CN103421057A - 康普瑞汀氨基糖缀合物、其制法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类康普瑞汀（Combretastatin A-4，CA-4）与氨基糖的缀合物、它们的制备方法、以及对肿瘤血管的抑制作用。本发明的化合物具有良好的水溶性。药理实验显示，本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用，同时，对人及小鼠肿瘤细胞也有较好的抑制作用。因此，本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病，这些疾病包括各种癌症和慢性炎症，以及其它血管原性的疾病。

Description

康普瑞汀氨基糖缀合物、其制法及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类康普瑞汀（Combretastatin A-4，CA-4）与氨基糖的缀合物、它们的制备方法、以及对肿瘤血管的抑制作用。
背景技术
肿瘤血管阻断剂（Vascular Disrupting Agents,VDA）能够选择性破坏已形成的肿瘤血管网的内皮细胞和周细胞，进而快速切断肿瘤血供，诱发肿瘤细胞发生缺血坏死，能有效阻止肿瘤的生长和转移。因此，VDA与传统抗肿瘤药物相比有巨大的优势，但目前在临床研究的VDA存在心血管及神经系统毒性。因此开发疗效好、毒副作用小的VDA是目前该类药物的研究重点。
康普瑞汀是从南非的Combretum Caffnom树皮中分离出来的小分子VDA，其能结合血管内皮细胞微管蛋白β亚基的秋水仙碱结合位点，导致微管蛋白的聚合，进而改变其内皮细胞的骨架结构与形态，增强其血管渗透性、扰乱血流，从而引起肿瘤血管内皮细胞凋亡，导致次级肿瘤细胞死亡。尽管康普瑞汀具有潜在的生物活性，但其低水溶性和低生物利用度限制了进一步的应用。因此，人们对CA-4的结构进行改造，以期获得具有更好水溶性、化学稳定性和生物利用度的活性先导物。研究发现，在康普瑞汀的双键上引入一个胺甲酰基后得到的化合物（如CA-4-1～CA-4-4）的细胞毒作用弱于康普瑞汀，但对微管蛋白聚合的抑制活性强于康普瑞汀。
Figure BDA00003663724700011
氨基糖类化合物具有良好的分子识别性和生物相容性等优点，某些N-酰基氨基糖衍生物具有一定的肿瘤血管生成抑制活性。专利CN101591364和CN101591369公开了一系列N-糖基苯丙烯酰胺衍生物，如化合物XY018和XY023对bFGF（basic fibroblast growth factor，碱性成纤维细胞生长因子）刺激的人脐静脉内皮细胞的增殖具有良好的抑制作用。
Figure BDA00003663724700021
发明内容
本发明公开了一类通式I的化合物及其水合物。本发明的化合物具有良好的水溶性。药理实验显示，本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用，同时，部分化合物对人及小鼠肿瘤细胞也有较好的抑制作用。因此，本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病，这些疾病包括各种癌症和慢性炎症，以及其它血管原性的疾病。
本发明的化合物通式I如下：
其中R代表：H、卤素、羟基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基、羟甲基、硝基、氨基、甲酰胺基、乙酰氨基或氨甲基。
R优选代表：H、卤素、羟基、甲基、羟甲基、硝基或氨基。
R进一步优选代表：H、羟基或氨基。
其中G–NH-代表以下任一结构：
Figure BDA00003663724700023
Figure BDA00003663724700031
其中G–NH-更优选代表以下任一结构：
Figure BDA00003663724700032
本发明化合物的水合物也具有与化合物同样的疗效，其中的水合物以结晶水的形式存在，结晶水的摩尔当量从0.5到10。
本发明部分化合物是：
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-1)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-2)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-3)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-4)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-5)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-6)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-7)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-8)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-9)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-10)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-11)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-12)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-13)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-14)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-15)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-16)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-17)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-18)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-19)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-20)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-21)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-22)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-23)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-24)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-25)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-26)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-27)
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-28)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-29)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-30)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-31)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-32)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-33)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-34)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-35)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-36)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-37)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-38)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-39)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-40)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-41)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-42)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-43)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-44)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-45)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-46)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-47)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-48)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-49)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-50)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-51)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-52)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-53)
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-54)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-55)
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-56)
本发明通式化合物（I）的制备方法如下：
其中关键中间体1的制备方法如下：
Figure BDA00003663724700071
目标化合物（I）的制备方法如下：
（1）当G-NH2=G1-NH2～G4-NH2、G11-NH2或G12-NH2，R=H、卤素、羟基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基、羟甲基或硝基时，合成路线如下：
Figure BDA00003663724700072
反应物A为草酰氯、二氯亚砜或三乙胺/EDCI/HOBt；溶剂A为DMF。
其中当R=NH2时，合成路线如下：
Figure BDA00003663724700073
还原剂为Fe/HCl或SnCl2；溶剂B为含水乙醇或含水甲醇。
（2）当G-NH2=G5-NH2～G10-NH2时，合成路线如下：
Figure BDA00003663724700081
反应物B为甲醇钠、乙醇钠或氨气；溶剂C为甲醇或乙醇。
以下是本发明部分化合物的药理试验及结果。
本发明部分化合物在常氧状态下对血管内皮细胞增殖抑制活性的测试方法如下：
材料：人脐静脉内皮细胞(HUVEC)细胞株。
溶液配制：
(1)PBS溶液
NaCl8.00g，KCl0.20g，Na2HPO4·12H2O3.49g，KH2PO40.20g，加三蒸水溶解后，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存备用。
(2)0.25%胰蛋白酶溶液
称取胰蛋白酶0.25g，加入PBS溶液，磁力搅拌至完全溶解，定容至100ml，过滤除菌后－20℃保存备用。
(3)噻唑兰(MTT)溶液
称取MTT50mg，加入PBS使其终体积为10ml，磁力搅拌至完全溶解后，过滤除菌，4℃避光保存，两周内使用有效。
稀释方法：用二甲亚砜（DMSO）将所有被测化合物配制为浓度10-2M的母液，临用前用细胞培养液配成所需浓度。
操作流程：
使用噻唑兰（MTT）法进行测定，主要步骤如下：
(1)取处于指数生长期状态良好的人静脉内皮细胞（HUVEC）一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化1～2min，倒置显微镜下可见胞质回缩、细胞变圆、细胞间隙清晰时，立即翻转培养瓶，加入少许含10%新生牛血清的DMEM培养液终止消化，缓缓吹下瓶壁细胞，制成细胞悬液。
(2)取细胞悬液接种于96孔板上，100μl/孔，每孔约5000个细胞,置恒温CO2培养箱中培养24小时。
(3)将细胞对照组（含10%胎牛血清的DMEM）、加药组（含10%胎牛血清的DMEM和最终浓度分别为10-5mol/L、10-6μmol/L、10-7μmol/L的待检测药物），100μl/孔，培养24小时。
(4)每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，37℃孵育4h。
(5)吸去上清液，加入DMSO，150μl/孔，平板床上振摇5分钟。
(6)用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值。
表1.本发明部分化合物抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的IC50(mol/L)
Figure BDA00003663724700091
表1中化合物代号对应的化学结构同实施例。
药理测试结果表明，本发明的部分化合物，如I-1、I-3、I-6、I-9、I-25、I-29、I-30、I-31和I-34对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖有明显的抑制作用，并且优于CA-4。
本发明还提供了一种治疗与血管生成相关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的CA-4衍生物用于治疗时，人用剂量范围为1mg～5000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
具体实施方式
实施例1
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-1)的制备
(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基–2-(3”,4”,5”-三-甲氧基)苯基-丙烯酸(1a)
在500ml三颈瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(50g,0.22mol)、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(34g,0.22mol)、62.5ml三乙胺和150ml乙酸酐，搅拌升温至140℃，反应4h，停止加热，滴加浓盐酸200ml，室温下过夜。有土黄色固体析出，停止反应，过滤，固体用100ml乙醇重结晶，得黄色针状物47.5g，产率为61%，m.p.184～186℃(文献值：184～186℃[Bioorg.Med.Chem.,2005,13(11):3853-3864])
1HNMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):12.42(1H,s,COOH),8.95(1H,s,OH),7.57(1H,s,=CH),6.81(1H,d,J=8.7Hz,5’-ArH),6.61(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz,6’-ArH),6.54(1H,d,J=2.1Hz,2’-ArH),6.44(2H,s,2”＆6”-ArH),3.73(3H,s,OCH3),3.72(3H,s,OCH3),3.69(6H,s,2×OCH3).N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-1)
将G1-NH2(0.4g,1.15mmol)溶于DMF(6ml)，先后分批加入1a(0.41g,1.15mmol),EDCI(0.22g,1.15mmol),HOBt(0.16g,1.15mmol)，室温搅拌24h。停止反应，用乙酸乙酯(3×20ml)提取，有机层依次用水(2×50ml)饱和食盐水(2×50ml)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋除溶剂得黄色泡沫状固体0.9g，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)，得微黄色固体0.3g，收率38.2%，m.p.92-95℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(1H,s,-CH=),6.70～6.62(3H,m,5’-ArH,6’-ArH&2’-ArH),6.41(2H,s,2”&6”-ArH),6.29(1H,d,J=9Hz,NH),5.42(1H,brs,-ArOH),5.37～5.27(2H,m,H-1,H-2),5.05(1H,t,J=9.6Hz,H-3),4.83(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.33(1H,dd,J=4.2Hz,J=12.3Hz,H-6a),4,13～4.05(2H,m,H-6b&H-5),3.96(3H,s,4’-ArOCH3),3.85(3H,s,4”-ArOCH3),3.84(6H,s,3”&5”-ArOCH3),2.08,2.02,1.98,1.97(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):3404(OH),2944(CH),1751(ester,C=O)，1670(amide,C=O),1581,1511,1234(OCH3),1127(OAc),1038(OCH3)
MS(ESI(+)70eV,m/z):690.2[M+H]+;MS(ESI(-)70V,m/z):724.4[M+Cl]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)5.96e4):Calc.Mass:712.2217,C33H39NO15Na.Found Mass:712.2223.
实施例2
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-2)的制备
将G2-NH2(0.4g,1.15mmol)，1a(0.41g,1.15mmol)经同I-1操作得微黄色固体0.32g，收率40.8%，m.p.118-120℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.73(1H,s,-CH=),6.66～6.61(3H,m,5’-ArH,6’-ArH&2’-ArH),6.42(2H,s,2”&6”-ArH),6.29(1H,d,J=9.6Hz,NH),5.43(1H,brs,-ArOH),5.42(1H,s,H-4),5.34(1H,t,J=9.3Hz,H-1),5.12～5.11(1H,m,H-2),5.01～4.98(1H,m,H-3),4.13～4.09(3H,m,H-5,H-6a and H-6b),3.97(3H,s,4’-ArOCH3),3.85(9H,s,4”-ArOCH3,3”&5”-ArOCH3),2.14,2.04,1.99,1.98(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):3407(OH),2941(CH),1750(ester,C=O)，1677(amide,C=O),1581,1509,1229(OCH3),1126(OAc),1082(OCH3),1051
MS(ESI(+)70eV,m/z):690.2[M+H]+;MS(ESI(-)70V,m/z):688.0[M-H]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)5.85e3):Calc.Mass:712.2217,C33H39NO15Na.Found Mass:712.2221.
实施例3
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-3)的制备
将G3-NH2.HCl(1.15g,3mmol)溶于DMF(12ml)，滴加三乙胺(0.42ml,3mmol)。先后分批加入1a(1.08g,3mmol),EDCI(0.58g,3mmol),HOBt(0.41g,3mmol)，室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(80ml)，水洗(2×100ml)，饱和食盐水洗(3×100ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得黄色糖浆状粗品2g，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得白色固体0.39g，收率18.9%，m.p.78-80℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.70(1H,s,-CH=),6.68～6.65(1H,m,5’-ArH),6.60～6.58（2H，m,6’-ArH&2’-ArH),6.33(2H,s,2”&6”-ArH),5.66(1H,d,J=8.7Hz,NH),5.51(1H,d,J=9.6Hz,H-1),5.17～5.02(2H,m,H-3,H-4),4.44～4.35(1H,m,H-2),4.26(1H,dd,J=4.6Hz,J=12.5Hz,H-6a),4.16(1H,brs,-ArOH),4.13～4.09(1H,m,H-6b),3.96(3H,s,4’-ArOCH3),3.85(3H,s,4”-ArOCH3),3.83(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.77～3.74(1H,m,H-5),2.10,2.09,2.01,2.00(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):3400(OH),2941(CH),1753(ester,C=O)，1665(amide,C=O),1581,1512,1234(OCH3),1127(OAc),1038(OCH3)
MS(ESI(-)70V,m/z):688.0[M-H]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(-)6.50e3):Calc.Mass:688.2241,C33H38NO15.Found Mass:688.2245.
实施例4
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-5)的制备
(E)-3-(4’-甲氧基)苯基–2-(3”,4”,5”-三甲氧基)苯基-丙烯酸(1b)
在500ml三颈瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(10g,44.2mmol)、4-甲氧基苯甲醛(5.4ml,44.2mmol)、10ml三乙胺和100ml乙酸酐，搅拌升温至140℃，反应20h，停止加热，滴加浓盐酸60ml，室温下过夜。有土黄色固体析出，停止反应过滤出固体，用约100ml乙醇重结晶，得黄色针状物4.4g，产率为28.9%，m.p.209～211℃(文献值：212℃[Bioorg.Med.Chem.,2005,13(11):3853～3864.])
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-5)
G1-NH2(0.9g,2.6mmol)，1b(0.9g,2.6mmol)经同I-1操作得淡黄色固体0.8g，收率45.4%，m.p.83-85℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(1H,s,-CH=),7.00(2H,d,J=8.8Hz,2’-ArH,6’-ArH),6.71(2H,d,J=8.8Hz,3’-ArH,5’-ArH),6.41(2H,s,2”&6”-ArH),6.29(1H,d,J=9Hz,NH),5.38～5.27(2H,m,H-1,H-2),5.05(1H,t,J=9.7Hz,H-3),4.84(1H,t,J=9.5Hz,H-4),4.34(1H,dd,J=4.1Hz,J=12.5Hz,H-6a),4.10～4.06(1H,m,H-6b),3.96(3H,s,4”-ArOCH3),3.87(1H,m,H-5),3.84(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.77(3H,s,4’-ArOCH3),2.08,2.02(each3H,each s,2×OAc),1.98,(6H,s,2×OAc);
IR(cm-1):2941(CH),1751(ester,C=O),1676(amide,C=O),1603,1513,1384，1236(OCH3),1127(OAc),1037(OCH3)
MS(ESI(+)70eV,m/z):674.3[M+H]+;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)7.22e3):Calc.Mass:696.2268,C33H39NO14Na.Found Mass:696.2272.
实施例5
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-6)的制备
G2-NH2(0.9g,2.6mmol)，1b(0.9g,2.6mmol)经同I-1操作得淡黄色固体0.6g，收率34.1%，m.p.76-78℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(1H,s,-CH=),7.00(2H,d,J=8.8Hz,2’-ArH,6’-ArH),6.71(2H,d,J=8.9Hz,3’-ArH,5’-ArH),6.43(2H,s,2”&6”-ArH),6.29(1H,d,J=9.3Hz,NH),5.43(1H,d,J=3.4Hz,H-4),5.35(1H,t,J=9.3Hz,H-1),5.14(1H,dd,J=3.5Hz,J=10.3Hz,H-3),4.98(1H,t,J=9.5Hz,H-2),4.13～4.07(3H,m,H-5,H-6a&H-6b),3.98(3H,s,4”-ArOCH3),3.85(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.77(3H,s,4’-ArOCH3),2.14,2.04,1.99,1.96(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):2936(CH),1750(ester,C=O),1679(amide,C=O),1603,1513,1371，1231(OCH3),1177,1127(OAc),1052(OCH3),910
MS(ESI(+)70eV,m/z):674.2[M+H]+;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)7.64e3):Calc.Mass:696.2268,C33H39NO14Na.Found Mass:696.2273.
实施例6
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-9)的制备
(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基)苯基–2-(3”,4”,5”-三甲氧基)苯基-丙烯酸(1c)
在250ml三颈瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(13.3g,58.8mmol)、3-氯-4-甲氧基苯甲醛(5g,29.3mmol)、13.3ml三乙胺和26.6ml乙酸酐，搅拌升温至140℃，反应18h，停止加热，滴加浓盐酸40ml，室温下过夜。有土黄色固体析出，停止反应，过滤，固体用约100ml乙醇重结晶，得黄色针状物7.0g，产率为63.1%，m.p.208～210℃。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.64(1H,s,=CH),7.11～7.09(2H,m,6’&2’-ArH),7.04(1H,d,J=9.3Hz,5’-ArH),6.47(2H,s,2”＆6”-ArH),3.82(3H,s,4’-ArOCH3),3.71(3H,s,4”-ArOCH3),3.69(6H,s,3”&5”-ArOCH3).
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-9)
G1-NH2(0.9g,2.6mmol)，1c(0.98g,2.6mmol))经同I-1操作得淡黄色固体0.7g，收率38.2%，m.p.69-72℃;
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.69(1H,s,-CH=),7.05(1H,d,J=2.15Hz,2’-ArH),6.91(1H,dd,J=2.15Hz,J=8.7Hz,6’-ArH),6.72(1H,d,J=8.7Hz,5’-ArH),6.40(2H,s,2”&6”-ArH),6.32(1H,d,J=9.2Hz,NH),5.36～5.28(2H,m,H-1,H-2),5.04(1H,t,J=9.6Hz,H-3),4.83(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.32(1H,dd,J=4.3Hz,J=12.5Hz,H-6a),4,14～4.09(2H,m,H-6b&H-5),3.96(3H,s,4’-ArOCH3),3.85(3H,s,4”-ArOCH3),3.84(6H,s,3”&5”-ArOCH3),2.07,2.04,2.02,1.98(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):2943(CH),1752(ester,C=O),1678(amide,C=O),1596,1505,1372,1236(OCH3),1127(OAc),1064(ArCl),1038(OCH3)；
MS(ESI(+)70eV,m/z):708.2[M+H]+;MS(ESI(-)70V,m/z):742.6[M+Cl]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)7.99e3):Calc.Mass:730.1879,C33H38NO14NaCl.Found Mass:730.1884.
实施例7
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-10)的制备
将G2-NH2(0.9g,2.6mmol)，1c(0.98g,2.6mmol)经同I-1操作得白色固体0.6g，收率32.8%，m.p.93-95℃;
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.70(1H,s,-CH=),7.03(1H,d,J=2.15Hz,2’-ArH),6.93(1H,dd,J=2.15Hz,J=8.75Hz,6’-ArH),6.73(1H,d,J=8.7Hz,5’-ArH),6.42(2H,s,2”&6”-ArH),6.33(1H,d,J=9.25Hz,NH),5.43(1H,d,J=3.5Hz,H-4),5.35(1H,t,J=9.3Hz,H-1),5.14(1H,dd,J=3.5Hz,J=10.3Hz,H-3),4.98(1H,t,J=9.55Hz,H-2),4,14～4.09(3H,m,H-5,H-6a&H-6b),3.97(3H,s,4’-ArOCH3),3.86(9H,s,4”-ArOCH3,3”&5”-ArOCH3),2.14,2.04,2.00,1.96(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):2941(CH),1748(ester,C=O),1682(amide,C=O),1596,1505,1371,1234(OCH3),1127(OAc),1082(ArCl),1063(OCH3)
MS(ESI(+)70eV,m/z):708.2[M+H]+;MS(ESI(-)70V,m/z):742.6[M+Cl]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)3.10e4):Calc.Mass:730.1879,C33H38NO14NaCl.Found Mass:730.1883.
实施例8
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-11)的制备
G3-NH2.HCl(1.15g,3mmol)，1c(1.2g,3mmol)经同I-3操作得白色固体0.6g，收率26.7%，m.p.119-121℃;
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.67(1H,s,-CH=),7.005(1H,d,J=2.2Hz,2’-ArH),6.89(1H,dd,J=2.2Hz,J=8.7Hz,6’-ArH),6.72(1H,d,J=8.7Hz,5’-ArH),6.33(2H,s,2”&6”-ArH),5.67(1H,d,J=8.6Hz,NH),5.57(1H,d,J=9.6Hz,H-1),5.14(1H,t,J=9.4Hz,H-3),5.06(1H,dd,J=9.3Hz,J=10.35Hz,H-4),4.38(1H,t,J=9.4Hz,H-2),4.26(1H,dd,J=4.7Hz,J=12.45Hz,H-6a),4,13～4.10(1H,m,H-6b),3.96(3H,s,4’-ArOCH3),3.85(3H,s,4”-ArOCH3),3.84(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.78～3.75(1H,m,H-5),2.11,2.09,2.01,2.00(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):2939(CH),1751(ester,C=O),1673(amide,C=O),1597,1504,1368,1233(OCH3),1128(OAc),1077(ArCl),1041(OCH3)
MS(ESI(-)70V,m/z):742.6[M+Cl]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)1.61e4):Calc.Mass:730.1879,C33H38NO14NaCl.Found Mass:730.1884.
实施例9
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-17)的制备
(E)-3-(3’,4’-二甲氧基)苯基–2-(3”,4”,5”-三甲氧基)苯基-丙烯酸(1e)
在250ml三颈瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(5g,22.1mmol)、3,4-二甲氧基苯甲醛(3.7g,22.1mmol)、5ml三乙胺和50ml乙酸酐，搅拌升温至140℃，反应20h，停止加热，滴加浓盐酸30ml，室温下过夜。有土黄色固体析出，停止反应，过滤，固体用约80ml乙醇重结晶，得黄色针状物纯品3g，产率为36.3%，m.p.205-208℃。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.45(1H,brs,COOH),7.67(1H,s,=CH),6.88(2H,s,2’&6’-ArH),6.54(1H,s,5’-ArH),6.49(2H,s,2”＆6”-ArH),3.73(3H,s,4’-ArOCH3),3.71(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.68(3H,s,4”-ArOCH3),3.36(3H,s,3’-ArOCH3).
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-17)
G1-NH2(0.9g,2.6mmol)，1e(0.97g,2.6mmol)经同I-1操作得淡黄色固体0.5g，收率27.4%，m.p.82-84℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(1H,s,-CH=),6.85(1H,dd,J=1.8Hz,J=8.4Hz,6’-ArH),6.74(1H,d,J=8.4Hz,5’-ArH),6.46(3H,s,2’,2”&6”-ArH),6.32(1H,d,J=9.2Hz,NH),5.39～5.31(2H,m,J=9.5Hz,H-1,H-2),5.05(1H,t,J=9.7Hz,H-3),4.84(1H,t,J=9.5Hz,H-4),4.34(1H,dd,J=4.1Hz,J=12.6Hz,H-6a),4.11～4.06(1H,m,H-6b),3.92(3H,s,4’-ArOCH3),3.89～3.88(1H,m,H-5),3.85(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.81(3H,s,4”-ArOCH3),3.49(3H,s,3’-ArOCH3),2.08,2.02(each3H,each s,2×OAc),1.98(6H,s,2×OAc);
IR(cm-1):2941(CH),1753(ester,C=O),1676(amide,C=O),1581,1514,1383，1232(OCH3),1127(OAc),1038(OCH3)
MS(ESI(+)70eV,m/z):704.3[M+H]+;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)7.89e3):Calc.Mass:726.2374,C34H41NO15Na.Found Mass:726.2378.
实施例10
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-18)的制备
G2-NH2(0.9g,2.6mmol)，1e(0.97g,2.6mmol)经同I-1操作得淡黄色固体0.6g，收率32.9%，m.p.72-74℃;
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(1H,s,-CH=),6.83(1H,dd,J=1.85Hz,J=8.45Hz,6’-ArH),6.73(1H,d,J=8.45Hz,5’-ArH),6.46(2H,s,2”&6”-ArH),6.45(1H,d,J=2Hz,2’-ArH),6.31(1H,d,J=9.3Hz,NH),5.42(1H,d,J=3.4Hz,H-4),5.34(1H,t,J=9.3Hz,H-1),5.13(1H,dd,J=3.5Hz,J=10.3Hz,H-3),4.97(1H,t,J=9.8Hz,H-2),4.11～4.08(3H,m,H-6a,H-6b and H-5),3.91(3H,s,4’-ArOCH3),3.83(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.82(3H,s,4”-ArOCH3),3.47(3H,s,3’-ArOCH3),2.12,2.02,1.98,1.95(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):2938(CH),1750(ester,C=O),1677(amide,C=O),1580,1514,1371，1235(OCH3),1127(OAc),1052(OCH3)
MS(ESI(+)70eV,m/z):704.2[M+H]+;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)4.64e4):Calc.Mass:726.2374,C34H41NO15Na.Found Mass:726.2380.
实施例11
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-21)的制备
(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基)苯基–2-(3”,4”,5”-三-甲氧基)苯基-丙烯酸(1f)
在100ml三颈瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(2.4g,10.6mmol)、3-硝基-4-甲氧基苯甲醛(1.92g,10.6mmol)、2.4ml三乙胺和24ml乙酸酐，搅拌升温至140℃，反应12h，停止加热，滴加浓盐酸14.4ml，室温下过夜。有土黄色固体析出，停止反应，过滤，固体用约150ml乙醇重结晶，得黄色针状物纯品1.86g，产率为45.0%，m.p.225-227℃(文献值：223℃[Bioorg.Med.Chem.,2005,13(11):3853～3864.])
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-21)
G1-NH2(0.9g,2.6mmol)，1f(1.0g,2.6mmol)经同I-1操作得鹅黄色固体0.75g，收率40.6%，m.p.80-82℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.73(1H,s,-CH=),7.53(1H,d,J=2.1Hz,2’-ArH),7.20(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.85Hz,6’-ArH),6.90(1H,d,J=8.82Hz,5’-ArH),6.40(2H,s,2”&6”-ArH),5.35(1H,d,J=9.3Hz,NH),5.29(1H,d,J=9.5Hz,H-1),5.08～5.02(1H,m,H-3),4.83(1H,t,J=9.5Hz,H-2),4.35～4.30(1H,m,H-4),4.09(1H,dd,J=4.6Hz,J=12.6Hz,H-6a),3.98～3.96(1H,m,H-6b),3.98(3H,s,4’-ArOCH3),3.93(3H,s,4”-ArOCH3),3.88(1H,s,H-5),3.85(6H,s,3”&5”-ArOCH3),2.08,2.02(each3H,each s,2×OAc)1.98,(6H,s,2×OAc);
IR(cm-1):2943(CH),1752(ester,C=O),1678(amide,C=O),1615,1533(NO2),1236(OCH3),1127(OAc),1039(OCH3)
MS(ESI(+)70eV,m/z):719.3[M+H]+;MS(ESI(-)70V,m/z):717.2[M-H]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)2.98e4):Calc.Mass:741.2119,C33H38N2O16Na.Found Mass:741.2124.
实施例12
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-22)的制备
G2-NH2(0.9g,2.6mmol)，1f(1.0g,2.6mmol)经同I-1操作得鹅黄色固体0.8g，收率43.3%，m.p.100-102℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(1H,s,-CH=),7.51(1H,d,J=2.1Hz,2’-ArH),7.23(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.9Hz,6’-ArH),6.91(1H,d,J=8.9Hz,5’-ArH),6.42(2H,s,2”&6”-ArH),6.39(1H,d,J=9.4Hz,NH),5.44(1H,d,J=3.3Hz,H-4),5.34(1H,t,J=9.2,H-1),5.14(1H,dd,J=3.4Hz,J=10.3Hz,H-3),4.98(1H,t,J=9.8Hz,H-2),4.13～4.09(3H,m,H-5,H-6a&H-6b),3.97(3H,s,4’-ArOCH3),3.93(3H,s,4”-ArOCH3),3.86(6H,s,3”&5”-ArOCH3),2.17,2.04,2.00,1.93(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):2941(CH),1750(ester,C=O),1680(amide,C=O),1615,1533(NO2),1371,1231(OCH3),1127(OAc),1085(OCH3)
MS(ESI(+)70eV,m/z):719.3[M+H]+;MS(ESI(-)70V,m/z):717.4[M-H]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)1.98e4):Calc.Mass:741.2119,C33H38N2O16Na.Found Mass:741.2123.
实施例13
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-25)的制备
将I-21(0.6g,0.83mmol)溶于20ml乙醇，NH4Cl(0.32g,5.98mmol)溶于6ml水，合并两者，加入还原Fe粉(0.24g,4.3mmol)，升温回流3.5h，停止反应，用硅藻土滤除Fe粉，同时用乙醇洗涤滤渣，旋干滤液，分别加乙酸乙酯30ml，水20ml，分出有机层，并依次用水(2×20ml)洗，饱和NaHCO3(1×30ml)洗，饱和NaCl(2×30ml)洗，无水硫酸镁干燥4h，过滤，旋干，得棕黄色粘稠状粗品0.6g，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=200/1)，得黄色固体0.45g,收率78.3%，m.p.90-92℃;
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.61(1H,d,J=9.3Hz,NH),7.29(1H,s,-CH=),6.83～6.74(1H,m,6’-ArH),6.63(1H,d,J=8.5Hz,5’-ArH),6.46(1H,s,2’-ArH),6.41(2H,s,2”&6”-ArH),5.47(1H,t,J=9.3Hz,H-1),5.36(1H,t,J=9.45Hz,H-2),5.00(1H,t,J=9.4Hz,H-3),4.87(1H,t,J=9.65Hz,H-4),4.63(2H,s,NH2),4.17～4.15(1H,m,H-6a),4.09～4.04(2H,m,H-6b&H-5),3.74(3H,s,4’-ArOCH3),3.71(3H,s,4”-ArOCH3),3.70(6H,s,3”&5”-ArOCH3),1.99,1.98,1.95,1.93(each3H,each s,4×OAc);
IR(cm-1):3407(NH2),2941(CH),1753(ester,C=O),1677(amide,C=O),1582,1514,1236(OCH3),1126(OAc),1037(OCH3)
MS(ESI(+)70eV,m/z):689.3[M+H]+;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)2.31e4):Calc.Mass:689.2558,C33H41N2O14.Found Mass:689.2563.
实施例14
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-29)的制备
I-1(0.4g,0.58mmol)溶于5ml甲醇钠/甲醇溶液，室温搅拌4h，停止反应，调节pH值到6，将溶液旋干，粗品用硅胶柱层析（二氯甲烷/甲醇=10/1），得微黄色纯品0.20g，产率为66.1%，m.p.125～127℃；
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.87(1H,s,-ArOH),7.62(1H,d,J=9.0Hz,NH),7.30(1H,s,-CH=),6.79(1H,d,J=8.5Hz,5’-ArH),6.55(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,6’-ArH),6.52(1H,d,J=2.1Hz,2’-ArH),6.47(2H,s,2”&6”-ArH),4.96～4.81(3H,m,OH-2,3&4),4.45～4.43(1H,m,OH-6),3.80～3.75(2H,m,H-1and H-2),3.73(3H,s,4’-ArOCH3),3.72(3H,s,4”-ArOCH3),3.68(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.44～3.40(1H,m,H-3),3.21～3.12(3H,m,H-5,H-6a and H-6b),3.07～3.03(1H,m,H-4);
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.31(1H,s,-CH=),6.81(1H,d,J=8.6Hz,5’-ArH),6.58(1H,dd,J=1.9Hz,J=8.6Hz,6’-ArH),6.51(1H,d,J=1.9Hz,2’-ArH),6.47(2H,s,2”&6”-ArH),4.83(1H,d,J=8.7Hz,NH),3.80～3.78(2H,m,H-1and H-2),3.75(3H,s,4’-ArOCH3),3.74(3H,s,4”-ArOCH3),3.69(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.46～3.41(1H,m,H-3),3.24～3.19(3H,m,H-5,H-6aand H-6b),3.10～3.08(1H,m,H-4);
IR(cm-1):3411(OH),2937(CH),1654(amide,C=O),1583,1510,1240(OCH3),1125,1079(OCH3),1026
MS(ESI(+)70eV,m/z):522.1[M+H]+;MS(ESI(-)70V,m/z):556.3[M+Cl]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)5.126e4):Calc.Mass:544.1795,C25H31NO11Na.Found Mass:544.1799.
实施例15
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-30)的制备
取I-2(0.4g,0.58mmol)，经同I-29操作得微黄色固体0.22g，收率72.7%，m.p.126-128℃;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.87(1H,s,-ArOH),7.42(1H,d,J=9.1Hz,NH),7.33(1H,s,-CH=),6.79(1H,d,J=8.5Hz,5’-ArH),6.55(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz,6’-ArH),6.51(1H,d,J=2.0Hz,2’-ArH),6.49(2H,s,2”&6”-ArH),4.83～4.78(2H,m,OH-2,3),4.72～4.69(1H,m,OH-4),4.55～4.53(1H,m,OH-6),4.27(1H,d,J=5Hz,H-1),3.79(1H,s,H-4),3.73(3H,s,4’-ArOCH3),3.72(3H,s,4”-ArOCH3),3.69(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.67～3.66(2H,m,H-2,H-3),3.43～3.40(2H,m,H-6a and H-6b),3.36～3.35(1H,m,H-5);
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.34(1H,s,-CH=),6.81(1H,d,J=8.6Hz,5’-ArH),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.6Hz,6’-ArH),6.51(1H,d,J=2.0Hz,2’-ArH),6.49(2H,s,2”&6”-ArH),4.81(1H,d,J=8.4Hz,NH),3.80(1H,s,H-4),3.78(1H,m,H-1),3.74(3H,s,4’-ArOCH3),3.73(3H,s,4”-ArOCH3),3.69(6H,s,3”&5”-ArOCH3),3.67(1H,s,H-2),3.48～3.46(1H,m,H-3),3.45～3.42(2H,m,H-6a and H-6b),3.40～3.39(1H,m,H-5);
IR(cm-1):3416(OH),1651(amide,C=O),1583,1512,1411，1240(OCH3),1125,1084(OCH3),1024MS(ESI(+)70eV,m/z):522.1[M+H]+;MS(ESI(-)70V,m/z):556.3[M+Cl]-;
HR-MS(1:TOF MS ES(+)2.46e4):Calc.Mass:544.1795,C25H31NO11Na.Found Mass:544.1800.
实施例16
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-31)的制备
取I-3(0.4g,0.58mmol)，经同I-29操作得类白色固体0.16g，收率52.9%，m.p.122-124℃。
实施例17
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-34)的制备
取I-6(0.39g,0.58mmol)，经同I-29操作得微黄色固体0.18g，收率61.5%，m.p.109-112℃。
实施例18
片剂
取实施例1中所得化合物0.5g，淀粉2g,糊精1g混合,用适量30%乙醇作湿润剂,制粒，压片。

Claims (7)

1.通式（I）的化合物或其水合物：
Figure FDA00003663724600011
其中R代表：H、卤素、羟基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基、羟甲基、硝基、氨基、甲酰胺基、乙酰氨基或氨甲基；
G-NH-代表：
Figure FDA00003663724600012
2.权利要求I的化合物或其水合物，其中R代表：H、卤素、羟基、甲基、羟甲基、硝基或氨基；
G-NH-代表：
Figure FDA00003663724600013
3.权利要求2的化合物或其水合物，其中R代表：H、羟基或氨基；
G-NH-代表：
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其水合物，其中的水合物以结晶水的形式存在，结晶水的摩尔当量从0.5到10。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1至4中任一项的化合物或其水合物和药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其水合物在制备治疗血管生成性疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中血管生成性疾病是肿瘤或慢性炎症。
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