CN106554394A - 一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种能够长效促红细胞生成的促红细胞生成素模拟肽及其可药用盐。本发明还提供了上述促红细胞生成素模拟肽在用于治疗红细胞缺乏或红细胞生成素缺乏或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的用途。其中，本发明提供的促红细胞生成素模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示：SEQ ID NO:1G1GLYAC6HMGPITX1VC15QPLR X2KC22GGGGC27；其中，X1选自肌氨酸(Sar)或色氨酸(W)，X2选自3-(1-萘基)-L-丙氨酸(Nal)或亮氨酸(L)；本发明的促红细胞生成素模拟肽能够促进红细胞的生成，同进还显著延长了药物在体内的半衰期。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，涉及一种能够和促红细胞生成素受体结合并激活促红细胞生成素受体或者能起促红细胞生成素激动作用的通过脂肪酸修饰的促红细胞生成素拟肽的结构类似物，本发明还涉及该结构类似物在治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的应用。
背景技术
人体中的促红细胞生成素是由肾皮质肾小管周围间质细胞和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。服用促红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度(即增加血液中红细胞百分比)。各种贫血的特征是血液携带氧的容量下降，从而具有类似的表现和症状，包括皮肤和粘膜苍白、虚弱、头昏眼花、容易疲劳、嗜睡，导致生活质量下降。重症贫血患者表现为呼吸困难和心功能失常。贫血通常与血液缺乏红血细胞或血红素(hemoglobin)有关。贫血常见源因包括缺乏铁、维生素B12和叶酸。贫血还可由慢性疾病(例如炎症，包括骨髓受炎症抑制造成的疾病等)发展而成。贫血还可由失血(例如由于事故、外科手术或药物如阿司匹林和布洛吩引起的肠胃出血)引起。连续的失血还见于月经周期严重失血的女性，以及胃溃疡十二指肠溃疡、痔疮或胃癌或肠癌等病人。各种情况可能破坏红血球(溶血)，从而导致贫血。例如，对细胞毒素的过敏反应和各种化学制剂(例如磺酰胺和苯)的过敏反应可导致溶血。溶血性贫血通常由化学性毒物、寄生虫、传染或镰状细胞贫血症引起。另外，还有一些非常见情况，由于机体产生自身红血球的抗体而导致溶血。骨髓疾病或损伤可导致贫血，因为骨髓是生成红血球(即红血球合成)的组织。射线辐照、疾病或各种化学制剂也可能导致骨髓破坏，产生再生障碍性贫血。进行化疗的癌症病人常患有再生障碍性贫血。贫血还与肾功能不全有关，贫血的程度与肾功能不全的程度高度相关。大多数进行肾透析的肾衰竭病人患有慢性贫血除了由肾脏产生以外，红细胞生成素还可由星形细胞和中枢神经系统(CNS)中的神经细胞产生，并且红细胞生成素和红细胞生成 素受体表达在脑周边界面的毛细管上。此外，在大脑和脊椎局部失血、机械外伤、癫痫症、excitotoxins和神经炎症时，全身给药的红细胞生成素可穿过血-脑屏障并降低神经细胞的损失。
美国国家科学学会会报(Proc Natl Acad SciUSA)98：4044-404)。在八十年代后期，Amgen介绍了一种经基因工程产生的红细胞生成素用于治疗慢性肾衰竭病人的贫血。还可将红细胞生成素给予待进行化疗和/或放疗的癌症病人，以降低对输血的需求。红细胞生成素可用于治疗与HIV感染或叠氮胸苷(AZT)治疗有关的贫血。尽管红细胞生成素治疗的市场扩大了，但是将来的销售受到产品高成本的不利影响。另外，重组红细胞生成素治疗需要每周1-3次静脉内给药红细胞生成素，治疗期长达12个星期，这是一种限制自己服药的治疗方案，使病人感到不方便。此外，由于在重组人体红细胞生成素中广泛的不同程度的糖基化作用不易重复，因此人体血清红细胞生成素的分子大小存在异质性性肾衰竭病人的贫血。还可将红细胞生成素给予待进行化疗和/或放疗的癌症病人，以降低对输血的需求。红细胞生成素可用于治疗与HIV感染或叠氮胸苷(AZT)治疗有关的贫血。
促红细胞生成素的部分生物学效应可以通过和细胞膜表面的受体内在作用来调节。某种程度上能够作用促红细胞生成素受体的肽已经被确定和叙述。特别是确定了一组含有主要肽段的多肽，这些多肽可以和促红细胞生成素受体结合并能剌激促红细胞生成素细胞的分化增殖。但是能够刺激红细胞增殖分化的肽的EC50却很低，在20nM和250nM之间，因此这些肽在临床应用上受到了较大的限制。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种生物活性更好、生物利用度更高的促红细胞生成素模拟肽。
本发明所涉及的非常见氨基酸及脂肪酸如下表1：
表1 本发明涉及的非常见氨基酸及脂肪酸
本发明提供了一种促红细胞生成素模拟肽，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示:
G1GLYAC6HMGPITX1VC15QPLRX2KC22GGGGC27；
其中，X1选自肌氨酸(Sar)或色氨酸(W)，X2选自3-(1-萘基)-L-丙氨酸(Nal)或亮氨酸(L)；
优选地，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示，SEQ ID NO:2G1GLYAC6HMGPITSarVC15QPLRNalKC22GGGGC27；
更优选地，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示，SEQ ID NO:3 G1GLYAC6HMGPITWVC15QPLRNalKC22GGGGC27；
再优选地，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示，SEQ ID NO:4 G1GLYAC6HMGPITWVC15QPLRLKC22GGGGC27；
进一步优选地，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示，SEQ ID NO:5 G1GLYAC6HMGPITSarVC15QPLRLKC22GGGGC27。
在根据本发明的一个实施方案中，所述模拟肽的G1乙酰化，C6与C15形成二硫键，C22与C27形成二硫键，并且C27通过酰胺键与8-氨基辛酸连接。
本发明还提供了一种促红细胞生成素模拟肽的可药用盐，所述可药用盐由所述的模拟肽与酸性化合物或碱性化合物反应形成；
优选地，所述可药用盐选自硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐中的一种或多种，进一步优选为三氟乙酸盐。
在根据本发明的一个实施方案中，与所述模拟肽反应的酸性化合物选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸中的一种或多种。
在根据本发明的一个实施方案中，与所述模拟肽反应的碱性化合物选自铵，碱金属或碱土金属的氢氧化物，或者碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种，优选地选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
本发明进一步提供了一种用于治疗血红细胞产生不足或缺陷相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料以及所述模拟肽或所述的可药用盐。
在根据本发明的一个实施方案中，所述辅料选自水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水和渗透压调节剂中的一种或多种；
优选地，所述水溶性填充剂选自甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖和半乳糖中的一种或多种；
更优选地，所述pH调节剂选自枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等非挥发性的酸，以及氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵盐中的一种或多种；
再优选地，所述稳定剂选自EDTA-Na2、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠和三羟甲基氨基甲烷；特别优选地选自以下的一种或多种：焦亚硫酸钠、磷酸氢二钾、精氨酸、聚乙二醇6000和三羟甲基氨基甲烷；
进一步优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠和/或氯化钾。
本发明进一步提供了所述模拟肽或所述的可药用盐在制备用于治疗以缺乏细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的应用。
优选地，所述以缺乏细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病选自末期肾功能衰竭或透析、AIDS相关性贫血、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、囊性纤维变性、早期早熟性贫血、与慢性炎性疾病相关的贫血、脊髓损伤、急性失血、衰老和伴有异常红细胞产生的肿瘤疾病中的一种或多种。
与现有技术相比,本专利涉及的促红细胞生成素模拟肽及其可药用盐能够明显刺激小鼠外周血网织红细胞计数的升高，说明它们刺激红细胞生成，同时还能够大大延长药物在体内的半衰期。促红细胞生成素模拟肽和促红细胞生成素蛋白对成熟的红细胞、血细胞压积、血红蛋白含量没有明 显的影响，对外周血白细胞计数液没有明显影响。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例 1提高体外外内源性红细胞生成素的产生
本发明所选择的序列为：SEQ ID NO:1～SEQ ID NO:4。
将衍生的源自肝癌(Hep3B)的人细胞接种到35mm培养皿中，使其在37℃、20％O2、55％CO2条件下在极限必需培养基(MEM)、Earle平衡盐溶液(Mediatech Inc.，Herndon VA)、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和1％FBS中生长。当细胞层铺满时，用OPTI-MEM培养基(Invitrogen Life Technologies，Carlsbad CA)替换原先的培养基，然后在37℃、20％O2、5％CO2的条件下培养细胞层约24小时。然后将本发明的模拟肽(SEQ ID NO1～SEQ ID NO4中的一种)或1％DMSO(阴性对照)加到培养基中，继续培养过夜。在培养后，从细胞培养物中收集条件培养基，免疫试验(R&D Systems，Inc.，Minneapolis MN)分析红细胞生成素的表达。当用本发明化合物处理时，肝衍生的细胞(Hep3B)显示红细胞生成素表达明显提高。因此，本发明的模拟肽能提高动物中通常产生红细胞生成素的组织衍生的细胞体外表达红细胞生成素。结果如表1所示。
表1 模拟肽提高红细胞生成素表达的效果
| 名称 | 剂量 | 促红细胞生成素平均值(ug/ul) |
| 空白 | 1％DMSO的PBS | -3.5 |
| SEQ ID NO:2 | 10ug/孔 | 120.3 |
| SEQ ID NO:3 | 10ug/孔 | 113.4 |
| SEQ ID NO:4 | 10ug/孔 | 110.5 |
| SEQ ID NO:5 | 10ug/孔 | 105.7 |
| EPO | 10ug/孔 | 89.6 |
实施例 2促红细胞生成素模拟肽对小鼠的作用
采用小鼠评价并比较促红细胞生成素模拟肽及促红细胞生成素蛋白对 小鼠红细胞生成的影响。
其中，EPO药品(重组人促红细胞生成素注射液，批号：201405YC12)购自沈阳三生制药有限责任公司；
昆明种小鼠，购自中科院上海实验动物中心，体重20～30g，均为雄性小鼠，试验中各组动物数：10只，分为6组。
其中，EPO组小鼠注射促红细胞生成素蛋白(EPO)，空白组小鼠为空白对照，注射5‰DMSO的生理盐水，实验组小鼠分别皮下注射促红细胞生成素模拟肽SEQ ID NO:2～SEQ ID NO:5，促红细胞生成素模拟肽SEQ ID NO:2～SEQ ID NO:5分别以5‰DMSO的生理盐水溶解，注射剂量均为4.5mg/kg，连续三天，然后处死小鼠，取全血进行外周血细胞及网织红细胞计数，血细胞计数用全自动血球计数仪计数。
如表2所示的，促红细胞生成素模拟肽及促红细胞生成素蛋白均能明显刺激小鼠外周血网织红细胞计数的升高，而本发明比EPO药品更有效地剌激红细胞的生成。
表2 促红细胞生成素模拟肽对小鼠网织红细胞生成的影响
| 名称 | 剂量 | 网织红细胞数目 |
| 空白 | 5‰DMSO的生理盐水 | 131.05±1.94 |
| SEQ ID NO:2 | 4.5mg/kg | 623.43±2.67 |
| SEQ ID NO:3 | 4.5mg/kg | 612.32±2.91 |
| SEQ ID NO:4 | 4.5mg/kg | 534.64±2.72 |
| SEQ ID NO:5 | 4.5mg/kg | 543.56±2.27 |
| EPO | 4.5mg/kg | 509.32±1.98 |
实施例 3促红细胞生成素模拟肽对大鼠的作用
采用大鼠评价并比较本发明的促红细胞生成素模拟肽及促红细胞生成素蛋白(EPO)对大鼠红细胞生成的影响。
本发明所选择的序列为：SEQ ID NO:2～SEQ ID NO:5
其中，EPO药品(重组人促红细胞生成素注射液，批号：201405YC12)购自沈阳三生制药有限责任公司；
SD大鼠，购自中科院上海实验动物中心，体重250g～300g，均为雄性大鼠，试验中各组动物数：10只，分为3组。
其中，4组实验组大鼠分别皮下注射促红细胞生成素模拟肽SEQ ID NO:2～SEQ ID NO:5，EPO组大鼠注射促红细胞生成素蛋白，空白组大鼠为空白对照，注射5‰DMSO的生理盐水，剂量均为4.5mg/kg，单次给药后， 连续三天取血进行外周血细胞及网织红细胞计数，血细胞计数用全自动血球计数仪计数，并计算的长效性，如表3所示的，SEQ ID NO:2～SEQ ID NO:5在单次给药后2周内依然具有刺激红细胞生成作用，特别是SEQ ID NO:2。
表3 促红细胞生成素模拟肽对大鼠的影响
实施例
5
促红细胞生成素模拟肽及其衍生盐对小鼠的作用
本实施例所使用的促红细胞生成素模拟肽及其衍生盐分别为：序列如SEQ ID NO:3所示的促红细胞生成素模拟肽、序列如SEQ ID NO:3所示的模拟肽的苯甲酸盐以及序列如SEQ ID NO:3所示的模拟肽的碳酸氢盐。
采用小鼠评价并比较序列为SEQ ID NO:3的模拟肽与其衍生苯甲酸盐，碳酸氢盐对小鼠红细胞生成的影响。
其中，阳性对照为：EPO药品(重组人促红细胞生成素注射液，批号：201405YC12)购自沈阳三生制药有限责任公司；
昆明种小鼠，购自中科院上海实验动物中心，体重25～30g，均为雄性小鼠，试验中各组动物数：10只，分为5组。
其中，5组小鼠分别皮下注射SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:3苯甲酸盐，SEQ ID NO:3碳酸氢盐，EPO药品，PBS缓冲液(25mM)剂量均为4.5mg/kg，单次给药后，连续三天取血进行外周血细胞及网织红细胞计数，血细胞计数用全自动血球计数仪计数。
如表5所示，本发明的模拟肽的衍生盐具有与该模拟肽相当的效果。
表5 促红细胞生成素模拟肽及其衍生盐对小鼠的作用
| 名称 | 剂量 | 网织红细胞数目 |
| 空白 | PBS缓冲液 | 238.42±2.45 |
| 序列为SEQ ID NO:3的模拟肽 | 4.5mg/kg | 766.28±2.38 |
| 模拟肽的苯甲酸盐 | 4.5mg/kg | 755.46±2.83 |
| 模拟肽的碳酸氢盐 | 4.5mg/kg | 743.32±2.63 |
| EPO药品 | 4.5mg/kg | 554.28±3.50 |
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (9)
1.一种促红细胞生成素模拟肽，其特征在于，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示:
G1GLYAC6HMGPITX1VC15QPLRX2KC22GGGGC27；
其中，X1选自肌氨酸(Sar)或色氨酸(W)，X2选自3-(1-萘基)-L-丙氨酸(Nal)或亮氨酸(L)；
优选地，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示；
更优选地，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示；
再优选地，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示；
进一步优选地，所述模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示。
2.如权利要求1所述的模拟肽，其特征在于，所述模拟肽的G1乙酰化，C6与C15形成二硫键，C22与C27形成二硫键，并且C27通过酰胺键与8-氨基辛酸连接。
3.一种促红细胞生成素模拟肽的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐由权利要求1或2所述的模拟肽与酸性化合物或碱性化合物反应形成；
优选地，所述可药用盐选自硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐中的一种或多种，进一步优选为三氟乙酸盐。
4.如权利要求3所述的可药用盐，其特征在于，所述所述酸性化合物选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的可药用盐，其特征在于，所述碱性化合物选自铵，碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐，优选地选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
6.一种用于治疗血红细胞产生不足或缺陷相关的疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料以及如权利要求1或2所述模拟肽或权利要求3～5中任一项所述的可药用盐。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料选自水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水和渗透压调节剂中的一种或多种；
优选地，所述水溶性填充剂选自甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖和半乳糖中的一种或多种；
更优选地，所述pH调节剂选自枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等非挥发性的酸，以及氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵盐中的一种或多种；
再优选地，所述稳定剂选自EDTA-Na2、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠和三羟甲基氨基甲烷；特别优选地选自以下的一种或多种：焦亚硫酸钠、磷酸氢二钾、精氨酸、聚乙二醇6000和三羟甲基氨基甲烷；
进一步优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠和/或氯化钾。
8.如权利要求1或2所述模拟肽或权利要求3～5中任一项所述的可药用盐在制备用于治疗以缺乏细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述以缺乏细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病选自末期肾功能衰竭或透析、AIDS相关性贫血、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、囊性纤维变性、早期早熟性贫血、与慢性炎性疾病相关的贫血、脊髓损伤、急性失血、衰老和伴有异常红细胞产生的肿瘤疾病中的一种或多种。
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