CN103501605A - HOCl的稳定的组合物、其生产和使用方法 - Google Patents

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Abstract

一种稳定的抗微生物含水次氯酸溶液和含水次氯酸组合物。所述含水次氯酸溶液保持其活性达至少三个月，并且能够提供有高水平的次氯酸(大于500ppm)。所述含水次氯酸组合物具有低氯化物浓度(最大氯化物水平为1∶3氯化物∶次氯酸)并且pH为3.5-7.0，以在无需附加的稳定剂下稳定组合物。还提供了一种固体组合物，用于生产稳定的溶液。

Description

HOCl的稳定的组合物、其生产和使用方法
本发明涉及稳定的次氯酸(HOCl)、其生产方法和对于使用所述组合物的各种应用。
在本领域充分建立使用灭菌和消毒溶液来除去细菌、病毒或真菌污染物。灭菌溶液、消毒剂和漂白剂常规地用于提供无菌或消毒的环境。在例如其中患者和/或环境对感染和交叉感染敏感的环境(例如医疗、兽医、农业、食品加工和牙科)中，这样的应用特别重要。当设备用于外科治疗或人或动物身体的其它介入以及在作物处理、新鲜食物生产和水处理时，需要病原体破坏。
认识到，由于医院带来的通常的环境感染(例如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA，Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)和难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile))发生率的提高，提供无菌和消毒的环境和设备已变得更加重要。
次氯酸(HOCl)在本领域中已公认为具有针对细菌、病毒、真菌和孢子的活性有效的抗微生物剂。其特别有利地用于医疗、兽医、农业和工业应用，由于其不含口服毒性、皮肤敏感或刺激(包括眼部刺激)并且为非诱变的。
然而，存在许多与使用次氯酸相关的问题。特别是，HOCl的溶液非常不稳定，具有约48小时的短的半衰期。因此，溶液快速失去它们的抗微生物活性，因此失去它们的效力。该问题当前的解决方案是利用盐水溶液的电解，按需原位制备HOCl溶液。这需要现场设备来制备溶液，得到与制备HOCl溶液相关的高成本和与其短的半衰期相关的非活性废溶液。电解也是一种缓慢和昂贵的方法，其可能变化，并且难以(如果不是不可能)生效。
氧化剂(例如氯、溴和二氧化氯)被广泛用作高度有效的抗微生物剂，然而，缺点是在含水溶液中的长期储存稳定性。在氯和溴的情况下，pH也对普遍的活性物类具有重要影响，其影响效力和漂白性质二者。
经由加入卤素稳定剂和使用pH缓冲剂，若干方法已用于改进储存稳定性。
美国专利2,438,781(1948年3月30日)涉及次氯酸盐溶液的稳定并且引用适于在碱金属次氯酸盐的溶液中用作稳定剂的产品，因此提供了延长的储存期限。基于重量，证明苯N钠-磺酰胺提供了最大的稳定性。这样的稳定的卤素形式产生一定范围的具有各种程度的微生物效力而不是明确限定的微生物物类的组合的卤素。
对于微生物和漂白的控制，在美国专利3,749,672(1973年7月31日)中描述使用缓冲剂来稳定N-卤代化合物的溶液，其中通过向某些N-氢化合物(例如氨基磺酸)中加入次氯酸盐，制备pH为4-11的含水溶液。缓冲剂稳定pH为4-11，并且在碱性pH中，主要物类为次氯酸根阴离子而不是高度有效的次氯酸。
美国专利6,162,371(2000年12月19日)涉及单正氯离子（unipositivechloride ion）的来源、氯稳定剂、酸性缓冲剂的含水溶液，以稳定pH为2.0-6.5，其中氯稳定剂和单正氯离子的来源的摩尔比大于1:1。然而，根据拉曼光谱(D Cherney等人，2006)该组合物在酸性条件下可放出氯气，并且没有试图控制亚氯酸盐水平，由于使用次氯酸钠而亚氯酸盐水平固有地高。
改进储存期限的另一种方式是形成干燥状态的组合物，如在WO/1991/003936中描述的，其中，该组合物含有水溶性无机卤化物、强氧化剂，在含水溶液中，所述强氧化剂与卤化物反应，以产生次卤酸根离子和足够的用作卤素受体的氨基磺酸。水溶性碳酸盐或碳酸氢盐与过量的氨基磺酸反应以生产二氧化碳用于泡腾（effervescence）。然而，不要求含水溶液是长期稳定的。
与不稳定卤素相比，N-氢化合物(例如5,5-二甲基乙内酰脲)和它们的氯化的衍生物已证明具有改进的稳定性，并且该技术广泛用于例如在造纸厂中粘液控制领域。组合的形式和中间体(例如单氯乙内酰脲)根据需求释放卤素而不是基于准备使用高纯度次氯酸溶液。美国专利6,471,974(1999年6月29日)涉及经由缓冲和使用增强掺杂剂(例如5,5-二甲基乙内酰脲)，具有增强的微生物活性的N-氯氨基磺酸盐组合物（N-chlorosulfamate compositions），其导致一定范围的卤素物类，从最终使用者和管理的角度，卤素物类是不期望的。此外，低pH可导致产生氯气，并且未试图使氯离子含量最小化。
次氯酸(HOCl)为弱酸，当氯溶解于水中时存在次氯酸。在含水溶液中，HOCl部分解离成为阴离子次氯酸根OCl-。
Cl2+H2O<------>HOCl+H++Cl-
HOCl<------>H++OCl-
在pH7.5下，存在同等浓度的HOCl和OCl-，超过该pH，主要物类是OCl-，并且在pH9.5下发生总电离。
HOCl已鉴定为主要的杀生物活性物类。因此，由于降低水平的HOCl，在更加碱性环境中，杀生物效力降低(Rideal和Evans1921)和Johns(1934)。
可由氯气、液体钠或次氯酸锂，或者由粉末次氯酸钙、脱水二氯异氰尿酸钠和三氯氰尿酸生产HOCl。在次氯酸钠和次氯酸钙溶液中主要存在的是次氯酸根离子，作为消毒剂，次氯酸根离子比次氯酸的有效性低高达120倍，由Kapoor，S.K，(1968)证明。
与电中性电荷偶联的HOCl的小的分子尺寸能够快速渗透至微生物细胞，经由抑制酶(Knox等人，1948)、细胞内ATP水解(Barrette等人，1987)、抑制DNA复制(Rosen等人，1998)和诱导蛋白质聚集(J Winter等人，2008)，HOCl使微生物细胞的生存性快速失活。
已充分引证HOCl杀孢子活性(Rudolf和Levine1941)，其中在一定范围的pH水平下，施用25ppm有效的氯溶液，并且测定产生99%的B.metiens孢子杀灭所需的时间。结果显示对于pH6为2.5分钟，对于pH7为3.6分钟，对于pH8为5分钟，对于pH9为19.5分钟，对于pH9.35为35.5分钟，对于pH10为131分钟，对于pH12.86为465分钟。
如以上提及的，通过电化学已生成HOCl，但是其主要缺点是缺乏在现场发生器上所需的稳定性和pH保持性。通常由于非常高的盐水含量，也存在高氯化物残余物，这可导致残留和提高腐蚀。
美国专利申请公布US2009/0258083A1(2009年10月15日)描述了一种用于制备稳定的抗微生物次氯酸溶液的方法，该方法通过稀释老化的原料以在2.8-4.0的pH范围下，提供50-7000ppm的HCl溶液。在这些pH水平下，存在产生氯的可能性，并且来自次氯酸钠和盐酸的高的氯化物水平关于稳定性、腐蚀、纯度和残余是不期望的。
未公布的U.K申请号1021287.6(Mallet，C等人)描述了含有次氯酸的含水溶液和盐MnXy的稳定的HOCl溶液的制备，其中M为氢或金属，并且X为具有pKa为4-7的酸的共轭碱，并且其中n和y独立地为1、2或3，并且盐MnXy具有总体中性电荷，所述组合物的pH为4-7。通过保持溶液的pH在特定的范围内，该组合物已显示保持其抗微生物活性达许多个月。然而，在组合物中确实需要包括盐，这可能并不总是期望的。还优选的是能够生产稳定的溶液，而无需卤素稳定剂，例如氨基磺酸。
本发明的一个目的是提供HOCl的稳定的溶液，其在较长时间段内保持其活性。
本发明的另一个目的是提供HOCl的更加稳定的溶液，其在标准加工程序(例如装瓶和其它工业加工)期间保持其微生物活性，并且可经历在环境条件中的合理的变化而没有降解，从而在使用前使其能够包装、装瓶、输送和储存较长的时间段。
本发明的另一个目的是提供HOCl的更稳定的溶液，其可快速、大体积生产并且比电解的现有技术方法更便宜。
本发明的另一个目的是提供基于HOCl的抗微生物含水溶液，其具有温和的pH，其具有最小的氯化物含量，并且不需要包括稳定剂。
因此，本发明的第一方面是提供一种含有次氯酸的稳定的溶液的组合物，其中，氯化物:次氯酸比率为1:3左右，更优选至少1:5，更优选1:10，并且溶液的pH保持在3.5-7.0的pH，从而稳定的HOCl保持其抗微生物活性达至少一个月的时间段，优选至少三个月，尤其是至少六个月。
已发现将溶液缓冲至3.5-7的pH范围内，能够使HOCl在溶液中保持稳定达显著较长时间段，超过三个月，实际上通常超过六个月。该溶液还可具有比现有技术高得多的活性，超过600ppm。
当pH为5.5-6.5时，HOCl在溶液中具有最大浓度。在本发明的第一方面的一种优选的实施方式中，组合物的pH为5-6.8，更优选5.5-6.5，尤其是6-6.5。
对于具体的应用要求，可限定和控制次氯酸的水平为10-130,000ppm，更优选60-50,000ppm。
就本发明的第一方面的目的而言，HOCl的卤素来源优选为钙盐，例如次氯酸钙，其中钙已从溶液中除去。然而，可使用其它卤素来源。在含水溶液中，HOCl部分解离，以形成次氯酸根阴离子OCl-。不需要证明此时的化学性，由于其为常见的。
Figure BDA0000380537910000051
解离的程度取决于溶液的pH。没有科学理论的束缚，应理解的是，在本申请的组合物中的活性物类为HOCl。提供具有低氯化物水平的溶液导致在溶液中具有更大量的活性HOCl物类。
通过向水中加入氯的来源，制备HOCl的含水溶液，以得到氯浓度为1ppm-10,0000,000ppm浓度的溶液。理想地，将去离子水用作溶剂。
第一方面的组合物可任选含有附加的组分。特别是，可将酸或碱性加入到组合物中，以保持溶液的pH在3.5-7的临界pH范围。其实例包括磷酸或氢氧化钠。
本发明的组合物可含有其它附加的组分，使其更适于预期的用途。这样的附加的组分包括但不限于保湿剂(例如Moisturiser Surfacare ARM HE)、表面活性剂、香料、软化剂、螯合剂、着色剂、光学增强剂、附加的抗微生物剂或佐剂和/或亚氯酸盐供体。应该认识到，附加的组分应为卤素稳定的，不具有卤素需求，并且不应氧化HOCl，例如通过除去氯化物。
所述组合物还可含有卤素释放剂，例如二甲基乙内酰脲，以提供卤素的更加受控释放。也可包括平衡稳定剂(例如氯酸钠)以延长储存稳定性。
当与已知的通过电解制备的HOCl的溶液相比时，根据本发明的第一方面的组合物呈现出了改进的稳定性。特别是，组合物足够稳定，以致其可包装、储存和输送。这样避免按照要求制备HOCl的当前的要求，从而以更加方便和高度有效的形式提供HOCl。作为改进的稳定性的结果，不要求原位制备HOCl。因此，本发明的溶液不通过电解制备。
本发明的第二方面提供了一种用于生产次氯酸的稳定的含水组合物的方法，所述方法包括以下步骤：向水中加入氯的来源，调整氯化物水平最大为1:3的氯化物:次氯酸，并控制溶液的pH为3.5-7。更优选，该比率为1:5，更优选1:8，尤其是1:10的氯化物:次氯酸。
在本文公开的上下文中，“稳定的”是指当在环境温度下在密封容器中储存时，组合物保持其抗微生物活性达至少3个月的时间段，更优选至少6个月。
用于控制溶液的pH的pKa为5-6.8的合适的非氧化酸的实例包括有机酸，例如乙酸、N-(2-乙酰胺基)-2-亚氨基二乙酸(ADA)、苯甲酸、1,3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷(BIS-TRIS丙烷)、碳酸、柠檬酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、哌嗪-N-N'-双(2-乙磺酸)(PIPES)、琥珀酸、甲酸、乳酸、碳酸、酒石酸、苯甲酸、磷酸、亚磷酸、草酸、硼酸、马来酸、己二酸、柠檬酸。优选的实例包括柠檬酸、己二酸或磷酸中的一种或多种。所述酸还可以为无机酸，例如HCl或HNO3。
认识到，待加入的酸的量根据溶液的初始pH和酸的浓度而变。任何浓度的酸可用于酸化HOCl溶液，例如可使用10mM、100mM、1M或10M的酸溶液。酸可分批加入，或者采用逐滴的方式加入，并且优选监测溶液的pH。加入酸，直至溶液的pH在所需的范围内，即，pH3.5-7。
如果将过量的酸加入到溶液中，从而使溶液的pH降低至低于pH3.5，应将碱加入到溶液中，以提高溶液的pH至3.5-7。这样的碱的实例包括苛性钠和类似的碱。
根据本发明，可以提供泡沫形式的组合物。为此，本发明的第三方面提供了一种另外含有表面活性剂的根据第一方面的组合物。表面活性剂导致消毒剂发泡，其对于某些应用可能是有益的，例如用于使HOCl固定于皮肤(例如手)达延长的时间段。
在本发明的第三方面中提供的表面活性剂的量取决于组合物的预期的应用，如以下讨论的。就本发明的目的而言，表面活性剂以0.5-2.5体积%的量存在。优选地，表面活性剂可以以1-1.5体积%的量存在。表面活性剂必须没有卤素需求(即，它们必须是氯稳定的)并且必须不氧化HOCl。合适的表面活性剂的实例包括N-甲基-N-(1-氧代十二烷基)-甘氨酸钠盐、N-烷基“牛油”Ν,Ν-双羟基乙基胺氧化物、月桂胺氧化物、Surfac A030(Ammonyx Lo，C12-C18烷基二甲基N-氧化物，CAS NO68955-55-5EINECS273-218-2)、肉豆寇基胺氧化物、月桂酰基肌氨酸钠、PEG-7甘油基椰油酸酯、N'N-二甲基十四烷基胺N-氧化物和月桂基醚硫酸酯例如Steol CS230KE AES96(月桂基(聚氧乙烯)醚硫酸钠)。优选地，表面活性剂为胺氧化物，但是也可使用其它表面活性剂。
本发明的第四方面提供了一种用于制备具有低氯化物水平的次氯酸的含水溶液的方法，所述方法包括向去离子水中加入固体次氯酸钙和至少一种磷酸盐缓冲剂。组分可直接加入或经由过滤装置（例如加入到水中的穿孔袋）加入。
优选地，在该方法中使用超低氯化物次氯酸钙，以提供所需的低氯化物水平。更优选地，使用至少70%的分析纯次氯酸钙，更优选使用甚至更纯的次氯酸钙。
在本发明的一种更优选的方法中，所述方法包括以下步骤：
向氢氧化钙中加入氯，以提供次氯酸钙、氯化钙和水的溶液；
除去溶液中的氯化钙，以提供次氯酸钙；
在水中溶解所述次氯酸钙，以提供钙和次氯酸根离子的碱性溶液；
作为氢氧化钙沉淀钙，使其能够随后除去；
调节所得的次氯酸根离子的溶液的pH至约5-6，以沉淀任何剩余的钙，使其能够随后除去；和
调节次氯酸溶液的pH至3.5-7的pH。
借助适当的酸或酸(例如磷酸或氢氧化钠)来调节pH。比起其它氯来源(例如次氯酸钠)，使用次氯酸钙来源能够降低的氯化物水平。例如，当使用次氯酸钙制备时，5000ppm的HOCl溶液通常含有少于500ppm氯化物，与之相比，如果使用次氯酸钠，通常含有约2500ppm氯化物。
经由控制氯化物含量、除去钙和pH优化，根据本发明的第四方面的方法提供了一种新的路线来产生高纯度、长期稳定的HOCl溶液，而无需稳定剂。所得到的溶液的pH优选保持在3.5-7.0的pH，以优化HOCl的水平和防止产生氯，更优选5.5-6.5。根据所述方法形成的组合物的低氯化物水平、缺乏附加的稳定剂和pH范围是期望的处理和应用特性。
优选地，通过过滤除去氢氧化钙和磷酸钙沉淀。
第二氯化阶段可以包括在所述方法中，以增强次氯酸盐浓度，包括使来自前面的阶段的固体再次分散和与更多的氯反应，接着随后除去氯化钙。
本发明的第五方面涉及根据本发明的第四方面的方法制备的次氯酸的含水溶液。
根据本发明的第一、第三和第五方面的溶液可适当稀释。稀释应使用去离子水进行，以防止被氯离子污染。可以按需将附加的组分加入到组合物中。例如，可以包括硫酸镁用于医疗益处。
选择性结晶次氯酸钠或电化学方法与膜技术的组合可用作备选路线以产生根据本发明的低氯化物HOCl溶液。
本发明的第六方面提供了一种用于制备根据本发明的第一方面的次氯酸的稳定的溶液的固体组合物，所述组合物含有固体卤素来源和单独的固体酸，所述卤素来源和酸共同地或单独地被要求无卤素的涂层（non-halogendemanding coating）包封。
根据本发明的第六方面的包封的固体组合物防止卤素来源和酸反应以形成次氯酸，直至与水或其它含水溶液接触。更优选地，组合物为无水的。
卤素来源理想地包括超低氯化物次氯酸钙，优选至少70%，更优选至少75%的分析纯次氯酸钙。固体酸优选包括柠檬酸或己二酸，但是不局限于此。例如，可使用的其它酸包括但不限于二羧酸或三羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、庚二酸和辛二酸。还可以使用无水磷酸，但是确实具有42℃的低熔点的限制，使其不适用于温暖的气候。
本领域公知的任何合适的包封方法可以用于包封卤素来源和酸。卤素来源和酸可在单一涂层内共同包封或单独包封。优选地，使用水溶性的涂层，例如明胶或明胶替代品。包封的涂层可以为水溶性聚合物，其可以基于在与水接触时需要立即释放活性成分(即，卤素和酸来源)还是需要延迟(即，时间依赖性)释放来选择。应认识到，可以使用包封的任何标准方法，例如空气悬浮方法、离心挤出、振动喷嘴、喷雾干燥、离子凝胶法、凝聚、界面缩聚或交联或原位或基质聚合。
在本发明的第六方面的另一种优选的实施方式中，使用由英国赫尔Sporomex有限公司（Sporomex Limited of Hull，U.K）开发的技术，将活性成分包封在由植物的孢子得到的外壳或外膜内。来自物类(例如石松子)的植物花粉或孢子具有它们的内部遗传材料，其通过化学或酶方法除去，以留下称为外膜的多孔的、惰性、弹性外壳。活性成分迁移至孢子内，其随后受保护直至后来释放。当与水共同混合时，孢子释放它们的内含物，使得酸和次氯酸盐混合，以在给定的pH和ppm下产生HOCl。由于外壳可以经受碱和酸处理以及至少250℃的温度，外壳是特别有益的。在外壳内相对大的中心空隙意味着可实现高载荷水平，例如对于40微米直径颗粒，实现4:1(活性成分:外膜，w:w)。
关于用于制备这样的孢子的方法的进一步的细节描述于赫尔大学（University of Hull）的PCT公布号WO2005/000280。简要地，通过透水外膜除去遗传材料，随后让活性成分通过孔迁移，任选借助填充增强剂(例如乙醇)或物理帮助(例如真空)。
优选地，将由次氯酸盐和酸的粉末形成的溶液过滤，更优选通过柔韧的细过滤器(例如，1-5微米直径孔)，以捕集钙、柠檬酸钙、氢氧化钙或由化学反应得到的任何其它碎片。
包封的固体成分可以被细过滤器围绕，以在形成次氯酸之后，保留任何固体沉积物、碎片、外膜等。
应该认识到，根据本发明的第六方面的组合物的无水型式可制成任何适当的固体形状，例如片剂形式、粉末或坯块。包含在组合物内的次氯酸盐与酸的比率将决定在给定的pH下在特定的体积中产生的次氯酸的ppm，从而使得组合物的浓度适于具体的应用。
本发明的HOCl组合物的稳定的性质使得组合物能以多种不同的形式提供，使得它们适当地传送至处理部位。例如，这些可包括但不限于湿巾（wipe）、洗剂、凝胶、粉末和泡沫。传送本发明的组合物的方法也可以变化，但是包括倾倒、注射、泵送、浸渍、涂布、喷涂、喷洒和雾化。
根据本发明提供的各种稳定的HOCl组合物可用于宽范围的应用。这样的应用的实例在以下详述，但是应该认识到，本发明的应用不局限于此。
所述组合物通常特别适于消毒或灭菌硬表面、生物体和环境。特别是，所述组合物的主要用途是作为抗微生物剂。所述组合物可用作抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗孢子剂（antisporal agent）。所述组合物可用作微生物剂(即，杀灭微生物)或作为抑制微生物剂(抑制或防止微生物生长)。组合物将完全根除细菌、病毒、真菌和/或孢子或者可以降低细菌、病毒、真菌和/或孢子(特别是病原体细菌、病毒、真菌和/或孢子)的数量或活性，使得它们不再具有有害的作用。
特别提供所述组合物用作针对一种或多种难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)的剂，包括变体027、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、希拉氏肠球菌(Enterococcus hirae)、白色念珠菌(Candida albicans)、黑曲霉(Aspergillusniger)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)或不动杆菌(Acinetobacter sp)。
所述组合物可提供用于药物(即，处理患者感染)或使设备或环境灭菌。特别是，所述组合物可用于杀灭表面或设备上的细菌、病毒、真菌和/或孢子，例如在家庭、医疗机构例如医院、医生手术室、兽医手术室或牙科手术室或工作场所。所述组合物特别适于家庭使用，例如对浴室和/或厨房灭菌，特别适用于对制备食物例如工作台的表面等灭菌，或者对用于制备食物的设备（例如切菜板、刀、婴儿奶瓶等）灭菌。
所述组合物还以可用于对医疗仪器灭菌，包括用于医疗、牙科或兽医使用的那些医疗仪器。所述组合物可以用于对与接触身体的仪器（例如内视镜、夹具、缝线、手术刀等，尤其是难以灭菌的那些，例如不能高压灭菌的那些）灭菌。为此，本发明的第六方面提供了一种将物体灭菌的方法，所述方法包括将物体与本发明的第一、第三或第五方面的组合物接触。就本发明目的而言，可将物体浸渍在组合物中，或者可以通过喷涂、喷洒等或使用涂敷器(例如布、刷子、纱布或拖把)将组合物施用于物体。
所述组合物可用于药物。特别提供所述组合物用于处理在身体外表面上(即，在皮肤上或口中)的细菌、病毒、真菌或孢子感染。因此，特别提供所述组合物用于局部给药。已发现所述组合物适于处理创伤、伤口或溃疡。所述组合物可直接施用于创伤处，并且通过使创伤处灭菌(即，通过杀灭所有类型的微生物)有助于创伤愈合。特别是，所述组合物可作为创伤灌洗剂（wound irrigant）提供。所述组合物可以用于治疗烧伤、术后创伤和溃疡，例如静态溃疡、压力溃疡、慢性溃疡、静脉溃疡和糖尿病性溃疡。当存在病原体并且为标靶时，也可治疗在人以及动物二者中的其它医疗状况。
当提供第一、第三或第四方面的组合物用于这样的医疗应用时，可调节溶液的pH，以避免对患者的任何刺激或不适。可以将溶液的pH调节至pH5-6，优选pH5.4-5.8，以避免这样的刺激。
因此，本发明的组合物可以用于处理局部微生物感染，包括向感染部位局部施用组合物。认识到，组合物可直接施用或浸渍在垫、纱布或绷带上，将膏霜或凝胶施用于感染部位。组合物可以在允许处理抗微生物感染所需的时间段内一次性或重复施用。
不可能使用本发明的组合物浸渍纤维素纸或垫。需要使用所述组合物浸渍非织造材料。为此，本发明的第七方面提供了一种浸渍有根据本发明的第一、第三或第四方面的组合物的非织造材料。
优选的湿巾为聚丙烯非织造湿巾。更优选地，卤素稳定剂包括本方面的组合物。
本发明的组合物的另外的应用是使食品灭菌。食品例如为肉、鱼、乳制品、蔬菜或水果。发现使用所述组合物处理食品显著提高了食品的储存期限和降低了污染的风险。对于蔬菜(例如沙拉蔬菜)，可以使蔬菜与所述组合物接触以改进蔬菜的脆性、储存期限和外观。认识到，本发明的组合物可用作针对引起疾病例如食物中毒的微生物、沙门氏菌属、李司特氏菌属等的抗微生物剂。备选地和/或此外，所述组合物可以用作抗微生物剂针对引起食物变质的微生物。对于肉，例如切割鸡肉、牛肉、羔羊肉和鹿肉，与所述组合物接触可显著改进它们的储存期限、柔软性和外观。
本发明的组合物也可以用于使液体(例如水)灭菌。特别提供所述组合物用于使饮用水灭菌。或者，所述组合物可以用于使游泳池、装饰池、喷泉等中的水灭菌。在一种优选的实施方式中，组合物可以以预定的速率计量至水缓冲罐（water break tank）中。或者，可以在来源处加入组合物。
本发明的另一个重要的应用涉及含有本发明的第一、第三或第四方面的组合物的冰。为此，本发明的第八方面将含有第一、第三或第四方面的组合物冷冻，以提供冰。冰可以以多种医疗和商业方式使用，包括但不限于储存移植的器官或其它生物学组织，和保存食品，例如鱼(包括海洋食物)、肉、蔬菜或乳制品。
由于源自HOCl生产的盐水溶液，通过电解生产的HOCl的形式难以冷冻。本发明的组合物不使用盐水生产，因此，理想地用于产生冰。
本发明的组合物的另一个应用包括洗衣消毒剂（laundry sanitiser）。洗衣店和衣服是许多细菌、病毒和病原体的繁殖场所。因此，它们的消毒在消费者、医疗和工业场所中是关键的。目前，将洗涤水加热至超过60℃的温度主要用于消毒洗衣。该加热需要大量的能量，并且在许多情况下，由于许多病原体已变得耐较高的洗涤温度，不提供期望的作用。本发明的组合物提供了一种洗衣消毒剂，用于使织物灭菌，所述织物包括但不限于在家里、医疗、兽医、牙科或工业洗衣机或手洗烘干机中洗涤的衣服、床单、拖把、毛巾、地毯、垫子、鞋、帽子、手套和其它物品。就本发明目的而言，本发明的含水或无水组合物将在洗涤循环期间在洗涤中分配。在本发明的一种优选的实施方式中，在衣物已洗涤之后，在最终的漂洗循环期间加入所述组合物。在一种备选实施方式中，所述组合物可以含有能清洁和消毒衣物二者的表面活性剂以及湿润剂和调理剂。
本发明的组合物的另一个应用是作为消毒剂用于身体的敏感区域。使用现有技术目前难以或不可能将唇、内耳和外耳、口、牙齿、舌头、脚、手臂下面和生殖器消毒至高的log降低(大于log6)。许多现有技术的消毒剂不适合或不安全用于身体的敏感区域。因此，本发明的组合物高度适用于这些区域。本发明的组合物提供了一种敏感区域消毒剂，用于使前述区域灭菌。
本发明的组合物也可以用作除臭剂。气味通常与空中传播的细菌相关，其可能难以在房间、冰箱、橱柜、厨房、工业设备、区域或敞开的空间中根除和控制气味。作为高度活性抗微生物剂，本发明的组合物可喷涂、喷洒或雾化至区域中，以根除和控制气味。这可连续进行或者按需进行。在本发明的一种优选的实施方式中，将100ppm-5000ppm的组合物用于该应用。
本申请的另一个应用是在鲜切花上使用组合物，以延长它们的寿命。细菌和其它微生物通常为花枯萎或降解的起因。可以将本发明的组合物加入到在其中容纳花的水中，以破坏细菌和其它病原体，因此延长花的寿命，并在生长来源处和在包装中降低交叉污染的水平。或者，可在花上喷洒所述组合物，或者可将茎或头浸泡在所述组合物中。在本发明的一种优选的实施方式中，将1ppm-100ppm的组合物用于该应用。
此外，在例如肠线、肠和结肠治疗的情况下，本发明的稳定的HOCl组合物可用作抗生素的替代或补充，但是不局限于这些情况的治疗。如前所述，本发明为一种非常强的氧化剂，因此破坏病原体细胞的DNA和RNA。因此，不能通过后续病原体累积免疫，这通常是在通过抗生素治疗的病原体经历的情况。本发明的非毒性性质也意味着其可作为消毒剂在哺乳动物外科手术领域内（例如在牙根管牙科学（root canal dentistry）中或当抗生素为进一步预防措施的正常过程时）施用。
本发明的组合物可在术前和术后外科协议二者中施用。通过喷涂、雾化或通过洗涤方法，外科患者可暴露于本发明。该协议程序将使得在剧院环境中交叉污染的风险最小化。预期在外科程序期间将本发明雾化或喷涂在敞开的创伤区域上，并且当采用缝合或其它方法时，因此进一步使在四肢和体腔区域二者中有害病原体的进入最小化。
本发明提供一种了含有本发明的组合物的手用或皮肤消毒剂。提供手用消毒剂以在手或皮肤的表面上用作杀微生物剂或作为抑制微生物剂，从而完全根除细菌、病毒、真菌和/或孢子或降低细菌、病毒、真菌和/或孢子(特别是病原体细菌、病毒或真菌)的数量或活性，使得它们不再具有有害的作用。优选地，手用或皮肤消毒剂的表面活性剂水平为0.1-2.5%，因此解决了需要一定程度的去油使得消毒方法高度有效的污染区域。
表面活性剂还引起消毒剂发泡，其保持HOCl在手上延长的时间段。这样提高效力并且防止溶液从手中落下，这是本领域相关的问题。当将手消毒时，最佳实践和控制需要3ml-5ml体积的流体。该体积的HOCl的标准溶液将导致显著的液体损失至地板和衣服，这是不期望的效果。表面活性剂的发泡作用防止了这一点并且确保存在足够的HOCl溶液以确保手掌、背部和手指的清洁。
当提供第一方面的组合物作为手用或皮肤消毒剂时，所述组合物优选含有0.1-1.0体积%水平的湿润剂。在该实施方式中，表面活性剂的体积优选为1-1.5体积%。
当提供第一方面的组合物用于这样的用途时，可调节溶液的pH，以避免使用者的任何刺激或不适。可将溶液的pH调节至pH5-6，优选pH5.4-5.8，以避免这样的刺激。
本发明可以为消毒的表面清洁剂形式。特别提供表面清洁剂用于在家里、医疗、兽医、牙科和工业环境中的硬表面的消毒。就本发明的目的而言，清洁剂可以通过喷涂、雾化等或使用涂敷器(例如布、刷子、纱布或拖把)直接施用于表面。该实施方式优选含有0.1-2.5%水平的表面活性剂，因此解决了需要一定程度的去油使得消毒方法高度有效的污染区域。
本发明也可以用于处理粮食作物，例如以小麦、大麦、玉米、燕麦、色拉、软水果、蔬菜作为实例，其中控制孢子、病毒、细菌、霉菌和真菌是重要的，以确保具有提高收率的健康作物。农用化学品公司在全球耗巨资来开发新的抗微生物剂用于农业耕作，但是在许多情况下，标靶病原体在某一时间段对这些抗微生物剂累积天然免疫。通过降低标靶植物的表面张力和允许HOCl更有效地粘附，本发明的该方面将允许农民以更有效的方式喷涂作物，从而提供了所有前述病原体更大的降低，同时使得与当前的抗微生物剂相关的免疫问题不再是问题。
本发明也可以用于使家禽、奶牛、猪、山羊、绵羊和其它动物圈舍、农家庭院、挤奶房、站立区域消毒，而没有与市场上当前的产品相关的所得到的腐蚀和危险气体，例如次氯酸盐和季铵（quat ammoniums）作为实例。
本发明的组合物的其它潜在的用途包括但不限于：
·经由癌细胞的氧化的治疗，因此增强免疫原性和刺激。
·治疗晒伤、日晒损伤的皮肤、雀斑、肝色斑点、疣、赘肉和痤疮。
·治疗老化的皮肤和损伤的皮肤。
·治疗疤痕和疤痕组织。
·治疗牛皮癣和湿疹、唇疱疹、脚癣、斑点和皮肤溃疡、口腔溃疡、牙龈炎和一般的牙周健康。
·用作一般的杀粘菌剂和杀虫剂。
·经由雾化降低和消除空中传播的病原体，和治疗人和动物肺病包括肺结核。
现在仅通过举例的方式，由以下实施例来说明本发明，其中，实施例1描述了制备根据本发明的第一方面的具有低氯化物水平的稳定的HOCl溶液并且在一个月期间评价其稳定性，并且实施例2描述了制备由包封的粉末状次氯酸钙和一水合柠檬酸制备的稳定的HOCl溶液；并且参考附图，其中：
图1为氯物类与pH的分布曲线，显示在pH的作用下氯物类的分布；
为显示氯物类在pH的作用下分布的氯化物与pH的分布曲线；
图2为氯化物浓度提高10倍的分布曲线；和
图3和4为说明降低氯化物含量对氯物类分布的影响的分布曲线。
实施例1：根据本发明具有低氯化物水平的稳定的HOCl组合物的研究
本发明涉及次氯酸的真实稳定。许多已提出使用与次氯酸盐或次氯酸组合的添加剂，以形成不同的化合物或复合物。这些材料据说是稳定溶液。因此，该溶液不是纯的次氯酸，而是具有添加剂的次氯酸的平衡。
通常存在高百分比的氯作为组合的氯而不是游离的氯，其中游离的氯代表总的未组合的次氯酸和次氯酸盐。对于一些添加剂，组合的氯物类具有轻微的微生物学活性，对于其他添加剂，则没有微生物学活性。
加入其它组分存在明显的结果；在某些应用中，简单地提高溶解的固体含量可能有害；一些添加剂有害，妨碍它们在水接触食物或食物接触表面的应用；如果水用于饮用、医疗应用或农业应用，某些是不可接受的。因此，期望具有纯的次氯酸溶液或者仅具有低水平的添加剂的次氯酸溶液。
本发明具有理论基础，其已通过光谱分析、实验室研究和小规模生产证实。
氯在水中快速水解，以形成盐酸和次氯酸以及次氯酸盐，如下所示。
Cl2+H2O<------>HOCl+H++Cl-
HOCl<------>H++OCl-
这些反应的平衡常数表示为：
Figure BDA0000380537910000181
Figure BDA0000380537910000182
在一些固定浓度的Cl-下，Cl2、HOCl和OCl-的相对比例可以表示为：
Figure BDA0000380537910000191
Figure BDA0000380537910000192
利用等式(1)和等式(2)中平衡常数的公式和pH等于氢离子浓度的负对数的关系，我们得到以下公式：
Figure BDA0000380537910000194
Figure BDA0000380537910000195
Figure BDA0000380537910000196
可针对pH绘制每一种氯物类的比例。附图的图1显示了氯物类在pH的作用下的常见分布。该分布图的关键特征在于：
1)在pH5.5下得到最大次氯酸浓度。
2)在pH5.5下存在小的但显著水平的次氯酸根离子。
3)在pH5.5下存在小的但显著水平的Cl2(溶液(aq))。
4)低于pH5.5时，Cl2(溶液(aq))水平提高。氯将逸出。
注意到，在用于生成分布曲线的等式中存在氯离子浓度。通过设定氯离子浓度作为变量，可以观察其对氯物类分布的影响。附图的图2说明了氯化物浓度提高10倍的影响。该分布图的关键特征在于：
1)次氯酸盐曲线变化非常小。
2)最大次氯酸浓度已偏移至pH6.0。
3)次氯酸的最大水平降低。
4)氯分布曲线偏移半个pH单位，至pH5.5。
该图显示，在高氯化物溶液(例如，电化学产生的次氯酸)中，次氯酸水平受到限制并且更容易产生氯。
图3和4说明了降低氯化物含量的影响。这些分布曲线的关键特征在于：
1)次氯酸盐分布曲线基本没有变化。
2)在更宽范围的pH下，100%次氯酸是可能的。
3)对于氯化物浓度的每一个数量级下降，氯分布曲线偏移一个pH单位至较低的pH。
这些图显示，在低氯化物溶液中可以更容易产生稳定的次氯酸。该图显示，存在较少的氯，即使在低pH下在低氯化物溶液中；因此，大大降低了氯的逸出。氯的逸出是次氯酸溶液分解的关键路线，并且可以在酸方向上限制调节多么低的pH。本发明已显示可限制该路线分解。
次氯酸盐可经由两条路线分解：
1)至氯化物和氯酸盐
2)至氧和氯化物。
使溶液pH偏移至较低的pH，降低次氯酸盐浓度，有利于次氯酸。次氯酸可以如上所述得以稳定。由于次氯酸盐浓度低得多，因这两条次氯酸盐分解路线而产生的损失降低了。
由于对于所有氯溶液，分解过程通过光、高温和金属离子的存在而加速。因此，适当包装和储存的原料的纯度仍是重要的。
如果我们能降低氯化物含量，仅有利于在低氯化物溶液中次氯酸的改进的稳定性。当氯的溶液由氯气制备时，氯溶解于水中，得到等化学计量的量的次氯酸和盐酸。
当生产次氯酸钠时，氯溶解于氢氧化钠中，得到等化学计量的量的次氯酸钠和氯化钠。这意味着，对于14/15%工业次氯酸钠溶液，存在约11%氯化钠。当通过有机方法稳定的氯用作氯的来源时，氯化物水平低，但是有机骨架分子可能在配制上呈现困难。氯化的磷酸盐也能够得到低氯化物溶液，但是它们具有高的磷酸盐与氯比率，这呈现其自身的困难。它们也具有高pH。
本发明优选在次氯酸钙中利用高的氯与氯化物比率。次氯酸钙生产方法涉及氯与氢氧化钙浆料的反应。以等化学计量的量形成次氯酸钙和氯化钙。比起次氯酸钙，氯化钙更加可溶，因此主要存在于盐水液体中。除去盐水液体，以降低氯化物含量。进行第二氯化阶段，以增强次氯酸盐浓度，包括使来自前面的阶段的固体再次分散和使其与更多的氯反应。当将固体与盐水分离时，再次除去氯化钙。该方法得到含有6-8%氯化钙和60-65%次氯酸钙的固体产品。
当次氯酸钙随后溶解于水中时，形成钙和次氯酸根离子的碱性溶液。如果由氢氧化钠制备溶液，氯与氯化物比率高得多。一些钙作为氢氧化钙沉淀。通过过滤分离除去。该溶液仍含有高水平的需要除去的钙。使用磷酸将pH调节至约5-6，得到磷酸钙沉淀。再次通过过滤除去。
产品为近乎纯的次氯酸的溶液。按需进一步使用磷酸或氢氧化钠，可以将pH调节至期望的值。有益的是在溶液中具有低水平的磷酸盐以用作pH缓冲剂。稳定性测试说明低水平的钙稳定了存在的任何次氯酸根离子。
所得到的储液澄清，氯作为游离的氯存在，并且其仅具有弱卤素气味。
储液可用于制备各种各样的产品，如以上关于本发明的第一和第三方面详述的。必要的是，使用去离子水进行稀释。自来水和软化的自来水含有氯离子。虽然仅以相对低的水平存在，低氯化物水平使低强度次氯酸溶液不稳定（destabilising）。
当正确包装和储存时，产品保持高的游离的氯水平达大于六个月。
在一个月的期间测试了本发明组合物的稳定性，起始组合物含有5000ppm氯。结果汇总于下表1中：
表1
结果显示80%保留在HOCl中，远高于现有技术的非稳定的电解-制备的含水溶液。
实施例2：由具有75%的分析纯次氯酸钙和柠檬酸的无水组合物制备稳定的HOCl溶液。
将"x"克75%的分析纯次氯酸钙(例如Arch Chemicals销售的)与"y"克柠檬酸混合，随后放置在水溶性非卤素要求涂层(例如明胶或明胶替代物)中。当与具有给定体积"z"和pH"A"的水接触时，在具体的ppm和pH下产生HOCl，如下表2所示。使用去离子水实现5.5的pH。
表2
Figure BDA0000380537910000222
1基于制备稳定的HOCl溶液以得到这些ppm所需加入次氯酸钙。
2这是一水合柠檬酸(Camh)。
3经由DPD(二乙基-对-亚苯基二胺片剂)（DPD(diethyl-p-phenylenediamine tablets)）测量的氯的ppm。

Claims (26)

1.一种组合物，所述组合物含有次氯酸的稳定的溶液，其中，氯化物与次氯酸的比率最大为1氯化物:3次氯酸，并且溶液的pH保持在3.5-7.0的pH，从而稳定的HOCl保持其抗微生物活性达至少一个月的时间段。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，pH保持在5.5-6.5。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述氯化物与次氯酸的比率具有1:8的氯化物:次氯酸的氯化物水平。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物还含有选自由卤素稳定的阴离子或阳离子表面活性剂、保湿剂、香料、软化剂、螯合剂、着色剂、光学增强剂、抗微生物剂或佐剂、亚氯酸盐供体、卤素释放剂和平衡稳定剂组成的组中的一种或多种附加的组分。
5.权利要求1-4中任意一项所述的组合物在生产低氯化物次氯酸钠中的应用。
6.一种用于制备次氯酸的稳定的含水溶液的方法，所述方法包括以下步骤：向水中加入氯的来源，调整在所得的溶液中氯化物水平最大为1氯化物:3次氯酸，并控制溶液的pH为3.5-7.0。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，氯来源为次氯酸钙，水为去离子水，并且磷酸维持溶液的pH。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，组合物在使用时原位产生。
9.一种通过向水中加入固体次氯酸盐和磷酸盐缓冲剂而制备得到的权利要求1所述的含水溶液。
10.一种用于制备具有低氯化物水平的次氯酸的含水溶液的方法，所述方法包括向去离子水中加入固体次氯酸盐和至少一种磷酸盐缓冲剂的步骤。
11.根据权利要求6-8和10中任意一项所述的方法，其中，使用超低次氯酸钙。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，使用至少70%的分析纯次氯酸钙。
13.根据权利要求6所述的方法，其中，所述方法还包括以下步骤：
向氢氧化钙中加入氯，以提供次氯酸钙、氯化钙和水的溶液；
除去溶液中的氯化钙，以提供固体次氯酸钙；
在水中溶解所述次氯酸钙，以提供钙和次氯酸根离子的碱性溶液；
作为氢氧化钙沉淀钙，使其能够随后除去；
调节所得的次氯酸根离子的溶液的pH至约5-6，以沉淀任何剩余的钙，使其能够随后除去；和
调节次氯酸溶液的pH至3.5-7的pH。
14.一种通过权利要求6-8和10-13中任意一项所述的方法制备得到的次氯酸的稳定的含水溶液。
15.一种用于制备次氯酸的稳定的溶液的固体组合物，所述组合物含有固体卤素来源和单独的固体酸，所述卤素来源和酸共同地或单独地被要求无卤素的涂层包封。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述卤素来源包括超低氯化物次氯酸钙。
17.根据权利要求15或16所述的组合物，其中，所述酸选自由柠檬酸、己二酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、庚二酸、辛二酸和磷酸组成的组。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中，所述酸为柠檬酸。
19.根据权利要求15-18中任意一项所述的组合物，其中，所述卤素来源和酸单独地被包封。
20.根据权利要求15-18中任意一项所述的组合物，其中，所述卤素来源和酸共同地被包封。
21.根据权利要求15-20中任意一项所述的组合物，其中，所述涂层为水溶性的。
22.根据权利要求15-20中任意一项所述的组合物，其中，所述卤素来源和酸被包封在由孢子或花粉得到的外膜内。
23.权利要求1-4中任意一项或9或14所述的次氯酸的稳定的含水溶液或由权利要求15-22中任意一项所述的组合物生产的次氯酸的稳定的含水溶液作为抗微生物剂的应用。
24.权利要求1-4中任意一项或9或14所述的次氯酸的稳定的含水溶液或由权利要求15-22中任意一项所述的组合物生产的次氯酸的稳定的含水溶液作为清洁剂或灭菌剂的应用。
25.一种浸渍有权利要求1-4中任意一项或9或14或权利要求15-22中任意一项所述的组合物的非织造材料。
26.一种使有生命的或无生命的物体灭菌的方法，所述方法包括使该物体与权利要求1-4中任意一项、9或14或权利要求15-22中任意一项所述的组合物接触。
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