CN103450348A - 一种促红细胞生成素模拟肽、其制备方法和用途 - Google Patents
一种促红细胞生成素模拟肽、其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103450348A CN103450348A CN2012101703077A CN201210170307A CN103450348A CN 103450348 A CN103450348 A CN 103450348A CN 2012101703077 A CN2012101703077 A CN 2012101703077A CN 201210170307 A CN201210170307 A CN 201210170307A CN 103450348 A CN103450348 A CN 103450348A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fmoc
- phe
- pro
- sar
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 71
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims abstract description 67
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims abstract description 67
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 claims abstract 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 34
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 26
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 24
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 15
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 15
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 11
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 9
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 6
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical group CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 4
- ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N Met-Met Chemical group CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCSC ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N Cys-Cys Chemical group SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 15
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 15
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 15
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 15
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 15
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 15
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 15
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 15
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 15
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 14
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 14
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 14
- ZHKQIADIIYMFOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(CC(O)=O)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZHKQIADIIYMFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ORWNVJDLEMVDLV-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ORWNVJDLEMVDLV-SANMLTNESA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 9
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JOFHWKQIQLPZTC-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JOFHWKQIQLPZTC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- IXUMACXMEZBPJG-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(F)C=C1 IXUMACXMEZBPJG-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BUBGAUHBELNDEW-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JQLPMTXRCLXOJO-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CN=C1 JQLPMTXRCLXOJO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- SCSSXJVRZMQUKA-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=NC=C1 SCSSXJVRZMQUKA-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- TVBAVBWXRDHONF-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-(4-bromophenyl)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(Br)C=C1 TVBAVBWXRDHONF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CQPNKLNINBUUOM-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-(4-chlorophenyl)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(Cl)C=C1 CQPNKLNINBUUOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- NBMSMZSRTIOFOK-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(carbamoylamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCNC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NBMSMZSRTIOFOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DHEGYDASYMCMEP-UHFFFAOYSA-N CC(C)C/C(/CCC(C(O)=O)N)=C\[N]#C Chemical compound CC(C)C/C(/CCC(C(O)=O)N)=C\[N]#C DHEGYDASYMCMEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical group NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VSPYVMCAVWYZDC-UHFFFAOYSA-N NC(Cc1cccc2c1cccc2)C(O)O Chemical compound NC(Cc1cccc2c1cccc2)C(O)O VSPYVMCAVWYZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000755 henicosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001254 matrix assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000003475 peritubular capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/505—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)所示的促红细胞生成素模拟肽及其用途。该促红细胞生成素模拟肽，或其可药用盐，可作为促红细胞生成素替代品，用于预防和/或治疗与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种促红细胞生成素模拟肽、其制备方法，以及含它们的药物组合物及其在治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞缺少或缺陷为特征的疾病中的用途。
背景技术
促红细胞生成素（EPO）是一种造血生长因子（Hematopoieticgrowth factor，HGF），是红细胞生成过程所必须的一种糖蛋白。含有165个氨基酸，分子量约为30.4kD，40%的分子量为糖基化修饰结果，糖基化位点分别是24,38,83位的天冬酰胺侧链氨基N-糖基化及126位丝氨酸侧链羟基O-糖基化。在人体中，EPO主要是在肾脏和胎儿的肝中产生的，由肾小管的管周毛细血管内皮细胞合成并释放。EPO作为一种细胞因子在骨髓造血组织中发挥促进红细胞生成的作用，从而提高血红蛋白的浓度，以保证足够的氧气从肺运输到需氧组织。正常情况下，EPO的生成与组织中氧气浓度成反比关系，组织缺氧时，EPO生成增多，以保证各组织器官得到足够的氧气供给。当血浆EPO浓度在10-25mU/mL范围内，即可维持血红蛋白的正常水平（12-17g/dL），半衰期约为5h。EPO除了能够在造血组织促进红细胞的生成，在非造血组织器官中也发挥着重要作用，如促进一些组织器官的生长发育，参与心血管形成、修复及心肌膜损伤修复过程，EPO还参与大脑对神经元损伤的应答过程及伤口愈合过程。
在红细胞生成过程中，首先由骨髓产生造血祖细胞，在多种细胞因子的作用下形成粒细胞（Granulocyte，G）-幼红细胞（Erythroid，E）-单核细胞（Monocyte，M）-巨核细胞（Megakaryocytic，M）的集落形成单位，再经过爆式红系集落形成单位（Erythroid burst-formingunits，BFUe），进一步分化为红细胞系集落形成单位（CFUe）。EPO结合到CFUe表面的EPOR，形成幼红细胞，幼红细胞进一步分化为网状细胞，最后形成红细胞。这个过程不仅需要铁、叶酸、维生素B12等营养物质，还需要许多细胞因子的参与，而EPO是红细胞生成过程中最主要的调控因子。因此，缺乏EPO，就容易引发贫血症。多种继发性贫血症都是由于细胞因子EPO生成不足而引起的。
20世纪80年代，对继发性贫血治疗方法的研究才逐渐引起重视，通过对其病理生理学的研究，研制了一些红细胞生成刺激因子（Erythropoietic-stimulating Agents，ESAs）类药物，主要是EPO受体激动剂。自此，EPO药物一直是药物研究的一个热点，EPO产品的销量持续处于销售量最好药物的第四位，并且EPO市场仍在持续增长。ESAs类药物在继发性贫血的治疗市场上已经占有了主导地位。
1996年，采用噬菌体展示技术用一些由随机肽序列组成的组合库对EPO受体进行扫描，得到了许多与内源性EPO没有序列相关性的短肽，这些短肽能结合EPO受体，引发一系列信号转导，促进相应细胞系的增殖，并且作用机制与EPO相同。但是这些短肽中半数有效浓度（EC50）最小的为200nM，远高于同时测得的EPO的EC50（20pM），另外，它们的体内稳定性也较差，因此，不能满足成药条件。然而，这些肽序列的发现却为后续研究起到了指导作用。
为了克服现有短肽的不足，本发明通过非天然氨基酸的引入，提供了一种生物活性好，成药性更好的促红细胞生成素模拟肽及其可用盐以及它们的制备方法和用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一类促红细胞生成素模拟肽，有助于开发肾性贫血治疗药物及制剂。本发明人发现，在Exendin-4中引入含有特定的，如非天氨基酸残基，使其获得EPO受体激动活性，进而利用非天然氨基酸抗酶解能力为获得良好的体内行为提供了可能。
本发明要解决的问题是获得具有EPO受体激动活性的活性肽，提供一种引入非天然氨基酸对抗体内生物学降解并仍然保持EPO受体激动活性的方法以及相应的促红细胞生成素模拟肽。本发明人令人惊奇地发现，对肽链中的个别氨基酸替换为非天然氨基酸，得到促红细胞生成素模拟肽，这些促红细胞生成素模拟肽具有良好的EPO受体激动活性。而且，本发明人发现，本发明获得的新结构模拟肽，具有明显的升高红细胞的能力。本发明基于上述发现而得以完成。
本发明的第一方面涉及式(I)所示的模拟肽或其可药用盐，
其中，
Cys－Cys形成分子内二硫键；
X1为Tyr，D-Tyr，或D型、L型的非天然芳香性氨基酸，优选地，所述的非天然芳香性氨基酸中的芳香环可以为吡啶基团或苯基，更优选地，当芳香环为苯基时，则其可在2、3、4或5位上被选自卤素、硝基、脲基、甲氧基或短链烷基中的一个或多个取代基取代，优选为单取代或二取代；
X2为Ala、D-Ala或Sar；
X3为Met或D-Met；
X4为Pro、MeAla、MeLeu、MeVal或Sar；
X5为1-Nal、或D型、L型的非天然芳香性氨基酸，优选地，其中非天然芳香性氨基酸中的芳香环如果是苯基，则其可在2、3、4或5位上被选自卤素、硝基、脲基、甲氧基或短链烷基中的一个或多个取代基取代，优选为单取代或二取代；
X6为Pro、MeAla、MeLeu、MeVal或Sar；
X7为Arg、D-Cit或L-Cit；
X8为Sar、Pro、MeAla、MeLeu或MeVal；
但式（I）不为X1＝Tyr，X2＝Ala，X3＝Met，X4＝Pro，X5＝1-Nal，X6＝Pro，X7＝Arg，X8＝Sar的组合。
在一个优选的实施例中，本发明第一方面所述的模拟肽或其可药用盐，其中，
X1为Tyr、D-Tyr、D-或L-型3-Pal、D-或L-型4-Pal、D-或L-型Phe（2-F）、D-或L-型Phe（3-F）、D-或L-型Phe（4-F）、D-或L-型Phe（2-Cl）、D-或L-型Phe（3-Cl）、D-或L-型Phe（4-Cl）、D-或L-型Phe（4-Br）；
X2为Ala或D-Ala；
X3为Met或D-Met；
X4为Pro、MeAla或Sar；
X5为1-Nal、D-或L-型Phe（2-F）、D-或L-型Phe（3-F）、D-或L-型Phe（4-F）、D-或L-型Phe（2-Cl）、D-或L-型Phe（3-Cl）、D-或L-型Phe（4-Cl）、D-或L-型Phe（4-Br）；
X6为Pro、MeAla或Sar；
X7为Arg或Cit；
X8为Sar或Pro；
但式（I）不为X1＝Tyr，X2＝Ala，X3＝Met，X4＝Pro，X5＝1-Nal，X6＝Pro，X7＝Arg，X8＝Sar的组合。
在一个具体的实施例中，本发明所述的模拟肽或其可药用盐，其选自以下模拟肽：
本发明的第二方面涉及一种式(I)所示的模拟肽或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据待获得的模拟肽的氨基酸序列，以Fmoc保护的相应氨基酸为原料，按标准的Fmoc固相多肽合成方法合成肽树脂；
（2）选择合适的裂解液，在合适的条件下，将步骤（1）中获得的肽树脂脱除保护基，并从树脂上裂解，获得线性肽分子；
（3）将步骤（2）中获得的线性肽分子中的两个半胱氨酸的游离巯基氧化而形成环肽；
（4）任选的分离纯化步骤。
上述制备方法，其中步骤（1）中合成肽树脂时，优选以Rink-酰胺树脂为固相载体，优选以HBTU-HOBt为缩合剂；
优选地，步骤（2）中合适的裂解液为三氟乙酸、苯甲硫醚、间甲酚、乙二硫醇和水的混合物，优选地，三氟乙酸、苯甲硫醚、间甲酚、乙二硫醇和水的体积比为7~10:0.3~0.7:0.3~0.7:0.1~0.4:0.3~0.7，更优选的体积比为8~9:0.4~0.6:0.4~0.6:0.2~0.3:0.4~0.6，最优选的体积比为8.25:0.5:0.5:0.25:0.5；
优选地，步骤（2）中合适的条件为在0-40°C的温度下使肽脱除保护基，裂解步骤的条件是在约0°C的温度反应20～40分钟（例如约30分钟），然后在室温下反应80～100分钟（例如约90分钟）。
本发明的第三方面涉及一种药物组合物，其包含式(I)所示的模拟肽或其可药用盐，以及任选的药学可接受的载体。
本发明的第四方面涉及式(I)所示的模拟肽或其可药用盐的用途，其可作为促红细胞生成素替代品。
本发明的第五方面涉及式(I)所示的模拟肽或本发明所述的药物组合物，在制备作为EPO受体激动剂的药物中的用途；或在制备用于预防和/或治疗与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途。
本发明的第六方面涉及一种激活EPO受体的方法，该方法是在有需要的受试者或患者中施用式(I)所示的模拟肽或其可药用盐。
本发明的第七方面涉及一种预防和/或治疗与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状的方法，该方法是在有需要的受试者或患者中施用式(I)所示的模拟肽或其可药用盐。
其中所述的与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状选自贫血、肾性贫血、红细胞缺陷或低下、血红蛋白含量低、肿瘤放疗或化疗导致的贫血等血液疾病。
以上各式所示化合物中，各种氨基酸或非天然氨基酸所表示的含义是，如非特指手性，均为L-型，氨基酸符号按照通用规定表述，非天然氨基酸符号在说明书进行了说明。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，是指可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病、病症、症状的物质。
如本文所述的，术语“受试者”或“患者”，可以指接受本发明组合物和提取物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病、病症、症状的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本文所述的，术语“疾病或症状”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病或症状有关。
如本文所述的，术语“促红细胞生成素模拟肽”是指序列为Ac-Gly-Gly-Leu-X1-X2-Cys-His-X3-Gly-X4-Ile-Thr-X5-Val-Cys-Gln-X6-Leu-X7-X8-Lys-NH2的二十一环肽。
如未特殊说明，本发明所述氨基酸均为L-型氨基酸，D-型氨基酸进行特别标明。
如本文所述的，术语“与EPO受体相关的疾病和/或症状”是指与通过激动EPO受体达到预防和/或治疗相关疾病，主要是指肾性贫血、红细胞缺陷或低下、血红蛋白含量低、肿瘤放化疗导致贫血等血液疾病。
本发明化合物的制备采用常规的多肽合成方法，包括固相多肽合成方法、液相多肽合成法以及固相-液相多肽合成方法，氨基酸采用Fmoc-/tBu-或Boc-/Bzl-保护策略，连接方式采用从N-末端向C-末端顺序连接，或先合成片段，再将片段连接的方式，固相合成采用各种可形成酰胺末端的树脂为载体(如MBHA、PAL、Rink酰胺树脂等)，以各种常用缩合剂进行缩合反应(如DCC/HOBT、BOP/DIEA、HBTU/HOBt、TBTU等)，反应完后以三氟醋酸或无水HF将肽从树脂上切割下来。粗肽经氧化分子内两个巯基形成环肽，分离纯化得到产物，最终产物用MALDI-TOF质谱测定分子量。
根据本发明，部分优选化合物在细胞水平对EPO受体有激动作用。
根据本发明，部分优选化合物在正常小鼠体内具有升高红细胞数量和血红蛋白含量的作用。
本发明还涉及含有作为活性成分的有效剂量的至少一种多肽修饰物和/或其立体异构体或其无生理毒性盐以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。这里“常规药物赋形剂或辅剂”包括任一种或所有溶剂，分散介质，包衣，抗菌剂或抗真菌剂，等渗及缓释试剂，以及类似的生理配伍制剂，以适合静脉注射，肌肉注射，皮下注射，或其它非消化道给药方式为佳。根据给药的方式，可将活性化合物包衣以保护化合物免受酸或其它自然条件的影响而失活。
本发明所用术语“可药用盐”是指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，或者含它们的组合物，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等。根据盐中含有的阳离子又可为：钾盐，锂盐，锌盐，铜盐，钡盐，铋盐，钙盐等无机盐，还可为诸如三烷基铵盐等有机盐。
本发明中模拟肽或其可药用盐或含有它的药物组合物可以以已知的任何方式给药，如口服、肌肉、皮下、鼻腔给药等，给药剂型例如片剂、胶囊、口含片、咀嚼片、酏剂、混悬剂、透皮剂、微囊包埋剂、埋植剂、糖浆剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种生物可降解的或生物相容载体。关于载体的例子，如盐水基及各种缓冲水溶液、乙醇或其它多元醇、脂质体、聚乳酸、乙酸乙烯酯、聚酐、聚羟乙酸、胶原、聚原酸酯等。
本发明中模拟肽的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重，敏感性及个体反应，所用的具体化合物，给药途径，给药次数以及所希望达到的治疗效果等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。
本发明中使用的一些缩写词具有下面的含义：
X 表示 氨基酸
Ala 表示 丙氨酸 Arg 表示 精氨酸
Asn 表示 天冬酰胺 Asp 表示 天冬氨酸
Cys 表示 半胱氨酸 Gln 表示 谷氨酰胺
Glu 表示 谷氨酸 Gly 表示 甘氨酸
His 表示 组氨酸 Ile 表示 异亮氨酸
Leu 表示 亮氨酸 Lys 表示 赖氨酸
Met 表示 甲硫氨酸 MeAla表示 N-甲基丙氨酸
Phe 表示 苯丙氨酸 Pro 表示 脯氨酸
Sar 表示 N-甲基甘氨酸 Thr 表示 苏氨酸
Tyr 表示 酪氨酸 Val 表示 缬氨酸
Cit 表示 瓜氨酸
1-Nal表示3-Pal 表示
4-Pal表示Phe(2-F)表示
Phe(3-F)表示Phe(4-F)表示
Phe(2-Cl)、Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)表示类似于Phe(2-F)、Phe(3-F)、Phe(4-F)，只是由氟取代变成氯取代，代表取代位置
Fmoc 表示 芴甲氧羰基
DMF 表示 二甲基甲酰胺
DCC 表示 二环己基碳二亚胺
HOBt 表示 1-羟基苯并三唑
TFA 表示 三氟乙酸
EDT 表示 巯基乙醇
HBTU 表示 2-(1H-1-羟基苯并三唑)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
RP-HPLC表示 反相高效液相色谱
其它未标示的缩写具有本领域公知的含义。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例所用固相合成载体Rink-酰胺树脂为天津南开合成责任有限公司产品；HOBT、HBTU、DIEA以及Fmoc-保护的天然氨基酸由上海吉尔生化公司提供。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：SEQ-01（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH ，Fmoc-Met-OH ，Fmoc-MeAla-OH ，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-01的氨基酸序列，按标准的Fmoc固相多肽合成方法合成肽树脂。以20ml三氟乙酸：苯甲硫醚：间甲酚：乙二硫醇：水(8.25：0.5：0.5：0.25：0.5，体积比)作裂解液，0℃反应30分钟，室温90反应分钟，将肽脱除保护基并从树脂上裂解下来。粗肽溶于20%DMSO/H2O溶液作为氧化形成二硫键媒介、粗肽浓度为0.1mM，室温搅拌反应1～3天。溶液经RP-HPLC纯化，RP-HPLC条件，A相：0.05%TFA/水；B相：0.05%TFA/70%ACN/水；色谱柱：C18300A 4.6×250mm；梯度：0-17分钟B%35-85，17-21分钟B%85-35，25分钟结束；流速：1mL/min;柱温：25℃。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。MALDI-Tof质谱测定分子量为2339.2。
实施例2：SEQ-02（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-02的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-02。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例3：SEQ-03（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-MeAla-OH，Fmoc-Met-OH ，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH 为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-03的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-03。MALDI-Tof质谱分析结果表1。
实施例4：SEQ-04（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-04的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-04。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例5：SEQ-05（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-Phe(4-Br)-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-05的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-05。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例6：SEQ-06（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-Phe(4-Cl)-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-06的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-06。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例7：SEQ-07（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-Phe(4-F)-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-07的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-07。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例8：SEQ-08（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-MeAla-OH，Fmoc-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-08的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-08。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例9：SEQ-09（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Cit-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-09的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-09。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例10：SEQ-10（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-D-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-10的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-10。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例11：SEQ-11（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-11的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-11。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例12：SEQ-12（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe(4-F)-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Val-OH 为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-12的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-12。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例13：SEQ-13（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-3-Pal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-13的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-13。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例14：SEQ-14（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-4-Pal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-14的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-14。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
实施例15：SEQ-15（结构序列见表1）的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(pbf)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据SEQ-15的氨基酸序列，按实施例1方法，获得SEQ-15。MALDI-Tof质谱分析结果见表1。
表1.肽序列及质谱分析数据
生物学实验例1：EPO受体介导的细胞增殖活性评价
体外检测EPO活性的方法主要基于研究EPO诱导EPO敏感细胞的增殖和/或者分化。TF-1细胞正是这样一种EPO敏感细胞。最早从人红细胞白血病患者身上分离得到TF-1细胞系，该细胞高表达EPOR。TF-1细胞的增殖依赖于粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或者白介素3（IL-3）。而EPO同样可以诱导TF-1细胞的增殖，并且已经作为普遍接受的体外检测EPO活性的方法（T Kitamura,et al.Blood.1989，73:375-380.S Chretien,et al.The EMBO J.1996，15：4174-4181）。基于此，本发明首先使用EPO建立TF-1细胞增殖实验，然后测定促红细胞生成素模拟肽刺激EPO受体介导的TF-1细胞增殖活性。
（1）细胞系：
●TF-1（美国标准菌库（ATCC），货号CRL2003）
（2）试剂及材料：
●RPMI1640培养基（Gibco/Invitrogen，货号22400）
●胎牛血清（FBS，Gibco/Invitrogen，货号1043-7036）
●青霉素-链霉素（Gibco/Invitrogen，货号10378）
●磷酸盐缓冲液（Gibco/Invitrogen，货号10010-023）
●重组人GM-CSF（Genscript）
●125mL聚碳酸酯圆口瓶（Corning，货号430421）
（3）检测试剂盒：
●CellTiter-Glo荧光细胞活力检测试剂盒（Promega公司，货号G7571）
（4）检测仪器：
●PHERAstar Plus酶标仪（BMG labtech公司）
（5）样品配制：
●待测样品和EPO使用不含生长因子如GM-CSF的完全培养基溶解和稀释。
（6）试验方法：首先TF-1细胞复苏，通过台盼蓝染色细胞记数并进行活力测定后，将细胞悬液加入培养皿中，于含37°C/5%CO2培养箱中培养过夜。TF-1细胞根据ATCC网站提供的方法使用RPMI-1640完全培养基（含2ng/mL重组人GM-CSF和10%FBS）进行培养。实验前一天细胞进行换液并保持合理的密度。实验开始，离心收集对数生长期的细胞；取出原培养基后用无GM-CSF的完全培养基重选漂洗细胞，并离心收集。细胞活力用台盼蓝染色法进行计数后铺到实验孔板上。细胞活力超过99%以上的细胞才允许用于本研究。
（7）增殖实验：按上述方法收集TF-1细胞后，调整细胞浓度；最终以50μL 10000细胞的密度铺到96孔实验板上；将准备好的待测化合物（实施例1－15制备的SEQ-01至SEQ-15所示的模拟肽）或者EPO（50μL）加入到细胞上，轻轻摇匀后置37°C/5%CO2培养箱培养72h；72h后使用CellTiter-
Luminescent Cell Viability Assay Kit检测细胞活力用PHERAStar Plus进行读值收集数据后进行数据分析；PHERAStar Plus读取的数据去除平均实验背景读值（培养液）后采用GraphPad Prism version4.0进行数据分析。结果见表2。
表2.促红细胞生成素模拟肽细胞增殖活性
从表2可以看出，本发明式（I）所示的促红细胞生成素模拟肽均具有EPO受体介导细胞增殖活性。
生物学实验例2：正常小鼠升红细胞活性评价
动物：小鼠（KM，雄性，18-22g，军事医学科学院实验动物中心）；
药物配制：药物现配现用，以0.1％BSA生理盐水为溶媒。
全自动血液分析仪（法国YODER公司）。
试验方法：动物连续给药7天，1次/天，皮下注射（sc），试验结束采血测定外周血红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb），网织红细胞（RET）。成年雄性小鼠，随机分组，每组约10只。以rhEPO（重组EPO，环尔博，5000IU/mL，四环生物制药有限公司）为阳性对照。
实验结果：见表3.
表3化合物对外周红细胞、血红蛋白及网织红细胞生成的影响
注：溶媒为0.1％BSA的生理盐水；动物连续给药7d，1次/d，sc；＊p<0.05；＊＊p<0.01;＊＊＊p<0.001与溶媒组比较；#p<0.05与溶媒组有差异的组别与rhEPO组比较
结果显示：与溶媒组比较，分别给予SEQ－01、SEQ－03、SEQ－09后，小鼠的红细胞，血红蛋白及网织红细胞均具有一定程度的升高趋势。说明本发明是获得的化合物具有升红作用。
rhEPO是非常高活性物质，但易产生抗体，从而导致严重的副作用，本发明寻找到一种新的激动剂，即式(I)所示的模拟肽，该模拟肽一方面保持了促红细胞生成素的活性，另一方面，该模拟肽分子量较小，小肽相比较而言，免疫原性较低，因而由抗原抗体反应导致的毒副作用会比rhEPO低。
Claims (9)
1.式(I)所示的模拟肽或其可药用盐，
其中，
Cys－Cys形成分子内二硫键；
X1为Tyr，D-Tyr，或D型、L型的非天然芳香性氨基酸，优选地，所述的非天然芳香性氨基酸中的芳香环可以为吡啶基团或苯基，更优选地，当芳香环为苯基时，则其可在2、3、4或5位上被选自卤素、硝基、脲基、甲氧基或短链烷基中的一个或多个取代基取代，优选为单取代或二取代；
X2为Ala、D-Ala或Sar；
X3为Met或D-Met；
X4为Pro、MeAla、MeLeu、MeVal或Sar；
X5为1-Nal、或D型、L型的非天然芳香性氨基酸，优选地，其中非天然芳香性氨基酸中的芳香环如果是苯基，则其可在2、3、4或5位上被选自卤素、硝基、脲基、甲氧基或短链烷基中的一个或多个取代基取代，优选为单取代或二取代；
X6为Pro、MeAla、MeLeu、MeVal或Sar；
X7为Arg、D-Cit或L-Cit；
X8为Sar、Pro、MeAla、MeLeu或MeVal；
但式（I）不为X1＝Tyr，X2＝Ala，X3＝Met，X4＝Pro，X5＝1-Nal，X6＝Pro，X7＝Arg，X8＝Sar的组合。
2.权利要求1的模拟肽或其可药用盐，其中，
X1为Tyr、D-Tyr、D-或L-型3-Pal、D-或L-型4-Pal、D-或L-型Phe（2-F）、D-或L-型Phe（3-F）、D-或L-型Phe（4-F）、D-或L-型Phe（2-Cl）、D-或L-型Phe（3-Cl）、D-或L-型Phe（4-Cl）、D-或L-型Phe（4-Br）；
X2为Ala或D-Ala；
X3为Met或D-Met；
X4为Pro、MeAla或Sar；
X5为1-Nal、D-或L-型Phe（2-F）、D-或L-型Phe（3-F）、D-或L-型Phe（4-F）、D-或L-型Phe（2-Cl）、D-或L-型Phe（3-Cl）、D-或L-型Phe（4-Cl）、D-或L-型Phe（4-Br）；
X6为Pro、MeAla或Sar；
X7为Arg或Cit；
X8为Sar或Pro；
但式（I）不为X1＝Tyr，X2＝Ala，X3＝Met，X4＝Pro，X5＝1-Nal，X6＝Pro，X7＝Arg，X8＝Sar的组合。
3.权利要求1或2的模拟肽或其可药用盐，其选自以下模拟肽：
4.权利要求1至3任一项的模拟肽或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据待获得的模拟肽的氨基酸序列，以Fmoc保护的相应氨基酸为原料，按标准的Fmoc固相多肽合成方法合成肽树脂；
（2）选择合适的裂解液，在合适的条件下，将步骤（1）中获得的肽树脂脱除保护基，并从树脂上裂解，获得线性肽分子；
（3）将步骤（2）中获得的线性肽分子中的两个半胱氨酸的游离巯基氧化而形成环肽；
（4）任选的分离纯化步骤。
5.权利要求4的制备方法，其中步骤（1）中合成肽树脂时，以Rink-酰胺树脂为固相载体，以HBTU-HOBt为缩合剂；
优选地，步骤（2）中合适的裂解液为三氟乙酸、苯甲硫醚、间甲酚、乙二硫醇和水的混合物，优选地，三氟乙酸、苯甲硫醚、间甲酚、乙二硫醇和水的体积比为7~10:0.3~0.7:0.3~0.7:0.1~0.4:0.3~0.7，更优选的体积比为8~9:0.4~0.6:0.4~0.6:0.2~0.3:0.4~0.6，最优选的体积比为8.25:0.5:0.5:0.25:0.5；
优选地，步骤（2）中合适的条件为在0-40°C的温度下使肽脱除保护基，裂解步骤的条件是在约0°C的温度反应20～40分钟（例如约30分钟），然后在室温下反应80～100分钟（例如约90分钟）。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1至3任一项的模拟肽或其可药用盐，以及任选的药学可接受的载体。
7.权利要求1至3任一项的模拟肽或其可药用盐，其作为促红细胞生成素替代品的用途。
8.权利要求1至3任一项的模拟肽或权利要求6的药物组合物，在制备作为EPO受体激动剂的药物中的用途；或在制备用于预防和/或治疗与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其中所述的与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状选自贫血、肾性贫血、红细胞缺陷或低下、血红蛋白含量低、肿瘤放疗或化疗导致的贫血等血液疾病。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210170307.7A CN103450348B (zh) | 2012-05-29 | 2012-05-29 | 一种促红细胞生成素模拟肽、其制备方法和用途 |
| PCT/CN2013/075295 WO2013178008A1 (zh) | 2012-05-29 | 2013-05-08 | 一种促红细胞生成素模拟肽、其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210170307.7A CN103450348B (zh) | 2012-05-29 | 2012-05-29 | 一种促红细胞生成素模拟肽、其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103450348A true CN103450348A (zh) | 2013-12-18 |
| CN103450348B CN103450348B (zh) | 2016-03-30 |
Family
ID=49672392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210170307.7A Expired - Fee Related CN103450348B (zh) | 2012-05-29 | 2012-05-29 | 一种促红细胞生成素模拟肽、其制备方法和用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103450348B (zh) |
| WO (1) | WO2013178008A1 (zh) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014194835A1 (zh) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 促红细胞生成素模拟肽化学二聚体及其用途 |
| CN105085653A (zh) * | 2015-08-26 | 2015-11-25 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN105085654A (zh) * | 2015-08-26 | 2015-11-25 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN105153293A (zh) * | 2015-08-26 | 2015-12-16 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其二聚体、以及制备方法和应用 |
| CN105367629A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-03-02 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽以及其制备方法和用途 |
| CN105837681A (zh) * | 2015-01-13 | 2016-08-10 | 天津药物研究院 | 一种促红细胞生成素模拟肽衍生物、其制备方法和用途 |
| CN106317217A (zh) * | 2015-06-26 | 2017-01-11 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN106554394A (zh) * | 2015-09-30 | 2017-04-05 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN106554395A (zh) * | 2015-09-30 | 2017-04-05 | 天津药物研究院有限公司 | 一种长效促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN106608911A (zh) * | 2015-10-22 | 2017-05-03 | 天津药物研究院有限公司 | 一种二硫键修饰的epo拟肽衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106608906A (zh) * | 2015-10-22 | 2017-05-03 | 天津药物研究院有限公司 | 一种具有刺激红细胞生成功能的环形多肽的制备及其应用 |
| CN106608912A (zh) * | 2015-10-22 | 2017-05-03 | 天津药物研究院有限公司 | 一种脂肪二羧酸偶联的epo模拟肽衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106967149A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-07-21 | 苏州强耀生物科技有限公司 | 一种棕榈酰化修饰的半胱氨酸多肽的制备方法 |
| CN109336963A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-02-15 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 新型促红细胞生成素模拟肽二聚体及其制备方法和用途 |
| WO2019085366A1 (zh) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | 复旦大学附属中山医院 | 一种促红细胞生成素来源肽及其制备方法和用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1823088A (zh) * | 2003-05-12 | 2006-08-23 | 阿费麦克斯公司 | 结合红细胞生成素受体的新肽 |
| CN101056886A (zh) * | 2004-11-10 | 2007-10-17 | 阿普拉根有限公司 | 促进血细胞生成的分子 |
| CN101443351A (zh) * | 2006-03-09 | 2009-05-27 | 阿普拉根有限公司 | 修饰的促进血细胞生成的分子 |
| CN101456911A (zh) * | 2007-12-12 | 2009-06-17 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 促红细胞生成素模拟肽衍生物及其可药用盐和其制备方法与用途 |
| CN101553242A (zh) * | 2005-06-03 | 2009-10-07 | 阿费麦克斯公司 | 促红细胞生成素受体肽制剂和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ391097A3 (cs) * | 1995-06-07 | 1998-07-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Látky a peptidy vážící se na erythropoietinový receptor |
| US6703480B1 (en) * | 1999-11-24 | 2004-03-09 | Palani Balu | Peptide dimers as agonists of the erythropoientin (EPO) receptor, and associated methods of synthesis and use |
| JP2007512001A (ja) * | 2003-08-28 | 2007-05-17 | バイオレクシス ファーマシューティカル コーポレイション | Ｅｐｏミメティックペプチドおよび融合タンパク質 |
-
2012
- 2012-05-29 CN CN201210170307.7A patent/CN103450348B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-08 WO PCT/CN2013/075295 patent/WO2013178008A1/zh active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1823088A (zh) * | 2003-05-12 | 2006-08-23 | 阿费麦克斯公司 | 结合红细胞生成素受体的新肽 |
| CN101056886A (zh) * | 2004-11-10 | 2007-10-17 | 阿普拉根有限公司 | 促进血细胞生成的分子 |
| CN101553242A (zh) * | 2005-06-03 | 2009-10-07 | 阿费麦克斯公司 | 促红细胞生成素受体肽制剂和用途 |
| CN101443351A (zh) * | 2006-03-09 | 2009-05-27 | 阿普拉根有限公司 | 修饰的促进血细胞生成的分子 |
| CN101456911A (zh) * | 2007-12-12 | 2009-06-17 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 促红细胞生成素模拟肽衍生物及其可药用盐和其制备方法与用途 |
Cited By (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014194835A1 (zh) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 促红细胞生成素模拟肽化学二聚体及其用途 |
| CN105837681A (zh) * | 2015-01-13 | 2016-08-10 | 天津药物研究院 | 一种促红细胞生成素模拟肽衍生物、其制备方法和用途 |
| CN105837681B (zh) * | 2015-01-13 | 2019-04-19 | 天津药物研究院 | 一种促红细胞生成素模拟肽衍生物、其制备方法和用途 |
| CN106317217B (zh) * | 2015-06-26 | 2019-06-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN106317217A (zh) * | 2015-06-26 | 2017-01-11 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN105153293B (zh) * | 2015-08-26 | 2019-01-08 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其二聚体、以及制备方法和应用 |
| CN105153293A (zh) * | 2015-08-26 | 2015-12-16 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其二聚体、以及制备方法和应用 |
| CN105085653A (zh) * | 2015-08-26 | 2015-11-25 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN105085654A (zh) * | 2015-08-26 | 2015-11-25 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN105085654B (zh) * | 2015-08-26 | 2019-01-08 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN105085653B (zh) * | 2015-08-26 | 2019-01-08 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN106554394B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-08-16 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN106554395A (zh) * | 2015-09-30 | 2017-04-05 | 天津药物研究院有限公司 | 一种长效促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN106554394A (zh) * | 2015-09-30 | 2017-04-05 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN106554395B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-08-16 | 天津药物研究院有限公司 | 一种长效促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 |
| CN106608912A (zh) * | 2015-10-22 | 2017-05-03 | 天津药物研究院有限公司 | 一种脂肪二羧酸偶联的epo模拟肽衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106608906A (zh) * | 2015-10-22 | 2017-05-03 | 天津药物研究院有限公司 | 一种具有刺激红细胞生成功能的环形多肽的制备及其应用 |
| CN106608911A (zh) * | 2015-10-22 | 2017-05-03 | 天津药物研究院有限公司 | 一种二硫键修饰的epo拟肽衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106608911B (zh) * | 2015-10-22 | 2020-01-07 | 天津药物研究院有限公司 | 一种二硫键修饰的epo拟肽衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106608912B (zh) * | 2015-10-22 | 2019-09-20 | 天津药物研究院有限公司 | 一种脂肪二羧酸偶联的epo模拟肽衍生物及其制备方法和应用 |
| CN105367629A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-03-02 | 天津药物研究院有限公司 | 一种促红细胞生成素模拟肽以及其制备方法和用途 |
| CN106967149A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-07-21 | 苏州强耀生物科技有限公司 | 一种棕榈酰化修饰的半胱氨酸多肽的制备方法 |
| WO2019085366A1 (zh) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | 复旦大学附属中山医院 | 一种促红细胞生成素来源肽及其制备方法和用途 |
| US11479592B2 (en) | 2017-11-01 | 2022-10-25 | Zhongshan Hospital, Fudan University | Erythropoietin-derived peptide, preparation method and use thereof |
| CN109336963A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-02-15 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 新型促红细胞生成素模拟肽二聚体及其制备方法和用途 |
| CN109336963B (zh) * | 2018-11-20 | 2021-06-08 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 促红细胞生成素模拟肽二聚体及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013178008A1 (zh) | 2013-12-05 |
| CN103450348B (zh) | 2016-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103450348B (zh) | 一种促红细胞生成素模拟肽、其制备方法和用途 | |
| JP4949844B2 (ja) | エリスロポエチン受容体に結合する新規ペプチド | |
| RU2292352C2 (ru) | Ингибитор и стимулятор пролиферации стволовой клетки и их использование | |
| KR101626153B1 (ko) | 조직 보호 펩티드 및 이의 용도 | |
| JP3998043B2 (ja) | アゴニストペプチド二量体 | |
| US5773569A (en) | Compounds and peptides that bind to the erythropoietin receptor | |
| US5830851A (en) | Methods of administering peptides that bind to the erythropoietin receptor | |
| US7304129B2 (en) | Peptides that stimulate cell survival and axon regeneration | |
| AU712713B2 (en) | Compounds and peptides that bind to the erythropoietin receptor | |
| HRP970683A2 (en) | Peptides and compounds that bind to a receptor | |
| CN104231067B (zh) | 促红细胞生成素模拟肽化学二聚体及其用途 | |
| CN108727486A (zh) | 长效神经生长因子、制备方法及其组合物 | |
| WO2023165476A1 (zh) | 针对sort1的多肽化合物及其药物偶联物 | |
| KR20230052956A (ko) | 변형된 il-18 폴리펩티드 및 이의 용도 | |
| EP1705182B1 (en) | Antitumoral and antiviral peptides | |
| CN1781933B (zh) | 胸腺素α1活性片段环肽类似物及其聚乙二醇化衍生物 | |
| FI91484C (fi) | Menetelmä uuden solun kasvua säätelevän tekijän, onkostatiini M:n valmistamiseksi | |
| CN109336963B (zh) | 促红细胞生成素模拟肽二聚体及其制备方法和用途 | |
| CN114945589B (zh) | 多肽化合物及其在预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症中的应用 | |
| CN101092452A (zh) | 肿瘤抑素抗血管生成小分子多肽、融合蛋白及两者制备方法 | |
| CN113024635B (zh) | 一类订书肽化合物及其药物组合物的用途 | |
| JP2008519858A (ja) | エリスロポエチンレセプターに結合する新規ペプチド | |
| US20230416326A1 (en) | Modified interleukin-2 (il-2) molecule and use thereof | |
| CN116836236A (zh) | 一种fgl1亲和肽及其应用 | |
| Qie et al. | Site‐directed PEGylations of Thymosin α 1 Analogs and Evaluation of Their Immunoactivity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160330 Termination date: 20210529 |