙醇腈化合物可用作例如药品/农药的制造原料或制造中间体。根据本发明，能以优异的收率制造苯乙醇腈化合物，因此，本发明可作为苯乙醇腈化合物的制造方法而在产业上应用。

Claims (13)

1.式（2）所示的苯乙醇腈化合物的制造方法，其包括在溶剂中使式（1）所示的苯甲醛化合物与选自金属氰化物及氰化氢中的至少一种在相转移催化剂的存在下反应的工序，
Figure FDA0000393000110000011
式中，Q表示可具有取代基的碳数1～14的烃基、可具有取代基的碳数3～12的杂环基、可具有取代基的亚甲基氨基、可具有取代基的碳数2～15的酰基、可具有取代基的碳数1～14的取代磺酰基，X表示氢原子、卤原子、可具有取代基的碳数1～8的烷基或可被保护的羟基，M表示氧基（－O－）、硫基（－S－）、亚磺酰基（－SO－）、磺酰基（－SO2－）、－NR1－或单键，R1表示氢原子、碳数1～8的烷基或碳数1～9的酰基，n表示0、1或2；
Figure FDA0000393000110000012
式中，Q、X、M及n分别表示与上述相同的含义。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，溶剂含有醇。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，溶剂为选自芳香族烃、脂肪族烃及卤化烃中的至少一种与水和醇的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其特征在于，溶剂调节至pH6～8。
5.根据权利要求4所述的制造方法，其特征在于，溶剂通过与乙酸或盐酸混合而调节至pH6～8。
6.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，相转移催化剂为季铵盐、季鏻盐或冠醚。
7.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，相转移催化剂为选自四正丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵及甲基三丁基氯化铵中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，相对于式（1）所示的苯甲醛化合物1摩尔，金属氰化物及氰化氢中的至少一种的使用量在1.2摩尔～3.0摩尔的范围内。
9.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，在式（1）及式（2）中，Q为可具有取代基的苯基，X为氢原子，M为氧基（－O－），n为1。
10.式（2）所示的苯乙醇腈化合物的制造方法，其包括将式（1）所示的苯甲醛化合物、选自金属氰化物及氰化氢中的至少一种、相转移催化剂、选自芳香族烃、脂肪族烃和卤化烃中的至少一种、水和醇混合的混合工序，以及向在所述混合工序中得到的混合液中加入酸、保持该混合液的水层的pH为6～8的工序，
Figure FDA0000393000110000021
式中，Q表示可具有取代基的碳数1～14的烃基、可具有取代基的碳数3～12的杂环基、可具有取代基的亚甲基氨基、可具有取代基的碳数2～15的酰基、可具有取代基的碳数1～14的取代磺酰基，X表示氢原子、卤原子、可具有取代基的碳数1～8的烷基或可被保护的羟基，M表示氧基（－O－）、硫基（－S－）、亚磺酰基（－SO－）、磺酰基（－SO2－）、－NR1－或单键，R1表示氢原子、碳数1～8的烷基或碳数1～9的酰基，n表示0、1或2；
Figure FDA0000393000110000022
式中，Q、X、M及n分别表示与上述相同的含义。
11.根据权利要求10所述的制造方法，其特征在于，酸为乙酸或盐酸。
12.根据权利要求10所述的制造方法，其特征在于，相转移催化剂为季铵盐。
13.根据权利要求10所述的制造方法，其特征在于，相转移催化剂为选自四正丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵及甲基三丁基氯化铵中的至少一种。
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