CN101591364A - 氨基糖衍生物、其制法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类N-糖基-3-芳基丙烯酰胺衍生物(I),其中G和Ar的定义同说明书,药理试验证明,本发明化合物对血管内皮细胞的增殖具有抑制作用,可用于临床治疗肿瘤或慢性炎症。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类N-糖基-3-芳基丙烯酰胺衍生物、它们的制备方法、以及对血管内皮细胞增殖的抑制作用。
背景技术
肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor,TAI)能够破坏或抑制血管生成,有效阻止肿瘤的生长、转移和复发,与传统抗肿瘤药物比较显示出了巨大的优势。目前,正处于临床试验中的肿瘤血管生成抑制剂基于其作用机理可分为以下几类:①刺激血管形成的生长因子抑制剂:如贝伐单抗(Bevacizumab);②受体酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼(imatinib);③基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂,如Neovastat,它是一种从鲨鱼软骨中提取的天然MMP抑制剂;④直接抑制内皮细胞增殖的药物,如重组人血管内皮抑素恩度(endostatin);⑤抑制内皮细胞特异性整合素和生存信号的药物,如Vitaxin即整合素αVβ3人源化单克隆抗体;⑥非特异性作用机制药物,如沙利度胺(thailidomide)等。
由于TAI是通过抑制内皮细胞的增生而达到抑制肿瘤生长的目的,而不能彻底消除肿瘤细胞,故一般用药周期较长。而目前在临床研究和应用的TAI大多是活性蛋白或结构复杂的分子,药物的制备比较困难,病人的治疗花费大。因此开发疗效好、结构简单、易于制备、成本低、毒副作用小的TAI是目前该类药物的研究热点。
恶性肿瘤的侵袭和转移是导致病人死亡的主要原因。目前研究认为肿瘤细胞实现侵袭转移,必须首先穿越由细胞外基质(extracellular matrix,ECM)和基底膜(basement mam-brance,BM)组成的屏障。这个屏障主要由两部分组成:一是结构蛋白;二是氨基聚糖(GAGs)。GAGs的主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteogcyean,HSPG),而HSPG是由1个核心蛋白和数个与之共价连接的硫酸乙酰肝素(hepa-ran sulfate,HS)侧链组成。乙酰肝素酶(heparanase,HPA)是一种内切糖苷酶,通过特异性水解硫酸乙酰肝素,在ECM和BM的降解中发挥重要作用,此外其还具有促血管生成的能力。
VEGF是最强的促血管生长因子,它在肿瘤血管生成中起重要作用。bFGF可通过上调内皮细胞表达和分泌胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物(Urokinase-Plasminogen Activator,uPA)及其受体等,诱导内皮细胞的增殖和迁移。bFGF与VEGF对促血管生成具协同效应,后者可使内皮细胞bFGF生成增多,VEGF体外促血管生成的作用及诱导纤溶酶原激活物(PA)的能力也有赖于内皮细胞产生的bFGF。研究表明,许多肿瘤组织中bFGF表达升高。
发明内容
本研究工作得到2007年度教育部“留学回国人员科研启动基金”和2007年度“国家大学生创新性实验计划”的资助。
本发明公开了一类通式I的化合物及其水合物,经药理实验显示,本发明的化合物对bFGF刺激的人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用。因此,本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病,这些疾病包括各种癌症和慢性炎症,以及其它血管原性的疾病。
本发明的化合物通式I如下:
其中G-NH-代表:
Ar代表:
其中G-NH-优选代表:
G-NH-进一步优选代表:
其中Ar优选代表:
Ar进一步优选代表:
本发明化合物的水合物也具有与化合物同样的疗效,其中的水合物以结晶水的形式存在,结晶水的摩尔当量从0.5到10。
本发明部分化合物是:
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-苯基-丙烯酰胺(I-1)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺(I-2)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺(I-3)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(3-硝基苯基)-丙烯酰胺(I-4)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺(I-5)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺(I-6)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯酰胺(I-7)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯酰胺(I-8)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(I-9)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酰胺(I-10)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-苯基-丙烯酰胺(I-11)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺(I-12)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺(I-13)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺(I-14)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺(I-15)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯酰胺(I-16)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-丙烯酰胺(I-17)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-氯苯基)-丙烯酰胺(I-18)
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2,4-二氯苯基)-丙烯酰胺(I-19)
甲基6-(3-苯基-丙烯酰胺基)-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-20)
甲基6-[3-(4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-21)
甲基6-[3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-22)
甲基6-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-23)
甲基6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-24)
甲基6-(3-苯基-丙烯酰胺基)-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(I-25)
甲基6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(I-26)
甲基6-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(I-27)
甲基6-(3-苯基-丙烯酰胺基)-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-28)
甲基6-[3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-29)
甲基6-[3-(4-硝基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-30)
甲基6-[3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-31)
甲基6-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-32)
甲基6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-33)
甲基6-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-34)
甲基6-[3-(2-氯苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-35)
甲基6-(3-苯基-丙烯酰胺基)-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(I-36)
甲基6-[3-(4-氟苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(I-37)
甲基6-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(I-38)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-(3-苯基-丙烯酰胺基)-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-39)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-40)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(4-乙酰氨基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-41)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-42)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-43)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-44)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-45)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-46)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-(3-苯基-丙烯酰胺基)-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-47)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-48)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(4-氟苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-49)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-50)
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-51)
本发明通式化合物(I)的制备方法如下:
其中关键中间体G-NH2的制备方法如下:
(1)2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖(G1-NH2)的合成路线如下:
2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基半乳糖(G2-NH2)的合成是以D-(+)-半乳糖为原料,方法同G1-NH2.
(2)甲基6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖(G3-NH2)和甲基6-氨基-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(G4-NH2)的合成路线如下:
甲基6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖(G5-NH2)和甲基6-氨基-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖(G6-NH2)的合成是以D-(+)-半乳糖为原料,方法分别同G3-NH2和G4-NH2.
目标化合物I的制备方法如下:
(1)当G-NH2=G1-NH2~G6-NH2时,合成路线如下:
(2)当G-NH2=G7-NH2~G10-NH2时,合成路线如下:
G-NH2=G3-NH2~G6-NH2 G-NH2=G7-NH2~G10-NH2
其中a~j代表反应条件:
a:反应物为醋酐;催化剂为氯化锌或醋酸钠。
b:反应物为红磷,溴;溶剂为醋酸。
c:反应物为叠氮钠;溶剂为丙酮和水。
d:反应物为H2;催化剂为5%~10%Pd/C;溶剂为甲醇和/或乙酸乙酯。
e:反应物为氯化氢;溶剂为甲醇。
f:无水乙醇或含水乙醇。
g:反应物为对甲苯磺酰氯;溶剂为吡啶;反应温度为-50℃~0℃。
h:反应物为叠氮钠;溶剂为DMF、丙酮和水,或他们之中的两种或两种以上的混合溶剂;反应温度为80-120℃。
i:反应物为草酰氯,或二氯亚砜,或EDCI/HOBt;溶剂为二氯甲烷或DMF。
j:反应物为醋酐;溶剂为吡啶。
下面是本发明部分化合物的药理试验及结果。
本发明部分化合物在常氧状态下对血管内皮细胞增殖抑制活性的测试方法如下:
材料:
细胞系:人脐静脉内皮细胞(HUVEC,4000个/孔)
培养基:高糖DMEM(HG-DMEM),10%胎牛血清(FBS)
稀释方法:所有化合物先用DMSO配成0.5mol/L的母液,给药前用新鲜培养基稀释使用。
操作流程:
平底96孔板接种4000个细胞/孔。孵育24小时(37℃,5%CO2)后加入不同浓度,含有重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的化合物(终浓度10ng/ml)。孵育48hr后,每孔加入20μl MTT(5mg/ml,PBS溶解过滤,4℃避光保存)。37℃孵育4hr。用多道移液器将MTT从96孔板中吸出(小心处理勿损伤细胞)。每孔加100μl DMSO。室温振荡15分钟后,使用Thermo Multiskan系统检测570nm的吸收情况。
使用GWBASIC的logit计算方法,评估化合物对血管内皮细胞增值的抑制作用。结果如下:
表1.本发明部分化合物抑制HUVEC增殖的IC50值
本发明化合物 | IC50(μmol/L) |
I-6 | 128.0 |
I-15 | 114.3 |
I-16 | 153.4 |
I-17 | 475.6 |
I-18 | 145.71 |
I-19 | 132.4 |
I-20 | 1895.6 |
I-23 | 1763.9 |
I-35 | 327 |
I-51 | 210 |
表1中化合物代号对应的化学结构同实施例。
药理测试结果表明,本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖有不同程度的抑制作用。
本发明还提供了一种治疗与血管生成相关的疾病的药物组合物,其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地,本发明的N-糖基-3-芳基丙烯酰胺衍生物用于治疗时,人用剂量范围为1mg~5000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度,使用剂量超出该范围。
具体实施方式
实施例1
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-苯基-丙烯酰胺半水化合物(I-1)的制备
1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(II-1)
在三颈瓶中加入ZnCl2(2.0g)和无水乙酸酐(54.0g,50.0mL,0.52mol),加热30min后氯化锌溶解,分批加入D-葡萄糖粉末(10.0g,0.056mol),充分搅拌。加完,继续在油浴(100℃)上加热2h左右。冷却,将混合物倒入200mL冰水中,充分搅拌以分解未反应的醋酐。开始有油状物生成,之后固化成大量白色沉淀,继续搅拌1h,过滤,反复用冷水洗涤,然后于红外灯下干燥,得白色固体18.11g(粗产率83.58%)。固体用无水乙醇(70mL)重结晶,得到白色固体,红外灯干燥得15.61g,母液浓缩后又得0.78g,总产率75.60%,m.p.107-109℃。(文献值:m.p.107-110℃[精细化工,2005,22(4):307-310])。
1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖(III-1)
在三颈瓶中,将红磷(1.8g)悬浮于20mL乙酸中,充分搅拌,滴加溴(10.8g,3.48mL,68mmol),控制温度低于20℃。滴加完毕,室温继续搅拌30min。将II-1(12.96g,33.2mmol)分批加入上述溴代试剂中。加完,室温搅拌4h,加入氯仿20mL。然后将混合物倒入冰水中,过滤,分出有机层,水层用氯仿萃取,有机层分别用水、饱和碳酸氢钠溶液,饱和NaCl溶液洗涤,无水Na2SO4干燥。除去溶剂所得物柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2∶1-1∶1),得到白色固体8.72g,产率63.84%,m.p.89-90℃(文献值:m.p.88-89℃[精细化工,2005,22(4):307-310])。
1-叠氮基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(IV-1)
将III-1(3.89g,50mmol)溶于丙酮(36mL),再将叠氮钠(0.78g,60mmol)溶于水(9mL)所形成的溶液加入其中。混合物在常温下搅拌反应至经TLC监测原料点消失。待反应液冷却后倾入到含冰水和二氯甲烷的混合溶液中,分出有机层,水层再用二氯甲烷萃取一次,合并有机相后用无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液浓缩干得白色固体混合物3.49g。(不精制直接投入下步反应)
取少量柱层析(PE/EA=2∶1),得亮白色固体粉末,m.p.124-127℃(文献值:m.p.125.5-126.5℃[Tetrahedron,2005,61,8625-8632]);
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):5.23(1H,t,J=9.6Hz,H-3),5.11(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.96(1H,t,J=9.3Hz,H-2),4.65(1H,d,J=8.7Hz,H-1),4.28(1H,dd,J=4.8Hz,J=12.6Hz,H-6a),4.17(1H,dd,J=1.8Hz,J=12.3Hz,H-6b),3.80(1H,ddd,J=2.4Hz,J=4.8Hz,J=9.9Hz,H-5),2.111,2.086,2.039,2.018(each 3H,each s,each CH3).
2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖盐酸盐(G1-NH2HCl)
将含有IV-1的混合物(3.49g)溶于乙酸乙酯/甲醇(1∶1)60ml的混合溶液中,10%Pd/C(1g)(含40%的水)加入其中。混合物在常压下氢化至经TLC监测原料点消失。待反应液冷却后,用硅藻土助滤过滤得无色液体,减压除去溶剂后得到黄色糖浆状物,加入适量丙酮使其溶解,然后在冰浴下滴加含HCl的饱和乙醇溶液至无白色固体析出,pH约为4左右,置于冰箱中约2h。过滤,滤饼用冷丙酮洗涤,红外灯下烘干得白色固体2.82g,产率78.69%,m.p.161-162℃(炭化)。
取少量G1-NH2.HCl,用碳酸氢钠溶液处理得1-氨基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖G1-NH2,测定1H-NMR:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):5.25(1H,t,J=9.3Hz,H-3),5.07(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.84(1H,m,H-2),4.20(3H,m,H-1,6a,6b),3.73(1H,m,H-5),2.10-2.01(2H,br s,NH),2.10-2.10(12H,m,4×CH3).
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-苯基-丙烯酰胺半水化合物(I-1)
将肉桂酸0.19g(1.3mmol)悬浮于10mL的干燥CH2Cl2中,慢慢滴加草酰氯0.70g(0.47mL,5.5mmol),溶液有澄清现象,之后滴加一滴无水DMF,大量气泡产生,溶液马上澄清,然后于室温下搅拌反应24h。减压下除去溶剂得到黄色固体,无需纯化直接投入下一步反应。
将化合物G1-NH2 0.5g(1.3mol)悬浮于7mL的CH2Cl2中,搅拌下加入碳酸钠(0.30g,2.8mmol)溶于水(7mL)所形成的溶液,有机层马上澄清。将制得的酰氯溶于CH2Cl2(4mL)中,然后慢慢滴入到以上的两相溶液中,之后于室温下搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏洞中,分出有机层,水层用CH2Cl2(10mL×1)萃取,有机相合并后用饱和NaHCO3溶液(10ml×2)洗涤,无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液减压蒸去溶剂。剩余物柱层析(2∶1,石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.22),得淡黄色泡沫状固体0.23g,收率37.09%,m.p.150-151℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66(1H,d,J=15.9Hz,-CH=),7.51(2H,d,J=3.6Hz,aromatic),7.39(3H,s,aromatic),6.44(1H,d,J=9.3Hz,NH),6.34(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.38(2H,m,H-1,3),5.10(1H,t,J=9.6Hz,H-2),5.00(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.34(1H,dd,J=4.5Hz,J=12.6Hz,H-6a),4.11(1H,t,J=4.5Hz,H-6b),3.89(1H,m,H-5),2.082,2.049,2.047,2.034(each 3H,each s,eachCH3);
13C-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):171.29,170.65,169.88,169.62(4C,ester C=O),165.91(1C,amide C=O),143.34,134.29,130.31,128.80,128.09,119.40(6C,aromatic C),128.94,127.83(2C,CH=CH),78.55(1C,C-1),73.65,72.79,70.78,68.43(4C,C-2,3,4,5),50.86(1C,C-6),20.73,20.71,20.60(4C,4×CH3);
IR(cm-1):3357(NH),3055,2961,2882(CH),1757(ester,C=O),1660,1634(amide,C=O),1573,1541,1369,1222,1091,1038,771;
MS(ESI(+)70V,m/z):478.0[M+H]+;
MS(ESI(-)70V,m/z):476.0[M-H]-;
Anal.Calcd for C23H27NO10 0.5H2O:C,56.79,H,5.80,N,2.88.Found,C,56.99,H,5.79,N,2.59.
实施例2
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺半水化合物(I-5)的制备
冰浴冷却下将咖啡酸1.5g(8.33mmol)加入到1.15g(28.75mmol)NaOH溶于11ml水所形成的溶液中,待全溶后慢慢滴加Ac2O 2.27ml(20.82mmol),滴加完后溶液变浑浊,撤去冰浴常温下搅拌反应1.5h。停止反应,冰浴下用10%H25O4溶液调pH至2-3左右,继续搅拌20min,过滤,滤饼用水充分洗涤数次,于红外灯下烘干得灰白色固体(全乙酰化咖啡酸)2.01g,收率91.36%。
将全乙酰化咖啡酸0.34g(1.3mmol)悬浮于10mL的干燥CH2Cl2中,慢慢滴加草酰氯0.70g(0.47mL,5.5mmol),溶液有澄清现象,之后滴加一滴无水DMF,大量气泡产生,溶液马上澄清,然后于室温下搅拌反应24h。减压下除去溶剂得到黄色固体,无需纯化直接投入下一步反应。
将化合物G1-NH2 0.5g(1.3mol)悬浮于7mL的CH2Cl2中,搅拌下加入碳酸钠(0.30g,2.8mmol)溶于水(7mL)所形成的溶液,有机层马上澄清。将制得的酰氯溶于CH2Cl2(4mL)中,然后慢慢滴入到以上的两相溶液中,之后于室温下搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏洞中,分出有机层,水层用CH2Cl2(10mL×1)萃取,有机相合并后用饱和NaHCO3溶液(10ml×2)洗涤,无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液减压蒸去溶剂。剩余物柱层析(1∶1,石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.22),得淡黄色泡沫状固体0.45g,收率58.4%,m.p.86-88℃;
[α]7 D=-6.85(c 0.365,CH3OH);
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.59(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.36(2H,m,aromatic),7.23(1H,d,J=8.4Hz,aromatic),6.39(1H,d,J=9Hz,NH),6.26(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.35(2H,m,H-1,3),5.10(1H,t,J=9.6Hz,H-2),4..98(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.34(1H,dd,J=4.5Hz,J=12.6Hz,H-6a),4.12(1H,dd,J=2.4Hz,J=4.5Hz,H-6b),3.88(1H,ddd,J=2.1Hz,J=4.2Hz,J=10.2Hz,H-5),2.313,2.301(each 3H,each s,each CH3),2.082,2.049,2.043,2.031(each 3H,each s,each CH3);IR(cm-1):3379(NH),2947(CH),1756(ester,C=O),1691,1636(amide,C=O),1537,1509,1224,1111,1040,839;
MS(ESI(+)70V,m/z):594.0[M+H]+;
MS(ESI(-)70V,m/z):592.1[M-H]-;
Anal.Calcd for C27H31NO14 0.5H2O:C,53.82,H,5.35,N,2.32.Found:C,53.63,H,5.53,N,2.21.
实施例3
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺一水化合物(I-6)的制备
冰浴冷却下将阿魏酸1.5g(7.73mmol)加入到0.8g(20.6mmol)NaOH溶于7.7ml水所形成的溶液中,待全溶后慢慢滴加Ac2O 0.91ml(9.66mmol),滴加完后溶液变浑浊,撤去冰浴常温下搅拌反应1.5h。停止反应,冰浴下用10%H2SO4溶液调pH至2~3,继续搅拌20min,过滤,滤饼用水充分洗涤数次,于红外灯下烘干得灰白色固体(乙酰化阿魏酸)1.74g,收率95.35%。
将乙酰化阿魏酸0.31g(1.3mmol)悬浮于10mL的干燥CH2Cl2中,慢慢滴加草酰氯0.70g(0.47mL,5.5mmol),溶液有澄清现象,之后滴加一滴无水DMF,大量气泡产生,溶液马上澄清,然后于室温下搅拌反应24h。减压下除去溶剂得到黄色固体,无需纯化直接投入下一步反应。
将化合物G1-NH20.5g(1.3mol)悬浮于7mL的CH2Cl2中,搅拌下加入碳酸钠(0.30g,2.8mmol)溶于水(7mL)所形成的溶液,有机层马上澄清。将制得的酰氯溶于CH2Cl2(4mL)中,然后慢慢滴入到以上的两相溶液中,之后于室温下搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏洞中,分出有机层,水层用CH2Cl2(10mL×1)萃取,有机相合并后用饱和NaHCO3溶液(10ml×2)洗涤,无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液减压蒸去溶剂。剩余物柱层析(1∶1,石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.22),得淡黄色泡沫状固体0.41g,收率55.8%,m.p.85-87℃;
[α]7 D=-15(c 0.34,CH3OH);
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.07(3H,m,aromatic),6.37(1H,d,J=9.3Hz,NH),6.27(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.37(2H,overlapping t,J=9.6Hz,H-1,3),5.10(1H,t,J=9.6Hz,H-2),4..99(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.34(1H,dd,J=4.2Hz,J=12.6Hz,H-6a),4.11(1H,dd,J=1.8Hz,J=14.4Hz,H-6b),2.32(3H,s,OCH3),2.32(1H,m,H-5),2.082,2.055,2.045,2.034(each3H,each s,each CH3);
IR(cm-1):3357(NH),3069,2945(CH),1754(ester,C=O),1684,1632(amide,C=O),1600,1536,1511,1224,1157,1122,1036,833;
MS(ESI(+)70V,m/z):566.0[M+H]+;
MS(ESI(-)70V,m/z):564.0[M-H]-;
Anal.Calcd for C26H31NO13H2O:C,53.51,H,5.70,N,2.40.Found:C,53.55,H,5.45,N,2.02.
实施例4
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺(I-14)的制备
1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(II-2)
2.5g无水NaOAc中加入35mlAc2O中,悬浮液加热至回流。控制回流速度,分批加入D-吡喃半乳糖(5.0g,0.029mol),继续回流1小时。冷却后将反应液倒入约250ml碎冰中,搅拌4小时,析出固体。过滤,冷水洗涤,得灰白色固体,无水乙醇50ml重结晶,得白色晶体5g,收率44.2%。m.p.147-149℃。(文献值mp.144-146℃[CN 1594342A])
1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-α-D-吡喃半乳糖(III-2)
三颈瓶中,将红磷(0.7g)悬浮于7.7ml乙酸,充分搅拌,缓慢滴加溴(4.18g,1.35ml,26.1mmol),控制温度低于20℃。滴加完毕,室温搅拌30min后,将II-2(5g,12.3mmol)分批加入,加毕,室温搅拌4h,加入8ml氯仿。混合物倒入冰水中,过滤,分出有机层,水层用氯仿萃取,有机层依次快速用水,饱和碳酸氢钠溶液,饱和氯化钠溶液洗涤,无水Na2SO4干燥。过滤,旋干溶剂,以石油醚/乙酸乙酯(2∶1)硅胶柱层析,真空干燥后得白色固体3.3g,收率63.2%。所得产物不稳定直接进行下一步反应。
叠氮基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖(IV-2)
将III-2(10g,0.024mol)溶于100ml丙酮,再将叠氮钠(3.16g,0.049mol)溶于水(25ml)所形成的溶液加入其中。混合物在常温下搅拌反应至经TLC检测原料点消失。旋出丙酮,晶体析出,过滤,粗品以石油醚/乙酸乙酯(2∶1)硅胶柱快速层析,得白色晶体8.9g,收率99.4%。m.p.99-100℃。(文献值:m.p.99-100℃[有机化学,2003,23(4):361-367])
2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基半乳糖(G2-NH2)
将IV-2(1g,2.68mmol)溶于乙酸乙酯/甲醇(1∶1)20ml的混合溶剂中,加入10%Pd/C0.1g,常压室温下氢化至经TLC检测原料点消失。硅藻土助滤,旋干,真空干燥得白色泡沫状固体0.85g,收率91.3%。化合物不稳定直接进行下一步反应。
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-2-丙烯酰胺(I-14)
将乙酰化咖啡酸0.46g(1.73mmol)悬浮于2mL氯仿中,冰浴下缓慢滴加1ml二氯亚砜,加热回流1h。减压除去溶剂得黄色油状物,无需纯化直接投入下一步反应。
化合物G2-NH20.5g(1.44mmol)溶于7mLCH2Cl2中,搅拌下加入碳酸钠(0.15g,1.4mmol)的水(7mL)溶液。将新鲜制得的酰氯溶于4ml CH2Cl2中,缓慢滴入到以上的两相溶液中,于室温下搅拌24h。将反应液移入分液漏斗中,分出有机层,水层用CH2Cl2(10mL×1)萃取,有机相合并后依次用饱和NaHCO3溶液(10ml×2),饱和NaCl溶液洗涤,无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液减压蒸去溶剂。剩余物石油醚/乙酸乙酯(3∶2)硅胶柱层析得白色固体0.48g,收率56.5%,m.p.103-105℃;
[α]16.5D=-7.1(c 0.2,CHCl3);
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.40-7.21(3H,m,aromatic),6.44(1H,d,J=8.7Hz,NH),6.27(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.47(1H,d,J=1.5Hz,H-4),5.35(1H,t,J=9.0Hz,H-1),5.18(2H,m,J=9.6Hz,H-2,3),4.16-4.10(3H,m,,H-5,6a,6b),2.38(3H,s,COCH3),2.32(3H,s,COCH3),2.17,2.06,2.05,2.01(each 3H,each s,each CH3);
IR(cm-1):3359(NH),2940(CH),1751(ester,C=O),1687(amide,C=O),1635(C=C),1537,1506,1221,1112,1050,836;
MS(ESI(+)70V,m/z):594.0[M+H]+;
Anal.Calcd for C27H31NO14:C,54.64,H,5.26,N,2.36.Found:C,54.62,H,5.22,N,2.17.
实施例5
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺(I-15)的制备
将乙酰化阿魏酸0.31g(1.3mmol)悬浮于10mL的干燥CH2Cl2中,慢慢滴加草酰氯0.70g(0.47mL,5.5mmol),溶液有澄清现象,之后滴加一滴无水DMF,大量气泡产生,溶液马上澄清,然后于室温下搅拌反应24h。减压下除去溶剂得到黄色固体,无需纯化直接投入下一步反应。
化合物G2-NH2 0.5g(1.44mmol)溶于7mLCH2Cl2中,搅拌下加入碳酸钠(0.15g,1.4mmol)的水(7mL)溶液。将新鲜制得的酰氯溶于4ml CH2Cl2中,缓慢滴入到以上的两相溶液中,于室温下搅拌24h。将反应液移入分液漏斗中,分出有机层,水层用CH2Cl2(10mL×1)萃取,有机相合并后依次用饱和NaHCO3溶液(10ml×2),饱和NaCl溶液洗涤,无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液减压蒸去溶剂。剩余物石油醚/乙酸乙酯(3∶2)硅胶柱层析得白色固体0.44g,收率54.3%,m.p.117-120℃;
[α]24D=-6.53(c 0.095,CHCl3);
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.61(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.12-7.03(3H,m,aromatic),6.39(1H,d,J=9.3Hz,NH),6.27(1H,d,J=15.9Hz,-CH=),5.47(1H,d,J=1.5Hz,H-4),5.37(1H,t,J=9.0Hz,H-1),5.19-5.17(2H,m,H-2,3),4.15-4.08(3H,m,,H-5,6a,6b),3.87(3H,s,OCH3),2.32(3H,s,COCH3),2.16,2.06,2.04,2.01(each 3H,each s,each CH3);
IR(cm-1):3357(NH),2942(CH),1751(ester,C=O),1686(amide,C=O),1633(C=C),1600,1535,1512,1224,1158,1123,1051,834;
MS(ESI(+)70V,m/z):566.0[M+H]+;
MS(ESI(-)70V,m/z):563.9[M-H]-;
Anal.Calcd for C26H31NO13:C,55.22,H,5.53,N,2.48.Found:C,55.52,H,5.93,N,2.17.
实施例6
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯酰胺半水化合物(I-16)的制备
将3,4-二甲氧基肉桂酸0.36g(1.73mmol)悬浮于2mL氯仿中,冰浴下缓慢滴加1ml二氯亚砜,室温下搅拌1h。减压除去溶剂得黄色固体,无需纯化直接投入下一步反应。
化合物G2-NH2 0.5g(1.44mmol)溶于7mLCH2Cl2中,搅拌下加入碳酸钠(0.15g,1.4mmol)的水(7mL)溶液。将新鲜制得的酰氯溶于4ml CH2Cl2中,缓慢滴入到以上的两相溶液中,于室温下搅拌24h。将反应液移入分液漏斗中,分出有机层,水层用CH2Cl2(10mL×1)萃取,有机相合并后依次用饱和NaHCO3溶液(10ml×2),饱和NaCl溶液洗涤,无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液减压蒸去溶剂。剩余物石油醚/乙酸乙酯(2∶1)硅胶柱层析得白色固体0.45g,收率58.4%,m.p.98-102℃;
[α]15.8D=-9.88(c 0.2450,CHCl3);
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.15(1H,d,J=8.4Hz,aromatic),7.02(1H,s,aromatic),6.87(1H,d,J=8.4Hz,aromatic),6.40(1H,d,J=9.3Hz,NH),6.21(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.47(1H,s,H-4),5.37(1H,t,J=9.0Hz,H-1),5.23-5.19(2H,m,H-2,3),4.19-4.10(3H,m,,H-5,6a,6b),3.93,3.89(each 3H,each s,each OCH3),2.17,2.07,2.04,1.95(each3H,each s,each CH3);
IR(cm-1):3466(NH),2938(CH),1751(ester,C=O),1677(amide,C=O),1630(C=C),1599,1516,1466,1370,1226,1083,1052,909,847;
MS(ESI(+)70V,m/z):538.0[M+H]+;
Anal.Calcd for C25H31NO12.0.5H2O:C,54.94,H,5.90,N,2.56.Found:C,54.92,H,6.34,N,2.64.
实施例7
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-丙烯酰胺(I-17)的制备
将2,3,4-三甲氧基肉桂酸0.41g(1.73mmol)悬浮于2mL氯仿中,冰浴下缓慢滴加1ml二氯亚砜,溶液立即澄清,室温下搅拌1h。减压除去溶剂得黄色油状物,无需纯化直接投入下一步反应。
化合物G2-NH20.5g(1.44mmol)溶于7mLCH2Cl2中,搅拌下加入碳酸钠(0.15g,1.4mmol)的水(7mL)溶液。将新鲜制得的酰氯溶于4ml CH2Cl2中,缓慢滴入到以上的两相溶液中,于室温下搅拌24h。将反应液移入分液漏斗中,分出有机层,水层用CH2Cl2(10mL×1)萃取,有机相合并后依次用饱和NaHCO3溶液(10ml×2),饱和NaCl溶液洗涤,无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液减压蒸去溶剂。剩余物石油醚/乙酸乙酯(3∶2)硅胶柱层析得白色固体0.25g,收率30.5%,m.p.91-94℃;
[α]19.9D=-1.24(c 0.225,CHCl3);
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(1H,d,J=15.9Hz,-CH=),7.21(1H,d,J=8.7Hz,aromatic),6.69(1H,d,J=8.7Hz,aromatic),6.40-6.34(2H,overlapping,-CH=,NH),5.47(1H,d,J=1.5Hz,H-4),5.37(1H,t,J=9.0Hz,H-1),5.23-5.18(2H,m,H-2,3),4.16-4.10(3H,m,,H-5,6a,6b),3.91,3.89,3.84(each 3H,each s,each OCH3),2.16,2.05,2.00,1.98(each 3H,each s,each CH3);
IR(cm-1):3349(NH),2941(CH),1751(ester,C=O),1684(amide,C=O),1626(C=C),1594,1536,1497,1228,1096,1046,909,801;
MS(ESI(+)70V,m/z):568.0[M+H]+;
Anal.Calcd for C26H33NO13:C,55.02,H,5.86,N,2.47.Found:C,54.70,H,5.92,N,2.18.
实施例8
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-氯苯基)-丙烯酰胺(I-18)的制备
将2-氯肉桂酸(0.32g,1.73mmol)悬浮于1ml二氯亚砜中,加热至回流,7h后停止反应,减压除去溶剂得黄色油状物,无需纯化直接投入下一步反应。
化合物G2-NH2 0.5g(1.44mmol)溶于7mLCH2Cl2中,搅拌下加入碳酸钠(0.15g,1.4mmol)的水(7mL)溶液。将新鲜制得的酰氯溶于4ml CH2Cl2中,缓慢滴入到以上的两相溶液中,于室温下搅拌24h。将反应液移入分液漏斗中,分出有机层,水层用CH2Cl2(10mL×1)萃取,有机相合并后依次用饱和NaHCO3溶液(10ml×2),饱和NaCl溶液洗涤,无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液减压蒸去溶剂。剩余物石油醚/乙酸乙酯(2∶1)硅胶柱层析得白色固体0.33g,收率44.6%,m.p.77-81℃;
[α]15.9D=-9.27(c 0.300,CHCl3);
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.61(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.49(1H,s,aromatic),7.39-7.29(3H,m,aromatic),6.49(1H,d,J=9Hz,NH),6.34(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.47(1H,d,J=1.5Hz,H-4),5.36(1H,t,J=9.0Hz,H-1),5.19-5.17(2H,m,H-2,3),4.16-4.07(3H,m,,H-5,6a,6b),2.16,2.06,2.04,2.01(each 3H,each s,each CH3);
IR(cm-1):3355(NH),3066,2965(CH),1751(ester,C=O),1688(amide,C=O),1636(C=C),1594,1538,1370,1225,1123,1083,1052,790;
MS(ESI(+)70V,m/z):512.0[M+H]+;
Anal.Calcd for C23H26ClNO10:C,53.96,H,5.12,N,2.74.Found:C,53.66H,5.44,N,2.43.
实施例9
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2,4-二氯苯基)-丙烯酰胺(I-19)的制备
将2,4-二氯肉桂酸(0.38g,1.73mmol)悬浮于1ml二氯亚砜中,加热至回流,2h后停止反应,减压除去溶剂得白色油状物,无需纯化直接投入下一步反应。
化合物G2-NH2 0.5g(1.44mmol)溶于7mL CH2Cl2中,搅拌下加入碳酸钠(0.15g,1.4mmol)的水(7mL)溶液。将新鲜制得的酰氯溶于4ml CH2Cl2中,缓慢滴入到以上的两相溶液中,于室温下搅拌24h。将反应液移入分液漏斗中,分出有机层,水层用CH2Cl2(10mL×1)萃取,有机相合并后依次用饱和NaHCO3溶液(10ml×2),饱和NaCl溶液洗涤,无水MgSO4干燥过夜。过滤,滤液减压蒸去溶剂。剩余物石油醚/乙酸乙酯(3∶2)硅胶柱层析得白色固体0.52g,收率65.8%,m.p.95-97℃;
[α]16.6D=-3.06(c 0.085,CHCl3);
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.96(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.52-7.26(3H,m,aromatic),6.50(1H,d,J=8.4Hz,NH),6.32(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.47(1H,d,J=1.5Hz,H-4),5.37(1H,t,J=9.0Hz,H-1),5.19-5.17(2H,m,J=9.6Hz,H-2,3),4.12-4.10(3H,m,,H-5,6a,6b),2.16,2.07,2.05,2.01(each 3H,each s,each CH3);
IR(cm-1):3369(NH),2961,2935(CH),1751(ester,C=O),1688(amide,C=O),1632(C=C),1584,1537,1370,1225,1123,1084,1051,789;
MS(ESI(+)70V,m/z):546.0[M+H]+;
Anal.Calcd for C23H25Cl2NO10:C,50.56,H,4.61,N,2.56.Found:C,50.27H,4.61,N,2.48
实施例10
甲基6-(3-苯基-丙烯酰胺基)-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-20)的制备
甲基D-吡喃葡萄糖苷(V-1)
将80g(0.44mol)干燥D-葡萄糖加入到500mL的无水甲醇中,室温搅拌下慢慢滴加含HCl的无水甲醇溶液(在0℃下将22mL的乙酰氯慢慢滴加入132.5mL的无水甲醇中),2h内滴完。反应液搅拌下回流反应20h,然后在冰浴下分批加入30g的无水碳酸氢钠,大量气泡产生,约30min加完,然后继续搅拌15min。反应液过滤,滤饼用无水甲醇洗涤,滤液在旋转蒸发仪上浓缩得微黄色固体,加入无水乙醇550mL重结晶,趁热过滤,黄色滤液放置析晶,过滤得白色颗粒状固体,红外灯下烘干得33.02g,m.p 169-171℃,为α型(V-1-1);(文献值:m.p.165-166℃[J.O.C.1957,22,1513-1514])。滤液浓缩后再次析晶得9.37g,m.p 95-98℃,为β型(V-1-2)。(文献值:m.p.95-100℃[Chem.Abstr.1941;7946])。
甲基6-O-对甲苯磺酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷(VI-1-1)
将V-1-1(8g,41.2mmol)溶于70mL的干燥吡啶中,在0℃不断搅拌下慢慢滴加对甲苯磺酰氯(7.44g,39.2mmol)溶于18mL干燥吡啶所形成的溶液,于2h内滴加完毕,在0℃下保温反应12h,再于室温下反应12h。然后于40℃下减压蒸去吡啶,黄色糖浆状剩余物溶于50mL氯仿中,用硫酸氢钾溶液(20mL×2),饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2),饱和食盐水(20mL×1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥过滤;过滤,滤液除去溶剂一开始得淡黄色糖浆状物,最后得淡黄色泡沫状固体13.7g(混合物)。柱层析(二氯甲烷/甲醇=20∶1-15∶1),得灰白色泡沫状固体7.56g,产率52.68%,m.p 99-103℃(文献值:m.p.124℃[ChemischeBerichte,1959,92:384-391])。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-D2O)δ(ppm):7.78(2H,d,J=8.1Hz,aromatic),7.32(2H,d,J=8.1,aromatic),4.64(1H,d,J=3.6Hz,H-1),4.28(2H,m,H-5,6a),3.73(1H,m,H-6b),3.66(1H,t,J=9.3Hz,H-3),3.46(1H,dd,J=3.6Hz,J=9.6Hz,H-2),3.39(1H,t,J=9.3Hz,H-4),3.29(3H,s,OCH3),2.41(3H,s,CH3).
甲基6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(VII-1-1)
将VI-1-1(7.56g,21.7mmol)溶于65.5mL干燥的DMF溶液中,将溶液加热至65℃后,将叠氮钠(7.06g,108.6mmol)分批慢慢加入其中,加完后升温至80℃反应,当TLC检测原料消失后停止反应。将反应液过滤,滤液减压除去DMF,剩余物柱层析(二氯甲烷/甲醇=10∶1)得淡黄色糖浆状物2.92g,产率61.37%。
IR(cm-1):3424(OH),2930,2842(CH),2102(N3),1176,1041,976,567
1H-NMR(300MHz,D2O)δ(ppm):4.74(1H,d,J=3.6Hz,H-1),3.70(1H,m,H-5),3.57(2H,m,H-6a,6b),3.48(2H,t,J=9.3Hz,H-2,3),3.36(3H,s,OCH3),3.39(1H,m,H-4).
甲基6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(G3-NH3)
将VII-1-1(1.88g,8.58mmol)溶于32mL的甲醇中,加入10%的Pd/C(0.4g)(含水40%),室温下氢化反应24h,然后将反应液在硅藻土下过滤,得无色透明液体,滤液在40℃下减压除去溶剂得到淡黄色糖浆状物,于真空干燥器中干燥24h后得到白色泡沫状固体1.47g,产率88.73%,直接投入下一步反应。
取少量柱层析后质谱鉴定。
MS(ESI(+)70V,m/z):194.0[M+H]+.
甲基6-(3-苯基-丙烯酰胺基)-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(I-20)
将肉桂酸0.22g(1.50mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)0.20g(1.50mmol)悬浮于10mL干燥的CH2Cl2中,然后将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)0.29g(1.50mmol)慢慢加入其中,溶液马上澄清,室温下反应23h后,将化合物G3-NH20.29g(1.50mmol)溶于3mL干燥的DMF所形成的溶液快速滴加入反应液中,溶液先混浊后澄清,在N2保护下室温反应24h。反应液于35℃下减压蒸除CH2Cl2,然后柱层析(20∶1-10∶1,CH2Cl2/CH3OH),(10∶1,CH2Cl2/CH3OH,Rf=0.23),所得到的固体于真空干燥器中干燥24h得白色固体0.25g,收率51.50%,m.p.208-210℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14(1H,t,J=5.7Hz,NH),7.56(2H,d,J=6.6Hz,aromatic),7.41(4H,m,aromatic,-CH=),6.77(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.04(1H,d,J=5.4Hz,OH),4.83(1H,d,J=4.8Hz,OH),4.77(1H,d,J=6.6Hz,OH),4.54(1H,d,J=3.6Hz,H-1),3.67(1H,ddd,J=2.1Hz,J=6Hz,J=13.8Hz,H-6a),3.41(2H,m,H-5,3),3.34(3H,s,OCH3),3.21(1H,m,H-6b,2),2.97(1H,h,J=5.4Hz,J=9.3Hz,H-4);
IR(cm-1):3483(OH),3326(NH),3084,3030,2942,2916(CH),1650,1603(amide,C=O),1564,1262,1249,1187,1151,1115,1053,1016,1006,846;
MS(ESI(+)70V,m/z):324.1[M+H]+;
MS(ESI(-)70V,m/z):322.0[M-H]-.
实施例11
甲基6-[3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷半水化合物(I-22)的制备
将全乙酰化咖啡酸0.40g(1.50mmol)和HOBt 0.20g(1.50mmol)悬浮于10mL干燥的CH2Cl2中,然后将EDCI 0.30g(1.57mmol)慢慢加入其中,溶液马上澄清,室温下反应18h后,将化合物G3-NH20.29g(1.50mmol)溶于3mL干燥的DMF所形成的溶液快速滴加入反应液中,溶液先混浊后澄清,在N2保护下室温反应7.5h。反应液于35℃下减压蒸除CH2Cl2然后柱层析(20∶1-10∶1,CH2Cl2/CH3OH),(10∶1,CH2Cl2/CH3OH,Rf=0.17),所得到的固体于真空干燥器中干燥24h得黄色固体0.25g,收率37.97%,m.p.183-185℃;
[α]7 D=+57.08(c 0.130,CH3OH);
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.13(1H,t,J=5.7Hz,NH),7.50(2H,m,aromatic),7.41(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.31(1H,d,J=8.4Hz,aromatic),6.75(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.05(1H,d,J=5.4Hz,OH),4.83(1H,d,J=4.8Hz,OH),4.77(1H,d,J=6.3Hz,OH),4.54(1H,d,J=3.6Hz,H-1),3.67(1H,ddd,J=1.8Hz,J=5.7Hz,J=13.5Hz,H-6a),3.50-3.25(2H,m,H-5,3),3.25(3H,s,OCH3),3.25-3.16(2H,m,H-2,6b),2.97(1H,m,J=5.4Hz,J=8.7Hz,H-4),2.294,2.286(each 3H,each s,each CH3);
13C-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.14,168.09(2C,ester C=O),164.99(1C,amide C=O),142.61,142.26,136.99,125.83,124.08,122.17(6C,aromatic C),133.83,123.28(2C,CH=CH),99.71(1C,C-1),72.95,71.95,71.88,70.29(4C,C-2,3,4,5),54.37(1C,OCH3),49.00(1C,C-6),20.29(2C,2×CH3);
IR(cm-1):3485(OH),3365(NH),2908,2844(CH),1766,1752(ester,C=O),1670,1631(amide,C=O),1545,1507,1285,1259,1125,1186,1040,844
MS(ESI(+)70V,m/z):440.1[M+H]+;
Anal.Calcd for C20H25NO10 0.5H2O:C,53.57,H,5.84,N,3.12.Found:C,53.61,H,6.18,N,3.41.
实施例12
甲基6-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷一水化合物(I-23)的制备
将乙酰化阿魏酸0.35g(1.50mmol)和HOBt 0.20g(1.50mmol)溶于15mL干燥的DMF中,然后将EDCI 0.30g(1.57mmol)慢慢加入其中,室温下反应12h后,将化合物G3-NH20.29g(1.50mmol)快速加入反应液中,在N2保护下室温反应8.5h。反应液于80℃下减压蒸除大部分DMF,然后柱层析(20∶1-10∶1,CH2Cl2/CH3OH),(10∶1,CH2Cl2/CH3OH,Rf=0.23),所得到的固体于真空干燥器中干燥24h得淡黄色固体0.45g,收率72.99%,m.p.104-106℃;[α]7 D=+52.38(c 0.160,CH3OH);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.06(1H,t,J=5.7Hz,NH),7.42(1H,d,J=15.7Hz,-CH=),7.31(1H,d,J=1.4Hz,aromatic),7.15(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.2Hz,aromatic),7.11(1H,d,J=8.1Hz,aromatic),6.75(1H,d,J=15.8Hz,-CH=),5.01(1H,d,J=5.3Hz,OH),4.79(1H,d,J=4.6Hz,OH),4.72(1H,d,J=6.4Hz,OH),4.54(1H,d,J=3.6Hz,H-1),3.81(3H,s,Ph-OCH3),3.66(1H,ddd,J=2.3Hz,J=5.9Hz,J=13.9Hz,H-6a),3.42(1H,m,H-5),3.39(1H,m,J=4.7Hz,J=9.1Hz,H-3),3.26(3H,s,OCH3),3.22(2H,m,H-2,6b),2.97(1H,m,J=5.4Hz,J=9.3Hz,H-4);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6-D2O)δ(ppm):8.13(1H,t,J=5.8Hz,NH),7.43(1H,d,J=15.8Hz,-CH=),7.31(1H,d,J=1.5Hz,aromatic),7.18(1H,dd,J=1.7Hz,J=8.3Hz,aromatic),7.13(1H,d,J=8.2Hz,aromatic),6.75(1H,d,J=15.8Hz,-CH=),4.56(1H,d,J=3.7Hz,H-1),3.82(3H,s,Ph-OCH3),3.65(1H,ddd,J=2.6Hz,J=5.9Hz,J=14Hz,H-6a),3.45(1H,ddd,J=2.5Hz,J=7.4Hz,J=9.7Hz,H-5),3.40(1H,t,J=9.2Hz,H-3),3.28(1H,m,H-6b),3.26(3H,s,OCH3),3.24(1H,dd,J=3.6Hz,J=9.5Hz,H-2),2.99(1H,t,H-4,J=9.1Hz);
IR(cm-1):3384(br,NH,OH),2935,2840(CH),1763(ester,C=O),1661,1619(amide,C=O),1545,1510,1263,1197,1155,1122,1048,830
MS(ESI(+)70V,m/z):412.1[M+H]+;
MS(ESI(-)70V,m/z):410.0[M-H]-;
Anal.Calcd for C19H25NO9 H2O:C,53.14,H,6.34,N,3.26.Found:C,53.25,H,6.24,N,2.97。
实施例13
甲基6-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-32)的制备
甲基α-D-吡喃半乳糖苷一水化合物(V-2-1)
将50g(0.28mol)干燥D-半乳糖加入至320ml无水甲醇中,室温搅拌下缓慢滴加含HCl的无水甲醇溶液(0℃冰浴下,13.75ml乙酰氯缓慢滴入83ml无水甲醇中),2.5h滴毕。反应液搅拌下加热回流反应12h。冰浴下,分批加入碳酸铅85g,室温搅拌3h。反应液硅藻土助滤,无水甲醇洗涤滤饼,滤液以活性碳脱色,减压浓缩得62g黄色糖浆,趁热加入15ml水,室温放置20h后5℃放置24h析晶,过滤,依次用80%乙醇(25ml),无水乙醇(10ml)洗涤,得白色晶体25g,收率42.1%,m.p.105~107℃。(文献m.p.107~112℃。[Aust.J.Chem.,1965,18,1303~1305].)
甲基6-O-对甲苯磺酰基-α-D-吡喃半乳糖苷(VI-2-1)
将V-2-1 1g(4.7mmol)溶于8ml干燥吡啶中,冰盐浴下,缓慢滴加对甲苯磺酰氯2.7g(14.1mmol)的7.2ml干燥吡啶溶液,于1h内滴毕。冰浴保温下继续反应2h后,加入3ml甲醇,缓慢加入1%稀盐酸约150ml,有固体析出,二氯甲烷(200ml×3)萃取,有机层用饱和NaHCO3溶液(200ml×3)洗涤,0℃下静置,过滤,干燥得白色絮状固体0.6g,收率36.6%,m.p.163~164℃dec.。(文献m.p.168℃dec.[Agric.Biol.Chem.,52(5),1313~1315,1988.])
甲基6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(VII-2-1)
将VI-2-18g(0.023mol)悬浮于160mlDMF(含水10%)中,加入叠氮钠4.49g(0.069mol),加热至80℃反应30h。减压旋干溶剂,剩余物柱层析(二氯甲烷∶甲醇=10∶1),得白色粉末3.7g,收率73.6%,m.p.172~176℃。(文献m.p.172~173℃[J.Org.Chem.1969,34,675-681.])
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):466~4.58(m,3H,3×OH),4.60(d,1H,J1,2=3Hz,H-1),3.74(d,1H,J=8.4Hz,H-2),3.63~3.53(m,3H,H-3,H-4,H-5),3.48(dd,1H,J=12.6Hz,H-6a),3.30(s,3H,OCH3),3.23(dd,1H,J=12.9Hz,H-6b)
甲基6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(G5-NH2)
将VII-2-1 1g(4.57mmol)溶于100ml甲醇,加入10%Pd-C0.1g,室温下氢化3h后,TLC检测无原料,硅藻土助滤,减压蒸除溶剂,真空干燥得白色泡沫状固体0.85g,收率96.5%,直接投下步反应。
取少量粗品柱层析(二氯甲烷∶甲醇=5∶1),经NMR,MS鉴定。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.51(1H,d,J=3.5Hz,H-1),3.84(5H,br,3×OH,NH2),3.67(1H,m,H-5),3.56~3.45(3H,m,H-2,H-3,H-4),3.23(3H,s,OCH3),2.76~2.63(2H,m,H-6a,H-6b);
MS(ESI(-)70V,m/z):191.7[M-H]-;
甲基6-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-32)
将3-甲氧基-4-乙酰基肉桂酸1.25g(5.3mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)0.72g(5.3mmol)溶于50ml干燥DMF中,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)1.02g(5.3mmol),溶液澄清,缓慢加入G5-NH2(1.02g,5.3mmol)的6ml干燥DMF溶液,室温下搅拌24h。反应液于80℃下减压蒸除溶剂,剩余物柱层析(二氯甲烷∶甲醇=20∶1),真空干燥得白色固体1.26g,收率57.8%,m.p.119~124℃;
[α]22.1 D=+120.25(c 0.0800,CH3OH);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.11(1H,t,J=5.8Hz,CONH),7.42(1H,d,-CH=),7.31(1H,d,J=1.8Hz,ArH),7.15(1H,dd,J=1.8Hz,J=8.3H,ArH),7.11(1H,d,J=8.2Hz,ArH),6.68(1H,d,J=15.8Hz,-CH=),4.55(1H,d,J=3.6Hz,H-1),4.56~4.48(3H,m,3×OH),3.82(3H,s,OCH3),3.68~3.64(2H,m,H-5,H-2),3.59~3.39(3H,m,H-3,H-4,H-6a),3.24(3H,s,OCH3),3.17(1H,m,H-6b),2.26(3H,s,OAc);
13C-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):168.35(1C,ester C=O),165.24(1C,amide C=O),151.04,140.15,133.88,123.20,122.38,111.60(6C,ArC),140.15,120.00(2C,CH=CH),100.11(1C,C-1),69.40,69.33,68.64,68.26(4C,C-2,C-3,C-4,C-5),40.37(C-6),55.78,54.45(2C,2×OCH3),20.32(1C,CH3);
IR(cm-1):3422(br,NH,OH),2939,2841(CH),1761(ester,C=O),1659,1620(amide,C=O),1549,1263,1198,1154,1124,1033,788;
MS(ESI(-)70V,m/z):410.1[M-H]-;
Anal.Calcd for C19H25NO9:C,55.47,H,6.13,N,3.40.Found:C,55.28,H,6.45,N,3.29.
实施例14
甲基6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷一水化合物(I-33)的制备
将3,4-二甲氧基肉桂酸0.46g(2.2mmol)和HOBt 0.3g(2.2mmol)溶于25ml干燥DMF中,加入EDCI 0.42g(2.2mmol),溶液澄清,缓慢加入G5-NH2(0.42g,2.2mmol)的3ml干燥DMF溶液,室温下搅拌24h。反应液于80℃下减压蒸除溶剂,剩余物柱层析(二氯甲烷∶甲醇=20∶1),真空干燥得白色固体0.42g,收率50.0%,m.p.113~114℃;
[α]20.8 D=+86.2(c 0.0650,CH3OH);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01(1H,t,J=5.9Hz,CONH),7.36(1H,d,J=15.7,-CH=),7.15(1H,d,J=1.9Hz,ArH),7.11(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.3Hz,ArH),6.98(1H,d,J=8.4Hz,ArH),6.56(1H,d,J=15.7Hz,-CH=),4.56(1H,d,J=3.6Hz,H-1),4.55~4.47(3H,m,3×OH),3.79(3H,s,OCH3),3.78(3H,s,OCH3),3.68~3.64(2H,m,H-5,H-2),3.59~3.39(3H,m,H-3,H-4,H-6a),3.24(3H,s,OCH3),3.17(1H,m,H-6b);
IR(cm-1):3397(br,NH,CH),2936,2838(CH),1657,1614(amide,C=O),1599,1515,1264,1141,1079,1023,847;
MS(ESI(+)70V,m/z):384.2[M+H]+;
Anal.Calcd for C18H25NO8.H2O:C,53.86,H,6.78,N,3.49.Found:C,53.70,H,6.74,N,3.65.
实施例15
甲基6-[3-(2-氯苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷四分之三水化合物(I-35)的制备
将2-氯肉桂酸0.40g(2.2mmol)和HOBt 0.3g(2.2mmol)溶于25ml干燥DMF中,加入EDCI0.42g(2.2mmol),溶液澄清,缓慢加入G5-NH2(0.42g,2.2mmol)的3ml干燥DMF溶液,室温下搅拌24h。反应液于80℃下减压蒸除溶剂,剩余物柱层析(二氯甲烷∶甲醇=20∶1),真空干燥得白色固体0.42g,收率53.2%,m.p.105~107℃;
[α]21.0 D=+100.5(c 0.1100,CH3OH);
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.14(1H,t,J=5.8Hz,CONH),7.62(1H,s,ArH),7.52(1H,m,ArH),7.42(3H,m,ArH,-CH=),6.75(1H,d,J=15.8Hz,-CH=),4.55(1H,d,J=3.6Hz,H-1),4.56~4.48(3H,m,3×OH),3.68~3.64(2H,m,H-5,H-2),3.59~3.39(3H,m,H-3,H-4,H-6a),3.24(3H,s,OCH3),3.17(1H,m,H-6b);
IR(cm-1):3416(br,NH,OH),2935,2838(CH),1660,1620(amide,C=O),1565,1228,1197,1146,1127,1044,785;
MS(ESI(+)70V,m/z):358.2[M+H]+;
MS(ESI(-)70V,m/z):356.0[M-H]-;
Anal.Calcd for C16H20ClNO6.0.75H2O:C,51.76,H,5.84,N,3.77.Found:C,51.70,H,5.61,N,4.26.
实施例16
甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺基]-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(I-51)的制备
将I-32 0.3g(0.73mmol),4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)0.05g(0.37mmol),三乙胺0.05ml(0.37mmol),醋酐0.69ml(7.3mmol),43ml吡啶加入100ml茄形瓶,室温下搅拌12h,反应液于40℃下减压蒸除溶剂,剩余物柱层析(石油谜∶乙酸乙酯=1∶1),真空干燥得白色固体0.29g,收率74.4%,m.p.224~226℃;
[α]21.9 D=+73.6(c 0.1250,CHCl3);
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.11~7.02(3H,m,ArH),6.31(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.97(1H,t,CONH),5.44(1H,d,J=3.3Hz,H-4),5.36(1H,dd,J=10.8Hz,J=3.4Hz,H-3),5.17(1H,dd,J=10.8Hz,J=3.6Hz,H-2),4.99(1H,d,J=3.6Hz,H-1),4.14~4.10(1H,m,H-5),3.86(3H,s,OCH3),3.62~3.56(1H,m,H-6a),3.40(3H,s,OCH3),3.37~3.31(1H,m,H-6b),2.31,2.19,2.09,2.00(each 3H,each s,4×OAc);
13C-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):170.88,170.36,169.71,168.69(4C,ester C=O),165.70(1C,amide C=O),151.31,141.06,133.61,123.11,120.76,111.34(6C,ArC),140.94,120.32(2C,CH=CH),97.20(1C,C-1),69.26(1C,C-4),68.29(1C,C-2),67.58(1C,C-3),66.58(1C,C-5),38.91(1C,C-6),55.89,55.51(2C,2×OCH3),20.72,20.65,20.54,20.54(4C,4×CH3);
IR(cm-1):3409(NH),2948,2842(CH),1762(ester,C=O),1661,1630(amide,C=O),1517,1227,1200,1046,837;
MS(ESI(+)70V,m/z):538.2[M+H]+;
Anal.Calcd for C25H31NO12:C,55.86,H,5.81,N,2.61.Found:C,55.54,H,6.17,N,2.47.
实施例17
片剂
取实施例18中所得化合物0.5g,淀粉2g,糊精1g混合,用适量30%乙醇作湿润剂,制粒,压片。
Claims (9)
6、权利要求1至5中任一项的化合物或其水合物,其中的水合物以结晶水的形式存在,结晶水的摩尔当量从0.5到10。
7、一种药物组合物,其中含有权利要求1至5中任一项的的化合物或其水合物和药学上可接受的载体。
8、权利要求1至5中任一项的化合物或其水合物在制备治疗血管生成性疾病的药物中的用途。
9、权利要求8的用途,其中血管生成性疾病是肿瘤或慢性炎症。
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