CN103288835A - E1活化酶抑制剂 - Google Patents

E1活化酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103288835A
CN103288835A CN2013101694424A CN201310169442A CN103288835A CN 103288835 A CN103288835 A CN 103288835A CN 2013101694424 A CN2013101694424 A CN 2013101694424A CN 201310169442 A CN201310169442 A CN 201310169442A CN 103288835 A CN103288835 A CN 103288835A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
aliphatics
independently
ring
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013101694424A
Other languages
English (en)
Inventor
S·P·兰格斯顿
E·J·奥尔哈瓦
S·维斯科西尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Millennium Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38180115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103288835(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharmaceuticals Inc filed Critical Millennium Pharmaceuticals Inc
Publication of CN103288835A publication Critical patent/CN103288835A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的抑制E1活化酶的化合物，含有该化合物的药物组合物，和使用该化合物的方法。该化合物可用于治疗疾病，特别是细胞增殖性疾病，其包括癌症、炎性疾病和神经变性疾病；以及与感染相关的炎症和恶病质。

Description

E1活化酶抑制剂
本申请是2007年1月31日递交的申请号为200780004410.1，发明名称为“E1活化酶抑制剂”的分案申请。
技术领域
本发明涉及治疗多种疾病——特别是细胞增殖性疾病，其包括癌症和炎性疾病——的化合物、组合物和方法。具体而言，本发明提供抑制E1型活化酶的化合物。
背景技术
泛素类分子(泛蛋白类分子，ubiquitin-like molecules，ub1s)对蛋白的翻译后修饰在细胞内是重要的调节过程，其在控制许多生物进程中起关键作用，所述生物进程包括细胞分裂、细胞信号转导和免疫应答。Ub1s是通过异构肽键将ub1的C-末端甘氨酸共价连接到靶蛋白上赖氨酸的小的蛋白质。泛素类分子改变靶蛋白的分子表面并且可影响所述靶蛋白的这类特性：如蛋白-蛋白相互作用、酶活性、稳定性和位置。
催化与ub1的C-末端甘氨酸形成酰基-腺苷酸中间产物的特异性E1酶，活化泛素和其它ub1s。然后，通过形成硫酯键中间产物，将活化的ub1分子转移到E1酶中催化剂的半胱氨酸残基。E1-ub1中间产物和E2偶联，导致硫酯交换，其中ub1被转移到E2的活性位点的半胱氨酸。然后，以直接或者通过与E3连接酶结合，通过与靶蛋白赖氨酸侧链的氨基形成异构肽键，将ub1结合到靶蛋白。
ub1修饰的生物效果依赖于正在谈论的目标。泛素(泛蛋白)是ub1s的最好的代表，泛素化修饰的结果是通过26S蛋白酶体降解多泛素化蛋白。通过包括泛素特异性E1活化酶、Uba1(泛素活化酶，UAE)、来自E2家族的结合酶和来自E3的RING或HECT的泛素连接酶的酶促级联(enzymatic cascade)，将泛素结合到其靶蛋白。参见Huang et al，Oncogene.23：1958-71(2004)。通过E2和E3蛋白的特定组合控制靶的特异性，其中＞40E2s和＞100E3s目前是已知的。除了泛素，有至少10种泛素类蛋白，相信通过特异性E1活化酶活化每一种，并且通过相似但不同的下游结合途径进行处理。已被E1活化酶识别的其它ub1包括Nedd8(APPBP1-Uba3)、ISG15(UBE1L)和SUMO家族(Aos1-Uba2)。
ub1Nedd8被异二聚体Nedd8-活化酶(APPBP1-Uba3)(NAE)活化，并且被转移到单一E2(Ubc12)，最后导致与滞蛋白连接。Neddylation的功能是活化涉及泛素化的基于滞蛋白的泛素连接酶，因此循环多种细胞周期和细胞信号蛋白，包括p27和I-κB。参见Pan et al.，Oncogene.23：1985-97，(2004)。ub1SUMO被异二聚体sumo活化酶(Aos1-Uba2)(SAE)活化，并且被转移到单一E2(Ubc9)，然后与多个E3连接酶配位，最后导致靶蛋白的Sumo化。Sumo修饰可影响靶蛋白的细胞内位置，并且SUMO家族成员修饰的蛋白涉及核转运、信号转导和应激反应。参见Seeier and Dejean，Nat Rev MoI Cell Biol.4：690-9，(2003)。Sumo化的功能包括活化细胞内信号途径(例如细胞因子、WNT、生长因子和类固醇激素信号)，其涉及转录调控；以及涉及控制基因组完整性控制的通路(例如DNA复制、对DNA损伤、重组和修复的应答)。参见Muller et al，Oncogene.23：1998-2006，(2004)。存在其它ub1s(例如ISG15、FAT1O、Apg12p)，其生物学功能仍在研究中。
通过E1活化酶活化调控的重要的特定通路是泛素-蛋白酶体通路(UPP)。如上面论述的，酶UAE和NAE在泛素化级联中两个不同的步骤下，调控UPP。在级联的第一步骤中，UAE活化泛素，而NAE通过活化Nedd8，负责活化基于滞蛋白的连接酶，其再被需要用于将泛素转移到某些靶蛋白。对于正常细胞维持，需要功能性UPP通路。在许多涉及转录、细胞周期进行和凋亡的重要调节蛋白中，UPP起中心作用，所述重要调节蛋白在包括肿瘤细胞的疾病状态中都是重要的。参见，例如King et al.，Science27A：1652-1659(1996)；Vorhees et al，CHn.Cancer Res.，9：6316-6325(2003)；和Adams et al，Nat.Rev.Cancer，4：349-360(2004)。增生的细胞对UPP的抑制特别敏感。参见，Drexler，Proc.Natl.Acad.ScL，USA94：855-860(1977)。在肿瘤形成中UPP通路的作用已导致作为潜在抗癌治疗的蛋白酶体抑制的研究。例如通过
Figure BDA00003166803800031
(bortezomib)的26S蛋白酶体对UPP通路抑制的调节已证明为某些癌症的有效治疗，并且被统一用于治疗复发的和难治的多发性骨髓瘤。其水平为NAE和UAE活性下游的基于滞蛋白的泛素连接酶所控制的蛋白质的实例包括CDK抑制剂p27Kip1和NFκB抑制剂IκB。参见，Podust et al，Proc.Natl.Acad.ScI，97：4579-4584，(2000)，和Read et al，MoI.Cell Biol，20：2326-2333，(2000)。对p27降解的抑制被期望抑制细胞发展通过细胞周期的G1和S期。IκB降解的干扰应该阻碍NF-κB的核定位、多种与恶性表型相关的NF-κB-依赖型基因的转录和对标准细胞毒疗法的抗性。另外，在大量促炎介质的表达中，NF-κB起重要作用，这表明在炎性疾病中的那些抑制剂的作用。而且，UPP的抑制已经表明为另外疗法的可用目标，例如炎性疾病包括如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、牛皮癣和再灌注损伤；神经变性疾病包括如帕金森病、阿尔茨海默病、三体重复疾病(triplet repeat disorders)；神经性疼痛；局部缺血性病症，例如中风、梗塞、肾病；和恶病质。参见，例如，Elliott and Ross，Am J Clin Pathol.116：637-46(2001)；Elliott et al，J MoI Med.81：235-45(2003)；Tarlac and Storey，J.Neurosci.Res.74：406-416(2003)；Mori et al.，Neuropath.Appl.Neurobiol.，31：53-61(2005)；Manning，Curr Pain Headache Rep.8：192-8(2004)；Dawson and Dawson，Science302：819-822(2003)；Kukan，/Physiol Pharmacol.55：3-15(2004)；Wojcik andDiNapoli，Stroke.35：1506-18(2004)；Lazarus et al，Am J Physiol.27：E332-41(1999)。
靶向E1活化酶提供对保持细胞分裂和细胞信号传导的完整性重要的多种生物化学途径进行干扰的独特的机会。E1活化酶在ub1结合途径的第一步骤下行使功能；因此，E1活化酶的抑制将特异性调节ub1修饰的下游生物后果。同样地，这些活化酶的抑制和ub1-结合的下游影响所形成的抑制，表明干扰细胞分裂、细胞信号传导和对于疾病机制重要的细胞生理学的数个方面完整性的方法。因此，E1酶例如UAE、NAE和SAE作为不同细胞功能的调节子，是潜在重要的治疗目标，用于鉴别疾病和病症治疗的新型方法。
发明内容
本发明提供有效的E1活化酶抑制剂的化合物特别是NAE。该化合物在体外和体内可用于抑制E1活性，并且可用于治疗细胞增殖性疾病特别是癌症，和其它与E1活性相关的疾病。本发明的化合物为由通式(I)：
Figure BDA00003166803800041
或其药学上可接受的盐，其中：在星号位置描述的立体化学构型表示相对的立体化学；
环A选自：
其中，环A中的一个环氮原子任选被氧化；
X是-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O-；
Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；
Ra选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rb一起形成＝O；或者Ra和Rc一起形成键；
Rb选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rb和Ra一起形成＝O；或者Rb和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rb和Re与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；
Rc选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Rc和Ra一起形成键；或者Rc和Rd一起形成＝O；
Rd选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rd和Rc一起形成＝O；或者Rd和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rd和Re’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；
Re是氢或C1-4脂肪族；或者Re和一个Rf与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；
Re’是氢或C1-4脂肪族；或者Re’和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re’和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；
每一Rf是独立地氢、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，条件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者两个Rf一起形成＝O；或者两个Rf与它们连接的碳原子一起形成3-到6-元碳环；或者一个Rf和Re与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和相邻的Rf1与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和一个Rf1一起形成双键；
每一Rf1独立为氢或氟代；或者一个Rf1和相邻的Rf与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf1和一个Rf一起形成双键；
Rf2是氢、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Rg是氢、卤代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂肪族、芳基、杂芳基、或杂环基；
每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任选取代的C1-4脂肪族基团；
Rj是氢、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的脂肪族、芳基或杂芳基；
Rk是氢、卤代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；
Rm是氢、氟代、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；或者Rm和Re与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rm和Re’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；
Rn是氢、氟代或任选取代的C1-4脂肪族基团；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；
每一R4独立为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4和氮原子一起形成4-到8-元杂环基环，其除了氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；
R4x是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；
R4y是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基环；或者
R4x和R4y与其连接的氮原子一起形成任选取代的4-到8-元杂环基环，其除了氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；并且
每一R5独立地为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；
每一R5x独立为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；
每一R6独立为任选地脂族族、芳基或杂芳基；和
m是0、1、2或3，条件是当m为0时，Y是-C(Rm)(Rn)-。
在一些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，由具有式(I-A)的特征：
Figure BDA00003166803800091
或其药学上可接受的盐，其中：在星号位置描述的立体化学构型表示相对的立体化学；
环A选自：
Figure BDA00003166803800092
其中，环A中的一个环氮原子任选被氧化；
X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；
Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；
Ra选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；
Rb选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Rc选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；
Rd选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Re是氢或C1-4脂肪族；或者Re和Rf与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环；
Re’是氢或C1-4脂肪族；
每一Rf是独立地氢、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，条件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者两个Rf一起形成＝O；或者两个Rf与它们连接的碳原子一起形成3-到6-元碳环；或者一个Rf和Re与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环；
Rg是氢、卤代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；
每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任选取代的C1-4脂肪族基团；
Rj是氢、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的脂肪族、芳基或杂芳基；
Rk是氢、卤代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；
Rm是氢、氟代、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；和
Rn是氢、氟代或任选取代的C1-4脂肪族基团；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；
每一R4独立为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4和所述氮原子一起形成4-到8-元杂环基环，其除了所述氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；
R4x是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代；
R4y是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代，或者任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基环；或者
R4x和R4y与其连接的氮原子一起形成任选取代的4-到8-元杂环基环，其除了氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；并且
每一R5独立地为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；
每一R5x独立为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；
每一R6独立为任选地脂族族、芳基或杂芳基；和
m是0、1、2或3。
本发明的化合物包括如上一般描述的那些化合物，并且进一步本文的详细描述和实施例所限定和描述。
如本文使用的术语″E1″、″E1酶″或″E1活化酶″指涉及活化或促进泛素或泛素类(统称″ub1″)与靶分子结合的相关的ATP-依赖性活化酶家族的任意一个成员。E1活化酶通过腺苷酰化/硫醇中间产物形成行使功能以通过转硫醇反应将适当的ub1转移到各自的E2结合酶。所形成的活化的ub1-E2促进ub1与靶蛋白的最终结合。多种在细胞信号传导、细胞周期和蛋白质转换起作用的细胞蛋白是通过E1活化酶(例如NAE、UAE、SAE)调节的ub1连接的底物。除非上下文另有说明，术语″E1酶″意味着指任何E1活化酶蛋白，其包括但不限于nedd8活化酶(NAE(APPBP1/Uba3))、泛素活化酶(UAE(Uba1))、sumo活化酶(SAE(Aos1/Uba2))或ISG15活化酶(Ube1L)，优选人NAE、SAE或UAE，更优选NAE。
术语″E1酶抑制剂(E1enzyme inhibitor)″或″E1酶的抑制剂(inhibitor of E1enzyme)″被用来表示具有如本文所限定的结构的化合物，其可以与E1酶相互作用，并且抑制其酶活性。抑制性E1酶促活性指减少E1酶活化泛素类(ub1)与底物肽或蛋白质结合的能力(例如泛素化、neddylation、sumo化)。在不同的实施方式中，这类E1酶活性的减少是至少大约50％、至少大约75％、至少大约90％、至少大约95％或至少大约99％。在不同的实施方式中，减少E1酶促活性需要的E1酶抑制剂的浓度小于大约1μM、小于大约500nM、小于大约100nM、小于大约50nM或小于大约10nM。
在一些实施方式中，这些抑制是选择性的，即在比产生另一种不相关的生物效应需要的抑制剂浓度更低的浓度下，E1酶抑制剂减少一种或多种E1酶(例如NAE、UAE或SAE)促进ub1与底物肽或蛋白结合的能力。在一些这类实施方式中，在比减少不同E1酶的酶促活性所需的抑制剂浓度更低的浓度下，E1酶抑制剂减少E1酶活性。在其它实施方式中，E1酶抑制剂也减少另一种E1酶的酶促活性，优选牵涉涉及癌症的通路调控的酶(例如NAE和UAE)。
本文使用的术语″大约″指近似、在......范围内、大致或大概。当术语“大约”与数字范围联合使用时，通过扩大所列出数值的上下界限进行修改。一般而言，本文使用的术语“大约”修改所提出的数值的上下界限的偏差为10％。
如本文所用，术语“脂肪族的”指直链、支链或环状C1-12烃，其为完全饱和的或者其含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳香族的。例如，合适的脂肪族基团包括取代的或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基基团和它们的混合物，例如环烷基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。在不同的实施方式中，脂肪族基团含有1至10、1至8、1至6、1至4或者1、2或3个碳。
术语“烷基”、“烯基”和“炔基”，单独使用或作为较大部分的一部分使用，指含有1至12个碳原子的直链或支链脂肪族基团。为本发明的目的，当连接脂肪族基团与分子剩余部分的碳原子是饱和的碳原子时，术语“烷基”将被使用。然而，烷基基团可以包括在其它碳原子上的不饱和。因此，烷基基团不限制地包括甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。术语“烷氧基”指-O-烷基基团。
为本发明的目的，当连接脂肪族基团与分子剩余部分的碳原子形成碳-碳双键的一部分时，术语“烯基”将被使用。烯基基团无限制地包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。
为本发明的目的，当连接脂肪族基团与分子剩余部分的碳原子形成碳-碳三键的一部分时，术语“炔基”将被使用。炔基基团无限制地包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
术语“脂环族的”，单独使用或作为较大部分的一部分使用，是指饱和的或部分不饱和的、具有3至大约14元的环状脂族环体系，其中脂族环体系任选地被取代。在一些实施方式中，脂环族是含有3-8或3-6个环碳原子的单环烃。非限定性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施方式中，环脂族是含有6-12、6-10或6-8个环碳原子的桥连或稠合的双环烃，其中该双环体系中的任何独立环具有3-8成员。
在一些实施方式中，脂环族环上的两个邻近的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元至6元芳族环或3元至8元非芳族环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因此，术语“脂环族”包括这样的脂族环，其稠合至1个或多个芳环、杂芳环或杂环基环。非限定性的实例包括二氢化茚基(茚满基，indanyl)、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、八氢化萘基或四氢化萘基，其中所述连接基或连接点位于脂族环上。
术语“卤代脂肪族”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”指脂肪族、烷基、烯基或炔基，情况可以是，它们被一个或多个卤素原子取代。如本文使用的术语“卤素”或“卤代”指F、Cl、Br或I。术语“氟代脂肪族”指卤代脂肪族，其中卤素是氟代。
术语“芳基”和“ar-”，单独使用或作为较大部分的一部分使用，例如，“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”，是指C6至C14芳烃，其包括一至三个环，其中的每个环被任选取代。优选地，芳基是C6-10芳基。芳基不受限制地包括苯基、萘基和蒽基。在一些实施方式中，在芳环上的两个相邻的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元至6元芳环或者4元至8元非芳环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因而，术语“芳基”，如本文所用，包括其中芳环被稠合到一个或多个杂芳基、脂族环或杂环的基团，其中所述连接基或连接点位于芳香环上。此类稠合环体系的非限定性的实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、茚满基、菲啶基、四氢化萘基、吲哚基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可以是单环的、双环的、三环的或多环的，优选为单环的、双环的或三环的，更优选为单环的或双环的。术语“芳基”可以与术语“芳基基团”、“芳基部分”和“芳环”交替使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”基团包含共价连接至烷基的芳基，其中的任一个独立地被任选取代。优选地，芳烷基基团是C6-10芳基(C1-6)烷基，其包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。
术语“杂芳基”和“杂芳基(heteroar-)”，单独使用或作为较大部分例如杂芳烷基或“杂芳烷氧基”的一部分，是指这样的基团：其具有5至14个环原子的基团，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个在环排列中共享的π电子；以及除碳原子之外具有1到4个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。因此，当用于指杂芳基的环原子时，术语“氮”包括氧化氮(如以吡啶N-氧化物)。某些5元杂芳基基团的氮原子也是可取代的，如在下面进一步定义。杂芳基包括而不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚、嘌呤基、1，5-二氮杂萘和蝶啶基。
在一些实施方式中，在杂芳基上的两个相邻的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元-6元芳环或者4元-8元非芳环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因而，术语“杂芳基”和“杂芳-”，如本文所用，也包括其中杂芳环稠合至一个或多个芳环、脂族环或杂环的基团，其中所述连接基或连接点位于杂芳环上。非限定的实例包括：吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。所述杂芳基可以是单环、双环、三环或多环的，优选为单环、双环或三环的，更优选为单环或双环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳基团”交替使用，任何所述术语包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选取代。
如本文所用，术语“芳族环”和“芳族环体系”是指任选取代的单环、双环或三环基团，所述基团具有0-6个，优选0-4个环杂原子，且具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子。因而，术语“芳族环”和“芳族环体系”包含芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclicring)”被交替使用，并且指稳定的3元至7元单环，或者指稠合的7元至10元或桥连6元至10元双环杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且除碳原子之外具有一个或多个、优选1至4个如上所定义的杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环中，氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基)。杂环可以在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子处与其侧基连接，以及任何环原子可以是任选取代的。此类饱和或部分不饱和杂环基包括而不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂草基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。
在一些实施方式中，在杂环上的两个相邻的取代基连同居间的环原子一起，形成任选取代的稠合5元到6元芳族环或者3元到8元非芳族环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因此，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环(heterocyclic ring)”和“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”在此被互换使用，并且包括这样的基团：其中杂环被稠合至一个或多个芳环、杂芳环或脂族环，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基或连接点位于该杂环上。杂环基团可以是单环、双环、三环或多环，优选单环、双环或三环，更优选单环或双环。术语“杂环烷基”是指由杂环取代的烷基基团，其中烷基和杂环基部分独立地被任选取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”拟包括具有多个不饱和位点的环，但不拟包括芳基或杂芳基部分，如本文定义。
术语“连接基”或“连接体”指连接化合物两部分的有机部分。连接体典型地包括原子如氧和硫，单元如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-，或原子链如亚烷基链。连接体的分子量典型地在约14至200的范围，优选地在14至96的范围，其长度可达约6个原子。在一些实施方式中，连接体是被任选取代的C1-6亚烷基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基基团。“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即，-(CH2)n-，其中n为正整数，优选从1至6、从1至4、从1至3、从1至2、或从2至3。取代亚烷基链是其中的一个或多个亚甲基氢原子用取代基替代的聚亚甲基基团。合适的取代基包括如下针对取代脂肪族基团所描述的那些取代基。亚烷基链也可以在一个或多个位置上用脂肪族基团或取代的脂肪族基团取代。
亚烷基链也可以由官能团任选中断。当内部的亚甲基单元被官能团替代时，亚烷基链被该官能团“中断”。合适的“干扰官能团”的实例包括-C(R*)＝C(R*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO-、-N(R+)C(O)N(R+)-、-N(R+)CO2-、-C(O)N(R+)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+)-、-C(NR+)＝N-、-C(OR*)＝N-、-N(R+)-N(R+)-或-N(R+)S(O)2。每个R+，独立地为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基，或在同一的氮原子上的两个R+，连同该氮原子一起，形成5至8元芳族环或非芳族环，所述环除了氮原子外还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子。每个R*独立地为氢或任选取代脂族基、芳基、杂芳基或杂环基。
用-O-中断的C3-6亚烷基链的实例包括-CH2OCH2-、-CH2O(CH2)2-、-CH2O(CH2)3、-CH2O(CH2)4、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)3、-(CH2)3O(CH2)-、-(CH2)3O(CH2)2-和-(CH2)4O(CH2)-。其它的用官能团“中断的”亚烷基链的实例包括-CH2GCH2-、-CH2G(CH2)2、-CH2G(CH2)3、-CH2G(CH2)4、-(CH2)2GCH2-、-(CH2)2G(CH2)2、-(CH2)2G(CH2)3-、-(CH2)3G(CH2)-、-(CH2)3G(CH2)2-和-(CH2)4G(CH2)-，其中G为上面所列举的“中断”官能团的一个。
为清晰起见，在此所述的所有的二价基团，例如包括上述亚烷基链连接体，以及变量V1、V2、T1、T2、T3和T4，拟从左向右读取，其中所述变量出现的分子式或结构的读取也相应地从左到右。
本领域的普通技术人员将意识到，当具有中断的亚烷基链与官能团相连时，某些结合对于药物使用是不足够稳定的。只有稳定的或化学上可行的化合物在本发明的范围内。所述稳定的或化学上可行的化合物是指这样的化合物，当该化合物在湿度或其它化学反应条件不存在的情况下，保持在从约-80℃至约+40℃、优选约-20℃至约+40℃的温度下至少一周时，其化学结构基本上没有改变，或这样的化合物，其保持其完整性足够久以用于向患者进行治疗性或预防性施用。
术语“取代的”，如本文所用，意思为指定部分的氢基用规定取代基的基团替代，条件是取代导致稳定的或化学上可行的化合物。术语“可取代的”，当用于指定的原子时，指连接到该原子的是氢基，所述氢基可以被合适的取代基的基团替代。
词语“一个或一个以上取代基”如本文所用，是指取代基的数量，基于可用的结合部位的数量，其等于从1至可能的取代基的最大数量，条件是满足上述稳定性和化学上的可行性的条件。除非另外说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且所述取代基可以是相同的或不同的。如本文所用，术语“独立地选自”指对于单个化合物中给定变量的多个情况而言，可以选择的相同的或不同的值。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基和类似物的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基和类似物中的杂芳基部分)基团可以包含一个或多个取代基。在芳基或杂芳基基团的不饱和碳原子上的合适取代基的实例包括：-卤代、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2Ro、-O-CO2Ro、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR*，-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-NR+SO2Ro、-NR+SO2(R+)2、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*、和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中Ro是任选取代的脂肪族基团或芳基，且R+和R*如上定义，或为两个相邻的取代基，它们同它们居间的原子一起，形成5-6元不饱和的或部分不饱和的环，所述环具有0-3个选自N、O和S的环原子。
脂肪族基团或非芳族杂环可以用一个或多个取代基取代。所述脂肪族基团或非芳族杂环的饱和碳上的合适取代基的实例包括而不限于上面所列举关于芳基或杂芳基基团的不饱和碳的那些取代基和下列：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R+)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Ro、＝N-NHSO2Ro或＝N-R*，其中每个R*和Ro如上定义。为清晰起见，术语“取代的脂肪族”指具有至少一个非脂肪族取代基的脂肪族基团。
杂芳环或非芳族杂环的可取代氮原子上的合适的取代基包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2Ro、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-SO2Ro、-SO2N(R*)2、-C(＝S)N(R*)2、-C(＝NH)-N(R*)2、和-NR*SO2Ro；其中每个R*和Ro如上定义。
除非另外说明，本文描述的结构意味着包括这样的化合物，其仅在一个或多个同位素富集的原子的存在上不同。例如，除了氢原子由氘或氚替代或者碳原子由13C-或14C-富集的碳替代之外，具有本结构的化合物在本发明的范围内。
对于本领域的技术人员而言显然的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有这些互变异构形式均在本发明的范围内。除非明确限定立体化学构型，本文描述的结构意味着包括结构的所有立体化学形式；即对每个不对称中心的R和S构型。因此，除非另有说明，单个的立体化学异构体以及本化合物的对应异构体和非对应异构体的混合物在本发明的范围内。作为实例，式(I)的化合物的承载Ra的碳原子具有R或S构型，其中Ra是羟基。R和S立体化学异构体以及它们的混合物被包含在本发明的范围内。
除非另有说明，在给定不对称中心的，当立体化学构型由结构描述时，描述的构型表示相对于分子中其它不对称中心的立体化学。当立体化学构型由化学名称描述时，名称(rel)、(R*)和(S*)表示相对立体化学，而名称(R)、(S)、(+)、(-)和(abs)表示绝对立体化学。
在式(I)的化合物中，星号位置描述的立体化学构型表示相对立体化学，除非明确说明表示绝对立体化学。优选地，化合物的非对映体纯度为至少80％、更优选为至少90％、进一步更优选为至少95％、以及最优选为至少99％。如本文使用的术语″非对映体纯度″指具有描述的相对立体化学的化合物的量，其被表达为存在的所有非对映异构体的全部量的百分比。
在一些实施方式中，星号位置描述的立体化学构型表示绝对以及相对立体化学。优选地，化合物的对映体纯度为至少80％、更优选为至少90％、进一步更优选为至少95％、以及最优选为至少99％。如本文使用的术语″对映体纯度(enantiomeric purity)″指具有描述的绝对对立体化学的化合物的量，其被表达为描述的化合物和其对映异构体的全部量的百分比。
确定非对映体纯度和对映体纯度的方法是本领域公知的。通过能定量区分化合物和其非对映异构体的任何分析方法确定非对映体纯度。适合的分析方法包括但不限于核磁共振分光检定法(NMR)、气相色谱法(GC)和高效液相色谱法(HPLC)。相似的，通过能定量区分化合物和其对映异构体的任何分析方法确定对映体纯度。适合的分析方法包括但不限于GC或HPLC，其使用手性柱分析填充材料。如果首先衍生光学富集衍生试剂例如Mosher酸，那么也可以通过NMR区分对映异构体。
在式(I)的化合物中，X是-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O。每一Rf1独立地是氢或氟代；或者一个Rf1与相邻的Rf和居间碳原子一起形成环丙基环；或者一个Rf1和一个Rf一起形成双键。Rf2是氢、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族。在一些实施方式中，X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-。在某些实施方式中，X是-CH2-、-NH-或-O。在某些特定实施方式中，X是-O-。
在式(I)的化合物中，Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-，其中Rm和Rn如上所述。在一些实施方式中，Rm是氢、氟代、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2或C1-4脂肪族，或者Rm和Rn一起形成＝O。在一些实施方式中，Y是-O-或-CH2。
在式(I)的化合物中，m是0、1、2或3，条件是当m是0时，Y是-C(Rm)(Rn)-。在一些实施方式中，m是1、2或3。在某些特定实施方式中，m是1。
在式(I)的化合物中，Ra选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rb一起形成＝O；或者Ra和Rc一起形成键。在一些实施方式中，Ra选自氢、氟代、-CN、N3、C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5和-OC(O)OR5。在一些实施方式中，Ra选自氢、-OH、-OCH3、C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族和氟代。在某些实施方式中，Ra选自氢、-OH、-OCH3、-CH3和氟代。在某些特定实施方式中，Ra是-OH。
在式(I)的化合物中，Rc选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Rc和Ra一起形成键；或者Rc和Rd一起形成＝O。在一些实施方式中，Rc是氢、氟代、-CN、N3、C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5和-OC(O)OR5。在某些实施方式中，Rc是氢、-OH、-OCH3或氟代。在某些特定实施方式中，Rc是氢或-OH。
在式(I)的化合物中，Rb选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rb和Ra一起形成＝O；或者Rb和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rb和Re与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代。
在式(I)的化合物中，Rd选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rd和Rc一起形成＝O；或者Rd和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rd和Re’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代。
在一些实施方式中，Rb和Rd分别独立选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族。在一些实施方式中，Rb和Rd的一个是C1-4脂肪族，并且另一个是氢。在一些实施方式中，Rb和Rd的每一个是氢。
在一个实施方式中，Rα和Rc分别是-OH，并且Rb和Rd分别是氢。在另一个实施方式中，Ra是-OH，并且Rb、Rc和Rd的每一个是氢。在另一个实施方式中，Ra是-OH，Rc是氟代或-OCH3，并且Rb和Rd分别是氢。在另一个实施方式中，Ra是-OH，Rb是-CH3，Rc是氢或-OH，并且Rd是氢。在另一个实施方式中，Ra和Rc一起形成键，并且Rb和Rd每一个是氢。
在式(I)的化合物中，每一Rf是独立地氢、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，条件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者两个Rf一起形成＝O；或者两个Rf与它们连接的碳原子一起形成3-到6-元碳环；或者一个Rf和Re与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和相邻的Rf1与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和一个Rf1一起形成双键。在一些实施方式中，每一Rf独立是氢或C1-4脂肪族。在一些如此实施方式中，每一Rf独立地是氢或-CH3。在某些实施方式中，一个Rf是氢或-CH3，并且另一个Rf是氢。在某些特定实施方式中，每一Rf是氢。
在式(I)的化合物中，Re是氢或C1-4脂肪族；或者Re和Rf与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代。在一些实施方式中，Re是氢或C1-4脂肪族。在一些如此实施方式中，Re是氢或-CH3。在某些实施方式中，Re是氢。
在式(I)的化合物中，Re’是氢或C1-4脂肪族；或者Re’和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re’和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代。在一些实施方式中，Re’是氢或C1-4脂肪族。在某些特定实施方式中，Re’是氢。
在式(I)的化合物中，环A选自：
Figure BDA00003166803800261
其中Rg、Rh、Rj和Rk如上所定义，并在下面进一步限定。
在式(I)的化合物中，每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任选取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施方式中，每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NH-(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族)或任选取代的C1-4脂肪族基团。在某些实施方式中，Rh是氢或氯代。在某些特定实施方式中，Rh是氢。
在式(I)的化合物中，每一Rj是氢、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的脂肪族、芳基或杂芳基。在一些实施方式中，每一Rj独立是氢、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH-(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族)或任选取代的C1-4脂肪族基团。在某些实施方式中，Rj是氢或C1-4脂肪族。在某些特定实施方式中，Rh是氢。
在式(I)的化合物中，Rk是氢、卤代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施方式中，每一Rk独立为氢、卤素、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH-(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族)或任选取代的C1-4脂肪族基团。在某些实施方式中，Rk是氢、卤素或C1-4脂肪族。在某些特定实施方式中，Rk是氢。
在一些实施方式中，式(I)的化合物由至少下面一个特征所表征：
(a)X是-O-；
(b)Y是-O-或-CH2-；
(c)Ra是-OH；
(d)Rb和Rd每一个独立是氢或C1-4脂肪族；
(e)Rc是氢、氟代、或-OR5；
(f)Re和Re’每一个是氢；
(g)每一个Rf是氢；
(h)每一个Rh是氢；
(i)Rj是氢或C1-4脂肪族；
(j)Rk是氢、卤素或C1-4脂肪族；
(k)m是1；和
(l)星号位置描述的立体化学构型表示绝对立体化学。
在式(I)的化合物中，Rg是氢、卤代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基。
在一些实施方式中，Rg是氢、C1-6脂肪族、C1-6氟代脂肪族、卤素、-R1g、-R2g、-T1-R1g、-T1-R2g、-V1-T1-R1g和-V1-T1-R2g，其中变量R1g、R2g、V1和T1具有下面描述的值。
T1是用独立选自R3a或R3b的0-2个取代的C1-6亚烷基链，其中该亚烷基链任选被下列基团中断：-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-、或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任选地形成3至7元环的一部分。
在一些实施方式中，T1是用一个或两个独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的基团任选取代的C1-4亚烷基链。
在某些实施方式中，T1是用一个或两个独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族的基团任选取代的C1-4亚烷基链。
每个R3a独立地选自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、和-C(O)NH(C1-4烷基)。
每个R3b独立地为用R3a或R7任选取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的两个取代基R3b连同与它们相连的碳原子一起，形成3元至6元脂环族环。
每个R7独立地为任选取代的芳环或杂芳环。
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-、或-C(R6)＝N-O-。在一些实施方式中，V1是-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、N(R4)SO2、N(R4)SO2N(R4)、或N(R4)CO2-。在某些如此实施方式中，V1是-N(R4)C(O)-或-N(R4)C(O)N(R4)-。在其它实施方式中，V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-或-N(R4)-。
每一R1g独立为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环族环。
每个R2g独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
本发明也涉及以式(II)为特征的式(I)的化合物的亚属：
Figure BDA00003166803800301
或其药学上可接受的盐，其中环A和变量X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
本发明也涉及以式(III)为特征的式(I)的化合物的亚属：
Figure BDA00003166803800302
或其药学上可接受的盐，其中Q是＝N-或＝C(Rk)-，并且变量X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
本发明多种特定实施方式涉及式(III)的化合物的亚属，其由式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)和(III-F)表示：
Figure BDA00003166803800311
或其药学上可接受的盐，其中变量Q、Ra、Rc、Rg、Rh和Rj具有上面式(I)所描述值和优选值。
本发明的一个实施方式涉及式(I)的化合物，其中Rg是任选取代的芳基、杂芳基、杂环基。在一些如此实施方式中，本发明涉及以式(IV)为特征的式(I)的化合物的亚属：
Figure BDA00003166803800312
或其药学上可接受的盐，其中：
环B是具有0到3个环氮原子和任选地另外一个选自氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳基或杂芳基；和
变量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
在一些实施方式中，Rg为任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或三嗪基，其中Rg中的一个环氮原子被任选氧化。在某些特定实施方式中，Rg是任选取代的苯基、咪唑基或三唑基。
环B中可取代的环碳原子优选用0-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族基、或任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或者两个相邻的取代基与居间环原子一起形成取代的稠合4-到8-元芳香环或非芳香环，所述环具有选自O、N和S的0-3个环杂原子。
在一些实施方式中，环B用独立选自下列的0-2个取代基取代：氟代、-CN、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、NR4-C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-C(O)N(R4)2、-CO2R5、-OR5、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代。变量R4、R5、R6、R4x、R4y和R5x具有上面式(I)描述的值。
本发明的另一个实施方式涉及式(I)的化合物，其中Rg是-V1-T1-R1g、-V1-R1g、-T1-R1g、-T1-V1-R1g。R1g是任选取代的单或双环芳基、杂芳基、杂环基或脂环基。在一些实施方式中，C1-4亚烷基链任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代。在某些实施方式中，T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族的一个或两个基团取代。在一些实施方式中，V1是-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-或-N(R4)CO2-。在某些如此实施方式中，V1是-N(R4)C(O)-或-N(R4)C(O)N(R4)-。在其它实施方式中，V1是-C(R5)＝C(R5)、-C≡C-、-O-、-S-或-N(R4)-。在某些如此实施方式中，V1是-N(R4)-。
在一些实施方式中，本发明涉及以式(V)为特征的式(I)的化合物的亚属：
Figure BDA00003166803800331
或其药学上可接受的盐，其中：
V1是-N(R8)-、-O-或-S-；
R8是氢或C1-4脂肪族；
T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代；
环C为任选取代的3-到8-原杂环或脂环族环，或者任选取代的5-或6-元芳基或杂芳基环；和
变量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
在一些如此实施方式中，T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代、C1-4脂肪和C1-4氟代脂肪族的一个或两个基团取代。
在一些实施方式中，环C用0-2个Ro和0-2个R8o取代，其中每一Ro独立为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族基、或任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或在同一饱和环碳原子上的两个Ro连同该碳原子，形成任选取代的3-到8-元螺环脂环族环或杂环；或两个相邻的Ro连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合4-到8-元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子；
每一R8o独立选自C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、卤素、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；和
变量R4x、R4y和R5x具有上面式(I)描述的值。
在一些如此实施方式中，环C是C3-6脂环族、苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环，其中任意一个由0-2个Ro和0-2个R8o取代。
在某些实施方式中，T1是C1-2亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代，并且环C是C3-6脂环族、苯基、噁唑基或异噁唑基环，其中任意一个由0-2个R8o取代，或者稠合到任选取代的苯环、二氧戊环或二噁烷环。
本发明的另一个实施方式涉及以式(VI)为特征的式(I)的化合物的亚属：
Figure BDA00003166803800351
或其药学上可接受的盐，其中：
T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x和-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代；
环C为3-到8-原杂环或脂环族环，或者5-或6-元芳基或杂芳基环，这些环的任意一个由0-2个Ro和0-2个R8o取代；和
变量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、Ro、R8 o、R4x、R4y、R5x和m具有上面式(I)-(V)所描述值和优选值。
在特定的实施方式中，本发明涉及式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
T1是C1-2亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代——的一个或两个基团取代；和
环C是苯基，其由0-2个R8o取代，并且任选稠合到任选取代的苯环、二氧戊环或二噁烷环。
本发明的另一个实施方式涉及以式(VII)为特征的式(I)的化合物的亚属：
Figure BDA00003166803800361
或其药学上可接受的盐，其中：
V2是-N(R8)-、-O-或-S-；
R8是氢或C1-4脂肪族；
环D是任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环族环；和
变量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj和m具有上面式(I)所描述值和优选值。
在一些实施方式中，v2是-N(R8)-。在某些实施方式中，V2是-NH-。
在一些实施方式中，环D是单、双或三环体系。在一些实施方式中，环D是单环或双环体系。在一些这样的实施方式中，环D选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、氮茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基(萘啶基)、喋呤基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、茚满基、菲啶基、四氢化萘基、吲哚基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、二环庚基和二环辛基。在某些实施方式中，环D是任选取代的茚满基、四氢化萘基或苯并二氢吡喃基。
环D可不被取代，或者可以在其构成环的任何一个或两个上进行取代，并且取代基可以是相同的或不同的。具体而言，环D中每一可取代的饱和环碳原子不取代或由＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-N(R4)2、＝N-OR5、＝N-NHC(O)R5、＝N-NHSO2R6、＝N-R5或-Rp取代。环D中每一可取代的不饱和环碳原子不取代或由-Rp取代。环D中每一可取代的环碳原子不取代或由-R9p取代。-Rp和-R9p具有下面描述的值。
每个Rp独立地为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族族、任选取代的芳基、杂环基、或杂芳基；或同一饱和碳原子上的两个Rp连同它们连接的碳原子一起，形成任选取代的3-到6-元螺环脂环族环。
每一-R9p独立为-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或C1-4脂肪族，其任选用R3或R7取代。
在一些实施方式中，每一Rp独立选自卤素、C1-6脂肪族、C1 -6氟代脂肪族、-R1p、-R2p、-T2-R1p、和-T2-R2p；或者在同一饱和碳原子上的两个Rp连同它们连接的碳原子一起，形成任选取代的3-到6-元螺环脂环族环。变量R1p、R2p和T2具有下面描述的值。
T2是C1-6亚烷基链，其任选由R3a或R3b取代。
每一R1p独立为任选取代的芳基、杂芳基或杂环基基团。
每一R2p独立为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
在一些实施方式中，环D选自：
Figure BDA00003166803800391
每一Rp独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；
每一R8p独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，条件是当R8p位于与环氧原子相邻的位置时，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)，并且进一步条件是当两个R8p被连接到同一碳原子时，一个必须选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的两个R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2；或者同一碳原子上的两个R8p连同它们连接的碳原子一起形成3-到6-元螺环；
s是0、1、2、3或4；
t是0、1或2；和
变量R4x、R4y、R5x具有上面式(I)描述的值。
在一些实施方式中，每一R8p独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的两个R8p连同它们连接的碳原子一起形成3-到6-元螺环；条件是当R8p位于与环氧原子相邻的位置时，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)；和
S是0、1或2。
本发明的另一个实施方式涉及式(I)的化合物，其中：
Rg是-N(R8)(R9)；
R8是氢或C1-4脂肪族；
R9是氢、C1-4脂肪族、-T3-R9a或-T4-R9b；
T3是C1-4亚烷基链，其由独立选自R3a或R3b的两个取代；
T4是C2-6亚烷基链，其由独立选自R3a或R3b的两个取代；
R9a是-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5，-S(O)R6，-SO2R6，-SO2-N(R4)，，-C(R5)＝N-OR5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2或-C(＝NR4)-OR5；和
R9b是卤素、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)CO2R5、-O-CO2-R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)S(O)2R6、或-N(R4)SO2-N(R4)2。
在一些如此实施方式中，R9是氢或C1-6脂肪族或C1-6氟代脂肪族，其任选用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代。
在特定的实施方式中，本发明涉及以式(VIII)为特征的式(I)的化合物的亚属：
Figure BDA00003166803800411
或其药学上可接受的盐，其中：
在星号位置描述的立体化学构型表示绝对的立体化学；和
变量Q、Ra、Rb、Rc、Rd、Rg、Rh和Rj具有上面式(I)-(VII)描述的值或优选的值。
在一些实施方式中，本发明涉及以式(VIIIa)为特征的式(I)的化合物的亚属：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ra是-OH；
Rb和Rd每一个独立为氢、氟代或C1-4脂肪族；
Rc是氢、氟代或-OR5x；
R8是氢或C1-4脂肪族；
每一Rp独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；
每一R8p独立选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，条件是当R8p位于与环碳原子相邻的位置时，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)，并且进一步条件是当两个R8p被连接到同一碳原子时，一个必须选自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的两个R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2；
R4x是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；
R4y是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基环；或者
R4x和R4y连同它们连接的氮原子一起形成任选的4-到8-元杂环基环，除了氮原子，其还具有独立选自N、O和S的0-2个环杂原子；
每一R5x独立是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；
s是0、1、2、3或4；和
t是0、1或2。
环A亚属的描述和式(I)描述的变量X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf也被运用到式(II)-(VIII)。使用本发明描述变量的优选值组合的化合物业在本发明的范围内。
式(I)的代表性的化合物实例在表1中示出：
表1：E1活化酶抑制剂
Figure BDA00003166803800441
Figure BDA00003166803800451
Figure BDA00003166803800461
Figure BDA00003166803800471
Figure BDA00003166803800481
Figure BDA00003166803800501
Figure BDA00003166803800511
Figure BDA00003166803800521
Figure BDA00003166803800531
Figure BDA00003166803800541
上面表1的化合物也可由下面的化学名称确定：
Figure BDA00003166803800561
Figure BDA00003166803800571
Figure BDA00003166803800581
Figure BDA00003166803800591
Figure BDA00003166803800601
Figure BDA00003166803800611
Figure BDA00003166803800621
Figure BDA00003166803800631
Figure BDA00003166803800641
一般合成方法
本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法和/或通过参考下面所示的方案以及随后的合成实施例进行制备。示例性合成路线在下面的方案1-10以及实施例中提出。方案1：合成4-取代的((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)氨基磺酸甲酯的一般路线
上述方案1示出制备式(I)的化合物的一般路线，其中环A具有式A-ii。本领域普通技术人员将意识到式(I)的化合物，其中环A不是A-ii，可通过相同的一半路线制备，这开始于与i类似的适当的起始材料。
合成例如式i的氯-取代吡咯并嘧啶的方法是已知的(P.Reigan et al，Bioorg.Med.Chem.Lett，2004，14，5247-5250；J.Heterocyclic Chem.，1988，25，1633-1639)。如在方案I中所示，在升高的温度下，在质子溶剂例如丁醇或异丙醇中，使用适当的碱例如DIPEA或Et3N，例如通过适当的取代胺或硫醇(参见Pathak，A.K.；Pathak，V.；Seitz，L.E.；Suling，W.J.；Reynolds，R.C.，J.Med.Chem.2004，47，273-276)，完成式i的化合物转化为取代的吡咯并嘧啶i(方法A)。可选地，在存在碱例如KOH情况下，在回流温度下，可将吡咯并嘧啶i与适当取代的醇在H2O中偶联(方法B)。式i的化合物也可用格氏试剂(Grignard reagent)在存在乙酰丙酮铁的THF中处理(方法C)以提供碳取代的吡咯并嘧啶。化合物iv从ii通过用适当碱例如NaH、LiHMDS或碳酸铯，在升高温度下在DMF中打开环氧化物iii而制备(方法D)。
为了制备式(I)化合物——其中Rc和Rd每一个是氢，可在该阶段实行脱氧。因此，通过用氯苯基硫碳酸酯和适当的碱例如DMAP在DCM中处理，实现式iv的化合物烷基化以提供黄原酸盐(方法E)。通过用自由基源如Bu3SnH和自由基引发剂如AIBN在回流甲苯中处理，实现式v化合物脱氧(方法F)。接下来，用含水酸例如AcOH去保护(方法G)提供式vii的化合物。
式vii的二醇的伯醇被选择性保护，例如用大甲硅烷基保护基如TBDMS。接下来，用乙酸酐处理提供式viii的保护的醇(方法H)。使用氟化物试剂例如氟化氢吡啶，在碱性溶剂如吡啶中对伯醇的选择性去保护提供式ix的化合物(方法I)。用新制备的氯磺酰胺x进一步处理，提供倒数第二个氨基磺酸酯xi(方法J)。根据方法K通过用碱例如氨水在MeOH中处理除去乙酸盐，产生式xii的化合物。
方案2：合成4-取代的((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)氨基磺酸甲酯的另一条路线
式(I)的化合物——其中Rg是-N(R4)2可通过另一种过程制备，其中混合离去基例如砜的后面阶段的中间产物被取代胺直接取代。如在方案2中所示，在方法B描述的条件下用苄硫醇处理式i的化合物提供式xiv的苄基硫烷基吡咯并嘧啶。接下来，用方法D-F中列出的条件处理提供式xiv的化合物。化合物xiv与氧化剂例如m-CPBA，在DCM中在存在碱如碳酸氢钠的情况下反应，以提供式xv的砜(方法L)。
然后，通过使用碱如DEPEA在高沸点质子溶剂如EtOH中，在升高温度下适当取代胺合成式xvi的化合物(方法M)，该过程与文献过程相似(Lin，X.；Robins，M.J.，Organic Lett.2000，2，3497-3499)。以与方案1描述方式类似的方式，使用方法G描述的过程，完成保护基的去除，以给出式xvii的二醇。合成叔-丁基苯磺酰氯氨基甲酸酯xviii的方法是已知的(Hirayama et al，Biorg.Med.Chem.，2002，10，1509-1523)，并且使用受阻碱(hindered base)如2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶，将该试剂选择性地与伯醇在溶剂例如AcCN中反应，以提供式xix的Boc氨基磺酸酯(方法N)。根据方法O的TFA-去保护产生式xx的化合物。将化合物xv转化为xvi对用于溶液相文库合成具有潜在的益处。
方案3：取代的环氧化物的合成
Figure BDA00003166803800671
合成中间产物烯烃二醇xxi的方法是已知的(Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids，2002，21，65-72)。在用m-CPBA处理后，二醇xxi被转化为环氧二醇xxvii。接下来使用对甲氧基苯甲醛二甲基乙缩醛保护二醇提供环氧化物iii。可选地，xxi的伯醇的TBDPS-保护后，进行PDC氧化给出α，β-不饱和酮xxii。将MeLi加入到Et2O中的酮中给出叔醇xxiii，并且用THF中的TBAF处理以提供二醇xxiv。环氧化和二醇保护提供保护的取代的环氧化物xxvi。
方案4：合成取代的氨基茚满的一般路线
Figure BDA00003166803800681
用于制备式xxx的4-氨基茚满基化合物的氨基茚满或者商业上可获得的或者通过在方案4中强调的文献方法制备。式xxviii的适当取代的茚满酮用(R)-2-氨基-2-苯乙醇处理以提供期望的中间产物亚胺。接下来，与适当的还原剂例如四氢硼酸钠在存在AcOH的情况下反应，给出式xxix的氨基醇(方法P)。用醋酸高铅处理，然后在HCl中回流，给出式xxx的氨基茚满(方法Q)。本领域技术人员将意识到在方法P中(S)-2-氨基-2-苯乙醇的应用可被用来提供茚满xxx的相对的对映体。
方案5：合成4-取代的((1S，2S，4R)-2，3-二羟基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲基氨基硫酸酯的一般路线
Figure BDA00003166803800682
式(I)的化合物，其中Rc是-OR，可如方案5列出的进行制备。因此，式iv的化合物，如在方案1种制备的，被直接转化为式xxxi的三醇(方法G)。用2，2-二甲氧基丙烷和酸性催化剂如p-TSA一水化合物，在丙酮中保护两个仲醇提供异丙叉xxxii(方法R)。通过方法J与氯磺酰胺x进一步反应——如在方案1中所描述的，提供式xxxiii的氨基硫酸酯。根据方法S，使用酸TFA，在存在水的条件下除去异丙叉产生式xxxiv的化合物(II-C)。可选地，三醇xxxi在伯醇羟基下可被选择性氨磺酰化，并且如在方案2方法N-O中描述的去保护，以给出式xxxiv的化合物。
方案6：合成4-氨基和4-酰胺基取代的((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环戊基)甲基氨基硫酸酯的一般路线
Figure BDA00003166803800691
根据在方案1中描述的方法制备式xxxv的化合物。用含水酸如AcOH处理苄胺xxxv，提供胺xxxvi(方法G)。使用TBDMSCl和适当的碱如咪唑在DMF中选择性保护伯醇，给出式xxxvii的化合物(方法T)。通过用适当取代的式xxxviii(X＝Cl、OH、-OC(O)R5)的酰化剂和适当的碱如吡啶处理实现二酰化作用，以提供式xxxix的化合物(方法U)。使化合物xxxix经历在方法I-K中描述的条件提供完全去保护的类似物x1以及酰胺x1i。
方案7：合成4-取代的((1S，2S，4R)-4-{7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲基氨基硫酸酯的一般路线
Figure BDA00003166803800701
式(I)的化合物——其中Ra和Rc一起形成键，和式(I)的化合物——其中Ra-Rd的每一个是氢，可按照方案7所列出的制备。按照方案5的过程制备式x1ii的三醇。选择性保护伯醇以给出式x1iii的二醇(方法T)，然后通过在适合溶剂如DMF中的1，1′-硫代羰基二咪唑对其烷基化，以产生间二氧杂环戊烯-硫酮x1iv(方法U)。用1，3-二甲基-2-苯基-1，3，2-二氮磷啶在适当溶剂如THF中处理提供式x1v的烯烃(方法V)，其被暴露于在方法I-J中列出的条件，以提供氨基硫酸酯x1vi。在氢气氛中，在存在催化剂如碳上钯(palladium on carbon)的情况在EtOAc中氢化，给出式x1vii的饱和的氨基硫酸酯(方法W)。
方案8：合成5-氟代吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA00003166803800711
式(I)的化合物——其中Rk不是氢，按照在方案8-9中所列出的制备。通过用SelectfluorTM(1-氯甲基-4-氟代-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯))和AcCN中的AcOH处理，实现将i转化为氟代氯吡咯并嘧啶x1vii。根据方法A-C，化合物x1viii接着用适当取代基取代，并根据方案1继续实施式(I)的化合物。
方案9：4，5-二取代的((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲基氨基硫酸酯的另一个路线
Figure BDA00003166803800712
按照在方案1中所示的制备式x1ix，并且通过用NIS处理将其转化为碘化物(方法X)。使用多种钯-催化的偶联条件如Sonagashira偶联(CuI、PdCl2(PPh3)2、DIPEA、R1C≡CH，方法Y)，可将碘化物1转化为式1i的化合物。按照在方案1中所示的方法，将式li的化合物转化为式(I)最终的化合物。
方案10：合成((2S，3S，4R，5R)-5-(4-(烷基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基)甲基氨基硫酸酯
Figure BDA00003166803800721
式(I)的化合物——其中Y是-O-，可从化合物1viii制备。式1viii化合物的合成已在文献(Ugarkar，B.G.；Castellino，A.J.；DaRe，J.S.；Ramirez-Weinhouse，M.；Kopcho，J.J.；Rosengren，S.；Erion，M.D.，J.Med.Chem.，2003，46，4750-4760)中报道，并且在方案10中列出。将D-核糖转化为1ii的方法是已知的(Inokawa，S.；Kitagawa，H.；Seo，K.；Yoshida，H.；Ogata，T-，Carbohydr.Hydr.Res.，1973，30，127-132)。使用硼烷-THF复合物的硼氢化-氧化作用提供1iii，使用硫酸对其整体去保护。使用2，2-二甲氧基丙烷保护四醇1iv，接下来使用TBDMS-Cl保护伯醇给出醇1vi。使用CCl4和HMPT在甲苯中，选择性氯化提供单一对应体1vii。使用式i的化合物糖基化给出式1viii的中间产物，其可根据上面的方案1、2和6进一步被加工。
方案11：合成2-((1S，2S，4R)-4-4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2-羟基环戊基)乙基磺酰胺
Figure BDA00003166803800731
式(I)的化合物，其中X是CH2，可从化合物vii制备。如在方案11中所示，使用TRDMS-Cl、适当碱如三乙胺和4-DMAP，将二醇vii被保护为二-TBDMS醚1ix(方法Z)。使用含水酸再升高温度下，将伯TBDMS基团选择性去保护为1x(方法AA)。通过使用TPAP和适当氧化剂如NMO氧化醇1x，得到醛1xi(方法AB)。用(二乙氧基磷酰基)-甲磺酸乙酯和n-BuLi处理醛1xi(方法AC)给出烯烃1xii，其使用适合的还原剂如四氢硼酸钠在乙醇中接着还原为磺酰酯1xiii(方法AD)。使用TBAI，在微波条件下，将前面的酯水解(方法AE)给出磺酸1xiv，其通过中间产物磺酰氯被转化为保护的氨磺酰1xv(使用亚硫酰氯，然后二噁烷中的氨水，方法AF)。使用适当的试剂如THF中的TBAF对TBDMS去保护(方法AG)提供氨磺酰1xvi。
方案12：合成(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)乙烯氨磺酰
Figure BDA00003166803800741
式(I)的化合物——其中X是-CH＝，可从化合物1xi制备。如在方案12所示，叔-丁基{[(二苯基磷酰基)甲基]磺酰}氨基甲酸酯用n-BuLi处理，并且所形成的试剂与醛1xi混合(方法AH)，以给出保护的乙烯基氨磺酰1xvi。使用适当的刘易斯酸如ZnBr2将Boc基团去保护(方法AI)，以提供1xvii。使用适当的试剂如THF中的TBAF实行最终的TBDMS基团去保护(方法AJ)，以给出Ixviii。
方案13：4-取代的((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲基磺酰胺的一般路线
Figure BDA00003166803800751
式(I)的化合物——其中X是NH，可从化合物Ix制备。如在方案13所示出的，用N-Boc-氨磺酰在Mitsunobu条件下如三苯膦和DEAD在乙酯中升高温度下，处理醇Ix，以提供保护的磺酰胺1xix(方法AK)。使用适当的酸如含水HCl使TBDMS基团去保护(方法AL)以提供1xx。使用适当的试剂如二氯甲烷中的TFA实行最终的Boc基团去保护(方法AM)，以给出1xxi。
方案14：4-取代的((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲基N甲基磺酰胺的一般路线
Figure BDA00003166803800752
式(I)的化合物，其中X是-N(CH3)-，可从化合物1xix制备。如在方案14所示出的，用适当的试剂如THF中的LiAlH4，在升高温度下，还原磺酰胺，以提供保护的N-甲基磺酰胺1xxii(方法AN)。使用适当的酸如含水HCl(方法AL)将TBDMS基团去保护(方法AL)，以提供1xxiii。
方案15：合成((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷]氧基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲磺酸甲酯
Figure BDA00003166803800761
式(I)的化合物——其中X是O并且m＝2，可从化合物1x制备。如在方案14所示出的，使用甲磺酰氯和适当的碱如DCM中的三乙胺将醇1x转化到适当的离去基团(方法AO)。使用适当的亲核试剂如DMSO中的氰化钠在升高温度下，用腈基取代所形成的甲磺酰基(方法AP)以提供腈1xxx，使用适当的还原剂如DCM中的DIBAL将其还原为醛1xxxi(方法AQ)。使用适当试剂如甲醇中四氢硼酸钠进一步还原1xxxi，提供醇1xxxii(方法AR)。用磺胺化试剂如乙腈中的氯氨磺酰在存在适当的碱如三乙胺的情况下处理1xxxii，提供保护的氨基磺酸酯1xxxiii(方法J)。根据方法AS，通过用酸如吡啶/THF中HF.吡啶处理除去TBDMS，产生式1xxxiv的化合物。
方案16：合成(1S，2R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基氨基磺酸酯和(1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基氨基磺酸酯的非对映异构体混合物
Figure BDA00003166803800771
式(I)的化合物——其中X是O和m＝0，可从3-环戊烯-1-醇(1xxxv)制备。如在方案16所示，通过使用磺酰氯和适当碱如DCM中吡啶和DMAP将醇转化到适当离去基团如甲磺酰基Ixxxvi，激活醇1xxxv(方法AT)。用碱1xxxvii在存在DMF中碳酸铯的情况下，在升高温度下，处理甲磺酰基Ixxxvi(方法AU)提供1xxxviii。用适当手性二羟基化试剂如叔-丁基醇中的AD-混合-α(Sigma-Aldrich)处理烯烃1xxxviii(方法AV)给出二醇1xxxix，其在如方法J所述使用氯磺酰胺磺胺化后提供氨基硫酸酯xc和xci的非对映异构体的混合物(方法AW)。
本发明进一步提供用于制备式(I)化合物的合成的中间产物。在一个实施方式中，本发明提供式(IX)的化合物：
Figure BDA00003166803800781
其中：
描述的立体化学构型表示绝对的立体化学；
Rb是氟代、C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族；
Raa和Rbb每一个独立为氢或羟基保护基，或者Raa和Rbb一起形成环式二醇保护基；和
变量Rd、Re和Rf具有上面式(I)描述的值和优选值。
如本文使用的术语″羟基保护基″指如此化学基团：i)与底物的羟基官能团反应形成保护的底物；ii)其对保护底物将经历的反应条件稳定；和iii)在与存在于底物中的其它官能度相容的条件下，从保护底物可除去以释放羟基官能团。1，2-和1，3-二醇的羟基基团可被单独保护，或可与环式二醇保护基共同保护。适合的羟基保护基和二醇保护基可在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，3rd Ed.，John Wiley&c Sons Inc.，NY(1999)中发现。
在特定的实施方式中，式(VIII)的化合物可由下式表达：
Figure BDA00003166803800791
本发明也提供式(X)的化合物：
Figure BDA00003166803800792
其中：
描述的立体化学构型表示绝对的立体化学；
Raa是氢或羟基保护基；和
Rbb是氢或羟基保护基；或
Raa和Rbb一起形成环式二醇保护基；和
Rb，Rd，Re，and Rf具有上面式(I)描述的值和优选值。
在一个实施方式中，式(X)的化合物以式(Xa)为特征：
Figure BDA00003166803800801
其中：
Ar是任选取代的芳基。在一些实施方式中，Ar是任选取代的苯基。在某些实施方式中，Ar是对-甲氧基苯基。
在某些特定实施方式中，式(Xa)的化合物选自：
Figure BDA00003166803800802
其中Ar是按照上面式(Xa)所描述。
本发明也提供式(XI)或式(XII)的化合物：
其中：
描述的立体化学构型表示绝对的立体化学；
Raa是氢或羟基保护基；和
Rbb是氢或羟基保护基；
Rcc是氢或羟基保护基；或
Raa和Rbb一起形成环式二醇保护基；或
Raa和Rcc一起形成环式二醇保护基；和
环A和变量Rb、Rd、Re和Rf具有上面式(I)描述的值和优选值。
在一些实施方式中，化合物以式(XIa)或(XIIa)为特征：
Figure BDA00003166803800811
在某些实施方式中，本发明涉及选自下列的化合物：
Figure BDA00003166803800812
在某些其它实施方式中，本发明涉及选自下列的化合物：
Figure BDA00003166803800813
其中Raa和Rcc分别独立为羟基保护基，或Raa和Rcc一起形成环式二醇保护基。
在某些其它实施方式中，本发明涉及选自下列的化合物：
Figure BDA00003166803800821
其中Raa和Rbb每一个独立为羟基保护基。在一些实施方式中，Raa和Rbb被选择以允许选择性的保护和去保护。在某些实施方式中，Raa是酰基保护基，并且Rbb是甲硅烷基保护基。在特定的实施方式中，Raa是乙酰基或取代的乙酰基，并且Rbb是叔-丁基-二甲基甲硅烷基或叔-丁基二苯基甲硅烷基。
本发明的应用
本发明的化合物是有效的E1酶活性抑制剂。具体而言，设计化合物为NAE、UAE和/或SAE的抑制剂。抑制剂指包括减少ub1结合到靶蛋白的E1酶促效果的化合物(例如减少泛素化、neddylation、sumo化)，减少ub1结合介导的细胞内信号传导，和/或减少ub1结合介导的蛋白质水解(例如抑制滞蛋白依赖性泛素化和蛋白质水解(例如泛素-蛋白媒体通路))。因此，可以体外或体内、或在细胞或动物模型中根据本文进一步详细提供的方法或本领域已知的方法，测定本发明的化合物抑制E1酶活性的能力。可以直接评估所述化合物结合或调节E1酶活性的能力。或者，也可通过间接的细胞分析，或通过E1活化对下游的影响来评估E1抑制对下游的抑制(例如抑制滞蛋白依赖性泛素化和蛋白质水解)的分析来评估化合物的活性。例如可通过检测ub1-结合底物(例如ub1结合的E2s、neddylated滞蛋白、泛素化的底物、sumo化的底物)评估活性；检测下游蛋白底物稳定性(例如p27稳定性、IκB稳定性)评估活性；检测UPP活性抑制评估活性；检测蛋白E1抑制的下游影响和底物稳定性(例如报告分子分析如NFκB报告分子分析、p27报告分子分析)评估活性。评估活性的分析在下面的实施例部分描述和/或在本领域中是已知的。
本发明的一个实施方式涉及包括本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受载体的组合物。将被理解，本发明的化合物在官能团被衍生以提供前体药物衍生物，其可在体内被转化回亲代化合物。这类前体药物的实例包括生理学可接受的和代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲基硫代甲酯、或新戊酰氧基甲酯，其源于化合物的羟基，或者源于化合物氨基的氨基甲酰部分。另外，该化合物任何生理学可接受的等价物，与代谢不稳定的酯或氨基甲酸酯相似，能产生本文描述的体内的亲代化合物，在本发明的范围内。
如果本发明化合物的药学上可接受的盐被用于这些组合物，那么盐优选地源于无机或有机酸和碱。对于合适盐的综述，参见，例如，Berge et al，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Ed.，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams&Wilkins，2000。
合适的酸加成盐的非限定性例子包括下列：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸酯、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸酯、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸酯、乙磺酸酯、甲酸盐、延胡索酸盐、lucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸酯、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸酯、2-萘磺酸酯、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸酯和十一酸盐。
合适的碱加成盐包括但不限于，铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、有机碱的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺以及氨基酸的盐例如精氨酸、赖氨酸等。
在一些实施方式中，本发明涉及式I化合物的酸加成盐，其通过分子中碱性部分的质子化作用形成。在某些如此实施方式中，本发明涉及式I化合物的盐酸盐。
在一些其它实施方式中，本发明涉及式I化合物的碱加成盐，如果可行，该碱加成盐通过氨基磺酸酯(X＝O)部分、磺酰胺(X＝NH)部分或氨磺酰(X＝CH2)部分脱质子化作用形成。在一些如此实施方式中，本发明涉及式I化合物的钠盐或钾盐。
同样，碱性含氮基团可以用诸如下述物质季铵化：低碳卤代烷，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物及其它。因此得到水溶性或油溶性或可分散的产物。
术语“药学上可接受的载体”用于本文是指与受体对象相容的物质，并且适合向靶标位点递送活性剂而不终止该剂的活性，所述受体优选为哺乳动物，更优选为人。与载体相关的毒性或不利效应，如果存在的话，优选为与预期的活性剂应用的合理的风险/受益比例相当。
本发明的药物组合物可以通过本领域熟知的方法生产，如常规的粒化、混合、溶解、胶囊化、冻干或乳化方法以及其它。组合物可以以各种形式产生，包括颗粒、沉淀物、或微粒、粉末——包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳化液、酏剂、悬浮液或溶液。制剂可任选地含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度改性剂和这些物质的组合。
可以用于这些组合物中的药学上可接受的载体，包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的偏甘油酯混合物如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
根据优选的实施方式，本发明的组合物被配制为用于向哺乳动物优选为人施用的药物。本发明的这些药物组合物可以进行口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道施用或通过植入的储存器施用。如本文所用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、肌内的、关节内的、滑液内的、胸骨内的、腹内的、肝内的、损伤内的及颅骨内的注射和输注技术。优选地，所述组合物被口服、静脉内或皮下施用。本发明的制剂可以被设计为短期作用、快速释放或长期作用。仍进一步地，化合物可以以局部而非全身的方式施用，如在肿瘤部位施用(例如通过注射)。
药物制剂可以利用液体以液体悬浮液或溶液制备，所述液体例如但不限于，油、水、醇和它们的组合。药学上合适的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂可以被添加用于口服或肠胃外施用。悬浮液可以包括油，例如但不限于花生油、芝麻油、棉花子油、玉米油和橄榄油。悬浮制剂也可以含有脂肪酸的酯如油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮制剂可以包括醇，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六醇、丙三醇和丙二醇；醚，例如但不限于聚(乙二醇)、石油烃如矿物油和矿脂；以及水也可以用于悬浮制剂中。
本发明组合物的无菌注射形式可以是水或油质悬浮液。这些悬浮液可以利用合适分散剂或湿润剂和悬浮剂根据本领域已知的技术进行配制。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液属于可以使用的可接受的载体和溶剂中。另外，无菌不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。基于该目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物用于可注射制剂中，它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是处于其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液是也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于包括乳化液和悬浮液在内的药学上可接受的剂型的配制中。其它常用的表面活性剂如吐温、山梨糖醇酯类和其它常用于药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生产中的乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制的目的。化合物可以被配制用于通过注射的肠胃外施用，如通过丸剂注射或连续输注。注射用单位剂型可以在安瓿或多剂量容器中。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型进行口服施用，其包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。当水悬浮液需要口服应用时，有效成分与乳化和悬浮剂结合。如果需要，也可以加入一些甜味剂、调味剂或着色剂。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。对于口服应用的片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也可加入润滑剂如硬脂酸镁。包衣可以用来实现多种目的：例如遮蔽味道、影响溶解或吸收位置、或延长药物作用。包衣可被运用到片剂或在胶囊中应用的粒状颗粒。
可选地，本发明的药物组合物可以以栓剂的形式施用，用于直肠给药。这些可以通过混合药剂与合适的无刺激性的赋形剂来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化以释放药物。此类物质包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物也可以局部施用，特别是当治疗靶标包括局部应用易于到达的区域或器官时，其包括眼、皮肤或低位肠道的疾病。合适的局部制剂对于这些区域或每一个器官而言是容易制备的。
低位肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(见上)或以合适的灌肠剂制剂来实现。也可以使用局部经皮贴剂。对于局部应用，所述药物组合物可以以合适的药膏进行配制，所述药膏含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，所述药物组合物可以以合适的洗液或霜剂配制，所述洗液或霜剂含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于：矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六烷醇、2-辛基癸醇、苄醇和水。
对于眼科应用，所述药物组合物可以以等渗pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液进行配制，或者优选地，以等渗pH调节的无菌盐水中的溶液进行配制，具有或没有防腐剂如氯化苯甲烃铵。可选地，对于眼应用，所述药物组合物可以以药膏如矿脂进行配制。
本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入来施用。此类组合物根据药物配制领域熟知的技术来制备，并且可以作为盐水中的溶液来制备，其利用苄醇或其它合适的防腐剂、可提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
本发明的药物组合物特别可用于与本文描述的病症相关的治疗应用(例如增生性疾病如癌症、炎性疾病、神经变性疾病)。优选地，配制用于向患有或处于发展或经历被治疗的相关疾病病症的复发风险下的患者施用。如本文所用的术语“患者”是指动物，优选为哺乳动物，更优选为人。本发明优选的药物组合物是那些配制用于口服给药、静脉内给药或皮下给药的药物组合物。然而，含有治疗上有效量的本发明化合物的任何上述剂型充分在常规试验的范围内，并因此充分在本方发明的范围内。在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以进一步包括另一种治疗剂。优选地，此类其它治疗剂是通常给予患有被治疗病症、疾病或状况的患者的治疗剂。
“治疗上有效的量”是在单一或多剂量施用后，足以引起E1酶活性和/或治疗的病症或疾病的严重度具有可检测到的降低的化合物或组合物的量。“治疗上有效的量”也拟包括足以治疗细胞、延长或防止被治疗的病症或疾病进展(例如防止癌症的其它肿瘤生长、防止另外的炎性应答)、缓解、缓和、减轻或改善超过在不存在这类治疗期望的病症的患者症状的量。所需的E1酶抑制剂的量将取决于给定组合物的具体化合物、被治疗的病症的类型、给药途径、和治疗该病症所需的时间长度。也应当理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，其包括所采用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、全面健康状况、性别及饮食、给药的时间、排泄率、药物联合制剂、治疗医师的判断、和被治疗的特定疾病的严重度。在某些方面，当抑制剂与另一种药剂联合应用时，存在于本发明组合物中的额外的治疗剂的量通常不超过这样的量，该量通常在包括该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用。优选地，额外的治疗剂的量的范围将在正常存在于包括该治疗剂作为唯一治疗上的活性剂的组合物量的约50％至约100％。
本发明的一个实施方式涉及抑制或减少样品中E1酶活性的方法，包括将样品与本发明的化合物或含有本发明化合物的组合物接触。如本文使用的样品包括但不限于含有纯化或部分纯化E1酶、培养细胞或细胞培养物提取物的样品；从哺乳动物获得的活组织检查细胞或流体、或其提取物；体液(例如血液、血浆、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪)或其提取物。抑制样品中E1酶活性可以在体外、体内、细胞内或在原处实行。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗具有病症、病症症状、处于发展或经历病症复发风险的患者的方法，其包括将根据本发明的化合物或药物组合物施用给所述患者。治疗可以是治疗、治愈、缓解、解除、改变、矫正、缓和、减轻、改善或影响病症、病症症状或病症诱因。尽管不希望被理论所束缚，但是相信治疗在体外或体内引起抑制生长、消除或杀死细胞或组织，或者以其它方式减少细胞或组织(例如异常细胞或患病组织)介导病症的能力，例如本文描述的病症(例如增生性病症如癌症、炎性病症)。如本文使用的，细胞或组织（例如增生性细胞、肿瘤组织)的“抑制生长”或“生长的抑制”指减慢、中断、阻止或停止其生长和转移，并且不必须表明完全消除生长。
疾病应用包括那些疾病：其中E1酶活性的抑制对患病细胞或组织存活和/或扩张有害(例如细胞对E1抑制剂敏感；E1活性的抑制打断疾病机制；E1活性减少稳定为疾病机制抑制剂的蛋白；E1活性减少导致为疾病机制活化剂的蛋白的抑制)。疾病应用也拟包括任何病症、疾病或状况，其需要有效的滞蛋白和/或泛素化活性，该活性可通过减少E1酶活性(例如NAE、UAE活性)来调节。
例如，本发明的方法可用于治疗涉及细胞增殖的病症，其包括但不限于需要有效滞蛋白-依赖性泛素化和蛋白水解通路(例如，泛素蛋白酶体通路)保持和/或发展疾病状态。本发明的方法可用于治疗通过蛋白质介导的病症(例如NFκB活化、p27kip活化、p21WAF/CIP1活化、p53活化)，其通过E1活性(例如NAE活性、UAE活性、SAE活性)调节。相关的病症包括增生性病症，最著名地是癌症和炎性病症(例如类风湿性关节炎、炎性肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、骨关节炎、皮肤病(如特应性皮炎、牛皮癣)、血管增生性病症(例如动脉粥样硬化、再狭窄)、自身免疫性疾病(如多发性硬化症、阻止和器官排斥))；以及与感染相关的炎症(如免疫应答)、神经变性病症(如阿尔茨海默病、帕金森病、运动神经元疾病、神经性疼痛、基因动态突变病(三体重复病症，triplet repeat disorders)、星型细胞瘤、和神经退行性变，其由酒精性肝病引起)、缺血性损伤(如中风)和恶病质(如伴随多种生理和病理状态(如神经损伤、禁食、发热、酸中毒、HIV感染、癌症折磨和某些内分泌病)的加速肌肉蛋白分解。
本发明的化合物和药物组合物特别可用于癌症治疗。如本文所用，术语“癌症”指以不可控制的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、侵袭周围组织的不适当能力、和/或在特应性位置建立新生长的能力为特征的细胞病症。术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血道瘤。术语“癌症”包括皮肤病、组织病、器官病、骨病、软骨病、血液病和脉管病。术语“癌症”进一步包括原发性和转移性癌症。
在一些实施方式中，癌症是实体瘤。可以用本发明的方法治疗的实体瘤的非限定性例子包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝癌；肺癌，包括，例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)、和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈的鳞状细胞癌；皮肤癌，包括，例如恶性黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌瘤；脑瘤，包括，例如，神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成年胶质母细胞瘤和成年退行性星状细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤。
在一些其它实施方式中，癌症是恶性血液病。非限定性恶性血液病的实例包括急性髓细胞样白血病(AML)；慢性粒细胞白血病(CML)，包括加速期CML和急性期CML(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；华氏巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合症(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RARS)、(原始细胞过多性难治性贫血(RAEB)和转化型原始细胞过多性难治性贫血(RAEB-T)；和骨髓增生综合症。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物被用来治疗患有癌症或处于发展或经受癌症复发危险的患者，所述癌症选自结肠癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌。在某些优选实施方式中，所述癌症选自肺癌、结肠癌、卵巢癌和血癌。
根据待被治疗的具体病症或状况，在一些实施方式中，本发明的E1酶抑制剂与另外的治疗剂或药剂联合施用。在一些实施方式中，其它的治疗剂(一种或多种)是这样的治疗剂，其通常被施用于患有正在治疗的疾病或状况的患者。如本文使用的通常被施用来治疗疾病或状况的另外的治疗剂也被称为“适用于治疗的病症或状况”。
本发明的E1酶抑制剂可以与其它的治疗剂以单剂型式或分开的剂型施用。当作为分开的剂型施用时，其它的治疗剂可以在本发明的E1酶抑制剂施用之前、同时或之后施用。
在一些实施方式中，本发明的E1酶抑制剂与选自适合治疗增生性病症和癌症的细胞毒素剂、放射疗法和免疫疗法的治疗剂联合施用。适于与本发明E1酶抑制剂组合使用的细胞毒素剂的非限制性实例包括：抗代谢物，其包括例如capecitibine、吉西他滨、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/亚叶酸、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、和甲氨喋呤；拓扑异构酶抑制剂，其包括例如依托泊甙、替尼泊甙、喜树碱、拓扑替康、依立替康、阿霉素和柔红霉素；长春花碱类，其包括如长春新碱和长春碱；紫杉烷类，其包括如紫杉醇和紫杉萜；铂剂，其包括如顺铂、卡铂和奥沙利铂；抗生素，其包括如放线菌素D、博来梅素、丝裂梅素C、阿霉素、柔红霉素、去甲氧基柔红霉素、14-羟柔红霉素和pegylated多柔比星脂质体；烷化剂如美法仑、瘤可宁、白消安、噻替哌、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素、氮烯咪胺、和环磷酰胺；包括如CC-5013和CC-4047；酪蛋白激酶抑制剂，其包括如甲磺酸伊马替尼和吉非替尼；蛋白酶体抑制剂，其包括如硼替佐米沙利度胺和相关类似物；抗体，其包括如妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐单抗；盐酸米托蒽醌；地塞米松；泼尼松；和替莫唑胺。
可与本发明抑制剂组合的其它实例包括炕炎剂如皮质类固醇、TNF阻断剂、Il-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂如环孢霉素、他克莫司、雷怕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和柳氮磺吡啶；抗菌药和抗病毒药；和用于阿耳茨海默病治疗的药剂如多奈哌齐、加兰他敏、美金刚和利伐斯的明。
为了本发明被更加充分地理解，提出了下面的制备和试验实施例。这些实施例仅仅是阐述目得的，并且不应当被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写
AA 乙酸铵
AcOH 乙酸
AcCN 乙腈
AIBN 2，2′-偶氮二异丁腈
Boc 叔-丁氧基羰基
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIBAL 二异丁基铝氢化物
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP N，N-甲基-4-氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h 小时
KO-t-Bu 叔丁醇钾
LC/MS 液相色谱质谱
LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
m-CPBA 间氯过苯甲酸
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
MS 质谱
MWI 微波辐射法
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
rt 室温
TBAF 四-n-丁基铵氟化物
TBAI 四-n-丁基铵碘化物
TBDMS 叔-丁基二甲基甲硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TPAP 过钌酸四丙基铵
LC-MS 方法分析
在Hewlett-Packard HP1100中的Phenominex Luna5μm C1850x4.6mm柱上，以2.5ml/min运行光谱3分钟，运行使用下面的梯度：
甲酸标准(FA标准)：乙腈含有0％至100％的0.1％甲酸水溶液。
乙酸铵标准(AA标准)：乙腈含有0％至100％的10mM AA水溶液。
实施例1：((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物 I-35)
步骤a：(1R，2R，3S，5S)-3-(羟基甲基)-6-氧杂二环[3.1.0]己-2-醇
将(1S，5S)-5-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-醇(3.19g，27.9mmol)溶于DCM(143mL)中，并且将该溶液冷却至0℃。加入3-氯过氧苯甲酸(7.52g，33.5mmol)，并在室温下搅拌4小时。TLC表明完全转化。加入硅胶(20g)，将混合物浓缩至干燥，并且通过硅胶色谱法纯化——用DCM中0到100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(2.75g，76％)。LC/MS：Rt＝0.37min，ES+131(AA标准)。
步骤b：(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯基(hexahydrooxireno)[4，5]环戊[1，2-d]-[1，3]二噁烯
将(1R，2R，3S，5S)-3-(羟基甲基)-6-氧杂二环[3.1.0]己-2-醇(3.65g，21.0mol)溶于DCM(121mL)中，并且将该溶液冷却至0℃。加入1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯(10.7mL，63.1mmol)，然后加入吡啶对-甲苯磺酸酯(530.mg，2.11mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜。TLC表明完全转化。在真空中浓缩该反应混合物，并且通过硅胶色谱法纯化剩余物——用己烷中0到50％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(4.10g，78％)。LC/MS：Rt＝1.68min，ES+249(AA标准)。
步骤c：N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.10g，13.6mmol)溶于1-丁醇(60.0mL)中，并加入N，N-二异丙基乙胺(3.57mL，20.5mmol)，然后加入(S)-(+)-1-氨基茚满(1.93mL，15.0mmol)。加热该混合物以回流60h，冷却至室温并将溶剂蒸发至干燥。剩余物用硅胶色谱法纯化——用DCM中0到100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(2.72g，80％)。LC/MS：Rt＝1.42min，ES+251(AA标准)。
步骤d：(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇
在氮气气氛下，将N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(3.70g，14.8mmol)溶于DMF(49.4mL)。加入氢化钠(546mg，13.6mmol)，并且在70℃下搅拌悬浮液10分钟，以给出透明溶液。将溶于DMF(35.3mL)中的(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯基[4，5]环戊[1，2-d]-[1，3]二噁烯(2.82g，11.4mmol)加入到上述溶液中，并且在110℃下搅拌反应物2小时。冷却反应混合物，用饱和含水氯化钠溶液(30mL)停止反应，并用EtOAc(3x50mL)洗提，用MgSO4干燥，过滤并在高真空中蒸发。剩余物用硅胶色谱法纯化——用己烷中30to100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(3.90g，69％)。LC/MS：Rt＝1.86min，ES+500(AA标准)。
步骤e：邻-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-7-基]硫代碳酸邻苯酯
在氩气气氛下，将(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇(4.00g，8.02mmol)溶于DCM(169mL)中，并且加入4-(二甲基氨基)-吡啶(2.94g，24.1mmol)，然后加入氯代硫碳酸苯酯(2.22mL，16.0mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时。在真空中浓缩溶剂并经硅胶色谱法纯化——在用己烷中1％TEA预处理的柱上，用己烷中20到100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(5.00g，99％)。LC/MS：Rt＝2.34min，ES+636(AA标准)。
步骤f：N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，将邻-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-7-基]硫代碳酸邻苯酯(5.00g，7.88mmol)溶于甲苯(150mL)中，并且加入三-正-丁基氢化锡(4.24mL，15.8mmol)，然后加入2，2’-偶氮-二-异丁腈(259mg，1.58mmol)。加热溶液以回流30min，冷却混合物，将溶剂浓缩至30mL，并且剩余物用硅胶色谱法纯化——在己烷中30到100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(3.00g，79％)。LC/MS：Rt＝2.12min，ES+483(AA标准)。
步骤g：(1S，2S，4R)-4-(4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟基甲基)环戊醇
将N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(3.00g，5.90mmol)溶于THF(11.6mL)中，加入水(11.6mL)和AcOH(34.9mL，614mmol)。在氩气气氛中，在室温下搅拌该混合物60h。在减压下浓缩该混合物，并且剩余物用硅胶色谱法纯化——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供标题的化合物(2.10g，98％)。LC/MS：Rt＝1.46min，ES+365(AA标准)。
步骤h：(1S，2S，4R)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙酸环戊酯
在氩气气氛中，将(1S，2S，4R)-4-(4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟基甲基)环戊醇(3.00g，8.23mmol)、1H-咪唑(1.68g，24.7mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(100mg，0.818mmol)溶于DMF(90.0mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.24g，8.23mmol)，并在室温下搅拌该混合物2h。LC/MS表明完全转化。用饱和含水氯化钠溶液(30mL)停止该反应，用EtOAc(3x50mL)洗提，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。在高真空中，除去剩余的DMF。将粗制(1S，2S，4R)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)甲基)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊醇(3.94g，8.23mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(100mg，0.818mol)溶于吡啶(70.0mL)，并且加入乙酸酐(4.66mL，49.4mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂，并且在高真空中除去剩余吡啶。剩余物用硅胶色谱法纯化——用己烷中10到66％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(3.66g，86％)。LC/MS：Rt＝2.51min，ES+521(AA标准)。
步骤i：(1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟基甲基)乙酸环戊酯
将(1S，2S，4R)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙酸环戊酯(3.66g，7.03mmol)溶于聚丙烯小瓶中的THF(31.3mL)和吡啶(31.3mL，387mmol)中，并冷却溶液至0℃。逐滴加入氟化氢吡啶(8.61mL，95.6mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。将所形成的溶液逐滴加入到饱和含水碳酸氢钠(150mL)溶液中，用EtOAc(3x50mL)洗提，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶色谱法纯化——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供标题的化合物(2.30g，80％)。LC/MS：Rt＝1.64min，ES+407(AA标准)。
步骤j：(1S，2S，4R)-2-{[(氨磺酰)氧基]甲基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}乙酸环戊酯
如下制备2.00M的AcCN中氯磺酰胺的溶液：在氮气中，0℃下，将FA(2.30ml，61.0mmol)搅拌下逐滴加入到苯磺酰氯异氰酸酯(5.20mL，59.7mmol)中。加入完成并混合物固化后，加入AcCN(22.5mL)。在室温下，在通气氮气源中，使所形成溶液停留过夜。
将(1S，2S，4R)-2-{[(氨磺酰)氧基]甲基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}乙酸环戊酯(2.30g，5.38mol)溶于AcCN(108mL)中，并加入TEA(3.75mL，26.9mmol)。将溶液冷却至0℃，并且加入2.00M的AcCN中氯磺酰胺的溶液(5.38mL，10.8rnmol，如上制备的)。在室温下搅拌该混合物45min。TLC表明50％转化。加入另外的2.00M的AcCN中氯磺酰胺的溶液(5.38mL，10.8mmol)，并在室温下搅拌该混合物15min。此时，TLC表明完全转化。用MeOH(3.00mL)停止反应，并且在真空中除去溶剂。剩余物用硅胶色谱法纯化——用EtOAc中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供标题的化合物(2.45g，94％)。LC/MS：Rt＝1.68min，ES+486(AA标准)。
步骤k：((1S，2S，4R)4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-35)
将(1S，2S，4R)-2-{[(氨磺酰)氧基]甲基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}乙酸环戊酯(2.45g，4.54mmol)溶于7.00M的MeOH中氨水的溶液(108mL)中，并且在室温下搅拌该混合物5天。在真空中除去溶剂，重新溶解于DCM中，并且滤渣通过硅胶色谱法纯化——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供标题的化合物(1.80g，90％)。1HNMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.16(s，1H)，7.26-7.12(m，5H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，5.46-5.40(m，1H)，4.50-4.47(m，1H)，4.37(d，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.4，9.6Hz，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.37-2.20(m，3H)，2.07-1.97(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.54min，ES+444(AA标准)。
步骤1：((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)甲基氨基磺酸钾盐
将((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(2.64g，5.66mmol)溶于MeOH(43.0mL)中，并且在室温下加入水中的1.002M氢氧化钾溶液中(5.64mL，5.65mmol)，并且搅拌混合物1小时。在真空中除去溶剂，并且在高真空中干燥固体残留物，以提供标题的化合物(2.87g，100％)。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ)：8.16(s，1H)，7.26-7.12(m，5H)，6.62(d，J＝3.9Hz，1H)，5.85(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，5.50-5.40(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.22(dd，J＝8.6，10.0Hz，1H)，4.05(dd，/＝6.6，10.0Hz，1H)，3.10-3-00(m，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.37-2.13(m，3H)，2.07-1.94(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.54min，ES+444(AA标准)。
实施例2：((1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化 合物I-13)
步骤a：4-(苄基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.07g，33.0mmol)、1.00M的THF(49.5mL，49.5mmol)中的KO-t-Bu和异丙醇(350mL)的苯甲硫醇(5.81mL，49.5mmol)。在氮气气氛中，在85℃下，加热反应混合物以回流。48h后，冷却反应混合物，并在真空中除去溶剂。向剩余物中加入水(300mL)，并过滤溶液以收集所形成的白色固体。用二乙醚和MeOH洗涤固体并在真空下干燥，以提供白色固体产物(6.29g，79％收率)。LC/MS：Rt＝1.68min，ES+242(FA标准)。参考文献：Pathak，A.K.，Pathak，V.，Seitz，L.E.，Suling，W.J.，Reynolds，R.C.J.Med.Chem.，2004，47，273-276。
步骤b：(4aS，6R，7S，7aR)-6-[4-(苄基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇
在氩气气氛下，向圆底烧瓶加入4-(苄基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(194mg，0.804mmol)和DMF(5.00mL)，然后加入1.00M的THF(0.603mL，0.603mmol)中的六甲基乙硅叠氮(disilazide)锂的溶液。将反应混合物加热到60℃。10min后，加入DMF(2.00mL)中的(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯基[4，5]环戊[d]-[1，3]二噁烯(100.mg，0.403mmol，根据实施例1a-b制备)，并且将反应物加热到110℃。6h后，将反应混合物冷却至室温，并加入饱和含水氯化钠溶液(50.0mL)。用EtOAc(2x50mL)洗涤水层。用水(2x100mL)洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化——用己烷中0到100％EtOAc梯度洗脱出，提供为白色固体的标题的化合物(197mg，93％)。LC/MS：Rt＝2.07min，ES+490(FA标准)。
步骤c：邻-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-[4-(苄基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-7-基]硫代碳酸邻苯酯
在氮气气氛下，向DCM(57.0mL)中的(4a5，6R，7S，7aR)-6-[4-(苄基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇(990mg，2.02mmol)的溶液中加入4-(二甲基氨基)-吡啶(748mg，6.07mmol)和氯代硫碳酸苯酯(0.565mL，4.04mol)，并在室温下搅拌黄色反应物。在12h小时后，深黄色溶液通过硅胶色谱法纯化——在用己烷中1％TEA预处理的柱上用己烷中10％EtOAc，然后DCM中10％MeOH洗脱出，以提供黄色油状的标题的化合物(1.77g，97％)。LC/MS：Rt＝2.47min，ES+626(FA标准)。
步骤d：4-(苄基硫烷基)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氮气气氛中，向甲苯(91.0mL)中的邻-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-[4-(苄基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-7-基]硫代碳酸邻苯酯(1.77g，1.98mmol)的溶液中加入2，2′-偶氮-二-异丁腈(67.7mg，0.404mmol)和三-正-丁基氢化锡(1.11mL，4.00mmol)。在140℃下，加热黄色溶液以回流。2h后，冷却反应混合物，加入硅胶，并在真空中除去溶剂。用己烷中0到100％EtOAc梯度洗脱出的硅胶色谱法提供半固体状的标题的化合物(800mg，85％)。LC/MS：Rt＝2.38min，ES+475(FA标准)。
步骤e：4-(苄基磺酰)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向带有搅拌棒的圆底烧瓶中加入4-(苄基硫烷基)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(693mg，1.32mmol)和DCM(32.5mL)。加入碳酸氢钠(400mg，4.76mmol)，然后加入3-氯过氧苯甲酸(754mg，3.36mol)，并且搅拌反应混合物12小时。用饱和含水碳酸氢钠溶液处理该反应混合物，用DCM洗提，并且用MgSO4干燥组合的有机层，过滤并在真空中浓缩。用己烷中0到100％EtOAc梯度洗脱出的硅胶色谱法提供为白色固体的产物(219mg，32％)。LC/MS：Rt＝1.94min，ES+506(FA标准)。
步骤f：N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
在0.5-2mL微波炉小瓶中，将4-(苄基磺酰)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.198mmol)、(R)-(-)-1-氨基茚满(0.127mL，0.989mmol)和DIPEA(0.172mL，0.989mol)溶于乙醇(1.22mL)中。密封盖小瓶，并加热到110℃过夜。然后，在真空中浓缩溶液，通过硅胶色谱法纯化所产生的溶液——用己烷中20到50％EtOAc梯度洗脱出，以提供成色油状物的产物(70.0mg，73％)。LC/MS：Rt＝1.42min，ES+483(FA标准)。
步骤g：(1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羟基甲基)环戊醇
将N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(70.0mg，0.145mmol)加入到AcOH(0.742mL，13.0rnmol)、THF(0.235mL)和水(0.261mL)的溶液中。在真空中浓缩之前，在室温下搅拌溶液4天。用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出的硅胶色谱法，提供标题的化合物(27.6mg，52％)。LC/MS：Rt＝0.94min，ES+365(FA标准)。
步骤h：(苯磺酰氯)氨基甲酸叔-丁酯
在氮气气氛中，向在室温下、水浴中的苯(15.0mL)中的苯磺酰氯异氰酸酯(3.20mL，36.0mmol)的搅拌溶液中，通过注射器逐滴加入叔-丁基醇(3.50mL，36.2mmol)。2h后，用己烷(30.0mL)稀释混合物，过滤所形成的白色沉淀物，并用己烷(3x20mL)洗涤。在家用真空装置下用真空干燥器干燥所收集的固体10分钟，以提供为白色固体的标题的化合物(5.08g，65％)。将该产物储存于冷冻装置中的氮气中。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：8.44(br s，1H)，1.57(s，9H)ppm。LC/MS：Rt＝0.939min，ES+215(AA标准)。参考文献：F.Hirayama et al.，Biorg.Med.Chem.，2002，10，1509-1523。
步骤i：叔-丁基{[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲氧基]磺酰}氨基甲酸酯
将(1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羟基甲基)环戊醇(27.6mg，0.117mmol)和2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(48.5mg，0.236mmol)悬浮于AcCN(1.57mL)中，并冷却至0℃。加入(苯磺酰氯)氨基甲酸叔-丁酯，并使混合物温暖至室温过夜。通过加入MeOH(1.00mL)停止反应，并在真空中浓缩。用DCM中0到10％MeOH洗脱出的硅胶色谱法，提供标题的化合物(15.2mg，37％)。LC/MS：Rt＝1.29min，ES+544(FA标准)。
步骤j：((1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-13)
将叔-丁基{[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲氧基]磺酰}氨基甲酸酯(31.0mg，0.0570mmol)溶于DCM(0.803mL)，并加入三氟乙酸(0.803mL，10.4mmol)。在真空中浓缩之前，在室温下搅拌该溶液15min。将剩余物吸入MeOH(5.00mL)中，用固体碳酸氢钠(300mg)处理，并搅拌10min。过滤，并用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出的硅胶色谱法，提供标题的化合物(7.20mg，58％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.17(s，1H)，7.27-7.14(m，5H)，6.64(d，J＝3.5Hz，1H)，5.86(t，J＝7.5Hz，1H)，5.49-5.42(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.38(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.37-2.21(m，3H)，2.08-1.97(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.16min，ES+444(FA标准)。
实施例3：((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[4-(苯基硫烷基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-53)
步骤a：4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向1-丁醇(25.0mL)的4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.69g，11.0mmol)和TEA(4.60mL，33.0mmol)的溶液中，加入苯硫醇(3.39mL，33.0mmol)，并且在140℃下回流混合物过夜。然后，将反应物冷却至室温，并且在真空中浓缩。硅胶色谱法纯化米色固体——用DCM中0到35％EtOAc梯度洗脱出，以提供产物(2.29g，92％)。LC/MS：Rt＝1.55min，ES+228(FA标准)。
步骤b：(4aS，6R，7S，7aR)-2-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(苯基硫烷基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]六氢六氢环戊[d][1，3]二噁烯-7-醇
干燥DMF(12.0mL)中的4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(895mg，3.94mmol)和NaH(148mg，3.69mmol)混合物在60℃下被搅拌10min。然后加入(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯基[4，5]环戊[1，2-d][1，3]-二噁烯(611mg，2.46mmol)，将该混合物加热到110℃5h。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和含水氯化钠溶液停止反应，并且用EtOAc洗提该溶液两次。用硫酸钠干燥组合的有机物，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物混合物——用DCM中5到30％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(96.5mg，8.24％)。LC/MS：Rt＝1.95min，ES+476(FA标准)。
步骤c：(1S，2R，3S，5R)-3-(羟基甲基)-5-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊烷-1，2-二醇
向AcOH(1.04ml，18.3mmol)、THF(0.330mL)和水(0.366mL)的溶液中加入(4aS，6R，7S，7aR)-2-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(苯基硫烷基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]六氢六氢环戊[d][1，3]二噁烯-7-醇(96.7mg，0.203mmol)。在室温下搅拌反应溶液48h，然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所形成的油状物——用己烷中60到100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(32.0mg，44％)。LC/MS：Rt＝1.33min，ES+358(FA标准)。
步骤d：{(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
将(1S，2R，3S，5R)-3-(羟基甲基)-5-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊烷-1，2-二醇(320mg，0.0895mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(0.0549mL，0.446mmol)和对-甲苯磺酸一水化合物(17.0mg，0.0895mmol)溶解于丙酮(2.20mL)中，并且在室温下搅拌过夜。然后用饱和碳酸氢钠溶液停止该反应，并在真空中除去大约一半溶剂。用水稀释所形成的残留物，并用DCM(3x)洗提。用硫酸钠干燥组合的有机物，过滤并在真空中浓缩，以提供为白色泡沫的标题的化合物(35.5mg，99％)，其被使用而没有进一步纯化。LC/MS：Rt＝1.72min，ES+389(FA标准)。
步骤e：{(3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}氨基磺酸甲酯
将干燥DCM(1.00mL)中的{(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(35.5mg，0.0893mmol)和吡啶(0.0325mL，0.402mmol)的溶液用冰浴冷却。将该溶液中加入2.00M AcCN中的氯磺酰胺溶液(0.178mL，0.356mmol，按照实施例1j制备)，使反应物温暖至室温并搅拌4h。用DCM稀释混合物，用水洗涤，并用DCM(3x)洗提。用硫酸钠干燥组合的有机物，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所形成的油状物——用己烷中50到70％EtOAc梯度洗脱出，以提供为白色固体的标题的化合物(14.4mg，34％)。LC/MS：Rt＝1.81mm，ES+477(FA标准)。
步骤f：{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-53)
在室温下在1.00mL水中的90％三氟乙酸中搅拌{(3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}氨基磺酸甲酯(14.4mg，30.2mmol)3小时。然后，在真空中除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化所形成的油状物——用己烷中60到100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(7.50mg，57％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.45(s，1H)，7.66-7.36(m，2H)，7.51-7.41(m，4H)，5.92(d，J＝3.8Hz，1H)，5.13-5.06(m，1H)，4.58-4.55(dd，J＝3.8，9.0Hz，1H)，4.42-4.37(dd，J＝8.0，9.8Hz，1H)，4.18-4.14(m，2H)，2.92-2.82(n％1H)，2.24-2.08(m，2H)ppm。LC/MS：R1＝1.38min，ES+437(FA标准)。
实施例4：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-7)
遵照在实施例1a-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用R-(+)-α-甲基苄胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.05(s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.71(dj＝3.5Hz，1H)，5.46-5.38(m，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.38-4.34(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.21-4.17(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.35-2.15(m，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.16min，ES+432(FA标准)。
实施例5：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{甲基[(1S)-1-苯乙基]氨 基}-7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物 I-3)
遵照在实施例1a-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用(S)-(-)-N，α-二甲基苄胺。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ)：8.16(s，1H)，7.34-7.20(m，6H)，6.64(dj＝3-6Hz，1H)，6.41-6.34(m，1H)，5.54-5.43(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.24(dd，J＝9.6，9.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝6.9，9-6Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.37-2.14(m，3H)，2.02-1.88(m，1H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.64min，ES+446(AA标准)。
实施例6：((1S，2S，4R)-4-{4-[(4S)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化 合物I-12)
Figure BDA00003166803801101
遵照在实施例1a-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用(4S)-色烯-4-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.28(s，1H)，7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.94-6.85(m，3H)，5.56-5.48(m，1H)，5.34-5.30(m，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.38(dd，J＝7.4，9.8Hz，1H)，4.33-4.29(m，2H)，4.21(dd，J＝7.6，9.8Hz，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.39-2.05(m，6H)ppm。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+460(AA标准)。
实施例7：((1S，2S，4R)-4-{4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-15)
遵照在实施例1a-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用(2，6-二氟苯基)甲胺。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.39-7.29(m，1H)，7.16(d，J＝3.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，2H)，6.60(d，J＝3.6Hz，1H)，5.48-5.37(m，1H)，4.80(s，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.36(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.2，9.6Hz，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.36-2.00(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝1.42min，ES+454(AA标准)。
实施例8：{(1S，2S，4R)-4-[4-(苄氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-2-羟基环戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-49)
遵照在实施例1a-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用苄胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.12(s，1H)，7.36-7.20(m，6H)，6.62(d，/＝3.6Hz，1H)，5.49-5.40(m，1H)，4.76(s，2H)，4.50-4.48(m，1H)，4.37(dd，J＝7.6，10.0Hz，1H)，4.20(dd，7＝7.6，10.0Hz，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.36-2.19(m，3H)，2.08-2.00(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.20min，ES+418(FA标准)。
实施例9：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-4)
遵照在实施例1a-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用(1S)-(-)-α-甲基苄胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.05(s，1H)，7.41-7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，6.72(d，J＝33Hz，1H)，5.46-5.38(m，2H)，4.48-4.47(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.21-4.17(m，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.37-2.18(m，3H)，2.07-1.94(m，1H)，1.61-1.59(d，J＝7.0Hz，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.50min，ES+432(AA标准)。
实施例10：((1S，2S，4R)-4-{4-[苄基(甲基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-10)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用N-甲基苄胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：8.24(s，1H)，7.44-7.25(m，5H)，7.31-7.23(m，3H)，6.64(br s，1H)，5.49-5.37(m，1H)，5.04(s，2H)，4.37-4.30(m，1H)，4.23(dd，J＝7.0，9.7Hz，1H)，4.04(dd，J＝8.0，9.6Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.77-2.64(m，1H)，2.22-1.87(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+432(AA标准)。
实施例11：((1S，2S，4R)-4-{4-[(2-氯苄基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-1)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用2-氯苄胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：8.10(s，1H)，8.03-7.94(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.38(s，1H)，7.36-7.24(m，4H)，6.65(d，J＝3.2Hz，1H)，5.36(dt，J＝8.9，14.2Hz，1H)，4.89(d，J＝3.9Hz，1H)，4.76(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.30(m，1H)，4.24(dd，J＝7.0，9.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝8.1，9.5Hz，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.24-2.02(m，3H)，1.99-1.89(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+452(AA标准)。
实施例12：{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(甲基氨基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊基}氨基磺酸甲酯和 ((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-40和 I-6)
步骤a：叔-丁基(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯
向THF(20.0mL)中(S)-(+)-1-氨基茚满(amino茚满)(1.24g，9.22mmol)溶液中加入TEA(1.42mL，10.1mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(2.07g，9.22mmol)，并且在氮气气氛下，搅拌混合物24小时。在真空中浓缩该混合物，并通过硅胶色谱法纯化——用己烷中0到20％EtOAc梯度洗脱出，以提供为白色固体的标题的化合物(2.02g，94％)。LC/MS：Rt＝1.94min，ES+234(AA标准)。
步骤b：叔-丁基(1S)-23-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸酯
在0℃、氩气气氛中，向THF(50.0mL)中的叔-丁基(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯(1.82g，7.80mmol)溶液中加入在矿物油(968mg，24.2mmol)中的60％氢化钠，使悬浮液温暖至室温，并搅拌30min。加入碘代甲烷(1.52mL，24.2mmol)，并搅拌混合物过夜。然后通过加入饱和氯化铵溶液(10.0mL)停止反应，并在真空中浓缩。然后在水(20mL)和DCM(50mL)之间分开混合物，并用DCM(3x50mL)洗提。通过MgSO4干燥组合的有机层，过滤并在真空中浓缩，通过硅胶色谱法纯化——用己烷中0到20％EtOAc梯度洗脱出，以提供为透明无色油状物的标题的化合物(1.84g，95％)。LC/MS：Rt＝2.21min，ES+248(AA标准)。
步骤c：(1S)-N-甲基茚满-1-胺，盐酸盐
在氮气气氛下，向MeOH(50.0mL)中的叔-丁基(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸酯(1.84g，7.44mmol)溶液中加入盐酸(6.00mL，72.4mmol)，并搅拌混合物过夜。在真空中浓缩反应物，以提供为白色固体的标题的化合物，而没有进一步纯化(1.35g，99％)。LC/MS：Rt＝0.85min，ES+148(AA标准)。
步骤d：叔-丁基{[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲氧基]磺酰}氨基甲酸酯
遵照在实施例2a-i中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用(1S)-N-甲基茚满-1-胺，盐酸盐。LC/MS：Rt＝1.55min，ES+558(AA标准)。
步骤e：{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊基}氨基磺酸甲酯和((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-40和I-6)
在氮气气氛下，向DCM(5.00mL)中叔-丁基{[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲氧基]磺酰}氨基甲酸酯(97.9mg，0.176mmol)溶液中，加入三氟乙酸(5.00mL，64.9mmol)。10分钟后，LC/MS表明两种产物都存在，在真空中浓缩混合物，并通过硅胶色谱法纯化——用EtOAc中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供为透明、无色油状物的两种产物(分别为9.70mg，10％和30.6mg，51％)。{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-40)的分析数据：1HNMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.18(s，1H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(d，J＝3.1Hz，1H)，5.53-5.42(m，1H)74.51-4.47(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.14(br s，3H)，2.90-2.75(m，1H)，2.37-2.18(m，3H)，2.12-1.96(rn，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.03min，ES+342(AA标准)。((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-6)的分析数据：1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.28(s，1H)，7.54(d，J＝3.8Hz，1H)，7.39-7.21(m，4H)，7.02(d，J＝3.8Hz，1H)，6.26(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，5.58(ddd，J＝5.2，8.9，17.9Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.51(dd，J＝3.3，3.3Hz，1H)，4.38(dd，J＝7.4，9.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.5，9.7Hz，1H)，3.23-2.96(m，6H)，2.93-2.79(m，1H)，2.76-2.59(m，1H)，2.42-2.05(m，6H)ppm。LC/MS：Rt＝1.89min，ES+458(AA标准)。
实施例13：{(1S，2S，4R)-4-[4-(苄氨基)-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基}基磺酸甲酯(化合物I-31)
步骤a：4-氯代-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向AcCN(148mL)中4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.00g，19.5mmol)的搅拌溶液中加入SelectfluorTM(1-氯甲基-4-氟代-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯))，10.4g，29.4mmol)和AcOH(29.8mL，524mmol)，然后使混合物在氮气气氛中、70℃下搅拌26小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物，并且将混合物与干燥甲苯(2x30mL)共蒸发。将剩余物溶于EtOAc中50％DCM的溶液中，并且通过被完全洗涤的硅胶填塞过滤。在真空中浓缩滤液，将剩余物通过硅胶色谱法纯化——用DCM中0到30％EtOAc梯度洗脱出，以提供为浅棕色固体的标题的化合物(1.22g，36％)。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+243(AA标准)。
步骤b：{(1S，2S，4R)-4-[4-(苄氨基)-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-31)
遵照在实施例1a-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用苄胺和4-氯代-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.09(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，5.50-5.42(m，1H)，4.76(br s，2H)，4.47-4.43(m，1H)，4.34(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.2，9.8Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.29(ddd，J＝1.5，8.0Hz，14.0Hz，1H)，2.25-2.13(m，2H)，1.98(ddd，J＝5.0，9.4，14.0Hz，1H)。LC/MS：Rt＝1.56min，ES+436(AA标准)。
实施例14：((1S，2S，4R)-4-{4-[(环己基甲基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-29)
遵照在实施例1a-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用环己烷甲胺。1H NMR(300MHz，CD3OD，δ)：8.08(s，1H)，7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.60(d，J＝3.6Hz71H)，5.47-5.35(m，1H)，4.50-4.46(m，1H)，4.36(dd，7-7.6，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.35(br s，1H)，3.34(br s，2H)，3.32(br s，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.36-2.15(m，3H)，2.01(ddd，J＝4.9，9.2，14.3Hz，1H)，1.88-1.60(m，6H)，1.36-1.15(m，3H)，1.06-0.91(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.60min，ES+424(AA标准)。
实施例15：((1S，2R，3S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲 酯(化合物I-17)
步骤a：(1R，2S，3R，5S)-3-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-(羟基甲基)环戊烷-1，2-二醇
向THF(1.17mL)和水(1.17mL)中的(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基六氢环戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇(312mg，0.594mmol，如按照实施例1a-d制备，在步骤c中使用(S)-(+)-1-氨基茚满)溶液中在氮气气氛下加入AcOH(3.51mL，61.7mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜。在真空中除去溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物，用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供为白色固体的标题的化合物(182mg，76％)。LC/MS：Rt＝0.85min，ES+381(FA标准)。
步骤b：((3aR，4S，6R，6aS)-6-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
向丙酮(2.10mL)中的(1R，2S，3R，5S)-3-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-(羟基甲基)环戊烷-1，2-二醇(63.8mg，0.168mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(0.103mL，0.838mmol)悬浮液中，伴随快速搅拌加入对-甲苯磺酸一水化合物(31.9mg，0.168mmol)。所形成的溶液搅拌过夜。用饱和含水碳酸氢钠溶液(1.00mL)停止该反应，在真空中减小体积。用水稀释溶液，并用EtOAc洗提。用饱和含水氯化钠溶液洗涤组合的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化剩余物——用己烷中10到60％EtOAc梯度洗脱出，以提供为白色固体的标题的化合物(49.6mg，70.％)。LC/MS：Rt＝1.16min，ES+421(FA标准)。
步骤c：((1S，2R，3S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-17)
在氮气气氛中，0℃下向AcCN(1.10mL)和DCM(0.500mL)中的((3aR，4S，6R，6aS)-6-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(45.9mg，0.109mmol)和吡啶(0.0180mL，0.222mmol)悬浮液中，逐滴加入2.00M AcCN中的氯磺酰胺的溶液(0.110mL，0.220mmol，按照1j制备)。搅拌该悬浮液2h，并加入更多的2.00M AcCN中的氯磺酰胺的溶液(0.150mL，3.00mmol)。5min后，用MeOH(1.00mL)停止反应，并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化剩余物——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供为白色固体的标题的化合物(23.1mg，46％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.36(s，1H)，7.62(d，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.33(m，4H)，7.04(d，J＝3.0Hz，1H)，5.67(br s，1H)，5.25-5.20(m，1H)，4.61(dd，J＝3.8，9.3Hz，1H)，4.48(dd，J＝2.0，9.9Hz，1H)，4.27-4.22(m，2H)，3.74(s，1H)，3.27-3.20(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，3.02-2.90(m，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.35-2.19(m，3H)ppm。LC/MS：Rt＝0.94min，ES+460.(FA标准)。
实施例16：((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊-2-烯-1-基)氨基磺酸甲酯和 ((1S，3S)-3-(4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基}-环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-20和I-11)
步骤a：(1S，2R，3S，5R)-3-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊烷-1，2-二醇
在氮气气氛下，搅拌DMF(2.00mL)中的(1R，2S，3R，5S)-3-{4r[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-(羟基甲基)环戊烷-1，2-二醇(166mg，0.436mmol，按照实施例15制备)、叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(69.0mg，0.458mmol)、1H-咪唑(44.6mg，0.654mmol)溶液。2h后，加入另外的叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(6.00mg，0.0365mmol)，并搅拌该溶液1小时。用水停止发应，并用EtOAc洗提。用水和饱和含水氯化钠溶液萃取组合的有机物，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶塞过滤残留物，用己烷中60％EtOAc洗脱出，以提供为米色固体的标题的化合物(179mg，83％)。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+495(FA标准)。
步骤b：(3aR，4S，6R，6aS)-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2-硫酮
在氮气气氛下，向DMF(2.00mL)中的(1S，2R，3S，5R)-3-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊烷-1，2-二醇(179mg，0.362mmol)溶液中，加入1，1’-硫代羰基二咪唑(72.3mg，0.406mmol)，将该溶液加热到80℃3h。除去溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残留物——用己烷中0到50％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(158mg，81％)。LC/MS：Rt＝2.24min，ES+538(FA标准)。
步骤c：7-[(1R，4R)-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊-2-烯-1-基]-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
0℃、氮气气氛下，向THF(0.860mL)中的(3aR，4S，6R，6aS)-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2-硫酮(138mg，0.257mmol)溶液中，逐滴加入1，3-二甲基-2-苯基-1，3，2-二氮磷啶(0.147mL，0.793mmol)。在0℃下搅拌该溶液10分钟，然后在室温下搅拌5小时。除去溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残留物——用己烷中0到20％EtOAc梯度洗脱出，以提供为透明油状物的标题的化合物(大约70％纯度，81.9mg，48％)。LC/MS：Rt＝2.10min，ES+462(FA标准)。
步骤d：((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基}甲醇
0℃、氮气气氛下，向吡啶(0.800mL)和THF(0.800mL)中的7-[(1R，4R)-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊-2-烯-1-基]-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(81.9mg，0.178mmol)溶液中，逐滴加入氟化氢吡啶(0.0500mL，0.555mol)。将该溶液温暖至室温，并搅拌过夜。用饱和含水碳酸氢钠溶液停止该反应，并用EtOAc稀释。分离层，并用EtOAc(3x20mL)萃取水层。用硫酸钠干燥组合的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物——用DCM中0到5％MeOH梯度洗脱出，以提供为白色固体的标题的化合物(大约70％纯度，35.7mg，41％)。LC/MS：Rt＝1.03min，ES+347(FA标准)。
步骤e：((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊-2-烯-1-基)氨基磺酸甲酯(化合物I-20)
0℃、氮气气氛下，向AcCN(1.00mL)中的((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊-2-烯-1-基)甲醇(35.7mg，0.103mmol)和吡啶(0.0417mL，0.515mmol)的溶液中，逐滴加入2.00M AcCN中的氯磺酰胺溶液(0.260mL，0.520mmol，按照1j制备)。搅拌该溶液1小时。用饱和含水碳酸氢钠溶液停止该反应，并且在水和EtOAc之间分开。分离层，并用EtOAc(2x20mL)萃取水层。用饱和含水氯化钠溶液洗涤组合的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，用DCM中0到5％MeOH梯度洗脱出，以提供为固体的标题的化合物(28.9mg，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.36(s，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.18(m，3H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，6.32(d，J＝3.5Hz，1H)，6.14-6.12(m，1H)，6.04-5.97(m，2H)，5.89(br s，1H)，4.19(dd，j＝1.2，6.0Hz，2H)，3.43-3.37(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.07-1.93(m，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.24min，ES+426(FA标准)。
步骤f：((1S，3S)-3-(4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-11)
在氢气气氛中，放入EtOAc(0.500mL)中的((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊-2-烯-1-基)氨基磺酸甲酯(17.3mg，0.0406mmol)和10％碳上钯(8.60mg)的悬浮液。3小时后，用氮气对该烧瓶赶气，通过Celite过滤该悬浮液，用EtOAc洗脱出，以提供为白色固体的标题的化合物(10.8mg，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.36(s，1H)，7.36(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29-7.15(m，3H)，7.00(d，J＝3.4Hz，1H)，6.33(d，J＝3.4Hz，1H)，5.91-5.87(m，1H)，5.41(br s，2H)，5.23-5.15(m，2H)，4.26(dd，J＝5.8，9.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)，3.09-3.02(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.36-2.27(m，2H)，2.21-2.12(m，2H)，2.09-1.93(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.24min，ES+428(FA标准)。
实施例17：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲 基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合 物I-41)
步骤a：N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.14g，7.43mmol)、(5-甲基-3-异噁唑基)甲胺(1.00g，8.92mmol)和DIPEA(1.94mL，11.1mmol)加入到1-丁醇(9.13mL)中。在190℃下，使用MWI分三批加热该混合物1600秒。在真空中，浓缩组合的反应物以给出棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化残留物——用EtOAc洗脱出，以提供为黄色固体的标题的化合物(1.22g，72％)。LC/MS：Rt＝0.63min，ES+230(FA标准)。
步骤b：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-41)
遵照在实施例1d-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤d中使用N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.22(s，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.55-5.44(m，1H)，4.81(s，2H)，4.59(br s，1H)，4.42(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.4，9.8Hz，1H)，2.91-2.79(m，1H)，2.41(s，3H)，2.40-2.22(m，3H)，2.15-2.04(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.89min，ES+423(FA标准)。
实施例18：[(1S，2S，4R)-4-(4-苯胺基-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1- 基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-39)
遵照在实施例17a-b中描述的方法制备标题的化合物，在步骤a中使用苯胺基。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.18(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31(dd，J＝7.5，8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝3.7Hz，1H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.22(d，J＝3.7Hz，1H)，5.50-5.39(m，1H)，4.46(br s，1H)，4.34(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，2.89-2.73(m，1H)，2.37-2.15(m，3H)，2.09-1.97(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.03min，ES+404(FA标准)。
实施例19：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨 基)-1H-吡咯并-[2，3-d]哒嗪-1-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物 I-47)
遵照在实施例17a-b中描述的方法制备标题的化合物，在步骤a中使用2-(三氟甲基)苄胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.08(s，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝4.0Hz，2H)，7.42-7.34(m，1H)，7.19(d，J＝3.7Hz，1H)，6.60(d，J＝3.2Hz，1H)，5.50-5.36(m，1H)，4.94(s，1H)，4.45(br s，1H)，4.34(dd，J＝7.5，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，3.27(q，J＝1.6，3.3Hz，1H)，2.94-2.73(m，1H)，2.35-2.15(m，3H)，2.06-1.96(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.25min，ES+486(FA标准)。
实施例20：((1S，2S，4R)-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-25)
步骤a：(1S，2S，4R)-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羟基甲基)环戊醇
遵照在实施例1a-g中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用环丙基甲胺。LC/MS：Rt＝0.90min，ES+303(FA标准)。
步骤b：7-[(1R，3S，4S)-3-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-甲基)环戊基]-N-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将(1S，2S，4R)-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羟基甲基)环戊醇(280.mg，0.923mmol)在DMF(3.00mL)中搅拌。加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(698mg，4.63mmol)，然后加入1H-咪唑(142mg，2.08mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(10.0mg，0.0818mmol)。搅拌反应物1小时，然后用水稀释，并用EtOAc(3x15mL)洗提。用MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。在高真空下，干燥所形成的油过夜。通过硅胶色谱法纯化剩余物——用己烷中0到15％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(203mg，41％)。LC/MS：Rt＝2.16min，ES+531(FA标准)。
步骤c：((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)甲醇
将7-[(1R，3S，4S)-3-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-甲基)环戊基]-N-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100.mg，0.188mmol)溶于THF(0.900mL)和吡啶(0.900mL)中。加入氟化氢吡啶(7滴)，并搅拌反应物5小时。在用饱和含水碳酸氢钠溶液停止之前，加入另外的氟化氢吡啶(3滴)，并搅拌反应物2小时。使用EtOAc(3x10mL)萃取水层，并用MgSO4干燥组合的有机层提取物，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物——用己烷中0到50％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(47.0mg，50％)。LC/MS：Rt＝1.53min，ES+417(FA标准)。
步骤d：((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)氨基磺酸甲酯
将((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)甲醇(74.0mg，0.178mmol)溶于AcCN(3.50mL)中，并冷却至0℃。加入TEA(0.0500mL，0.355mmol)，然后加入2.00M AcCN中的氯磺酰胺溶液(0.178mL，0.356mmol，按照1j制备)。搅拌反应2小时，用MeOH停止反应并在真空中浓缩。物质进行下一个步骤而没有进一步纯化。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+496(FA标准)。
步骤e：((1S，2S，4R)-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-25)
将((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(环丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)氨基磺酸甲酯(88.0mg，0.178mmol)溶于THF(1.00mL)和吡啶(3.00mL)中。加入氟化氢吡啶(12滴)，并搅拌反应物3小时。使用饱和含水碳酸氢钠溶液停止该反应。用EtOAc(3x10mL)萃取水层，并通过MgSO4干燥组合的有机提取物，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物——用DCM中5％MeOH洗脱出。通过硅胶色谱法重新纯化化合物——用DCM中10％MeOH洗脱出，以提供标题的化合物(3.00mg，4.4％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.05(s，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，6.59(d，J＝3-6Hz，1H)，5.45-5.32(m，1H)，4.56(br s，1H)，4.45(br s，1H)，4.33(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，3.34(d，J＝6.9Hz，2H)，2.83-2.68(m，1H)，2.35-2.08(m，3H)，2.05-1.93(m，1H)，1.33-1.03(m，3H)，0.93-0.77(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.85min，ES+382(FA标准)。
实施例21：((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯苄基)氧基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-34)
Figure BDA00003166803801251
步骤a：4-[(4-氯苄基)氧基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向0.375M含水氢氧化钾溶液(26.2ml，9.83mmol)中，加入(4-氯苯基)甲醇(464mg，3.26mmol)，并将混合物加热至80℃30分钟。然后加入4-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(500mg，3.26mmol)，并在130℃下回流该混合物。6小时后，加入另外的(4-氯苯基)甲醇(100.g，0.701mmol)，将溶液加热至115℃过夜。将反应物冷却至室温，并用水稀释。然后用EtOAc(2x)和DCM(2x)洗提溶液。通过硫酸钠干燥组合的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所形成的粗油，用DCM中5到30％EtOAc梯度洗脱出，以提供为白色固体的产物(210mg，25％)。LC/MS：Rt＝1.72min，ES+260(FA标准)。
步骤b：((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯苄基)氧基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-34)
遵照在实施例1d-g，然后实施例2i-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤d中使用4-[(4-氯苄基)氧基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.35(s，1H)，7.51-7.34(m，5H)，6.56(d，J＝3.5Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.54-5.46(m，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.37(dd，J＝7.8，10.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.34-2.20(m，3H)，2.11-2.03(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.81min，ES+453(FA标准)。
实施例22：{(1S，2S，4R)-4-[4-(苄基烷硫基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-32)
遵照在实施例2a-d和g-j中描述的方法制备标题的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.54(s，1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.28-7.14(m，3H)，6.47(d，J＝3.6Hz，1H)，5.51-5.43(m，1H)，4.58(s，2H)，4.49-4.45(m，1H)，4.33(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.62(s，2H)，2.32-2.15(m，3H)，2.08-2.01(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.97min，ES+435(FA标准)。
实施例23：((1S，2S，4R)-4-(4-[(4-氯苄基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-45)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用4-氯苄胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.10(s，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，6.59(d，J＝3.6Hz，1H)，5.47-5.39(m，1H)，4.73(s，2H)，4.50-4.48(m，1H)，4.25(dd，J＝8.3，9.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝6.8，10.0Hz，1H)，3.35-3.33(m，2H)，2.81-2.71(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.26-2.15(m，2H)，2.02-1.96(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝5.39min，ES+452(FA标准，长纯度方法(long purity method))。
实施例24：((1S，2S，4R)-4-{4-[(3-氯苄基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-51)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用3-氯苄胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.22(s，1H)，7.44-7.31(m，5H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，5.56-5.48(m，1H)，4.82(s，2H)，4.56-4.52(m，1H)，4.42(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.92-2.83(m，1H)，2.42-2.26(m，3H)，2.15-2.08(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+452(FA标准)。
实施例25：((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯代-2-甲基苄基)氨基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物 I-48)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用4-氯代-2-甲基苄胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.12(s，1H)，7.26-7.21(m，3H)，7.14-7.11(m，1H)，6.66(d，J＝3.5Hz，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.69(s，2H)，4.50-4.47(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33-2.19(m，3H)，2.08-2.01(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.11min，ES+466(FA标准)。
实施例26：((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{4-[(2-甲氧基苄基)氨 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物 I-43)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用2-甲氧基苄胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.08(s，1H)，7.24-7.18(m，3H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(dt，J＝0.8，7.3Hz，1H)，6.61(d，J＝3.5Hz，1H)，5.47-5.39(m，1H)，4.72(s，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.84-2.75(m，1H)，2.35-2.18(m，3H)，2.06-1.99(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.16min，ES+448(FA标准)。
实施例27：((1S，2S，4R)-4-{4-[(3，4-二氯苄基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-24)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用3，4-二氯苄胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，S)：8.15(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.27(m，2H)，6.65(d，J＝3.5Hz，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.74(s，2H)，4.49(t，J＝4.0Hz，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.36-2.20(m，3H)，2.08-2.01(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.16min，ES+486(FA标准)。
实 施例28：((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{4-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基 氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物 I-37)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用(S)-(+)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.16(s，1H)，7.26-7.07(m，5H)，6.63(d，J＝3.5Hz，1H)，5.56-5.50(m，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.50(m，1H)，4.38(dd，J＝7.5，9-8Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.93-2.76(m，3H)，2.37-2.20(m，3H)，2.17-1.82(m，5H)ppm。LC/MS：Rt＝1.29min，ES+458(FA标准)。
实施例29：((1S，2R，3S，4R)-4-{4-[(4-氯苄基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2，3-二羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-22)
遵照在实施例2a-d和g-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用4-氯苄胺。1H NMR(300MHz，CD3OD，δ)：8.11(s，1H)，7.34-7.21(m，5H)，6.60(d，/＝3.6Hz，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.74(s，2H)，4.51(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)，4.40(dd，J＝8.0，9.6Hz，1H)，4.18-4.14(m，2H)，2.88-2.78(m，1H)，2.23-2.02(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.46min，ES+468(AA标准)。
实施例30：((1S，2S，4R)-4-{6-[(4-氯苄基)氨基]-9H-嘌呤-9- 基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-23)
遵照在实施例1a-f和实施例2h-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤1c中使用4-氯苄胺和6-氯代-9H-嘌呤。1H NMR(300MHz，CD3OD，δ)：8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，7.35-7.25(m，4H)，5.31-5.22(m，1H)，4.79(s，2H)，4.51-4.49(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，4.23-4.17(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.47-2.30(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.42min，ES+453(AA标准)。
实施例31：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-46)
步骤a：4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氩气气氛下，将3.00M的THF(13.0mL，39.0mmol)中的氯化镁溶液逐滴加入搅拌的THF(30.0mL)中的4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.50g，16.3mmol)和乙酰丙酮铁(700.mg1.98mmol)的溶液中。在室温下搅拌所形成的反应混合物8小时。将混合物倒在冰(100mL)和氯化铵(1.00g)的混合物上，并用氯仿萃取混合物。在真空中除去挥发物，C-18柱色谱法——用含有0.1％AA的水中的0到60％AcCN梯度洗脱出，提供标题的化合物(1.50g，69％)。LC/MS：Rt＝0.94min，ES+134(AA标准)。
步骤b：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-46)
遵照在实施例1a-k中描述的方法制备标题的化合物，在步骤c中使用4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(CD3OD，300MHz，5)：8.69(s，1H)，7.68(d，J＝3.6Hz，1H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，5.63-5.51(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.9Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.5，9.9Hz，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.77(s，3H)，2.36-2.05(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝0.50min，ES+327(FA标准)。
实施例32：{(1S2S4R)-2-羟基-4-[4-(2-苯乙基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-28)
遵照在实施例3a-b中描述的方法制备标题的化合物，在步骤a中使用氯(2-苯乙基)镁。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ)：8.62(s，1H)，7.48(d，J＝3.9Hz，1H)，7.19-7.09(m，5H)，6.57(d，J＝3.9Hz，1H)，5.55-5.46(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.35(dd，J＝7.8，9.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，3.28-3.24(m，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.88-2.80(m，1H)，2.31-2.01(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝1.56min，ES+417(AA标准)。
实施例33：{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[4-(2-甲基-2-苯丙基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-50)
遵照在实施例3a-b中描述的方法制备标题的化合物，在步骤a中使用氯(2-甲基-2-苯丙基)镁。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.62(s，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.15(d，1H)，5.56-5.47(m，1H)，4.49-4.48(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.31-2.19(m，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.43(s，6H)ppm。LC/MS：Rt＝1.59min，ES+445(AA标准)。
实施例34：{(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基]-2-羟基环戊基}氨基磺酸甲酯和[(1S，2S，4R)-4-(4-氨基 -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化合 物I-9和I-18)
步骤a：(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟基甲基)环戊醇
在室温下，搅拌水(0.500mL)和THF(0.500mL)中的N-(2，4-二甲氧基苄基)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氢环戊[d][1，3]二
Figure BDA00003166803801311
烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(123mg，0.238mmol，按照在实施例1a-f中描述的方法，在步骤c中使用2，4-二甲氧基苄胺)和AcOH(1.00mL，17.6mmol)的溶液过夜。在真空中浓缩该反应混合物，并且用硅胶色谱法纯化，用DCM中的0到10％MeOH梯度洗脱出，提供标题的化合物(43.0mg，73％)。LC/MS：Rt＝0.15min，ES+249(FA标准)。
步骤b：(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇
在0℃下，向干燥DMP(2.00mL)中的(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟基甲基)环戊醇(43.0mg，0.173mmol)和咪唑(25.0mg，0.367mmol)的溶液中，加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(29.0mg，0.192mmol)。在室温下，搅拌该溶液2小时，并且在真空中浓缩，将残留物溶于水，并用EtOAc洗提。用MgSO4干燥组合的有机提取物，过滤并在真空中浓缩，以提供标题的化合物(50.8mg，81％)，其被使用而没有进一步纯化。LC/MS：Rt＝1.38min，ES+364(FA标准)。
步骤c：(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)乙酸环戊酯
在0℃下，向吡啶(2.00mL)中的(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(125mg，0.345mmol)溶液中，加入乙酸酐(0.380mL，4.03mmol)。在室温下搅拌溶液过夜。用DCM和水稀释反应混合物。分离层，并用DCM萃取水层。用MgSO4干燥组合的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物——用己烷中0到50％EtOAc洗脱出，以提供标题的化合物(47.8mg，31％)。LC/MS：Rt＝1.68min，ES+447(FA标准)。
步骤d：(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2-(羟基甲基)乙酸环戊酯
向THF(2.00mL)和吡啶(2.00mL)的混合物中的(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)乙酸环戊酯(47.0mg，0.105mmol)溶液中，加入氟化氢吡啶(10滴)。2小时后，加入另外的氟化氢吡啶(15滴)，并且将溶液搅拌另外2小时。通过加入饱和含水碳酸氢钠溶液停止反应，并用EtOAc(2x50mL)洗提。用MgSO4干燥组合的有机提取物，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶色谱法纯化——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供标题的化合物(29.0mg，83％)。LC/MS：Rt＝0.76min，ES+333(FA标准)。
步骤e：(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-{[(氨基磺酰)氧基]甲基}乙酸环戊酯
在0℃下，搅拌AcCN(5.00mL)中的(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2-(羟基甲基)乙酸环戊酯(63.0mg，0.190inmol)和吡啶(0.0800mL，0.989mmol)的溶液15min。然后，缓慢加入0.641M AcCN中的氯磺酰胺溶液(0.640mL，0.410mmol，按照1j制备)。两小时后，加入另一部份氯磺酰胺溶液(0.72mL，0.462mmol)，并且搅拌反应物1小时。然后在真空中浓缩反应物，并通过硅胶色谱法纯化残留物——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供标题的化合物(78.0mg，100％)。LC/MS：Rt＝0.81min，ES+412(FA标准)。
步骤f：{(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基}氨基磺酸甲酯和[(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-9和I-18)
向净(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-{[(氨基磺酰)氧基]甲基}乙酸环戊酯(78.0mg，0.190mmol)中加入7M MeOH(5.00mL)中的氨水溶液，并在室温下搅拌过夜。LC/MS表明部分转化为中间产物单-乙酰化化合物、所预期的产物和一些起始材料剩余物。在真空中浓缩该反应混合物，并且通过反相色谱法纯化残留物，以提供{(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基}氨基磺酸甲酯(0.900mg，1.3％)和[(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(6.50mg，11％)。对于{(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-9)的分析数据：1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.48(s，1H)，7.47(d，J＝3.8Hz，1H)，6.82(d，J＝3.8，1H)，5.65-5.48(m，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.40-4.27(m，1H)，4.24-4.11(m，1H)，2.98-2.80(m，1H)，2.42-2.13(m，6H)，2.18-1.93(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.98min，ES+370.(FA标准)。对于[(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-18)的分析数据：1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.09(s，1H)，7.30(d，J＝3.8Hz，1H)，6.66(d，J＝3.5Hz，1H)，5.51-5.41(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.33-2.18(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.85min，ES+328(FA标准)。
实施例35：((1S，2S，4R)-4-{4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基 甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸 甲酯(化合物I-26)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲胺。1H-NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.09(s，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.79(d，/-9.9Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.56(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.45-5.35(m，1H)，4.62(s，2H)，4.49-4.42(m，1H)，4.33(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，2.86-2.70(m，1H)，2.35-2.10(m，3H)，2.05-1.94(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.07min，ES+462(FA标准)。
实施例36：((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{4-[(1-萘基甲基)氨基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-38)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用1-(1-萘基)甲胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.13(s，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.42-7.35(m，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，6.56(d，J＝3.3Hz，1H)，5.45-5.37(m，1H)，5.19(s，2H)，4.48-4.42(m，1H)，4.34(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3，7.4Hz，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.35-2.15(m，3H)，2.06-1.96(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.24min，468ES+(FA标准)。
实施例37：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨 基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物 I-8)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.08(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝3.5Hz，1H)，6.58(d，J＝3.6Hz，1H)，5.43-5.34(m，1H)，4.80(s，2H)，4.45(br s，1H)，4.33(dd，J＝2.1，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝2.3，7.4Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.31-2.10(m，3H)，2.05-1.97(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.33min，ES+486(FA标准)。
实施例38：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[4-氯代-2-(三氟甲基)苄基]氨 基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化 合物I-42)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用1-[4-氯代-2-(三氟甲基)苯基]甲胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.11(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65-7.46(m，2H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，6.61(d，J＝3.4Hz，1H)，5.48-5.39(m，1H)，4.93(β，2H)，4.49(br s，1H)，4.36(dd，J＝2.1，7.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝2.3，7.4Hz，1H)，2.87-2.74(m，1H)，2.38-2.12(m，3H)，2.09-1.97(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.29min，ES+520(FA标准)。
实施例39：((1S，2S，4R)-4-{4-[(2，4-二氯苄基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-19)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用1-(2，4-二氯苯基)甲胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.10(s，1H)，7.46(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29-7.20(m，2H)，6.61(d，J＝3.5Hz，1H)，5.54-5.37(m，1H)，4.92-4.74(s，2H)，4.49(br s，1H)，4.37(dd，/＝2.1，7.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.4，7.3Hz，1H)，2.88-2.72(m，1H)，2.40-2.17(m，3H)，2.11-1.98(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.37min，ES+488(FA标准)。
实施例40：((1S，2S，4R)-4-{4-[(3，5-二氯苄基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-16)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用1-(3，5-二氯苯基)甲胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.10(s，1H)，7.35-7.23(m，3H)，7.19(d，J＝3.6Hz，1H)，6.58(d，J＝3.6Hz，1H)，5.49-5.35(m，1H)，4.69(s，2H)，4.45(br s，1H)，4.33(dd，J＝2.1，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝2.4，7.3Hz，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.38-2.13(m，3H)，2.07-1.94(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.38min，ES+488(FA标准)。
实施例41：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3- 二氢-1H-茚-1-基]-氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基 磺酸甲酯(化合物I-52)
步骤a：叔-丁基[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯
将(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇(1.83g，12.3mmol)溶于DCM(70.0mL)中，并加入TEA(3.42mL，24.5mmol)。在室温下，加入二碳酸二叔丁酯(2.81g，12.9mmol)，并且搅拌反应混合物5小时。在真空中浓缩溶液，并通过硅胶色谱法纯化——用己烷中0到100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(3.12g，100％)。LC/MS：Rt＝1.55min，ES+250(AA标准)。
步骤b：叔-丁基[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯
搅拌叔-丁基[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯(680mg，2.73mmol)、DMF(21.1mL)、一氧化钡(5.02g，32.7mmol)、氢氧化钡(2.80g，16.4mmol)和碘代甲烷(1.70mL，27.3mmol)的混合物过夜。LC/MS表明没有初始材料。通过加入饱和碳酸氢钠溶液停止反应，并用DCM洗提。用水(3x)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。剩余物用硅胶色谱法纯化——用己烷中的0到50％梯度洗脱出，以提供标题的化合物(178mg，25％)。LC/MS：Rt＝1.24min，ES+264(AA标准)。
步骤c：(1R，2S)-2-甲氧基茚满-1-胺
向叔-丁基[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯(253mg，0.961mmol)中加入4.00M1，4-二噁烷(5.00mL)中的盐酸溶液，并且搅拌混合物10分钟，这之后白色固体沉淀出。在真空中浓缩悬浮液，并与甲苯共蒸发以提供白色固体，将其溶于水。通过加入碳酸钠调节溶液至pH10。然后用二乙醚(3x30mL)洗提混合物，并且在真空中浓缩有机提取物，以提供标题的化合物(150mg，99％)。LC/MS：Rt＝0.85min，ES+164(AA标准)。
步骤d：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-氨基}-7H--吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-52)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用(1R，2S)-2-甲氧基茚满-1-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.20(s，1H)，7.27-7.14(m，5H)，6.67(d，J＝3.6Hz，1H)，5.90(d，J＝5-2Hz，1H)，4.49(t，J＝3.5Hz，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.31-4.28(m，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，3.31-3.29(m，4H)3.19-3.05(m，2H)，2.85-2.77(m，1H)，2.37-2.20(m，3H)，2.08-2.00(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.46min，ES+474(AA标准)。
实施例42：[(1S，2S，4R)-4(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚 -1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸 甲酯和-[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基] 氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯 (化合物I-14和I-21)
步骤a：3，3-二甲基茚满-1-酮肟
向MeOH(20.0mL)中3，3-二甲基茚满-1-酮(1.16g，7.21mmol)和盐酸羟胺(1.31g，18.8mrnol)的溶液中，加入水(10.0mL)中的氢氧化钠(765mg，19.1mmol)。将混合物加热到80℃2小时。在真空浓缩冷却的反应物，并在DCM和水之间分开。分离有机层，并在真空中浓缩，以提供为油状物的标题的化合物(1.23g，97％)。LC/MS：Rt＝1.61min，ES+176(AA标准)。
步骤b：3，3-二甲基茚满-1-胺
将3，3-二甲基茚满-1-酮肟(1.22g，6.96mmol)溶于MeOH(20.0mL)，并加入钯(在碳上重量百分比为10wt％，50％水湿性，148mg)。将反应至于氢气气氛下，并且搅拌过夜。然后通过Celite过滤混合物，通过MeOH洗涤，并在真空中浓缩滤液，以提供为灰色油状物的产物(1.12g，100％)。LC/MS：Rt＝1.04min，ES+162(AA标准)。
步骤c：[(1S，2S，4R)-4(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯和[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-14和I-21)
遵照在实施例1a-g，然后实施例2i-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤1c中使用3，3-二甲基茚满-1-胺。通过手性HPLC(Chiralpac-AS-RH，20mm ID x250mm，5个微柱，以6mL/分钟，用带有0.1％AA的AcCN中的55％水洗脱出)，将混合物分成成分非对映体：峰A-21.4min，[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯，R-对映体(化合物I-21)。峰B-22.6min，[(1S，2S，4R)-4(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯，S-对映体(化合物I-14)。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ)：8.16(s，1H)，7.28-7.10(m，5H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.93(t，J＝8.1Hz，1H)，5.51-5.38(m，1H)，4.48(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.4，9.6Hz，1H)，2.88-2.72(m，1H)，2.47(dd，J＝7.3，12.4Hz，1H)，2.37-2.19(m，3H)，2.03(ddd，J＝4.5，9.2，13.9Hz，1H)，1.93(dd，J＝9.1，12.3Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.27(s，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.66min，ES+472(AA标准)。
实施例43：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚 -1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸 甲酯(化合物I-14)，手性合成
步骤a：(2R)-2-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-2-苯乙醇
向甲苯(10.0mL)中3，3-二甲基茚满-1-酮(925mg，5.77mmol)和(R)-(-)-2-苯甘氨醇(893mg，6.51mmol)的溶液中加入对-甲苯磺酸一水化合物(62.5mg，0.328mmol)。在氮气气氛中，加热反应物以回流90min。在该时刻，冷却混合物，并用甲苯(10.0mL)稀释。用饱和含水碳酸氢钠溶液和水洗涤混合物。在真空中，浓缩有机层，将残基溶于THF(10.0mL)并冷却至0℃。加入乙酸(1.13mL，19.9mmol)，然后加入四氢硼酸钠(251mg，6.64mmol)，并且使反应物温暖至室温过夜。在DCM和饱和含水碳酸氢钠溶液之间分开混合物。浓缩有机层，硅胶色谱法，用DCM中5到35％EtOAc梯度洗脱出，提供标题的化合物(1.49g，74％)。LC/MS：Rt＝1.92min，ES+282(AA标准)。
步骤b：(1S)-3，3-二甲基茚满-1-胺
0℃下、20分钟内，将MeOH(40.0mL)中(2R)-2-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-2-苯乙醇(1.44g，5.13mmol)溶液逐滴加入到搅拌的MeOH(60.0mL)中的醋酸高铅(3.75g，8.03mmol)溶液中。搅拌45分钟后，通过加入水(76.0mL)中10％的碳酸钠溶液停止反应，并且搅拌混合物10分钟。然后，加入DCM(200mL)，并且分离层。用DCM(50.0mL)萃取水层。在真空中浓缩组合的有机层，将残留物溶于乙醇(190mL)并且用10.4M盐酸(5.70mL，59.3mmol)水溶液进行处理。然后加热所形成的混合物以回流16小时。在真空中，浓缩冷却的反应物，并在水(150mL)和二乙醚(50.0mL)之间分开。通过加入碳酸钠调节水层为pH10，并且用二乙醚(3x50.0mL)洗提。在真空中浓缩组合的有机层，硅胶色谱法——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出，提供为浅黄色油状物的标题的化合物(420mg，51％)。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ)：7.34-7.14(m，4H)，4.45-4.37(m，1H)，2.38(dd，J＝7.1，12.4Hz，1H)，1.73(br s，2H)，1.60(dd，J＝8.7，12.4Hz，1H)，1.39(s，3H)，1.19(s，3H)ppm。
步骤c：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-14)
遵照在实施例1a-g，然后实施例2i-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤1c中使用(1S)-3，3-二甲基茚满-1-胺。手性HPLC表明与在实施例42c中合成的化合物共洗提，峰B。分析数据与实施例42c相同。
实施例44：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-5-氯代-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]甲基氨基磺 酸钾盐(化合物I-27)
遵照在实施例43a-b，然后实施例2f-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤43a中使用5-氯代茚满-1-酮，在步骤2f中使用(1S)-5-氯代茚满-1-胺。遵照在实施例11中描述的方法形成钾盐。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.28-7.10(m，4H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.82(t，J＝7.7Hz，1H)，5.44(qd，J＝4.6，8.3Hz，1H)，4.48(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，1H)，3.05(ddd，J＝3.3，8.6，15.9Hz，1H)，2.98-2.71(m，2H)，2.64(dtd，J＝3.5，7.7e11.2Hz，1H)，2.38-2.14(m，3H)，2.05(dd，J＝4，4，8.6Hz，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.58min，ES+478(AA标准)。
实施例45：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-5-氟代-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸 甲酯(化合物I-36)
遵照在实施例44中描述的方法制备标题的化合物，使用5-氟代茚满-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.99-6.85(m，2H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.81(t，J＝7.5Hz，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.49(t，J＝3.6Hz1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.12-3.02(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.36-2.19(m，3H)，2.10-1.97(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.56min，ES+462(AA标准)。
实施例46：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-5-溴代-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲 酯(化合物I-33)
遵照在实施例44中描述的方法制备标题的化合物，使用5-溴代茚满-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.42(s，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.82(t，J＝7.8Hz，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.49(br s，1H)，4.38(dd，J＝7.6，9.7Hz71H)，4.20(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.36-2.20(m，3H)，2.08-1.99(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.64min，ES+524(AA标准)。
实施例47：((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯苄基)氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基-2-甲基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物 I-5)
步骤a：(1S，5S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊-2-烯-1-醇
向DCM(50.0mL)中的(1S，5S)-5-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-醇(1.14g，9.99mmol)溶液中，加入TEA(4.18mL，30.0mmol)和DMAP(60.0mg，0.491mmol)。将该溶液冷却至0℃，加入叔-丁基氯二苯基硅烷(3.90mL，15.0mol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。TLC表明完全转化，并且通过加入MeOH(1.00mL)停止反应。在真空中浓缩和硅胶色谱法——用己烷中0到100％EtOAc梯度洗脱出，提供标题的化合物(2.88g，86％)。LC/MS：Rt＝2.51min，ES+353(AA标准)。
步骤b：(5S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊-2-烯-1-酮
将(1S，5S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊-2-烯-1-醇(460mg，1.30mmol)溶于DCM(15.0mL)，并加入二氯吡啶酯(1.47g，3.91mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜，此时刻LC/MS表明完全转化。用DCM(15.0mL)稀释混合物，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法——用己烷中0到50％EtOAc洗脱出，提供标题的化合物(400.mg，79％)。LC/MS：Rt＝2.42min，ES+351(AA标准)。
步骤c：(1S，3S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基环戊-2-烯-1-醇
在氮气气氛中，将二乙醚(10.0mL)中(5S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊-2-烯-1-酮(250.mg，0.713mmol)溶液冷却至-40℃，缓慢加入1.60M二乙醚(0.579mL，0.926mmol)中甲基锂溶液，并且在-40℃下搅拌该混合物3小时。TLC表明完全转化，通过加入饱和含水氯化铵(5.00mL)停止反应，用EtOAc(3x10.0mL)洗提，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法——用己烷中0到50％EtOAc梯度洗脱出，提供标题的化合物(190mg，73％)。使用ROESY分析证实产物的立体化学。LC/MS：Rt＝2.55min，ES+367(AA标准)。
步骤d：(1S，5S)-5-(羟基甲基)-1-甲基环戊-2-烯-1-醇
0℃下，向THF(29.5mL)中的(1S，3S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基环戊-2-烯-1-醇(560mg，1.53mmol)溶液中加入1.00M THF(3.06mL，3.06mmol)中的四-正-丁基铵氟化物。在室温下搅拌该混合物2小时，此时刻在真空中浓缩溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残留物——用己烷中50到100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(181mg，92％)。LC/MS：Rt＝0.76min，ES+129(AA标准)。
步骤e：(1S，2R，3S，5S)-3-(羟基甲基)-2-甲基-6-氧杂二环[3.1.0]己-2-醇
向DCM(18.0mL)中的(1S，5S)-5-(羟基甲基)-1-甲基环戊-2-烯-1-醇(0.181g，0.00141mol)溶液中，加入碳酸氢钠(237mg，2.82mmol)，并将混合物冷却至0℃。向该混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(380.mg，1.69mmol)，并在室温下搅拌反应物4小时。在真空中除去溶剂，硅胶色谱法——用DCM中0到100％EtOAc梯度洗脱出，提供标题的化合物(200mg，98％)。LC/MS：Rt＝0.52min，ES+145(AA标准)。
步骤f：(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1b-甲基六氢环氧乙烯基[4，5]-环戊[1，2-d][1，3]二噁烯
0℃下，向DCM(13.0mL)中的(1S，2R，3S，5S)-3-(羟基甲基)-2-甲基-6-氧杂二环[3.1.0]己-2-醇(200mg，1.39mmol)溶液中，加入二甲氧基(4-甲氧基苯基)甲烷(0.709mL，4.16mmol)，然后加入吡啶对-甲苯磺酸酯(35.0mg，0.139mmol)，并在室温下，搅拌该混合物过夜。TLC表明完全转化。硅胶色谱法——用己烷中0到50％EtOAc梯度洗脱出，提供标题的化合物(215mg，59％)。LC/MS：Rt＝1.72min，ES+263(AA标准)。
步骤g：((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯苄基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基-2-甲基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-5)
遵照在实施例1d-i中描述的方法制备标题的化合物，在步骤d中使用(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1b-甲基六氢环氧乙烯基[4，5]-环戊[1，2-d][1，3]二噁烯和4-氯苄胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，S)：8.20(s，1H)，7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.37(s，4H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，5.48-5.40(m，1H)，4.78(s，2H)，4.41(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝8.2，10.0Hz，1H)，2.69-2.64(m，1H)，2.39-2.16(m，4H)，1.47(s，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.55min，ES+466(AA标准)。
实施例48：(1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基-2-甲基环戊基)氨基磺酸 甲酯(化合物I-30)
遵照在实施例47中描述的方法制备标题的化合物，在步骤g中使用(S)-(+)-1-氨基茚满。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.25(s，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34-7.23(m，4H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，5.61-5.56(m，1H)，5.50-5.43(m，1H)，4.42(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，4.15(dd，J＝8.0，10.0Hz，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.39-2.07(m，5H)，1.48(s，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.57min，ES+458(AA标准)。
实施例49：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[2-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-2)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用2-二氟甲氧基苄胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.10(s，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.22(d，J＝3.7Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.87(t，J＝74.2Hz，1H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.45-5.20(m，1H)，4.80(s，2H)，4.49-4.47(m，1H)，4.36(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，2.86-2.75(m，1H)，2.35-2.19(m，3H)，2.07-2.00(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.03min，ES+484(FA标准)。
实施例50：[(1S，2S，4R)-4-(5-乙炔基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-44)
步骤a：5-碘代-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向DCM(15.0mL)中的7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(363mg，0.995mmol，按照实施例1a-f制备)的溶液中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(256mg，1.14mmol)，并在室温下搅拌该混合物过夜。硅胶色谱法——用己烷中25到100％EtOAc梯度洗脱出，提供标题的化合物(253mg，52％)。LC/MS：Rt＝2.03min，ES+492(AA标准)。
步骤b：7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向DMF(20.0mL)中5-碘代-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(337mg，0.685mmol)、碘化亚铜(I)(26.0mg，0.137mmol)、二氯二(三苯膦)-钯(II)(48.0mg，0.0684mmol)和DEPEA(0.240mL，1.38mmol)的悬浮液中，加入乙炔基三甲基甲硅烷基(188mg，1.91mmol)，并在室温下搅拌该混合物过夜。通过加入饱和含水碳酸氢钠溶液猝灭反应混合物，并用EtOAc洗提。通过MgSO4干燥组合的有机层，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法——用己烷中0到75％EtOAc梯度洗脱出，提供标题的化合物(314mg，99％)。LC/MS：Rt＝2.38min，ES+462(AA标准)。
步骤c：5-乙炔基-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢六氢环戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将碳酸钾(191mg，1.38mmol)加入MeOH(10.0mL)中的7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(314mg，0.680mmol)溶液中，并在室温下搅拌该混合物过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和含水碳酸氢钠溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供为油状物的标题的化合物(215mg，81％)。LC/MS：Rt＝1.94min，ES+390(AA标准)。
步骤d：[(1S，2S，4R)-4-(5-乙炔基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-44)
遵照在实施例1g-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤g中使用5-乙炔基-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢六氢环戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.63(s，1H)，7.87(s，1H)，5.47-5.58(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.5，10.0Hz，1H)，3.65(s，1H)，3.48-3.46(m，1H)，3.13-3.11(m，1H)，2.90(s，3H)，2.33-2.20(m，2H)，2.00-2.12(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.16min，ES+351(AA标准)。
实施例51：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-4-氟代-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲 酯(化合物I-61)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用(R)-4-氯代-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.27(s，1H)，7.44(d，J＝3.21Hz，1H)7.30-7.24(m，1H)，7.15(d，J＝7.5，1H)，7.02(t，J＝8.64，8.64Hz，1H)，6.86(d，J＝2.93Hz，1H)，5.67(t，J＝6.99，6.99Hz，1H)，5.56-5.48(m，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.37(dd，J＝9.76，7.49Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.75，7.44Hz，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.02-2.93(m，1H)，2.90-2.70(m，2H)，2.38-2.04(m，5H)，ppm。LC/MS：Rt＝1.10min，ES+462(FA标准)。
实施例52：[(R，2R，4S)-4-(4-{[(1S)-4，7-二氟代-2，3-二氢-1H- 茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺 酸甲酯(化合物I-62)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用(S)-4，7-二氟代-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.17(d，J＝3.8Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.89(m，1H)，6.60(d，J＝3.5Hz，1H)，6.05(t，J＝5.5Hz，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.48(t，J＝6.8Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.35-2.20(m，3H)，2.19-2.09(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)。LC/MS：Rt＝1.07min，ES+480(FA标准)。
实施例53：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-4-氯代-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲 酯(化合物I-63)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用(R)-4-氯代-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.18(s，1H)，7.24-7.12(m，4H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，5.91(t，J＝8.1Hz，1H)，5.51-5.39(m，1H)，4.49(t，J＝7.2Hz，1H)，4.37(dd，J＝7.7，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.38-2.17(m，3H)，2.11-1.98(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.16min，ES+478(FA标准)。
实施例54：((1S，2S，4R)-4-(4-((S)-4-氯代-2，3-二氢-1H-茚-1-基 氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯 (化合物I-64)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用(S)-4-氯代-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.30(s，1H)，7.52(br s，1H)，7.38-7.23(m，3H)，6.93(br s，1H)，5.69-5.50(m，2H)，4.54-4.47(m，1H)，4.37(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.5Hz，1H)，3.25-3.15(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.40-2.06(m，5H)。LC/MS：Rt＝1.64min，ES+478(AA标准)。
实施例55：[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-4-溴代-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲 酯(化合物I-65)
遵照在实施例44中描述的方法制备标题的化合物，使用4-溴代茚满-1-酮。1H-NMR(400MHz，MeOD，δ)：8.17(s，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝3.7Hz，1H)，7.08(t，J＝7.7Hz，1H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.96(t，J＝7.8Hz，1H)，5.44(m，1H)，4.48(t，J＝3.5Hz，1H)，4.37(dd，J＝7.6Hz，9.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3Hz，9.7Hz，1H)，3.09(ddd，J＝3.2Hz，9.1Hz，16.3Hz，1H)，2.89(td，J＝8.4Hz，16.6Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.65(dtd，J＝3.3Hz，8.0Hz，12.7Hz，1H)，2.27(m，3H)，2.05(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.66min，ES+524(AA标准)。
实施例56：[(1R，2R，4S)-4-(4-{[(1S)-7-氟代-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基]氨基磺酸甲 酯(化合物I-66)
遵照在实施例44中描述的方法制备标题的化合物，使用7-氟代茚满-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.16(d，J＝3.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(t，J＝9.0Hz，1H)，6.61(d，J＝3.8Hz，1H)，6.00(t，J＝7.5Hz，1H)，5.48-5.39(m，1H)，4.48(t，J＝6.8Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，/＝7.3，9.8Hz，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.85-2.74(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.36-2.18(m，3H)，2.14-1.98(m，1H)。LC/MS：Rt＝1.16min，ES+462(甲酸标准)。
步骤a：1-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇
在氮气气氛中，将镁(5.02g，0.206mol)置于无水醚(dry ether)(50mL，0.5mol)中。将碘(0.254g，0.001mol)加入反应物中，然后加入大约1mL的醚(25.0mL，0.238mol)中的1-氯代-4-(氯甲基)-苯(32.20g，0.200mol)溶液。注意到放热，并且混合物达到回流。在90分钟内继续缓慢加入溶液，以保持柔和的回流。当加入完成后，将反应在45℃下加热30分钟。然后，将反应冷却到0℃。然后，在0℃下，2小时内缓慢加入醚(20mL，0.2mol)中异丁醛(25.19mL，0.2774mol)。当加入完成后，使反应温暖至室温，并搅拌过夜。用冰(200g)停止反应，并用2M HCl(100mL)酸化。分离有机相，并用更多醚洗提水相。蒸发组合的有机相，并且通过硅胶色谱法纯化残留物——用二氯甲烷中0到10％甲醇洗脱出，以产生产物，17.8g(45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：7.22(m，4H)，3.56(m，1H)，2.81(dd，J＝3.3Hz，13.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝9.4Hz，13.7Hz，1H)，1.74(dt，J＝6.5Hz，12.9Hz，1H)，1.45(s，1H)，1.0O(s，3H)，0.98(s，3H)。
步骤b：6-氯代-1，1-二甲基茚满
仔细地将浓缩的硫酸(45.0mL)加入水(5.00mL)中，并使其冷却至室温。在30分钟，将1-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(17.8g，0.0896mol)分步加入。加入完成后，在室温下搅拌混合物2小时。然后，将混合物倒在冰上，并且用醚洗提水层。用水洗提有机相，然后通过硫酸镁干燥，并浓缩以产生粗产物。通过硅石塞过滤纯化残留物，用二氯甲烷洗脱出，以产生产物，12.6g(78％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.10(m，3H)，2.85(t，J＝7.2Hz，1H)，1.94(t，J＝7.2Hz，1H)，1.25(s，6H)。
步骤c：5-氯代-3，3-二甲基茚满-1-酮
将6-氯代-1，1-二甲基茚满(2.19g，0.0121mol)溶于丙酮(50mL)，并且加入1.41M水(9.02mL)中的硫酸镁溶液，然后加入高锰酸钾(3.83g，0.0242mol)。在室温下搅拌混合物过夜。然后，将1∶1的水∶异丙醇加入到混合物中，并且搅拌该混合物1小时。然后，将混合物蒸发至水残留物，并加入乙酸乙酯。过滤混合物，用EtOAc洗涤收集的固体，并分离滤液。浓缩有机相，并且通过硅胶色谱法纯化残留物——用己烷中20到100％二氯甲烷洗脱出，以产生产物，1.25g(46％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.34(dd，7＝1.8Hz，8.1Hz，1H)，2.60(s，2H)，1.42(s，6H)。
步骤d：((1S，2S，4R)-4-(4-((S)-5-氯代-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-67)
遵照在实施例44中描述的方法制备标题的化合物，使用5-氯代-3，3-二甲基茚满-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.16(bs，1H)；7.22(bs，1H)；7.20(d，J＝3.77Hz，1H)；7.16-7.14(m，2H)；6.62(d，J＝3.51Hz，1H)；5.91(t，J＝7.28Hz，1H)；5.50-5.40(m，1H)；4.49(t，J＝3.01Hz，1H)；4.33(dd，J＝7.78，2.00Hz)；4.16(dd，J＝7.28Hz，2.51Hz)；2.85-2.74(m，1H)；2.53-2.45(m，1H)；2.37-2.18(m，3H)；2.08-1.94(m，2H)；1.43(s，3H)；1.28(s，3H)。LC/MS：Rt＝1.42min，ES+506(FA标准)。
实施例57：((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5- 氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸甲酯 (化合物I-68)
遵照在实施例1a-g，然后实施例2i-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤1c中使用(S)-1-氨基茚满和4-氯代-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.18(s，1H)，7.30-7.14(m，5H)，5.82(t，J＝7.8，7.8Hz，1H)，5.55-5.45(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.35(dd，J＝9.72，7.37Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.72，7.37Hz，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.88-2.73(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.34-2.16(m，3H)，2.10-1.96(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.50min，ES+462(FA标准)。
实施例58：[(1S，2S，4R)-4-(5-氟代-4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3- 二氢-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基环戊 基]氨基磺酸甲酯(化合物I-69)
遵照在实施例1a-g，然后实施例2i-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤1c中使用(1R，2S)-2-甲氧基茚满-1-胺和4-氯代-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.20(s，1H)，7.27-7.13(m，4H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，5.88(d，J＝5.3Hz，1H)，5.49(br s，1H)，4.47(t，J＝7.3Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.31-4.28(m，1H)，4.18(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.19-3.03(m，2H)，2.83-2.75(m，1H)，2.34-2.16(m，3H)，2.03-1.97(m，1H)。LC/MS：Rt＝1.55min，ES+492(甲酸标准)。
实施例59：(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2S)-2-异丙氧基-2，3- 二氢-1H-茚-1-基]-氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基 磺酸甲酯(化合物I-70)
遵照在实施例41a-d中描述的方法制备标题的化合物，在步骤b中使用碘代乙烷。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.19(s，1H)，7.29-7.17(m，5H)，6.65(d，J＝3.6Hz，1H)，5.73(d，J＝5.1Hz，1H)，5.50-5.44(m，1H)，4.49-4.48(m，1H)，4.42-4.35(rn，2H)，4.20(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.66-3.56(m，2H)，3.51-3.43(m，1H)，3.12(d，J＝3.8Hz，2H)，2.81(m，1H)，2.37-2.20(m，3H)，2.08-2.03(m，1H)，1.70-1.56(m，1H)，1.53-1.36(m，1H)，1.05(t，J＝7.0Hz)，0.97-0.90(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.59min，ES+488(AA标准)。
实施例60：(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2S)-2-异丙氧基-2，3- 二氢-1H-茚-1-基]-氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基 磺酸甲酯(化合物I-54)
遵照在实施例41a-d中描述的方法制备标题的化合物，在步骤b中使用碘代异丙烷。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.20(s，1H)，7.31-7.18(m，5H)，6.67(d，J＝3.6Hz，1H)，5.82(d，J＝5.4Hz，1H)，5.51-5.44(m，1H)，4.53-4.48(m，2H)，4.37(dd，)＝7.6，9.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.18-3.02(m，2H)，2.84-2.78(m，1H)，2.37-2.00(m，4H)，1.09(d，J＝6.1Hz，3H)，0.93(d，J＝6.1Hz，3H)。LC/MS：Rt＝1.68min，ES+502(AA标准)。
实施例61：(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢 -1H-茚-1-基]-氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸 甲酯(化合物I-71)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用(1R，2S)-2-羟基茚满-1-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.18(s，1H)，7.29-7.16(m，5H)，6.68(d，J＝3.8Hz，1H)，5.77(d，J＝4.5Hz，1H)，5.53-5.40(m，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，4.21(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，3.24-3.18(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.39-2.19(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)。LC/MS：Rt＝0.90min，ES+460(甲酸标准)。
实施例62：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2R)-2-甲氧基-2，3- 二氢-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基 磺酸甲酯(化合物I-72)
Figure BDA00003166803801561
步骤a：2-[(1R，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在氮气气氛下，在回流下，搅拌装备有迪安-斯达克塌分水器(Dean-Stark trap)和冷凝器的250ml圆底瓶中的甲苯(141mL)中的(1R，2R)-1-氨基茚满-2-醇(1.40g，0.00938mol)、邻苯二甲酸酐(1.39g，0.00938mol)和N，N-二异丙基乙胺(1.63mL，0.00935mol)18小时。将反应混合物冷却至室温。TLC表明起始材料完全转化为更高的Rf点。在EtOAc和水之间分开的等分样品的1HNMR证实反应完成。浓缩反应混合物至灰白色和灰棕色固体，重新溶解在EtOAc(25mL)中，用1N HCl(2x10mL)、含水饱和NaHCO3(1x10mL)、盐水(1x10mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在高真空中干燥以给出为米色固体的产物(2.53g，97％)。1H NMR(CDCl3400MHz，δ)：7.86-7.84(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.26-7.25(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，5.67(d，J＝6.3Hz，1H)，5.14(m，1H)，3.58(dd，J＝7.5，16.1Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.8，15.8Hz，1H)，2.12(s，1H)ppm。
步骤b：2-[(1R，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
0℃下、氮气气氛中，向THF(30mL)中的2-[(1R，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.860g，0.00308mol)溶液中，加入1.0M THF(3.39mL，0.00339mol)中的六甲基二硅氮烷锂盐溶液。搅拌反应混合物20分钟，然后加入碘代甲烷(0.575mL，0.00924mol)。移走冷水浴，18小时内，允许搅拌反应混合物并温暖至室温。通过1H NMR监控反应。然后，将反应混合物冷却至0℃。向反应混合物中，加入1.0M的THF(3.39mL，0.00339mol)中的六甲基二硅氮烷锂盐溶液。搅拌反应混合物15分钟，然后加入碘代甲烷(0.575mL，0.00924mol)。移走冷水浴，允许反应混合物在室温下搅拌22小时。1H NMR表明80∶20的产物/起始材料。通过1N HCl溶液停止反应，然后在真空中浓缩。在EtOAc和水之间分开残留物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化油状物——用己烷中己烷与10％EtOAc梯度洗脱出，以得到产物(4.18g，46％)。LC/MS：Rt＝1.90min，ES+294(AA标准)。
步骤c：(1R，2R)-2-甲氧基茚满-1-胺
在氩气气氛下，向乙醇(3.38mL)中2-[(1R，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.13g，0.00141mol)的混和物中加入肼(0.0442mL，0.0580mol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。白色固体副产物在溶液沉淀出。TLC表明没有起始材料。浓缩反应混合物，将剩余物悬浮于DCM中，并过滤。在真空中浓缩滤液。1H NMR表明反应没有完成。因此在回流下，搅拌黄色油状物3小时。LCMS证实反应完成。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，与DCM一起研磨，过滤并将滤液在真空中浓缩，以给出为黄色油状物的产物(0.154g，64％)。LC/MS：Rt＝0.68min，ES+164(AA标准)。
步骤d：[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-70)
遵照在实施例2a-j中描述的方法制备标题的化合物，在步骤f中使用(1R，2R)-2-甲氧基茚满-1-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.18(s，1H)，7.22-7.19(m，3H)，7.15-7.14(m，2H)，6.63(d，J＝3.4Hz，1H)，5.84(d，J＝5.9Hz，1H)，5.49-5.51(m，1H)，4.50-4.48(m，1H)，4.37(ddj＝7.5，9.8Hz，1H)，4.25-4.18(m，2H)，3.47(s，3H)，3.37(dd，J＝7.3，15.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝6.8，15.7Hz，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.33-2.20(m，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.94(s，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+474(AA标准)。
实施例63：2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)乙基磺酰胺(化合 物I-59)
步骤a：7-[(1R，3S，4S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-([叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)环戊基]-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，将(1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羟基甲基)环戊醇(0.787g，0.00216mol)、1H-咪唑(0.588g，0.00864mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.022g，0.00018mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(24mL)。2小时后，加入另外的叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.500g，0.00332mol)，并进一步搅拌该混合物1小时。用盐水猝灭混合物，并用乙酸乙酯洗提。蒸发有机相，并通过硅胶色谱法纯化残留物——用二氯甲烷中的0到100％乙酸乙酯洗脱出，以产生1.17g(92％)的题目化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3δ)：8.40(s，1H)，7.29(m，5H)，7.00(d，J＝3.6Hz，1H)，6.33(d，J＝3.3Hz，1H)，5.89(dd，J＝7.3Hz，15.3Hz，1H)，5.46(ddd，J＝4.3Hz，8.5Hz，18.1Hz，1H)，4.48(t，J＝3.1Hz，1H)，3.79(dd，J＝7.2Hz，9.9Hz，1H)，3.60(dd，J＝6.8Hz，9.9Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.75(dtd，J＝4.0Hz，7.6Hz，11.7Hz，1H)，2.45(d，J＝4.0Hz，1H)，2.22(d，J＝4.0Hz，3H)，1.96(d，J＝4.0Hz，2H)，0.90(s，18H)，0.08(s，12H)。
步骤b：((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)甲醇
将7-[(1R，3S，4S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-([叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)环戊基]-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1.66g，0.00280mol)溶于四氢呋喃(6.6mL)、水(6.6mL，0.36mol)和乙酸(19mL，0.34mol)的混合物中。然后，加热溶液到40℃过夜。然后，冷却混合物、蒸发与甲苯(2x50mL)共沸，并且通过硅胶色谱法纯化残留物——用二氯甲烷中的0到100％乙酸乙酯洗脱出，以产生为白色固体的产物，1.05g(74％)。LC/MS：Rt＝1.68min，ES+479(AA标准)。
步骤c：(1R，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊烷甲醛
在氩气下，将((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)甲醇(257.0mg，0.0005369mol)溶于二氯甲烷(10.0mL)。然后，加入N-甲基吗啉N-氧化物(126mg，0.00107mol)和
Figure BDA00003166803801601
分子筛(250mg，新火焰干燥(freshly flame dried))，并且在室温下，搅拌混合物10分钟。然后，加入过钌酸四丙基铵VII(18.9mg，0.0000537mol)，并且在室温下脚板所形成的墨绿色溶液1小时。通过硅胶塞过滤反应混合物，用DCM(20mL)洗脱，然后用DCM(150mL)中50％乙酸乙酯洗脱。蒸发洗提物以提供为透明浅绿色油状物的产物。将剩余物进行下步反应，而没有进一步纯化。
步骤d：乙基(E)-2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)乙烯磺酸酯
-78℃、氮气气氛中向搅拌的四氢呋喃(5.0mL)中的(二乙氧基-磷酰基)-甲磺酸乙酯(285mg，0.00110mol)的溶液中，逐滴加入2.5M己烷(440μL，0.00110mol)中正-丁基锂。然后，搅拌混合物30分钟。-78℃下，向该溶液中，逐滴加入四氢呋喃(5.0mL)中的(1R，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊烷甲醛(212.0mg，0.0004447mol)。在-78℃，搅拌所形成粉色溶液1.5小时。温暖反应混合物，并通过加入饱和NH4Cl(30mL)停止反应。用DCM(3x30mL)洗提所形成的混合物。通过MgSO4干燥组合的有机层，过滤并在真空中浓缩。用己烷中30到50％乙酸乙酯通过硅胶色谱法，纯化残留物，以产生为无色油状物的产物，132mg(51％)。LC/MS：Rt＝2.55min，ES+583(AA标准)。
步骤e：乙基(E)-2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)乙烷磺酸酯
将乙基(E)-2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)乙烯磺酸酯(132.0mg，0.0002265mol)溶于乙醇(8.0mL)，并加入四氢硼酸钠(42.8mg，0.00113mol)。在室温下，搅拌反应混合物过夜。用NH4Cl溶液猝灭混合物，并浓缩混合物以除去乙醇。然后用二氯甲烷洗提水性残留物，并浓缩有机相。用二氯甲烷中的15％乙酸乙酯通过硅胶色谱法纯化残留物，以产生产物，92mg(69％)。LC/MS：Rt＝2.51min，ES+585(AA标准)。
步骤f：N，N，N-三丁基丁-1-胺2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)乙烷磺酸酯
将乙基(E)-2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)乙烷磺酸酯(92mg，0.0001573mol)和四-正-丁基铵碘化物(62.0mg，0.000168mol)溶于丙酮(2.5mL，0.034mol)，并使用微波辐射法在140℃下，加热混合物70秒。浓缩冷却的反应混合物至干燥，以产生粗产物，140mg。LC/MS：Rt＝1.75min，ES+557(AA标准)。
步骤g：2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)乙基磺酰胺
将N，N，N-三丁基丁-1-胺2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)乙烷磺酸酯(66.0mg，0.0000744mol)溶于二氯甲烷(2.0mL，0.031mol)，并加入N，N-二甲基甲酰胺(5.50μL，0.0000710mol)。将混合物冷却至0℃，并逐滴加入亚硫酰氯(50.0μL，0.000685mol)。使反应物在0℃搅拌2.5小时。用甲苯稀释反应混合物，并浓缩至干燥。是残留物再一次与甲苯共沸。用0到10％THF/DCM将残留物洗脱下硅胶管(大约3g)以产生酰基氯中间产物，42mg。将该酰基氯吸入0.500M1，4-二噁烷(5.00mL)中的氨水溶液，并且在氮气气氛、室温下搅拌所形成的溶液过夜。然后，蒸发混合物，并且在DCM和水之间分开剩余物。蒸发有机相以产生粗产物，35mg(85％)。LC/MS：Rt＝1.64min，ES+556(AA标准)。
步骤h：2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)乙基磺酰胺(化合物I-59)
将2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)环戊基)乙基磺酰胺(32mg，0.000057mol)溶于四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)，并加入1.00M四氢呋喃(0.100mL)中四-正-丁基铵氟化物溶液。在室温下搅拌混合物1小时。用一点水猝灭反应混合物，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物——用DCM中0到100％的(9∶1的EtOAc∶EtOH)，提供期望的产物(9mg，40％)。1H-NMR(400MHz，MeOD，δ)：8.16(s，1H)，7.19(m，5H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(t，J＝7.7Hz，1H)，5.43(dddd，J＝4.2Hz，8.4Hz，8.4Hz，8.4Hz，1H)，4.35(t，J＝3.7Hz，1H)，3.13(m，3H)，2.91(m，1H)，2.63(m，1H)，2.49(m，1H)，2.35(ddd，J＝1.2Hz，8.1Hz，13.8Hz，1H)，2.05(m，6H)。LC/MS：Rt＝1.07min，ES+442(AA标准)。
实施例64：(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基 氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)乙烯氨磺酰(化 合物I-73)
步骤a：叔-丁基{[(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙烯基]氨磺酰}氨基甲酸酯
在氩气气氛中，将叔-丁基{[(二苯基磷酰基)甲基]磺酰}氨基甲酸酯(602mg，1.45mmol)溶于THF(50.0mL)，在-50℃加入1.60M的n-正丁基锂的己烷(1.81mL，2.89mmol)溶液中，并且搅拌所形成的混合物1小时。将(1R，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊烷甲醛(300mg，0.60mmol)的THF(8.0mL)溶液加入到混合物中，在室温下，搅拌所形成的混合物30分钟。通过加入水(200mL)停止反应后，用EtOAc(100mL x3)洗提混合物。通过MgSO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶色谱法纯化——用己烷中10到60％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(84.0mg，21％)。LC/MS：Rt＝1.90min，ES+654(FA标准)。
步骤b：(E)-2-(1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙烯氨磺酰
在氩气气氛中，将叔-丁基{[(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙烯基]氨磺酰}氨基甲酸酯(120mg，0.17mmol)溶于DCM(10-0mL)，并在室温下加入EtOH(0.05mL，8.72mmol)。向该混合物中加入ZnBr2(0.10mg，0.44mmol)，并且搅拌所形成的混合物4小时。在通过加入水(20mL)停止反应后，搅拌混合物1小时，然后用DCM(30mL x3)洗提。通过MgSO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶色谱法纯化——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脱出，以提供标题的化合物(91.8mg，90％)。LC/MS：Rt＝1.64min，ES+554(FA标准)。
步骤c：(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)乙烯氨磺酰(化合物I-73)
将(E)-2-(1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙烯氨磺酰(30mg，0.05mmol)溶于THF(2.00mL)中。在室温下，向该溶液中加入1M四-正-丁基铵氟化物的THF(0.08mL，0.08mmol)溶液，搅拌所形成的混合物1小时。通过加入盐水(20mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(30mL x3)洗提。通过MgSO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶色谱法纯化——用DCM中5到15％MeOH梯度洗脱出，以提供标题的化合物(21.3mg，81％)。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.27-7.11(m，5H)，6.88(dd，J＝7.8，15.1Hz，1H)，6-63(d，J＝3.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝1.0，15.1Hz，1H)，5.85(dd，J＝7.7，7.8Hz，1H)，5.47(ddd，J＝4.6，8.6，18.1Hz，1H)，4.44-4.42(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，3.05(ddd，J＝3.4，8.8，15.8Hz，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.44(dt，J＝10.0，13.8Hz，1H)，2.37(ddd，J＝1.8，8.3，13.8Hz，1H)，2.29(ddd，J＝4.6，8.3，13.8Hz，1H)，2.10-1.92(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝5.00min，ES+440(FA长纯度)。
实施例65：N-[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基]磺酰胺(化 合物I-56)
步骤a：叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲基]氨基甲酸酯
在50℃、氮气气氛下，将((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲醇(700.0mg，0.001462mol)、N-Boc-氨磺酰(398mg，0.00203mol)和三苯膦(575mg，0.00219mol)溶于乙酸乙酯(28mL，0.28mol)。在2-3分钟内，加入偶氮二甲酸二乙酯(350.0μL，0.002223mol)，并在50℃下，搅拌混合物30分钟。蒸发冷却的混合物，并通过硅胶色谱法纯化残留物——用己烷中10到100％乙酸乙酯洗脱出，以产生为白色固体的产物，636mg(66％)。LC/MS：Rt＝2.55min，ES+657(AA标准)。
步骤b：叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-4{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基]氨基甲酸酯
将叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基]氨基甲酸酯(457mg，0.000696mol)溶于四氢呋喃(10.0mL)、1.00M含水盐酸(10.0mL)和乙醇(10.0mL)中。在室温下搅拌混合物过夜。将碳酸氢钠(842mg，0.0100mol)加入该混合物，然后加入水(10mL)。然后将混合物浓缩至大约20mL体积，并用EtOAc(2x50mL)洗提该含水剩余物。在真空中浓缩分离的有机物，并通过硅胶色谱法纯化剩余物——用100％乙酸乙酯洗脱出，以产生产物，362mg(96％)。LC/MS：Rt＝1.77min，ES+543(AA标准)。
步骤c：N-[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基]磺酰胺(化合物I-56)
将叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-4{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基]氨基甲酸酯(345mg，0.000636mol)溶于2∶1的二氯甲烷∶三氟乙酸(20mL∶10mL)，并在室温下放置15分钟。用甲苯(30mL)稀释混合物，并蒸发至干燥。完成后，接着使残留物重新经历相同的条件并与甲苯共沸。通过硅胶色谱法纯化残留物——用二氯甲烷中5到10％甲醇洗脱出，以产生产物，135mg(48％)。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ8.16(s，1H)，7.19(m，5H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(t，J＝7.8Hz，1H)5.43(ddd，J＝4.6Hz，8.5Hz，17.8Hz，1H)，4.46(t，J＝3.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝7.1Hz，12.9Hz，1H)，3.05(ddd，J＝3.3Hz，8.7Hz，15.4Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.63(m，1H)，2.33(ddd，J＝1.5Hz，8.0Hz，13.8Hz，1H)，2.20(m，2H)，2.02(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.45min，ES+443(AA标准)。
实施例66：N-{[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢 -1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲 基]磺酰胺(化合物I-74)
根据在实施例64a-b和实施例66a-c中描述的方法，从(1S，2S，4R)-4-{4-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羟基甲基)环戊醇(实施例41)制备标题的化合物。1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.20(s，1H)，7.21(m，5H)，6.66(d，J＝3.6Hz，1H)5.92(d，J＝5.3Hz，1H)5.43(m，1H)，4.47(t，J＝3.5Hz，1H)，4.30(dt，J＝2.8Hz，5.2Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.15(m，3H)，2.64(m，1H)，2.27(m，3H)，2.03(ddd，J＝4.7Hz，9.0Hz，13.6Hz，1H)。LC/MS：Rt＝6.88min，ES+473(AA纯度)。
实施例67：N-[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基]-N-甲基磺 酰胺(化合物I-75)
步骤a：N-[(1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲基]-N-甲基磺酰胺
在氮气气氛中，将叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲基]氨基甲酸酯(108mg，0.000164mol)溶于四氢呋喃(2.0mL)。加入四氢化锂铝(12.5mg，0.000329mol)，并且在50℃下，加热混合物80分钟。冷却反应，用水停止反应，并用1M HCl酸化大约pH6。然后，用乙酸乙酯洗提混合物，蒸发分离的有机相，通过硅胶色谱法纯化残留物——用己烷中10到100％乙酸乙酯纯化，以产生产物，25mg(27％)。LC/MS：Rt＝2.34min，ES+571(AA标准)。
步骤b：N-[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲基]-N-甲基磺酰胺(化合物I-75)
将N-[(1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲基]-N-甲基磺酰胺(25.0mg，0.0000438mol)溶于四氢呋喃(2.0mL)、乙醇(2.0mL)和1.00M水(2.0mL)中的盐酸中。在室温搅拌该混合物过夜。将溶液蒸发至干燥，并且将残留物溶于甲醇，用7.00M的氨水的甲醇(0.1mL)溶液处理。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残留物——用二氯甲烷中2到10％甲醇洗脱出，以产生产物，9.8mg(49％)。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ8.16(s，1H)，7.19(m，5H)，6.62(d，1H，J＝3.6Hz)，5.84(t，J＝7.7Hz，1H)，5.43(ddd，J＝4.5Hz，8.6Hz，12.8Hz，1H)，4.43(t，J＝3.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝8.1Hz，13.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.2Hz，13.7Hz，1H)，3.05(ddd，J＝3.3Hz，8.8Hz，15.8Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.74(m，1H)，2.63(m，1H)，2.34(ddd，J＝1.1Hz，7.8Hz，13.6Hz，1H)，2.20(m，2H)，1.99(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+457(AA标准)。
实施例68：((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基 -4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基} 环戊基)甲磺酸甲酯(化合物I-76)。
步骤a：((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲磺酸甲酯
在氩气气氛下，将((1S，2S，4R)-2-{[[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲醇(0-345g，0.721mmol)溶于二氯甲烷(5.00mL，78.0mmol)。加入三乙胺(0.251mL，1.80mmol)，并且将该溶液冷却至0℃。将甲基磺酰氯(0.0669mL，0.865mmol)一次性加入。在0℃、氩气气氛中，搅拌该溶液30分钟。用EtOAc稀释该溶液，用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以产生标题的化合物(0.415g，89％)。LC/MS：Rt＝2.45min，ES+557(AA标准)。
步骤b：((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙腈
在氩气气氛下，将((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲磺酸甲酯(0.415g，0.641mmol)溶于二甲基亚砜(7.00mL，98.6mmol)。加入氰化钠(0.166g，3.28mmol)，并且在60℃下搅拌混合物24小时。在70℃下，另外加热反应混合物24小时。冷却反应混合物至环境温度，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶色谱法纯化——用二氯甲烷中0到40％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(0.306g，98％)。LC/MS：Rt＝1.85min，ES+488(FA标准)。
步骤c：((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙醛
在氩气气氛下，将((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙腈(0.150g，0.308mmol)溶于二氯甲烷，并冷却至-78℃。将二异丁基铝氢化物(二氯甲烷中1.0M，0.340mL，0.340mmol)加入到溶液，并且在-78℃搅拌反应混合物30分钟。第二次加入二异丁基铝氢化物(二氯甲烷中1.0M，0.340mL，0.340mmol)后，在-78℃搅拌该溶液另外30分钟。进行第三次加入二异丁基铝氢化物(二氯甲烷中1.0M，0.340mL，0.340mmol)，在-78℃搅拌该溶液另一个30分钟。用酒石酸钾钠四水化合物的饱和溶液停止反应。加入EtOAc，并搅拌混合物直到层透明。分离层。用二乙醚萃取水层。用盐水洗涤组合有机物洗提物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以给出标题的化合物(0.160g，100％)。LC/MS：Rt＝1.80min，ES+491(FA标准)。
步骤d：2-((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙醇
在氩气气氛下，将((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙醛(0.164g，0.314mmol)溶于甲醇(5.00mL，123mmol)，并冷却至0℃。加入四氢硼酸钠(0.0291g，0.754mmol)，并搅拌反应物10分钟。加入另外的四氢硼酸钠(0.0143g，0.377mmol)，并且搅拌反应混合物另30分钟。用水停止反应，用EtOAc洗提，通过无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物——用二氯甲烷中0到100％EtOAc梯度洗脱出，以提供标题的化合物(0.0694g，45％)。LC/MS：Rt＝1.65min，ES+494(FA标准)。
步骤e：2-((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)氨基磺酸乙酯
在氩气气氛下，将((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)乙醇(0.0694g，0.141mmol)溶于乙腈(3.00mL，57.4mmol)和二氯甲烷(2.00mL，31.2mmol)中。加入三乙胺(0.0589mL，0.422mmol)，并将溶液冷却至0℃。加入氯磺酰胺(乙腈中2.00M，0.141mL)，并且立刻将溶液温暖至室温。30分钟后，加入另外的氯磺酰胺(乙腈中2.00M，0.14ImL)和三乙胺(0.0589mL，0.422mmol)，并搅拌反应物30分钟。用甲醇和1∶1的饱和碳酸氢钠和水的饱和溶液停止反应。用EtOAc洗提混合物。用盐水洗涤组合的有机洗提物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物——用二氯甲烷中0到50％EtOAc洗脱出，以给出标题的化合物(0.0805g，55％)。LC/MS：Rt＝1.70min，ES+573(FA标准)。
步骤f：2-((1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸乙酯(化合物I-76)
将2-((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)氨基磺酸乙酯(0.0442g，0.0773mmol)溶于吡啶(0.344mL，4.25mmol)和四氢呋喃(0.345mL，4.25mmol)中。将溶液冷却至0℃。逐滴加入氟化氢吡啶(0.500mL，5.55mmol)。温暖溶液至室温。1小时后，加入氟化氢吡啶(0.500mL，5.55mmol)。2小时后，加入氟化氢吡啶(0.500mL，5.55mmol)。搅拌溶液24小时。通过逐滴加入饱和碳酸氢钠停止反应，用EtOAc洗提混合物。通过无水硫酸钠干燥组合的有机物洗提物，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物——用EtOAc中0到50％MeOH洗脱出，以给出标题的化合物(0.005g，0.01mmol)。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.28-7.12(m，5H)6.67(d，J＝3.61Hz1H)5.58(t，J＝7.44，7.44Hz1H)，5.48-5.40(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.28-4.17(m，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.68-2.47(m，1H)，2.57-2.47(m，1H)，2.38-1.98(m，5H)，1.89-1.80(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1-25min，ES+458(FA标准)。
实施例70：(1S，2R，4R)-4-{4-[(1S)-23-二氢-1H-茚-1-基氨 基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸酯和 (1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸酯(化合物I-77和I-78)的非对 映异构体混合物
步骤a：环戊-3-烯-1-基甲基磺酸酯
在DCM(95mL)中，搅拌3-环戊烯-1-醇(0.500g，5.94mmol)。吡啶(2.40mL)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.10g，1.00mmol)，加入甲基磺酰氯(0.690mL，8.92mmol)，并在35℃下搅拌反应混合物4小时。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.2mmol)和甲基磺酰氯(0.69mL，8.92mmol)，并搅拌反应物过夜。TLC表明完全转化。冷却并浓酸反应混合物。通过硅胶色谱法纯化残留物——用DCM洗脱出，以提供为透明油状物的标题的化合物(0.660g，68％)。
步骤b：7-环戊-3-烯-1-基-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1.32g，5.29mmol)与甲苯共沸，并置于高真空中30分钟。加入N，N-二甲基甲酰胺(17.7mL)，然后加入碳酸铯(1.99g，6.10mmol)。在70℃下搅拌混合物10分钟。逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(12.6mL)中的环戊-3-烯-1-基甲基磺酸酯(0.660g，4.07mmol)。加热反应混合物至110℃1小时。冷却反应混合物，用盐水猝灭，并用H2O稀释。用EtOAc(3x)洗提水层，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物——用DCM中0到5％MeOH，然后用己烷中25到50％EtOAc梯度洗脱出，以提供为淡棕色固体的标题的化合物(0.684g，53％)。LC/MS：Rt＝1.38min，ES+317(FA标准)。
步骤c：(1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊烷-1，2-二醇
在叔-丁醇(4.9mL)和H2O(4.9mL)中，搅拌7-环戊-3-烯-1-基-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.312g，0.986mmol)。加入AD-混合-α(Sigma-Aldrich，1.4g)，在室温下搅拌悬浮液过夜。TLC表明完全转化。用亚硫酸钠(1.48g，11.7mmol)停止反应，并且搅拌混合物5小时。用EtOAc和H2O稀释反应混合物，然后用EtOAc(2x)洗提水层。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩。剩余物用硅胶色谱法纯化——用EtOAc洗脱出，以提供为白色固体的标题的化合物(0.190g，55％)。
步骤d：(1S，2R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸酯和(1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)氨基磺酸酯(化合物I-77和I-78)的非对映异构体混合物
将(1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊烷-1，2-二醇(0.080g，0.23mmol)与甲苯共沸，然后溶于无水乙腈(2.3mL)。加入吡啶(0.0369mL，0.458mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入2N氯磺酰胺的乙腈(0.144mL)溶液。搅拌反应物1小时，然后加入另外的2N乙腈(0.028mL)中的氯磺酰胺。30分钟后，加入另外的2N乙腈(0.0342mL)中的氯磺酰胺，并搅拌反应混合物2小时。用甲醇停止反应，并在真空中浓缩混合物。使用DCM∶AcCN∶MeOH(50∶45∶5)通过准备的薄层色谱纯化残留物。切下相关的带，用丙酮洗涤，过滤并浓缩以给出为白色固体的非对映异构体混合物(11mg，11％)。1H NMR(CDCl3，400NMR，δ)：8.36-8.27(m，1H)；7.38-7.09(m，5H)；6.90-6.80(m，1H)；6.36-6.20(m，1H)；5.95-5.76(m，1H)；5.51-5.22(m，2H)；4.83-4.68(m，1H)；3.87-3.72(m，1H)；3.12-2.83(m，2H)；2.75-2.53(m，1H)；2.50-2.14(m，2H)；2.08-1.79(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.16min，ES+430(FA标准)。
也制备式(I)下面另外的化合物：
[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2R)-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-79)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.20(s，1H)，7.32-7.16(m，5H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，5.97(d，J＝7.0Hz，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.18(s，3H)，3.11-2.95(m，3H)，2.84-2.75(m，1H)，2.33(ddd，J＝1.4，7.7，13.5Hz，1H)，2.29-2.19(m，2H)，2.04(ddd，J＝4.9，9.5，14.2Hz，1H)ppm。LC/MS：Rt＝11.24min，ES+488(FA长纯度)。
[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(4-{[(1S，2S)-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-80)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.20(s，1H)，7.32-7.16(m，5H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，5.97(d，J＝7.0Hz，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.18(s，3H)，3.11-2.95(m，3H)，2.84-2.75(m，1H)，2.33(ddd，J＝1.4，7.7，13.5Hz，1H)，2.29-2.19(m，2H)，2.04(ddd，J＝4.9，9.5，14.2Hz，1H)ppm。LC/MS：Rt＝11.24min，ES+488(FA长纯度)。
[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-81)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.32-7.16(m，5H)，6.69(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝7.2Hz，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.38(dd，J＝9.7，7.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.37-2.20(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)，0.98(d，J＝7.1Hz，3H)ppm。LC/MS：Rt＝7.93min，ES+458(AA长纯度)。
[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(4-{[(1S，2S)-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-82)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.32-7.16(m，5H)，6.69(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝7.2Hz，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.38(dd，J＝9-7，7.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.37-2.20(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)，0.98(d，J＝7.1Hz，3H)ppm。LC/MS：Rt＝7.93min，ES+458(AA长纯度)。
[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2R)-2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-83)
1HNMR(CD3OD；400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.31-7.15(m，5H)，6.66(d，J＝3.60Hz，1H)，5.94(d，J＝7.28Hz，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.48(dd，J＝3.98，3.03Hz，1H)，4.36(dd，J＝9.74，7.58Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.73，7.33Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.91-2.76(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.38-2.19(m，3H)，2.03(ddd，J＝13.95，9.17，4.93Hz，1H)，1.59(ddd，J＝13.33，7.40，5.81Hz，1H)，1.38-1.28(m，1H)，0.93(t，J＝7.41Hz，3H)ppm。LC/MS：Rt＝8.36min，ES+472(AA长纯度)。
[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(4-{[(1S，2S)-2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-84)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.31-7.15(m，5H)，6.66(d，J＝3.60Hz，1H)，5.94(d，J＝7.28Hz，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.48(dd，J＝3.98，3.03Hz，1H)，4.36(dd，J＝9.74，7.58Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.73，7.33Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.91-2.76(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.38-2.19(m，3H)，2.03(ddd，J＝13.95，9.17，4.93Hz，1H)，1.59(ddd，J＝13.33，7.40，5.81Hz，1H)，1.38-1.28(m，1H)，0.93(t，}＝7.41Hz，3H)ppm。LC/MS：Rt＝8.36min，ES+472(AA长纯度)。
[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-85)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17(s，1H)，7.25(d，J＝7.4，1H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15-7.06(m，3H)，6.66(d，J＝3.6Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.50-5.40(m，1H)，4.49(m，1H)，4.37(dd，J＝3.3，7.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，3.85-3.82(m，1H)，3.42(s，3H)，3.06-2.96(m，1H)，2.84-2.73(m，2H)，2.38-2.18(m，4H)，2.08-2.18(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.51min，ES+488(AA标准)。
((1S，2S，4R)-4-(4-((S)-23-二氢-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基环戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-86)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.13(s，1H)，7.23-7.08(m，5H)，6.60(d，J＝3.6Hz，1H)，5.81(t，J＝7.69，15.4Hz，1H)，5.36-5.25(m，1H)，4.32(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，4.13(dd，J＝7.3，9.6Hz，1H)，4.02-4.00(m，1H)，3.32(s，3H)，3.06-2.98(m，1H)，2.94-2.77(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.18-2.08(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝8.10min，ES+458(AA标准)。
实施例69：酶制备
本文提供的所有蛋白登录号参考国家生物技术信息中心(NCBI)，Bethesda，MD维持的Entrez Protein数据库。
E1酶的产生
根据制造商的用法说明，对于下列蛋白质，用Bac-对-Bac表达系统(Invitrogen)产生杆状病毒：未标记的NAEα(APPBP1；NP_003896.1)、N-末端His-标记的NAEβ(UBE1C；NP_003959.3)、未标记的SAEα(SAE1；NP_005491.1)、N-末端His-标记的SAEβ(UBA2；NP_005490.1)、N-末端His-标记的小鼠UAE(UBE1X；NP_033483)。通过共转染Sf9细胞，产生NAEα/His-NAEβ和SAEα/His-SAEβ复合物，其在48小时后收获。通过单一转染Sf9细胞产生His-mUAE，在72小时后收获。使用标准缓冲液，通过亲和层析(Ni-NTA琼脂，Qiagen)，纯化表达的蛋白质。
E2酶产生
将Ubc12(UBE2M；NP_003960.1)、Ubc9(UBE2I；NP_003336.1)、Ubc2(UBE2A；NP_003327.2)亚克隆入pGEX(Pharmacia)并在大肠杆菌中表达为N-末端GST标记的融合蛋白。使用标准缓冲液，通过传统亲和层析，纯化表达的蛋白质。
Ub1蛋白产生
将Neddδ(NP_006147)、Sumo-1(NP_003343)和泛素(具有优化的密码子)亚克隆入pFLAG-2(Sigma)，并在大肠杆菌中表达为N-末端Flag标记的融合蛋白。使用标准缓冲液，通过传统层析，纯化表达的蛋白质。
实施例70：E1酶分析
Nedd8-活化酶(NAE)HTRF分析
NAE酶促反应总计50μL，并含有50mM HEPES(pH7.5)、0.05％BSA、5mM MgCl2、20μM ATP、250μM GSH、0.01μM Ubc12-GST、0.075μM Nedd8-Flag和0.28nM重组人NAE酶。酶促反应混合物——具有或不具有化合物抑制剂，在用25μL的停止/检测缓冲液(0.1M HEPES pH7.5、0.05％Tween20、20mM EDTA、410mM KF、0.53nM铕穴状化合物(Europium-Cryptate)标记的单克隆抗-FLAG M2抗体(CisBio International)和8.125μg/mL PHYCOLINK山羊抗-GST别藻蓝蛋白(XL-APC)抗体(Prozyme))停止前，在24℃，在384-孔平板中温育90分钟。在24℃温育3小时后，在AnalystTMHT96.384(Molecular Devices)上实施FRET量化。
在该分析中，化合物I-1到I-54，I-56，I-59，I-61到I-76，和I-79到I-85表示IC50支小于或等于10μM。在该分析中，化合物I-1，I-2，I-3，I-4，I-6，I-7，I-8，I-12，I-13，I-14，I-15，I-16，I-17，I-18，I-19，I-21，I-22，I-23，I-24，I-25，I-26，I-27，I-28，I-29，I-30，I-31，I-32，I-33，I-34，I-35，I-36，I-37，I-38，I-39，I-40，I-41，I-42，I-43，I-44，I-45，I-46，I-47，I-48，I-49，I-50，I-51，I-52，I-54，I-56，I-59，I-61，I-62，I-63，I-64，I-65，I-66，I-67，I-68，I-69，I-70，I-71，I-72，I-73，I-74，I-76，I-78，I-79，I-80，I-81，I-82，I-83，I-84，和I-85表示IC50支小于或等于100nM。
Sumo-活化酶(SAE)HTRF分析
按照上面对于NAE列出的进行SAE酶促反应，除了分别用0.01μM Ubc9-GST和0.125μM Sumo-Flag代替Ubc12-GST和Nedd8-Flag，以及ATP的浓度为0.5μM。重组人SAE(0.11nM)是酶的来源。
泛素-活化酶(UAE)HTRF分析
按照上面对于NAE列出的进行UAE酶促反应，除了分别用0.005μM Ubc2-GST和0.125μM泛素-Flag代替Ubc12-GST和Nedd8-Flag，以及ATP的浓度为0.1μM。重组小鼠UAE(0.3nM)是酶的来源。
实施例71：细胞分析
在细胞分析中，检测选择的式(I)的化合物：
抗-增值分析(WST)
在80μL补充10％胎牛血清(Invitrogen)的适当细胞培养基(对于Caluβ用MEM，Invitrogen)中的Calu-6(2400/孔)或其它肿瘤细胞被接种于96-孔细胞培养板的孔中，并在组织培养箱中温育24小时。化合物抑制剂于20μL培养基中被加入到孔中，并且在37℃下温育平板72小时。10％终浓度的WST-1试剂(Roche)被加入到每个孔中，并在37℃下温育3.5小时(对于Calu6)。使用分光光度计(Molecular Devices)在450nm下读出每个孔的光密度。使用DMSO对照设定为100％存活率的数值计算抑制百分比。
抗-增值分析(ATPLite)
将Calu-6(1500/孔)或其它肿瘤细胞接种于72μL补充10％胎牛血清(Invitrogen)的适当细胞培养基(对于Caluβ用MEM，Invitrogen)——其处于384-孔聚-D-赖氨酸包被的细胞培养板的孔中。化合物抑制剂于8μL10％DMSO/PBS中被加入到孔中，并且在37℃下温育平板72小时。吸取细胞培养基，在每个孔中留下25μL。将25μL ATPlite lstepTM试剂(Perktn Elmer)加入到每个孔中。并在37℃下温育3.5小时(对于Calu6)。使用LeadSeeker微板读数计(Microplate Reader)(Molecular Devices)读出每个孔的发光。使用DMSO对照设定为100％存活率的数值计算抑制百分比。
实施例72：体内分析
在体内分析中，检测选择的式(I)的化合物。
体内肿瘤功效模型
使用26-量规(26-gauge)针头，将磷酸缓冲盐溶液中的Calu6(5x106细胞)、HCT116(2x106细胞)或其它肿瘤细胞无菌注射入雌性Ncr裸鼠(5-8周大，Charles River)的右背侧中的皮下空间。从接种后第7天开始，使用游标卡尺每周测量肿瘤两次。使用标准方法，计算肿瘤体积(0.5x(长度x宽度2))。当肿瘤达到大约200mm3的体积时，对小鼠随即分组，并以各种剂量和方案将化合物抑制剂(100μL)在尾静脉内静脉注射小鼠。或者，可通过腹腔内或皮下注射或口头给药将化合物抑制剂输送到小鼠。所有对照组单独接受载体。每周两次测量肿瘤大小和体重，当对照肿瘤达到大约2000mm3时研究结束。
本文涉及的专利和科学文献建立了本领域普通技术人员可得的知识。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文引用的授权专利、申请和参考文献通过引用由此并入，达到这样的程度，如同各自被具体地和单独地表明被引用作为参考。在矛盾的情况下，以包括定义在内的本公开内容为准。
尽管大量的本发明的实施方式已被描述，但是明显的是，这里所提供的基本实施例可发生变化，从而应用到其它使用本发明化合物和方法的实施方式中。因此，可以理解的是，通过实施例表述了本发明的范围，但本发明的范围并不仅限于这里描述的具体的实施例，本发明的范围是由所附的权利要求书来限定的。

Claims (21)

1.一种化合物，其通式为式(III)：
Figure FDA00003166803700011
或其药学上可接受的盐，其中
Q是＝N-或＝C(Rk)-，其中Rk是氢，卤素或C1-4脂肪族基团；
X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；
Y是-C(Rm)(Rn)-，其中Rm和Rn中的每一是氢；
Ra是氢、氟代、-OR5或-N(R4)2，或者Ra和Rc一起形成键；
Rb是氢、氟代、C1-4脂肪族；
Rc是氢、氟代、-OR5或-N(R4)2，或者Ra和Rc一起形成键；
Rd是氢或氟代；
Re是氢；
每一Rf是氢；
每一Rh是氢；
Rj是氢；
每一R4独立是氢或C1-3脂肪族；
每一R5独立是氢或C1-3脂肪族；
m是1或2；和
Rg是C1-3脂肪族，-N(R4)2，-OR5，-NR4C(O)R5；
Figure FDA00003166803700021
其中
V1是-N(R8)-、-O-、或者-S-；
R8是氢或者C1-4脂肪族；
T1是用一个或两个独立选自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族的基团任选取代的C1-4亚烷基链，所述C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；并且
环C是一种3-到8-原环脂肪环，或者是一种5-或者6-元芳基或者杂芳基环，上述任意环都被0-2个R0和0-2个R80取代；
每一Ro独立为卤素；或两个相邻的Ro连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合4-到8-元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子；
每一R8o独立选自C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、卤素、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用-OR5x或-N(R4x)(R4y)取代；
每一R4x独立是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基；
每一R4y独立是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基；和
每一R5x独立为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基；
Figure FDA00003166803700022
其中
T1是用一个或两个独立选自氟代或C1-4脂肪族任选取代的C1-4亚烷基链；
环C是一种5-或者6-元芳基或者苯基，上述任意环都被0-2个R0和0-2个R80取代；
每一Ro独立是卤素、-OR5或-N(R4)2；
每一R8o独立是卤素、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用-OR5x或-N(R4x)(R4y)取代；
每一R4独立是氢或C1-4烷基；
每一R5独立是氢或C1-4烷基；
每一R4x独立是氢或C1-4烷基；
每一R4y独立是氢或C1-4烷基；
和每一R5x独立为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基；
或
Figure FDA00003166803700031
其中，
V2是-N(R8)-、-O-或-S-；
R8是氢或C1-4脂肪族；
环D是任选取代的5元到10元单环或双环系统，其中：
环D中每一可取代的饱和环碳原子不被取代或由-Rp取代；
环D中每一可取代的不饱和环碳原子不被取代或由-Rp取代；
每一Rp独立地为卤素、-OR5、-N(R4)2或饱和碳原子任选地被卤素、R*、-OR*、-N(R+)2取代的C1-4脂肪族，
每一R*独立地为氢或C1-4脂肪族；
每一R+独立地为氢或C1-4脂肪族；
每一R4独立地为氢或C1-4脂肪族；和
每一R5独立地为氢或C1-4脂肪族。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征为式(V)：
Figure FDA00003166803700041
或其药学上可接受的盐，其中：
V1是-N(R8)-、-O-或-S-；
R8是氢或C1-4脂肪族；
T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代和C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族的一个或两个基团取代，其中，C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；和
环C为任选取代的3-到8-元脂环族环，或者5-或6-元芳基或杂芳基环，这些环的任意一个用0-2个Ro和0-2个R8o取代；
每一Ro独立为卤素；或两个相邻的Ro连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合4-到8-元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子；
每一R8o独立选自C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、卤素、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用-OR5x或-N(R4x)(R4y)取代；
每一R4x独立是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基；
每一R4y独立是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基；和
每一R5x独立为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征为式(VI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
T1是C1-4亚烷基链，其任选用独立选自氟代和C1-4脂肪族的一个或两个基团取代；和
环C为5-到6-元脂环族环，或者苯基，这些环的任意一个由0-2个Ro和0-2个R8o取代；
每一Ro独立是卤素、-OR5或-N(R4)2；
每一R8o独立是卤素、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用-OR5x或-N(R4x)(R4y)取代；
每一R4独立是氢或C1-4烷基；
每一R5独立是氢或C1-4烷基；
每一R4x独立是氢或C1-4烷基；
每一R4y独立是氢或C1-4烷基；
和每一R5x独立为氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
T1是C1-2亚烷基链，其任选用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个基团取代；和
环C是苯基，其由0-2个R8o取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征为式(VII)：
Figure FDA00003166803700061
或其药学上可接受的盐，其中：
V2是-N(R8)-、-O-或-S-；
R8是氢或C1-4脂肪族；
环D是任选取代的5到10元单环或双环系统，其中：
环D中每一可取代的饱和环碳原子不被取代或由-Rp取代；
环D中每一可取代的不饱和环碳原子不被取代或由-Rp取代；
每一Rp独立地为卤素、-OR5、-N(R4)2或饱和碳原子任选地被卤素、R*、-OR*、-N(R+)2取代的C1-4脂肪族，；
每一R*独立地为氢或C1-4脂肪族；
每一R+独立地为氢或C1-4脂肪族；
每一R4独立地为氢或C1-4脂肪族；和
每一R5独立地为氢或C1-4脂肪族。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V2是-NH-、-NH(CH3)-，-O-或-S-。
7.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
V2是-NH-、-NH(CH3)-，-O-或-S-；
其中环D选自任意取代的四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢化茚基、四氢化萘基、二氢吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基和苯并二氢吡喃基，其中：
环D中每一可取代的饱和环碳原子不被取代或由-Rp取代；
环D中每一可取代的不饱和环碳原子不被取代或由-Rp取代；
每一Rp独立是卤素、-OR5、-N(R4)2或C1-4脂肪族；
每一R4独立是氢或C1-4脂肪族；
每一R5独立是氢或C1-4脂肪族。
8.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
V2是-NH-或-NH(CH3)-；
Rk是氢或氟代；
X是-CH2-、-NH-，或-O-；
Y是-CH2-；
Ra是氢或-OH；
Rb是氢或甲基；
Rc是氢或-OH；
Rd是氢；
环D选自：
Figure FDA00003166803700071
每一Rp独立是卤素；
每一R8p独立是-OR5x其中R5x是C1-4烷基或C1-4脂肪族，但是当R8p位于与环氧原子相邻的位置时，其不是-OR5x，并且进一步当两个R8p被连接到同一碳原子时，一个必须是C1 -4脂肪族；
s是0、1或2；
t是0、1或2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA00003166803700091
Figure FDA00003166803700101
Figure FDA00003166803700111
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA00003166803700122
或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，所述的药物组合物包括权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
12.一种药物，所述的药物包括权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述的药物用于治疗需要其的患者的癌症。
13.根据权利要求12所述的药物，其中癌症是血癌。
14.根据权利要求13所述的药物，其中血癌是急性髓细胞样白血病(AML)，骨髓增生异常综合症(MDS)，多发性骨髓瘤(MM)，或淋巴瘤。
15.根据权利要求12所述的药物，其中癌症是实体瘤。
16.根据权利要求15所述的药物，其中癌症是肺癌或黑素瘤。
17.根据权利要求1的化合物，其中：
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求4所述的化合物，其中环C是苯基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA00003166803700132
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
V1是-NH-、-NH(CH3)-，-O-或-S-；
R8是氢或甲基；
T1是C1-2亚烷基链；
环C是C3-6脂环族、苯基、噁唑基或异噁唑基环，其中任意一个由0-2个R8o取代，其中苯基环任选地稠合到苯、二噁戊烷或二噁烷环；
每一R8o独立是C1-4烷基、C1-4氟烷基，卤素或-OR5x；
每一R5x独立为氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA00003166803700161
或其药学上可接受的盐。
CN2013101694424A 2006-02-02 2007-01-31 E1活化酶抑制剂 Pending CN103288835A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76448706P 2006-02-02 2006-02-02
US60/764,487 2006-02-02

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780004410.1A Division CN101379061B (zh) 2006-02-02 2007-01-31 E1活化酶抑制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103288835A true CN103288835A (zh) 2013-09-11

Family

ID=38180115

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910117672.3A Pending CN110003216A (zh) 2006-02-02 2007-01-31 E1活化酶抑制剂
CN2013101694424A Pending CN103288835A (zh) 2006-02-02 2007-01-31 E1活化酶抑制剂
CN201610326315.4A Active CN106008512B (zh) 2006-02-02 2007-01-31 E1活化酶抑制剂
CN200780004410.1A Active CN101379061B (zh) 2006-02-02 2007-01-31 E1活化酶抑制剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910117672.3A Pending CN110003216A (zh) 2006-02-02 2007-01-31 E1活化酶抑制剂

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610326315.4A Active CN106008512B (zh) 2006-02-02 2007-01-31 E1活化酶抑制剂
CN200780004410.1A Active CN101379061B (zh) 2006-02-02 2007-01-31 E1活化酶抑制剂

Country Status (28)

Country Link
US (6) US8207177B2 (zh)
EP (2) EP1989206B1 (zh)
JP (6) JP5231251B2 (zh)
KR (2) KR101450535B1 (zh)
CN (4) CN110003216A (zh)
AR (1) AR059308A1 (zh)
AU (1) AU2007212648C1 (zh)
BR (1) BRPI0707493B8 (zh)
CA (1) CA2639924C (zh)
CY (1) CY1113114T1 (zh)
DK (1) DK1989206T3 (zh)
EA (2) EA031335B1 (zh)
ES (2) ES2390921T3 (zh)
HK (2) HK1166308A1 (zh)
HR (1) HRP20120786T1 (zh)
IL (2) IL193141A (zh)
MY (2) MY158106A (zh)
NO (1) NO342745B1 (zh)
NZ (1) NZ570084A (zh)
PH (1) PH12013501772A1 (zh)
PL (1) PL1989206T3 (zh)
PT (1) PT1989206E (zh)
RS (1) RS52437B (zh)
SG (1) SG169369A1 (zh)
SI (1) SI1989206T1 (zh)
TW (2) TWI510486B (zh)
WO (1) WO2007092213A2 (zh)
ZA (1) ZA200806402B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112384219A (zh) * 2018-07-09 2021-02-19 千禧制药公司 Sumo-激活酶抑制剂和抗cd20抗体的施用

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
EA031335B1 (ru) * 2006-02-02 2018-12-28 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Производные пирролопиримидинов
GB0607945D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
JP5274460B2 (ja) * 2006-08-08 2013-08-28 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｅ１活性化酵素のインヒビターとして有用なヘテロアリール化合物
US8008307B2 (en) 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CN101553459A (zh) * 2006-11-10 2009-10-07 诺瓦提斯公司 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物
AU2013204618B2 (en) * 2007-08-02 2015-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the synthesis of E1 activating enzyme inhibitors
CN101868461B (zh) 2007-08-02 2013-09-25 米伦纽姆医药公司 合成e1活化酶抑制剂的方法
KR20100068286A (ko) * 2007-10-17 2010-06-22 노파르티스 아게 아데노신 ａ1 수용체 리간드로서의 퓨린 유도체
US20110237606A1 (en) * 2008-09-26 2011-09-29 Agency Of Science, Technology And Research 3-Deazaneplanocin Derivatives
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
CN104016987A (zh) 2009-05-14 2014-09-03 米伦纽姆医药公司 氨基磺酸((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基氨基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐
JP2013541587A (ja) * 2010-11-05 2013-11-14 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎｅｄｄ８活性化酵素阻害剤の投与
US8580762B2 (en) 2010-12-03 2013-11-12 Epizyme, Inc. Substituted purine and 7-deazapurine compounds
EP2646441B1 (en) 2010-12-03 2015-12-02 Epizyme, Inc. Carbocycle-substituted purine and 7-deazapurine compounds
KR20130124959A (ko) 2010-12-03 2013-11-15 에피자임, 인코포레이티드 히스톤 메틸전달효소의 7-데아자퓨린 조절제 및 그의 사용방법
EP2661436B1 (en) * 2011-01-07 2016-04-13 Leo Pharma A/S Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
US9447156B2 (en) 2011-05-17 2016-09-20 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for inhibiting neddylation of proteins
KR101230678B1 (ko) 2011-06-22 2013-02-07 이화여자대학교 산학협력단 Ｅ1 활성화 억제제인 ｍｌｎ4924의 제조방법
MX2014002015A (es) 2011-08-24 2014-03-27 Millennium Pharm Inc Inhibidores de la enzima activadora de nedd8.
JP2015502137A (ja) * 2011-10-07 2015-01-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｅ１酵素変異体およびその用途
CN104302180B (zh) 2011-10-28 2017-05-17 米伦纽姆医药公司 对nedd8活化酶(nae)抑制剂的反应的生物标记
AU2012321106C1 (en) 2011-11-03 2016-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of NEDD8-activating enzyme inhibitor and hypomethylating agent
SG11201404757WA (en) * 2012-02-17 2014-09-26 Millennium Pharm Inc Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
CN104684559A (zh) 2012-08-03 2015-06-03 米伦纽姆医药公司 针对Uba6的吲哚取代的吡咯并嘧啶基抑制剂
US20150284422A1 (en) 2012-08-10 2015-10-08 Epizyme, Inc. Inhibitors of protein methyltransferase dot1l and methods of use thereof
AU2013312319B2 (en) 2012-09-06 2018-04-19 Epizyme, Inc. Method of treating leukemia
WO2014055543A2 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers and methods to predict response to inhibitors and uses thereof
JP2016517426A (ja) 2013-03-15 2016-06-16 エピザイム，インコーポレイティド 置換プリン化合物の合成方法
WO2014186388A2 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Millennium Pharmaceutcals, Inc. Administration of nedd8-activating enzyme inhibitor and chemotherapeutic agents
JP6378759B2 (ja) * 2013-07-02 2018-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｓｕｍｏ活性化酵素阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
US20160168185A1 (en) * 2013-07-22 2016-06-16 Baylor College Of Medicine Non-ribose containing inhibitors of histone methyltransferase dot1l for cancer treatment
CA2946833C (en) 2014-06-24 2019-03-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds for prevention of tumors based on nae inhibitory effect
CN106999479B (zh) * 2014-07-01 2021-07-16 米伦纽姆医药公司 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物
WO2016069392A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and chemotherapeutic agents
PT3244891T (pt) 2015-01-16 2022-10-20 Massachusetts Gen Hospital Compostos para melhorar o splicing do arnm
KR20170124602A (ko) 2015-03-13 2017-11-10 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물
CN105541810B (zh) * 2016-03-04 2019-05-17 南京工业大学 一种香豆素类nedd8激活酶抑制剂及其制备方法与应用
KR101927375B1 (ko) * 2016-04-20 2018-12-11 한국화학연구원 신규한 헤테로고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106008394B (zh) * 2016-05-23 2018-12-04 中国人民解放军第二军医大学 巯基苯并噻唑酰胺类化合物及其制备与作为药物的用途
CN106854208B (zh) * 2016-11-25 2019-04-09 成都柏睿泰生物科技有限公司 肿瘤抑制剂mln4924的合成方法
WO2019060536A1 (en) * 2017-09-21 2019-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CO-CRYSTALLINE FORMS OF ((1S, 2S, 4R) -4- {4 - [(1S) -2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YLAMINO] -7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN -7-YL} -2-HYDROXYCYCLOPENTYL) METHYLSULFAMATE, THEIR FORMULATIONS AND USES
US20200377958A1 (en) 2017-12-01 2020-12-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers and methods for treatment with nae inhibitors
US11931361B2 (en) 2018-05-03 2024-03-19 Her Majesty the Queen in the Right of Canada as represented by the Minister of Health Poxvirus host range protein K3 as a positive selection marker for generation of recombinant poxviruses, a therapeutic target for poxvirus infection and a therapeutic agent for PKR related diseases
EP3820533A2 (en) * 2018-07-13 2021-05-19 IL-2RX, Inc. Compounds, compositions, methods, and uses for treating cancer and immunological disorders
CN110229067A (zh) * 2019-06-05 2019-09-13 南京焕然生物科技有限公司 一种2-氨基茚制备方法
CN112079836B (zh) * 2019-06-13 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 三唑并嘧啶类化合物及其盐、组合物和应用
US20240018146A1 (en) * 2020-02-21 2024-01-18 Mitokinin, Inc. Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
MX2023002035A (es) 2020-08-18 2023-06-12 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de cinasa janus 1 (jak1).
KR20230096973A (ko) 2020-08-18 2023-06-30 인사이트 코포레이션 Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
WO2022112951A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid state forms of hydrochloride salt of ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate
CN112679505B (zh) * 2020-12-25 2022-04-22 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法
CN112851671B (zh) * 2021-02-08 2022-03-29 南京思聚生物医药有限公司 一种4-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物及其制备方法和应用
CN112939971B (zh) * 2021-02-08 2023-01-24 南京易腾药物研究院有限公司 一种香豆素类化合物及其制备方法和应用
WO2023023671A1 (en) * 2021-08-20 2023-02-23 Mitokinin, Inc. Compositions and methods for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
WO2023025668A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Asociación Centro De Investigación Cooperativa En Biociencias-Cic Biogune Methods for the generation of stem cell memory t cells for adoptive t cell therapy
WO2024067676A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为sumo活化酶抑制剂的化合物
WO2024099438A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为sumo活化酶抑制剂的化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005007621A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2006002284A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2006084281A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3622561A (en) 1969-08-18 1971-11-23 Univ Utah Nucleoside sugar esters of sulfamic acid and method for preparation of the same
JPS62108897A (ja) 1985-11-05 1987-05-20 Rikagaku Kenkyusho アスカマイシン誘導体及びその合成法並びに制癌剤
GB8813148D0 (en) 1988-06-03 1988-07-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8826205D0 (en) 1988-11-09 1988-12-14 Wellcome Found Heterocyclic compounds
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5864033A (en) 1989-09-15 1999-01-26 Metabasis Therapeutics, Inc. Adenosine kinase inhibitors
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
GB9325809D0 (en) 1993-12-17 1994-02-23 Zeneca Ltd Herbicidal composition
GB9325810D0 (en) 1993-12-17 1994-02-23 Zeneca Ltd Herbicidal composition
US6210917B1 (en) 1993-12-29 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Method for suppressing multiple drug resistance in cancer cells
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
US5973161A (en) 1996-03-18 1999-10-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Enantioselective synthesis of cyclopentenes
US5824657A (en) 1997-03-18 1998-10-20 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Aminoacyl sulfamides for the treatment of hyperproliferative disorders
US6734283B1 (en) 1997-12-19 2004-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human proteins responsible for NEDD8 activation and conjugation
JPH11228422A (ja) 1998-02-16 1999-08-24 Mitsubishi Chemical Corp 抗マラリア剤
JPH11228446A (ja) 1998-02-16 1999-08-24 Mitsubishi Chemical Corp 抗マラリア剤
PT1411954E (pt) * 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
JP2005516005A (ja) 2001-12-07 2005-06-02 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
WO2005037845A1 (en) 2003-10-17 2005-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
EA031335B1 (ru) * 2006-02-02 2018-12-28 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Производные пирролопиримидинов

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005007621A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2006002284A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2006084281A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GILLES GOSSELIN ET AL.: "A short and novel synthesis of carbocyclic nucleosides and 4"-epi-carbocyclic nucleosides from 2-cyclopenten-1-ones", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112384219A (zh) * 2018-07-09 2021-02-19 千禧制药公司 Sumo-激活酶抑制剂和抗cd20抗体的施用

Also Published As

Publication number Publication date
JP5231251B2 (ja) 2013-07-10
CN106008512B (zh) 2019-03-12
EP2402334B1 (en) 2016-06-29
US20130165457A9 (en) 2013-06-27
JP6199851B2 (ja) 2017-09-20
SI1989206T1 (sl) 2012-11-30
NO342745B1 (no) 2018-08-06
CN106008512A (zh) 2016-10-12
KR101450535B1 (ko) 2014-10-14
AU2007212648C1 (en) 2017-02-23
EA201500769A1 (ru) 2016-05-31
KR20140058655A (ko) 2014-05-14
HK1124609A1 (en) 2009-07-17
TW200800994A (en) 2008-01-01
BRPI0707493A2 (pt) 2011-05-03
HK1166308A1 (zh) 2012-10-26
EA031335B1 (ru) 2018-12-28
PH12013501772A1 (en) 2014-08-27
JP2018027986A (ja) 2018-02-22
CN101379061B (zh) 2016-06-15
AU2007212648A1 (en) 2007-08-16
CY1113114T1 (el) 2016-04-13
JP2009528986A (ja) 2009-08-13
IL193141A (en) 2017-10-31
WO2007092213A2 (en) 2007-08-16
WO2007092213A3 (en) 2007-10-11
PL1989206T3 (pl) 2012-11-30
NZ570084A (en) 2011-07-29
JP2016147913A (ja) 2016-08-18
AR059308A1 (es) 2008-03-26
CN110003216A (zh) 2019-07-12
IL232786A (en) 2017-10-31
IL232786A0 (en) 2014-07-31
US20120258927A1 (en) 2012-10-11
ES2390921T3 (es) 2012-11-19
KR101450533B1 (ko) 2014-10-16
ES2593433T3 (es) 2016-12-09
MY158106A (en) 2016-08-30
US20070191293A1 (en) 2007-08-16
DK1989206T3 (da) 2012-10-08
NO20083581L (no) 2008-08-19
AU2007212648B2 (en) 2013-04-04
EP1989206B1 (en) 2012-07-04
EA024006B1 (ru) 2016-08-31
TWI510486B (zh) 2015-12-01
RS52437B (en) 2013-02-28
US20130289037A1 (en) 2013-10-31
EP2402334A1 (en) 2012-01-04
US8207177B2 (en) 2012-06-26
JP2020055841A (ja) 2020-04-09
EA200801784A1 (ru) 2009-04-28
CA2639924A1 (en) 2007-08-16
BRPI0707493B1 (pt) 2021-01-05
BRPI0707493B8 (pt) 2021-05-25
US20170136024A1 (en) 2017-05-18
HRP20120786T1 (hr) 2012-11-30
IL193141A0 (en) 2009-02-11
CA2639924C (en) 2017-01-10
KR20080091260A (ko) 2008-10-09
ZA200806402B (en) 2009-12-30
JP2013103941A (ja) 2013-05-30
TW201509938A (zh) 2015-03-16
PT1989206E (pt) 2012-10-15
MY171289A (en) 2019-10-07
US20120258977A1 (en) 2012-10-11
SG169369A1 (en) 2011-03-30
JP2015083573A (ja) 2015-04-30
US20190255052A1 (en) 2019-08-22
EP1989206A2 (en) 2008-11-12
CN101379061A (zh) 2009-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103288835A (zh) E1活化酶抑制剂
EP3968999B1 (en) Fgfr inhibitors and methods of use thereof
CN101516850B (zh) 适用作e1活化酶抑制剂的杂芳基化合物
EP3060563B1 (en) Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
TW201639827A (zh) ＴＧＦ－β抑制劑
TW201811772A (zh) 布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶之聯芳基抑制劑
TW201249842A (en) Dispiropyrrolidine derivatives
TW201713653A (zh) 吡啶並［３，４－ｄ］嘧啶衍生物及其藥學上可被許可的鹽
CA2911051A1 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof
TWI593688B (zh) 泛素活化酶之吡唑并嘧啶基抑制劑
TW202229299A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN115175907A (zh) 可用作t细胞激活剂的经取代的哌嗪衍生物
EP3398947A1 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compound, as well as preparation method, intermediate, composition and application thereof
TW202229298A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
JP2020531457A (ja) 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法
TW202229300A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
EP3145512A1 (en) Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors
US20240018161A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202229297A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN115768773A (zh) 作为ent抑制剂用于治疗癌症的大环二胺衍生物以及其与腺苷受体拮抗剂的组合
EP4065230A1 (en) Therapeutic compounds
TWI782036B (zh) 用於誘發軟骨生成之化合物及組合物
US10865208B2 (en) ATG7 inhibitors and the uses thereof
WO2022237747A1 (zh) 小分子cd73拮抗剂及其用途
WO2023196429A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130911