JP2018027986A - E1活性化酵素の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式(I)の化合物であってE1活性化酵素を阻害する化合物、この化合物を含む医薬組成物、およびこの化合物の使用方法に関する。上記化合物は、疾患、特に、癌、炎症性および神経変性の疾患を含む細胞増殖疾患、ならびに感染および悪液質に関連する炎症の治療に有益である。上記化合物は、生体外および生体内のE1活性を阻害するのに有用であり、細胞増殖疾患、特に癌の治療、およびE1活性に関係するその他の疾患の治療に有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、種々の疾患、特に、癌ならびに炎症性疾患を含む細胞増殖の疾患を治療するための化合物、組成物、および方法に関する。特に、本発明は、E1型の活性化酵素の活性を阻害する化合物を提供する。
ユビキチン様分子(ubl)によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞分裂、細胞シグナル伝達、および免疫反応を含む多くの生体内作用の制御において、重要な役割を果たす、細胞内の重要な調節プロセスである。Ublは、ublのC末端グリシンとのイソペプチド結合を介して、標的タンパク質上のリジンと共有結合している小タンパク質である。ユビキチン様分子は、標的タンパク質の分子表面を変化させ、タンパク質間相互作用、酵素活性、安定性、および標的の細胞局在としてのそのような特性に影響を与えることができる。
修飾されたタンパク質は、核輸送、シグナル変換、ストレス反応に関係する。非特許文献3を参照。スモ化の機能は、転写調整に関係する細胞シグナル伝達経路の活性化(例えば、サイトカン、WNT、成長因子、およびステロイドホルモンシグナル)、およびゲノム安定性の制御に関係する経路の活性化(例えば、DNA複製、DNA損傷に対する反応、再結合および修復)を含む。非特許文献4を参照。その他のubl(例えば、ISG15、FAT10、Apg12p)も存在し、その生物学的機能はまだ調査中である。
本発明は、有効なE1活性化酵素の阻害剤である化合物、特にNAEを提供する。この化合物は、生体外および生体内のE1活性を阻害するのに有用であり、細胞増殖疾患、特に癌の治療、およびE1活性に関係するその他の疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、一般式
であるか、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し、
環Aは、
からなる群より選択され、
環Aの1つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Xは、−C(Rf1)2、−N(Rf2)−、または−O−であり、
Yは、−O−、−S、または−C(Rm)(Rn)−であり、
Raは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される、1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族から選択されるか;あるいはRaおよびRbは、一緒になって=Oを形成するか;あるいはRaおよびRcは、一緒になって結合を形成し、
Rbは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか;あるいはRbおよびRaは、一緒になって=Oを形成するか;あるいはRbは、Rdおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか;あるいはbは、Reおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択された、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Rcは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される、1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族から選択されか;あるいはRcおよびRaは、一緒になって結合を形成するか;あるいはRcおよびRdは、一緒になって=Oを形成し、
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか;あるいはRdおよびRcは、一緒になって=Oを形成するか;あるいはRdは、Rbおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から
独立して選択された、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか;あるいはRdは、Re′および介在炭素原子と併せて、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択された、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Reは、水素、もしくはC1−4脂肪族であるか;あるいはReは、1つのRfおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された3員から6員のスピロ環式環を形成するか;あるいはReは、Rbおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Re′は、水素またはC1−4脂肪族であるか;あるいはRe′は、Rmおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか;あるいはReは、Rdおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
各Rfは、Xが−O−または−NH−である場合は、Rfは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは2つのRfは、一緒になって=Oを形成するか;あるいはRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から6員の炭素環を形成するか;あるいは1つのRfは、隣接するRf1および介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された、シクロプロピル環を形成するか;あるいは1つのRfおよび1つのRf1は、一緒になって二重結合を形成し、
各Rf1は独立して、水素またはフルオロであるか;あるいは1つのRf1は、隣接するRfおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された、シクロプロピル環を形成するか;あるいは1つのRfおよび1つのRfは、一緒になって二重結合を形成し、
Rf2は、水素、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族であり、
Rgは、水素、ハロ
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、
各Rhは独立して、水素、ハロ、−CN−、−OR5、−N(R4)2、−SR6、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Riは、水素、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換された脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Rkは、水素、ハロ、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rmは、水素、フルオロ、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基である、あるいはRmおよびRnは、一緒になって=Oもしくは=C(R5)2を形成する、またはRmおよびReは、介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成する、あるいはRmおよびRe′は、介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Rnは、水素、フルオロ、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であるか;あるいはRmおよびRnは、一緒になって=Oもしくは=C(R5)を形成し、
各R4は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか;あるいは同窒素原子上の2つのR4は、この窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C6−10ar(C1−4)アルキル、または任意に置換された5員から6員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、あるいは
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各R5xは独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または任意に置換されたC6−10アリールもしくはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、
各R6は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
mは、mが0の場合、Yが−C(Rm)(Rn)−であるという条件において、0、1、2、または3である、化合物。
を特徴とする式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関し、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し、
環Aは、
からなる群より選択され、
環Aの1つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Xは、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−NH−、または−O−であり、
Yは、−O−、−S−、または−C(Rm)(Rn)−であり、
Raは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x,もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される、1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたC1−4フルオロ脂肪族またはC1−4脂肪族から選択され、
Rbは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Rcは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、C1−4フルオロ脂肪族、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より選択される、1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族から選択され、
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Reは、水素、またはC1−4脂肪族である、あるいはReは、1つのRfおよび介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
Re′は、水素またはC1−4脂肪族であり、
各Rfは、Xが−O−または−NH−である場合は、Rfは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは2つのRfは、一緒になって=Oを形成するか;あるいは2つのRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から6員の炭素環を形成するか;あるいは1つのRfは、Reおよび介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
Rgは、水素、ハロ、
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、
各Rhは独立して、水素、ハロ、−CN−、−OR5、−N(R4)2、−SR6、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rjは、水素、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換された脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Rkは、水素、ハロ、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rmは、水素、フルオロ、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rnは、水素、フルオロ、または任意に置換されたC1−4脂肪族基である、または
RmおよびRnは、一緒になって=Oもしくは=C(R5)2を形成し、
各R4は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか;あるいは同一窒素原子上の2つのR4は、この窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C6−10ar(C1−4)アルキル、または任意に置換された5員から6員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、あるいは
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であり、
各R5xは独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または任意に置換されたC6−10アリールもしくはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、
各R6は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
mは、1、2、または3である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)
の化合物、または、その薬学的に許容できる塩であって、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し;
環Aは、
からなる群より選択され、
環Aの1つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Xは、−C(Rf1)2、−N(Rf2)−、または−O−であり、
Yは、−O−、−S−、または−C(Rm)(Rn)−であり、
Raは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか;あるいはRaおよびRbは、一緒になって=Oを形成するか;あるいはRaおよびRcは、一緒になって結合を形成し、
Rbは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されるか;あるいはRbおよびRaは、一緒になって=Oを形成するか;あるいはRbは、Rdおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか;あるいはRbは、Reおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Rcは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族から選択されるか;あるいはRaおよびRcは、一緒になって結合を形成するか;あるいはRcおよびRdは、一緒になって=Oを形成し、
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群
より選択されるか;あるいはRdおよびRcは、一緒になって=Oを形成するか;あるいはRdは、Rbおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか;あるいはRdは、Re′および介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Reは、水素、またはC1−4脂肪族であるか;あるいはReは、1つのRfおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された3員から6員のスピロ環式環を形成すか;あるいはReは、Rmおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Re′は、水素またはC1−4脂肪族であるか;あるいはRe′は、Rmおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか;あるいはRe′は、Rdおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
各Rfは、Xが−O−または−NH−である場合は、Rfは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは2つのRfは、一緒になって=Oを形成するか;あるいは2つのRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換された3員から6員のスピロ環を形成するか;あるいは1つのRfは、隣接するRf1および介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたシクロプロピル環を形成するか;あるいは1つのRfおよび1つのRf1は、一緒になって二重結合を形成し、
各Rf1は独立して、水素またはフルオロである、あるいは1つのRf1は、隣接するRfおよび介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたシクロプロピル環を形成するか;あるいは1つのRfおよび1つのRfは、一緒になって二重結合を形成し、
Rf2は、水素、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族であり、
Rgは、水素、ハロ、
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、
各Rhは独立して、水素、ハロ、−CN−、−OR5、−N(R4)2、−SR6、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rjは、水素、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換された脂肪族、アリール、あるいはヘテロアリール基であり、
Rkは、水素、ハロ、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換された
C1−4脂肪族基であり、
Rmは、水素、フルオロ、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であるか;あるいはRmおよびRnは、一緒になって=Oもしくは=C(R5)2を形成するか、あるいはRmおよびReは、介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成するか;あるいはRmおよびRe′は、介在炭素原子と一緒になって、フルオロまたはC1−4脂肪族から独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された縮合シクロプロパン環を形成し、
Rnは、水素、フルオロ、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であるか;あるいはRmおよびRnは、一緒になって=Oもしくは=C(R5)2を形成し、
各R4は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であるか;あるいは同じ窒素原子上の2つのR4は、該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C6−10ar(C1−4)アルキル、または任意に置換された5員から6員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であり、
各R5xは独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または任意に置換されたC6−10アリールあるいはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、
各R6は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
mは、0、1、2、または3であり、ただし、mが0の場合、Yは−C(Rm)(Rn)−である、化合物。
(項目2)
式(I―A)の化合物、
または、その薬学的に許容できる塩であって、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し、
環Aは、
からなる群より選択され、
環Aの1つの環状窒素原子は、任意に酸化され、
Xは、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−NH−、または−O−であり、
Yは、−O−、−S−、または−C(Rm)(Rn)−であり、
Raは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族から選択されるか;あるいはRaおよびRcは、一緒になって結合を形成し、
Rbは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Rcは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族から選択されるか;あるいはRaおよびRcは、一緒になって結合を形成し、
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Reは、水素、またはC1−4脂肪族であるか;あるいはReは、1つのRfおよび介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環を形成し、
Re′は、水素またはC1−4脂肪族であり、
各Rfは、Xが−O−または−NH−である場合は、Rfは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは2つのRfは、一緒になって=Oを形成するか;あるいは2つのRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から6員の炭素環を形成するか;あるいは1つのRfは、Reおよび介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環を形成し、
Rgは、水素、ハロ、
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、
各Rhは独立して、水素、ハロ、−CN−、−OR5、−N(R4)2、−SR6、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rjは、水素、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換された脂肪族、アリール、あるいはヘテロアリール基であり、
Rkは、水素、ハロ、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rmは、水素、フルオロ、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rnは、水素、フルオロ、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であるか;あるいは
RmおよびRnは、一緒になって=Oあるいは=C(R5)2を形成し、
各R4は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であるか;あるいは同し窒素原子上の2つのR4は、該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C6−10ar(C1−4)アルキル、または任意に置換された5員から6員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル基であり、
各R5xは独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または任意に置換されたC6−10アリールあるいはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、
各R6は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
mは、1、2、または3である、化合物。
(項目3)
項目1に記載の化合物であって、式中、
Rgは、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、ハロ、−R1g、−R2g、−T1−R1g、−T1−R2g、−V1−T1−R1g、および−V1−T1−R2
gであり、
T1は、0から2つの独立して選択されるR3aまたはR3bで置換されたC1−6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、任意に
により分断され、そして該T1またはその部分は、任意に3員から7員の環の一部を形成し、
V1は、
であり、
各R1gは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
R2gは独立して、
であり、
各R3aは独立して、−F、−OH、−O(C1−4アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1−4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1−4アルキル)からなる群より選択され、
各R3bは独立して、R3aまたはR7で任意に置換されたC1−3脂肪族である、または同一炭素原子の2つの置換基R3bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から6員のシクロ脂肪族環を形成し、
各R7は独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環である、化合物。
(項目4)
項目2に記載の化合物であって、以下の
(a)Xは−O−である、
(b)Yは、−O−または−CH2−である、
(c)Raは、−OHである、
(d)RbおよびRdは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはC1−4脂肪族である、
(e)Rcは、水素、フルオロ、または−OR5である、
(f)ReおよびRe′は、それぞれ水素である、
(g)各Rfは、水素である、
(h)各Rhは、水素である、
(i)Rjは、水素またはC1−4脂肪族である、
(j)Rkは、水素、ハロ、またはC1−4脂肪族である、
(k)mは、1である、または
(l)星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対立体化学を示すという特性の1つ以上を特徴とする、化合物。
(項目5)
式(III)
を特徴とする、項目4に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、Qは、=N−または=C(Rk)−である、化合物。
(項目6)
項目5に記載の化合物であって、
Rgは、−V1−T1−R1g、−V1−R1g、−T1−R1g、または−T1−V1−R1gであり、
V1は、−C(R5)=C(R5)、−C≡C−、−O−、−S−、または−N(R4)−であり、
T1は、フルオロ、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、および−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−4アルキレン鎖であり、
R1gは、任意に置換された一環または二環アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族基である、化合物。
(項目7)
式(V)
を特徴とする、項目6に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
V1は、−N(R8)−、−O−、または−S−であり、
R8は、水素またはC1−4脂肪族であり、
T1は、フルオロ、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、および−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−4アルキレン鎖であり、
環Cは、3員から8員のヘテロシクリルあるいはシクロ脂肪族環であるか;あるいは5員から6員のアリールあるいはヘテロアリール環であり、いずれの環も、0から2つのRoおよび0から2つのR8oで置換され、
各Roは独立して、ハロ、
または任意に置換された脂肪族、あるいは任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基であるか;あるいは同一飽和環炭素原子上の2つのRoは、該炭素原子と一緒になって、任意に置換された3員から8員のスピロ環式シクロ脂肪族あるいはヘテロシクリル環を形成するか;あるいは2つの隣接するRoは、介在環原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群より選択される0から3つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員の縮合芳香族環または非芳香族環を形成し、
各R8oは独立して、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C6−10ar(C1−4)アルキル、または任意に置換された5員から6員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し;そして各R5xは独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または任意に置換されたC6−10アリールもしくはC6−10ar(C1−4)アルキルである、化合物。
(項目8)
項目7に記載の化合物であって、
T1は、フルオロ、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、および−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−2アルキレン鎖であり、
環Cは、C3−6シクロ脂肪族、フェニル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリル環であり、いずれも0から2つのR8oで置換され、そして任意に置換されたベンゼン、ジ
オキソラン、またはジオキサン環と任意に縮合する、化合物。
(項目9)
式(VI)
を特徴とする、項目5に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
T1は、フルオロ、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、および−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−4アルキレン鎖であり、
環Cは、3員から8員のヘテロシクリルあるいはシクロ脂肪族環であるか;あるいは5員から6員のアリールあるいはヘテロアリール環であり、いずれの環も、0から2つのRoおよび0から2つのR8oで置換され、
各Roは独立して、ハロ、
または任意に置換された脂肪族、あるいは任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基であるか;あるいは同一飽和環炭素原子上の2つのRoは、該炭素原子と一緒になって、任意に置換された3員から8員のスピロ環式シクロ脂肪族あるいはヘテロシクリル環を形成するか;あるいは2つの隣接するRoは、介在環原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群より選択される0から3つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員の縮合芳香または非芳香環を形成し、
各R8oは独立して、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C6−10ar(C1−4)アルキル、または任意に置換された5員から6員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に
加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し;そして各R5xは独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または任意に置換されたC6−10アリールもしくはC6−10ar(C1−4)アルキルである、化合物。
(項目10)
項目9に記載の化合物であって、式中、
T1は、フルオロ、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、および−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−2アルキレン鎖であり、
環Cは、0から2つのR8oで置換されたフェニルであり、任意に置換されたベンゼン、ジオキソラン、またはジオキサン環と任意に縮合する、化合物。
(項目11)
式(VII)
を特徴とする、項目5に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
V2は、−N(R8)−、−O−、または−S−であり、
R8は、水素またはC1−4脂肪族であり、
環Dは、任意に置換された一環式、二環式、または三環式環系である、化合物。
(項目12)
項目11に記載の化合物であって、環Dは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニル、およびビシクロオクタニルからなる群より選択される、化合物。
(項目13)
項目12に記載の化合物であって、式中、
環Dの各置換可能な飽和環炭素原子は、非置換であるか、または=O、=S、=C(R5)2、=N−N(R4)2、=N−OR5、=N−NHC(O)R5、=N−NHCO
2R6、=N−NHSO2R6、=N−R5もしくは−Rpで置換され、
環Dの各置換可能な不飽和環炭素原子は、非置換であるか、または−Rpで置換され、
環Dの各置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、または−R9pで置換され、
各Rpは独立して、ハロ、
または任意に置換された脂肪族、もしくは任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基であるか;あるいは同一飽和炭素原子上の2つのRpは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3員から6員のスピロ環式シクロ脂肪族環を形成し、
各R9pは独立して、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−CO2R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、またはR3もしくはR7で任意に置換されたC1−4脂肪族である、化合物。
(項目14)
項目12に記載の化合物であって、式中、
各Rpは独立して、ハロ、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−R1p、−R2p、−T2−R1p、および−T2−R2pからなる群より選択されるか;あるいは同一の飽和炭素原子上の2つのRpは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された3員から6員のスピロ環式シクロ脂肪族環を形成し、
T2は、R3aまたはR3bで任意に置換されたC1−6アルキレン鎖であり、
各R1pは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R2pは独立して、
である、化合物。
(項目15)
環Dは、任意に置換されたインダニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
項目15に記載の化合物であって、式中、
V1は、−N(R8)−であり、環Dは、
からなる群より選択され、
各Rpは独立して、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
各R8pは独立して、フルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)、あるいは、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族であり、ただし、R8pが環酸素原子と隣接する場合、−OR5xまたは−N(R4x)(R4y)以外であり、さらに2つのR8pが同一炭素原子に結合している場合、1つはフルオロ、−CO2R5x、−C(O)N(R4x)(R4y)、および−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されなければならず;あるいは、同一炭素原子上の2つのR8pは、一緒になって=Oあるいは=C(R5x)2を形成するか;あるいは同一炭素原子上の2つのR8pは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
sは、0、1、2、3、または4であり、
tは、0、1、または2である、化合物。
(項目17)
式(VIII)
を特徴とする、項目5に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対立体化学を示す、化合物。(項目18)
式(VIIIa)
を特徴とする、項目17に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式
中、
Raは、−OHであり、
RbおよびRdは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはC1−4脂肪族であり、
Rcは、水素、フルオロ、または−OR5xであり、
R8は、水素またはC1−4脂肪族であり、
各Rpは独立して、フルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)、あるいは、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、ただし、R8pは、環酸素原子と隣接する場合、−OR5xまたは−N(R4x)(R4y)以外であり、さらに2つのR8pが同一炭素原子に結合している場合、1つはフルオロ、−CO2R5x、−C(O)N(R4x)(R4y)、および−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族あるいはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択されなければならず;あるいは同一炭素原子上の2つのR8pは、一緒になって=Oあるいは=C(R5x)2を形成し、
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C6−10ar(C1−4)アルキル、または任意に置換された5員から6員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5xは独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または任意に置換されたC6−10アリールもしくはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、
sは、0、1、または2であり、
tは、0、1、または2である、化合物。
(項目19)
式(IX)
の化合物であって、式中、
描かれる立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Rbは、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Reは、水素、またはC1−4脂肪族である、あるいはReは、1つのRfおよび前記介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
各Rfは独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは2つのRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から6員の炭素環を形成するか;あるいは1つのRfは、Reおよび介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
RaaおよびRbbは、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基であるか;あるいはRaaおよびRbbは、一緒になって環状ジオール保護基を形成する、化合物。(項目20)
式
で示される、項目19に記載の化合物。
(項目21)
式(X)
の化合物であって、式中、
描かれる立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Rbは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Reは、水素、またはC1−4脂肪族である、あるいはReは、1つのRfおよび前記介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
各Rfは独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは2つのRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から6員の炭素環を形成するか;あるいは1つのRfは、Reおよび介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
Raaは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Rbbは、水素またはヒドロキシル保護基であり、または
RaaおよびRbbは、一緒になって環状ジオール保護基を形成する、化合物。
(項目22)
式(Xa)
を特徴とする、項目21に記載の化合物であって、式中、Arは、任意に置換されたアリ
ール基である、化合物。
(項目23)
からなる群より選択される、項目22に記載の化合物。
(項目24)
式(XI)または式(XII)の化合物であって、
式中、
描かれている立体化学構造は、絶対立体化学を示し、環Aは、
からなる群より選択され、
環Aの1つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Rbは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Reは、水素、またはC1−4脂肪族であるか;あるいはReは、1つのRfおよび介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
各Rfは独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族であるか;あるいは2つのRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から6員の炭素環を形成するか;あるいは1つのRfは、Reおよび介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
Rgは、水素、ハロ、
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、
各Rhは独立して、水素、ハロ、−CN、−OH、−O−(C1−4脂肪族)、−NH2、−NH−(C1−4脂肪族)、−N(C1−4脂肪族)2、−SH、−S−(C1−4脂肪族)、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rjは、水素、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換された脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Rkは、水素、ハロ、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Raaは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Rbbは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Rccは、水素またはヒドロキシル保護基である、または
RaaおよびRbbは、一緒になって環状ジオール保護基を形成し、または
RaaおよびRccは、一緒になって環状ジオール保護基を形成する、化合物。
(項目25)
式(XIa)または式(XIIa)を特徴とする、項目24に記載の化合物であって、
式中、Arは、任意に置換されたアリール基である、化合物。
(項目26)
からなる群より選択される、項目24に記載の化合物であって、式中、Arは、任意に置
換されたアリール基である、化合物。
(項目27)
からなる群より選択される、項目24に記載の化合物であって、RaaおよびRccは、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基であるか、またはRaaおよびRccは、一緒になって環状ジオール保護基を形成する、化合物。
(項目28)
からなる群より選択される、項目24に記載の化合物であって、式中、RaaおよびRbbは、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基である、化合物。
(項目29)
式(I‐A)
を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容できる塩であって、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、相対立体化学を示し、
環Aは、
からなる群から選択され、
環Aの1つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Xは、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−NH−、または−O−であり、
Yは、−O−、−S−、または−C(Rm)(Rn)−であり、
Raは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x,もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される、1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族から選択されるか;あるいはRaおよびRcは、一緒になって結合を形成し、
Rbは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Rcは、水素、フルオロ、−CN、−N3、−OR5、−N(R4)2、−NR4CO2R6、−NR4C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−OC(O)R5、−OCO2R6、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、もしくは−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される、1つもしくは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族から選択される、またはRaおよびRcは、一緒になって結合を形成し、
Rdは、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、およびC1−4フルオロ脂肪族からなる群より選択され、
Reは、水素、またはC1−4脂肪族であるか;あるいはReは、1つのRfおよび前記介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
Re′は、水素またはC1−4脂肪族であり、
各Rfは、Xが−O−または−NH−である場合は、Rfは、フルオロではないという条件で、独立して、水素、フルオロ、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族である;あるいは2つのRfは、一緒になって=Oを形成する;あるいは2つのRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から6員の炭素環を形成する;あるいは1つのRfは、Reおよび介在炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
Rgは、水素、ハロ、
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、
各Rhは独立して、水素、ハロ、−CN−、−OR5、−N(R4)2、−SR6、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rjは、水素、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換された脂肪族、アリール、あるいはヘテロアリール基であり、
Rkは、水素、ハロ、−OR5、−SR6、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rmは、水素、フルオロ、−N(R4)2、または任意に置換されたC1−4脂肪族基であり、
Rnは、水素、フルオロ、または任意に置換されたC1−4脂肪族基である、または
RmおよびRnは、一緒になって=Oあるいは=C(R5)2を形成し、
各R4は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基である;あるいは同窒素原子上の2つのR4は、該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C6−10ar(C1−4)アルキル、または任意に置換された5員から6員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、該C6−10ar(C1−4)アルキルのアリール部分は任意に置換されていてもよく、あるいは
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各R5xは独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または任意に置換されたC6−10アリールもしくはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、
各R6は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
mは、1、2、または3である、化合物。
(項目30)
ヒト患者に投与するために製剤された、項目29に記載の医薬組成物。
(項目31)
被験体中のE1酵素活性を減少させる方法であって、項目1に記載の化合物と該被験体とを接触させるステップを含む、方法。
(項目32)
前記E1酵素は、NAE、UAE、およびSAEからなる群より選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記E1酵素は、NAEである、項目32に記載の方法。
(項目34)
癌の治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、項目1に記載の化合物を該患者に投与するステップを含む、方法。
(項目35)
前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、または血液癌である、項目34に記載の方法。
(項目36)
免疫反応疾患または血管細胞増殖疾患の治療を必要とする患者の免疫反応疾患、または血管細胞増殖疾患を治療するための方法であって、項目1に記載の化合物を、該患者に投与するステップを含む、方法。
る。その他の実施形態において、またE1酵素阻害剤は、その他のE1酵素の酵素活性も減少し、望ましくは、それは癌(例えば、NAEおよびUAE)に関連する経路の調整に関係する。
する、任意に置換された、縮合された5員から6員の芳香族または3員から8員の非芳香族の環を形成する。よって、「環式脂肪族」という用語は、1つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環と縮合した脂肪族環を含む。例には、インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルを含むがそれらに限定されず、上記ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
、イソチアゾリル、キナゾリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを含むが、それらに限定されない。
任意に置換された、縮合された5員から6員の芳香族もしくは3員から8員の非芳香族の環を形成する。よって、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環ラジカル」という用語は本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、1つ以上のアリール、ヘテロアリール、または環式脂肪族環に縮合している基、例えばインドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなど、を含み、そのラジカルまたは結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環、または多環式であってもよく、好ましくは単環、二環、または三環、より好ましくは単環または二環である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立して任意に置換される。
が挙げられる。各R+は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基、または同一の窒素原子上の2つのR+であり、窒素原子と一緒になって、窒素原子のほかにN、O、およびSから選択される0から2つの環へテロ原子を有する、5員から8員の芳香族または非芳香族環を形成する。各R*は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
である。官能基に「分断化された」アルキレン鎖のその他の例は、
を含み、Gは上記に列記した「分断化する」官能基の1つである。
が挙げられ、Roは任意に置換された脂肪族またはアリール基であり、R+およびR*は上記で定義されたとおり、または隣接する2つの置換基であり、介在原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群より選択される0から3つの環原子を有する、5員から6員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成する。
、絶対立体化学を示すと明示的に記載されない限り、相対立体化学を示す。好ましくは、化合物のジアステレオマー純度は少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、そして最も好ましくは少なくとも99%である。本明細書において使用される時、「ジアステレオマー純度」という用語は、描写された相対立体化学を有する化合物の量を指し、存在するすべてのジアステレオマーの総量の割合として表される。
か;あるいはRaおよびRbは一緒になって=Oを形成するか、またはRaおよびRcは一緒になって結合を形成する。一部の実施形態においてRaは水素、フルオロ、−CN、N3、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、−OR5x、−NH(R4)、−N(H)CO2R5、−N(H)C(O)R5、−C(O)NHR4、−C(O)R5、−OC(O)NHR4、−OC(O)R5、および−OC(O)OR5からなる群より選択される。一部の実施形態において、Raは、水素、−OH、−OCH3、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、およびフルオロからなる群より選択される。特定の実施形態において、Raは、水素、−OH、−OCH3、−CH3、およびフルオロからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、Raは−OHである。
別の実施形態において、RaおよびRcは一緒になって結合を形成し、RbおよびRdはそれぞれ水素である。
ここで、Rg、Rh、RjおよびRkは上記で定義された、および以下に定義されるとおりである。
(a)Xは−O−である
(b)Yは、−O−または−CH2−である
(c)Raは−OHである
(d)RbおよびRdは、それぞれ独立して、水素またはC1−4脂肪族である
(e)Rcは、水素、フルオロ、または−OR5である
(f)ReおよびRe′は、それぞれ水素である
(g)各Rfは水素である
(h)各Rhは水素である
(i)Rjは、水素またはC1−4脂肪族である
(j)Rkは、水素、ハロ、またはC1−4脂肪族である
(k)mは1である
(l)星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対立体化学を示す。
または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。
により任意に分断化され、T1またはその一部は3員から7員の環の一部を任意に形成する。
である。一部の実施形態において、V1は、−N(R4)C(O)−、−N(R4)C(O)N(R4)−、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、または−N(R4)CO2−である。そのような特定の実施形態において、V1は、−N(R4)C(O)−または−N(R4)C(O)N(R4)−である。その他の実施形態において、V1は−C(R5)=C(R5)、−C≡C−、−O−、−S−、または−N(R4)−である。
である。
または、その薬学的に許容できる塩にも関し、式中、環Aおよび変数X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf、およびmは、化学式(I)について上述された値および好ましい値を有する。
または、その薬学的に許容できる塩にも関し、式中、Qは=N−または=C(Rk)−であり、変数X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk、およびmは、化学式(I)について上述された値および好ましい値を有する。
または、その薬学的に許容できる塩に関し、式中、変数Q、Ra、Rc、Rg、RhおよびRjは、化学式(I)について上述された値および好ましい値を有する。
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
環Bは、0から3の環窒素原子を有し、そして酸素および硫黄から選択されたさらに1つの環ヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール環であり、
変数Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、およびmは、化学式(I)について上述された値および好ましい値を有する。
または任意に置換された脂肪族、または任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリー基からなる群より独立して選択される、0から3つの置換基で置換されるか、または隣接する2つの置換基は、介在環原子と一緒になってO、N、およびSからなる群より選択される0から3つの環へテロ原子を有する、任意に置換された、縮合された4員から8員の芳香族または非芳香族環の環を形成する。
そのような実施形態において、V1は−N(R4)C(O)−または−N(R4)C(O)N(R4)−である。その他の実施形態において、V1は、−C(R5)=C(R5)、−C≡C−、−O−、−S−、または−N(R4)−である。特定のかかる実施形態において、V1は−N(R4)−である。
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
V1は−N(R8)−、−O−、または−S−であり、
R8は水素またはC1−4脂肪族であり、
T1は、フルオロ、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、および−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された、C1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族基から独立して選択される、1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−4アルキレン鎖であり、
環Cは、任意に置換された3員から8員のヘテロシクリルまたは環式脂肪族環、または任意に置換された5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール環であり、
変数Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、およびmは、化学式(I)について上述された値および好ましい値を有する。
各Roは、独立して、ハロ、
または任意に置換された脂肪族、または任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であるか、または同一飽和環炭素原子上の2つのRoは、炭素原子と一緒になって、任意に置換された3員から8員のスピロ環式の環式脂肪族またはヘテロシクリル環であるか、または隣接する2つのRoは、介在環原子と一緒になって、O、N
、およびSからなる群より選択される0から3つの環へテロ原子を有する、任意に置換された、縮合された4員から8員の芳香族または非芳香族環を形成し、
各R8oは、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、ハロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、
変数R4x、R4y、およびR5xは、化学式(I)について上述された値を有する。
または、その薬学的に許容できる塩にも関連し、式中、
T1は、フルオロ、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x、および−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換されたC1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族基から独立して選択される、1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−4アルキレン鎖であり、
環Cは、3員から8員のヘテロシクリルもしくは環式脂肪族環、または5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール環であり、それらの環のいずれも0から2つのRoおよび0から2つのR8oで置換され、
変数Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、Ro、R8o、R4x、R4y、OR5x、およびmは、化学式(I)から(V)について上述された値および好ましい値を有する。
T1は、フルオロ、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5x
、および−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より独立して選択される、1つまたは2つの置換基で任意に置換された、C1−4脂肪族もしくはC1−4フルオロ脂肪族基から独立して選択される、1つまたは2つの基で任意に置換されたC1−2アルキレン鎖であり、
環Cは、0から2つのR8oで置換され、任意に置換されたベンゼン、ジオキソラン、またはジオキサン環と任意に縮合した、フェニルである。
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
V2は−N(R8)−、−O−、または−S−であり、
R8は水素またはC1−4脂肪族であり、
環Dは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環式脂肪族環であり、変数Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、およびmは、化学式(I)について上述された値および好ましい値を有する。
5)2、=N−N(R4)2、=N−OR5、=N−NHC(O)R5、=N−NHCO2R6、=N−NHSO2R6、=N−R5もしくは−Rpで置換される。環Dの各置換可能な不飽和環炭素原子は、置換されないか、または−Rpで置換される。環Dの各置換可能な環窒素原子は、置換されないか、または−R9pで置換される。変数RpおよびR9pは、以下に記載される値を有する。
または任意に置換された脂肪族、または任意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいは同一飽和炭素原子上の2つのRpは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、任意に置換された3員から6員のスピロ環式の環式脂肪族環を形成する。
である。
各Rpは、フルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、
各R8pは、フルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、ただしR8pが環酸素原子に隣接する位置に配置する場合、R8pは−OR5xまたは−N(R4x)(R4y)以外であり、そしてさらに、二つのR8pが同一炭素原子に結合している場合、そのうちの一つはフルオロ、−CO2OR5x、−C(O)N(R4x)(R4y)、−OR5xで任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)からなる群より選択されなければならず;あるいは同一炭素原子上の2つのR8pは、一緒になって=Oまたは=C(OR5x)2を形成し;あるいは同一炭素原子上の2つのR8pは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員から6員のスピロ環式環を形成し、
sは0、1、2、3、または4であり、
tは0、1、または2であり、
変数R4x、R4y、R5xは、化学式(I)について上述された値を有する。
Rgは−N(R8)(R9)であり、
R8は水素またはC1−4脂肪族であり、
R9は水素、C1−4脂肪族、−T3−R9aまたは−T4−R9bであり、
T3は0から2つの独立して選択されるR3aまたはR3bで置換されたC1−6アルキレン鎖であり、
T4は、0から2つの独立して選択されるR3aまたはR3bで置換されたC2−6アルキレン鎖であり、
R9aは、
であり、
R9bは、ハロ、
である。
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
星印がつけられている位置で示される立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
変数Q、Ra、Rb、Rc、Rd、Rg、Rh、およびRjは、化学式(I)から(VII)について上述された値および好ましい値を有する。
または、その薬学的に許容できる塩に関連し、式中、
Raは−OHであり、
RbおよびRdは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはC1−4脂肪族であり、
Rcは、水素、フルオロ、または−OR5xであり、
R8は、水素またはC1−4脂肪族であり、
各Rpは、フルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、
各R8pは、フルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)、あるいは−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択され、ただしR8pが環酸素原子に隣接する位置に配置された場合、R8pは−OR5xまたは−N(R4x)(R4y)以外であり、そしてさらに、R8pが同一炭素原子に結合している場合、フルオロ、−CO2OR5x、−C(O)N(R4x)(R4y)、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2OR5x、または−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されたC1−4脂肪族またはC1−4フルオロ脂肪族からなる群より1つが選択されなければならないか;あるいは同一炭素原子上の2つのR8pは、一緒になって=Oまたは=C(OR5x)2を形成し、
R4xは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく、
R4yは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C6−10ar(C1−4)アルキル(そのアリール部分は、任意に置換されていてもよい)、または任意に置換された5員から6員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であるか、あるいは
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加え、N、O、およびSから独立して選択される0から2つの環へテロ原子を有する、任意に置換された4員から8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5xは独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、または任意に置換されたC6−10アリールあるいはC6−10ar(C1−4)アルキルであり、
sは0、1、2、3、または4であり、
tは0、1、または2である。
また上記表1中の化合物は、以下の化学名によって識別されてもよい。
一般合成方法
本発明の化合物は、当業者に公知の方法により、および/または、以下に示すスキームおよびそれに続く合成例を参照することにより、調製することが可能である。例示的な合成経路を、以下のスキーム1から10、および実施例に示す。
上記スキーム1は、化学式(I)の化合物を調製するための一般的な経路を示し、環Aは化学式A−iiを有する。当業者は、環AがA−ii以外である化学式(I)の化合物は、iと類似する適切な開始物質から始まる同一の一般的経路により調製することが可能である、ということを理解するであろう。
Rgが−N(R4)2である化学式(I)の化合物は、スルフォンなどの脱離基を組み入れたより後の段階の中間体が、置換アミンによって直接置き換えられる代替手順によって調製されてもよい。スキーム2に示すように、方法Bに記載された条件下で、化学式iの化合物をベンジルメルカプタンを用いて処理することで、化学式xiiiのベンジルスルファニルピロロピリミジンが提供される。それに続く、方法DからFで概説された条件を用いた処理で、化学式xivの化合物が得られる。化合物xivを、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、DCM中で、m−CPBAなどの酸化剤を用いて反応させることにより、化学式xvのスルフォンが得られる(方法L)。
中間体アルケンジオールxxiの合成方法は公知である(Nucleosides、Nucleotides & Nucleic Acids、2002、21、65−72)。m−CPBAで処理することで、ジオールxxiはエポキシジオールxxviiに変換される。それに続いてp−アニスアルデヒドジメチルアセタールを用いてジオールを保護することで、エポキシドiiiが提供される。あるいは、PDC酸化に続いてxxiの第一級アルコールをTBDPS−保護することで、α,β−不飽和ケトンxxiiが生じる。Et2O中でケトンにMeLiを添加することで第三級アルコールxxiiiが生じ、TBAFを用いてTHF中で処理することでジオールxxivが提供される。エポキシ化およびジオール保護により、保護された置換エポキシドxxviが得られる。
化学式xxxの4−アミノインダニル化合物の調製に使用されるアミノインダンは、市販のものであるか、またはスキーム4で明らかにされた文献の方法で調製される。適切に置換された化学式xxviiiのインダンを、(R)−2−アミノ−2−フェニルエタノールで処理することにより、望ましい中間体イミンが提供される。その後、AcOHの存在下において水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて反応させることにより、アミノ化学式xxixのアミノアルコールが生じる(方法P)。HCl中で還流した後、四酢酸鉛で処理することにより、化学式xxxのアミノインダンが生じる(方法Q)。当業者は、方法Pにおける(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノールの使用は、インダンxxxの逆エナンチオマーを得るために使用可能であることを理解するであろう。
Rcが−OR5である化学式(I)の化合物は、スキーム5で概説したとおり調製することができる。よって、スキーム1において調製されたように、化学式ivの化合物は、化学式xxxiのトリオールに直接変換される(方法G)。アセトン中で、2,2−ジメトキシプロパンおよびp−TSA一水和物などの酸触媒を用いて2つの第二級アルコールを保護することで、イソプロピリデンxxxiiが得られる(方法R)。スキーム1に記載したように、方法Jを用いて、クロロスルフォンアミドxとさらに反応させると、化学式xxxiiiのスルファメートが得られる。方法Sに従って、水の存在下で、TFAなどの酸を用いてイソプロピリデンを除去することで、化学式xxxivの化合物が生じる(II−C)。あるいは、トリオールxxxiは、化学式xxxivの化合物を得るために、第一級ヒドロキシルで選択的にスルファモイル化されることが可能であり、またスキーム2の方法NからOに記載したように脱保護化されることが可能である。
化学式xxxvの化合物はスキーム1に記載した方法により調製される。AcOHなどの酸性水溶液でベンジルアミンxxxvを処理することで、アミンxxxviが得られる
(方法G)。DMF中で、TBDMSClおよびイミダゾールなどの適切な塩基を用いて第一級アルコールを選択的に保護することで、化学式xxxviiの化合物が生じる(方法T)。化学式xxxixの化合物を得るために、適切に置換された化学式xxxviii(X=Cl、OH、−OC(O)R5)のアシル化剤およびピリジンなどの適切な塩基で処理することにより、Bis−アシル化がもたらされる(方法U)。化合物xxxixを、方法IからKに記載される条件下に置くことで、完全に脱保護化した類似体xlおよびアミドxliが得られる。
RaおよびRcは一緒になって結合を形成する化学式(I)の化合物、およびRaからRdがそれぞれ水素である化学式(I)の化合物は、スキーム7に概説したとおり調製することができる。化学式xliiのトリオールは、スキーム5の手順に従って調製される。第一級アルコールは、化学式xliiiのジオールを提供するために選択的に保護され(方法T)、このジオールは、DMFなどの適切な溶媒中の1,1′−チオカルボニルジイミダゾールによってのちにアルキル化され、ジオキソール−チオンxlivを生じる(方法U)。THFなどの適切な溶媒中で、1,3−ジメチル−2−フェニル−1,3,2−ジアザホスホリジンを用いて処理することで、化学式xlvのアルケンが得られ(方法V)、このアルケンを方法IからJで概説した条件に暴露することにより、スルファメートxlviが得られる。水素の雰囲気下で、EtOAc中で、パラジウムや炭素などの触媒の存在下で水素化することにより、化学式xlviiの飽和スルファメートが得られる(方法W)。
Rkは水素以外である化学式(I)の化合物はスキーム8から9で概説されるとおりに調製される。AcCN中で、SelectfluorTM(1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸
))およびAcOHで処理することにより、iはフルオロクロロピロロピリミジンxlviiに変換される。化合物xlviiiは、その後方法AからCに従った適切な置換基で置換され、スキーム1に従った化学式(I)の化合物へと続く。
化学式xlixの化合物は、スキーム1に示すように調製され、NISで処理することによりヨウ化物1に変換される(方法X)。ヨウ化物1は、Sonagashiraカップリングなどの種々のパラジウム触媒でのカップリング条件を用いて化学式1の化合物に変換される(CuI、PdCl2(PPh3)2、DIPEA、RiC≡CH、方法Y)。スキーム1に示す方法に続いて、化学式liの化合物は、最終的な化学式(I)の化合物に変換される。
Yは−O−である化学式(I)の化合物は、化合物lviiiから調製される。化学式lviiiの化合物の合成は文献で報告されており(Ugarkar、B.G.;Castellino、A.J.;DaRe、J.S.;Ramirez−Weinhouse、M.;Kopcho、J.J.;Rosengren、S.;Erion、M.D.、J.Med.Chem.、2003、46、4750−4760)、スキーム10で概説される。D−リボースを1iiに変換する方法は公知である(Inokawa、S.;Kitagawa、H.;Seo、K.;Yoshida、H.;Ogata、T.、Carbohydr.Hydr.Res.、1973、30、127−132)。ボラン−THF錯体を用いたヒドロホウ素化-酸化により、硫酸を用いて全体的に脱保護されたli
iiが得られる。テトラオールlivは2,2−ジメトキシプロパンを用いて保護され、
その後にTBDMS−Clを用いて第一級アルコールを保護することにより、アルコールlviが得られる。トルエン中のCCl4およびHMPTを用いて選択的に塩素化することで、単一のエナンチオマーlviiが得られる。化学式iの化合物を用いたグリコシル化によって化学式lviiiの中間体が生じ、この中間体は上述のスキーム1,2、および6に記載したとおり、さらに詳述される。
XがCH2である化学式(I)の化合物は、化合物viiから調製することができる。スキーム11に示すように、ジオールviiは、TBDMS−Cl、トリエチルアミンなどの適当な塩基、および4−DMAPを用いてbis−TBDMSエーテルlixとして保護される(方法Z)。高温で水溶性酢酸を用いることにより、第一級TBDMS基はlxに選択的に脱保護される(方法AA)。TRAPおよびNMOなどの適当なオキシダントを用いてアルコールlixを酸化することにより、アルデヒドlxiが得られる(方法AB)。アルデヒドlxiを(ジエトキシホスホリル)−メタンスルホン酸エチルエステルおよびn−BuLiを用いて処理することで(方法AC)アルケンlxiiが得られ、次に該アルケンlxiiは、エタノール中の水素化ホウ素などの適当な還元剤を用いてスルホニルエステルlxiiiに還元される(方法AD)。このエステルをTBAIを用いてマイクロ波条件で加水分解(方法AE)すると、スルフォン酸lxivが得られ、その後、中間体である塩化スルホニルを介して保護されたスルフォンアミドlxvに変換される(ジオキサン中で塩化チオニルおよびその後アンモニアを用いて、方法AF)。THF中のTBAFなどの適当な試薬を用いてTBDMS脱保護することにより(方法AG)、スルフォンアミドlxviが得られる。
Xが−CH=である化学式(I)の化合物は、化合物lxiから調製することができる。スキーム12に示すように、tert−ブチル{[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバメートをn−BuLiで処理し、形成された試薬をアルデヒドlxiと混合すると(方法AH)、保護されたビニルスルフォンアミド1xviが得られる。Boc基を、ZnBr2などの適当なルイス酸を用いて脱保護すると(方法AI)、lxviiが得られる。TBDMS基の最終的な脱保護を、TBAFなどの適当な試薬を用いてTHF中で行うと(方法AJ)、lxviiiが得られる。
XがNHである化学式(I)の化合物は、化合物1xから調製することができる。スキーム13に示すように、アルコール1xをトリフェニルホスフィンおよびDEADなどのミツノブ条件下でN−Boc−スルフォンアミドを用いて、エチルアセテート中で高温で処理すると、保護されたスルファミドlxixが得られる(方法AK)。TBDMS基を水溶性のHC1などの適当な酸を用いて脱保護すると(方法AL)、lxxが得られる。塩化メチレン中のTFAなどの適当な試薬を用いて、Boc基の最終的な脱保護を行うと
(方法AM)、lxxiが得られる。
Xが−N(CH3)−である化学式(I)の化合物は、化合物lxixから調製することができる。スキーム14に示すように、THF中のLiAlH4などの適当な試薬を用いて、高温下でスルファミドlxixを還元すると、保護されたN−メチルスルファミド1xxiiが得られる(方法AN)。水溶性のHClのような適当な酸を用いてTBDMS基を脱保護すると(方法AL)、1xxiiiが得られる。
XがOであり、かつm=2である化学式(I)の化合物は、化合物1xから調製することができる。スキーム15に示すように、アルコール1xは、塩化メタンスルフォニルお
よびDCM中のトリエチルアミンなどの適切な塩基を用いると、メシル酸1xxixなどの適当な脱離基に変換される(方法AO)。形成されたメシル酸を、DMSO中のシアン化ナトリウムなどの適切な求核試薬を高温下で用いてニトリル基に置き換えると(方法AP)、ニトリル1xxxが得られ、DCM中のDIBALなどの適当な還元剤を用いると、それはアルデヒド1xxxiに還元される(方法AQ)。メタノール中のテトラ水素化ホウ素などの適当な試薬を用いて1xxxiをさらに還元すると、アルコール1xxxiiが得られる(方法AR)。1xxxiiを、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、アセトニトリル中のクロロスルフォンアミドなどのスルファミン酸化試薬を用いて処理すると、保護されたスルファメート1xxxiiiが得られる(方法J)。方法ASに従って、ピリジン/THF中で、HF.ピリジンなどの酸を用いて処理することでTBDMS除去を行うと、化学式1xxxivの化合物が生じる。
XがOであり、かつm=0である化学式(I)の化合物は3−シクロペンテン−1−オル(1xxxv)から調製することができる。スキーム16に示すように、塩化メタンスルフォニルおよびピリジンやDCM中のDMAPなどの適切な塩基を用いて、メシル酸1xxxviなどの適当な脱離基に変換することにより、アルコール1xxxvは活性化される(方法AT)。高温下にあるDMF中の炭酸セシウムの存在下で、塩基1xxxviiを用いてメシル酸を処理すると(方法AU)、1xxxviiiが得られる。アルケン1xxxviiiを、tert−ブチルアルコール中のAD−混合−α(シグマ‐アルドリッチ社)などの適切なキラルジヒドロキシ化剤を用いて処理すると(方法AV)、ジオール1xxxixが得られ、方法Jに記載されるとおりのクロロスルフォンアミドを用いてスルフォン酸化すると、スルファメートxcおよびxciのジアステレオ異性体混合物が得られる(方法AW)。
式中、
描写された立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Rbはフルオロ、C1−4脂肪族、またはC1−4フルオロ脂肪族であり、
RaaおよびRbbは、それぞれ独立して水素またはヒドロキシル保護基、またはRaaおよびRbbは、一緒になって環状ジオール保護基を形成し、
変数Rd、Re、およびRfは、化学式(I)について上述された値および好ましい値を有する。
また本発明は、化学式(X)の化合物も提供する。
式中、
描写された立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Raaは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Rbbは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
RaaおよびRbbは、一緒になって環状ジオール保護基を形成し、
変数Rb、Rd、Re、およびRfは、化学式(I)について上述された値および好ましい値を有する。
式中、Arは、任意に置換されたアリール基である。一部の実施形態において、Arは任意に置換されたフェニル基である。特定の実施形態において、Arはパラ−メトキシ−フェニルである。
式中、Arは化学式(Xa)について上述されるとおりである。
式中、
描写された立体化学構造は、絶対立体化学を示し、
Raaは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Rbbは、水素またはヒドロキシル保護基であり、
Rccは、水素またはヒドロキシル保護基であるか、または
RaaおよびRbbは、一緒になって環状ジオール保護基を形成するか、または
RaaおよびRccは、一緒になって環状ジオール保護基を形成し、
環Aおよび変数Rb、Rd、Re、およびRfは、化学式(I)について上述された値および好ましい値を有する。
特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物に関連する。
他の特定の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物に関連する。
式中、RaaおよびRccは、それぞれ独立してヒドロキシル保護基、またはRaaおよびRccは一緒になって環状ジオール保護基を形成する。
式中、RaaおよびRbbは、それぞれ独立してヒドロキシル保護基である。一部の実施形態において、RaaおよびRbbは、選択的保護および脱保護ができるように選択される。特定の実施形態において、Raaはアシル保護基であり、Rbbはシリル保護基である。ある実施形態において、Raaはアセチルまたは置換されたアセチルであり、Rb
bはtert−ブチル−ジメチルシリルまたはtert−ブチルジフェニルシリルである。
本発明の化合物は、E1酵素活性の有用な阻害剤である。具体的には、この化合物は、NAE、UAE、および/またはSAEの阻害剤となるようにデザインされる。阻害剤は、標的タンパク質(ユビキチン化、NEDD8化、SUMO化の減少など)に対するubl結合の酵素の促進効果を減少する、ubl結合によって媒介された細胞内シグナルを減少する、および/またはubl結合によって媒介されたタンパク質分解を減少する(カリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害など(例えば、ユビキチンプロテアソーム経路など))化合物を含むことを意味する。よって、本発明の化合物は、本明細書でより詳細に提供される方法に従って、あるいは当技術分野で公知の方法に従って、生体外もしくは生体内で、または細胞内もしくは動物モデル内で、E1酵素を阻害する能力について検定されてもよい。化合物はE1酵素活性を結合または直接媒介する能力について評価されてもよい。あるいは、化合物の活性は、E1阻害の下流効果の阻害を評価するために、間接的な細胞アッセイ、またはE1活性化の下流効果のアッセイを介して評価されてもよい(カリン依存型ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害など)。例えば、活性は、ubl−結合基質の検出(ubl−結合E2s、NEDD8化カリン、ユビキチン化基質、SUMO化基質)、下流タンパク質基質の安定化の検出(例えばp27の安定化、IκBの安定化)、UPP活性の阻害の検出、タンパク質E1阻害の下流効果および基質の安定化の検出(レポーターアッセイ、NFκBレポーターアッセイ、p27レポーターアッセイなど)により評価されてもよい。活性化を評価するためのアッセイは、以下の実験セクションに記載され、かつ/または当該技術分野において公知である。
酸塩、酒石酸塩、チオシアナート、トシレートおよびウンデカン酸。
プレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的または移植したリザーバーを介して投与されてもよい。「非経口的」という用語は、本明細書において使用される時、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、間接内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与されてもよい。本発明の製剤は、短期作用型、高速放出型、または長期作用型になるようデザインされてもよい。さらに、化合物は、全身的な手段よりも、腫瘍部位における投与(例えば、注射による)など、局所的な手段で投与されることが可能である。
。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体となり、従って薬剤を放出するために直腸内で溶解する適当な無刺激の賦形剤と、薬剤を混合することにより調製される。このような物質には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
物、治療中の疾患の種類、投与経路、および疾患を治療するのに必要な時間の長さに依存する。特定の患者に特異的な用量および治療投与計画は、採用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食生活、投与の時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、治療担当医師の判断、および治療中の特定の疾病の重症度など、種々の要因に依存するであろうということも理解されたい。阻害剤が別の薬剤と併用投与されるある態様において、本発明の組成物内に存在する追加の治療薬の量は、大抵は、その治療薬を唯一の有効薬剤として構成される組成物として通常投与される量以下である。好ましくは、追加の治療薬の量は、治療薬を唯一の有効薬剤として含まれる組成物として通常投与されるであろう量の約50%から約100%の範囲である。
患(アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート病、星細胞腫、およびアルコール性肝疾患に起因する神経変性)、虚血性障害(脳卒中など)、および悪液質(種々の生理学的および病理学的な状態(神経損傷、絶食、熱、アシドーシス、HIV感染、癌の苦痛、および特定の内分泌疾患)を伴う、加速度的な筋肉タンパク質分解など)の治療において有用である。
AA酢酸アンモニウム
AcOH酢酸
AcCNアセトニトリル
AIBN2,2’‐アゾビスイソブチロニトリル
Boctert‐ブトキシカルボニル
DCMジクロロメタン
DEADアゾジカルボン酸ジエチル
DIBAL水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEAN,N‐ジイソプロピルエチルアミン
DMAPN,N‐ジメチル‐4アミノピリジン
DMFジメチルホルムアミド
EtOAc酢酸エチル
EtOHエタノール
FAギ酸
h時間
KO‐t‐Buカリウムtert‐ブトキシド
LC/MS液体クロマトグラフィ質量スペクトル
LiHMDSリチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m‐CPBAメタ‐クロロ過安息香酸
MeOHメタノール
MgSO4硫酸マグネシウム
min分
MS質量スペクトル
MWIマイクロ波照射
NISN‐ヨードコハク酸イミド
NMON‐メチルモルホリン‐N‐オキシド
rt室温
TBAFフッ化テトラ‐n‐ブチルアンモニウム
TBAIヨウ化テトラ‐n‐ブチルアンモニウム
TBDMStert‐ブチルジメチルシリル
TFAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
TPAPテトラプロピルアンモニウムペルルテナート
分析用LC‐MS法 スペクトルは、Hewlett‐Packard HP1100のPhenominex Luna 5μm C18 50×4.6mmカラムで、2.5mL/分で3分間実行し、以下の勾配を使用した。
酢酸アンモニウム標準(AA標準):ゼロから100%の水の10mM AAを含有するアセトニトリル。
ステップa:(1R,2R,3S,5S)‐3‐(ヒドロキシメチル)‐6‐オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン‐2‐オール
(1S,5S)‐5‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタ‐2‐エン‐1‐オール(3.19g、27.9mmol)をDCM(143mL)で溶解し、溶液を0℃まで冷却した。3‐クロロ過安息香酸(7.52g、33.5mmol)を添加し、混合物をrtで4時間撹拌した。TLCは完全な変換を示した。シリカゲル(20g)を添加し、混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から100%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(2.75g、76%)を得た。LC/MS:Rt=0.37min、ES+131(AA標準)。
(1R,2R,3S,5S)‐3‐(ヒドロキシメチル)‐6‐オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン‐2‐オール(3.65g、21.0mol)をDCM(121mL)で溶解し、溶液を0℃まで冷却した。1‐(ジメトキシメチル)‐4‐メトキシベンゼン(10.7mL、63.1mmol)、続いてピリジニウムp‐トルエンスルホナート(530mg、2.11mmol)を添加した。混合物をrtで一晩撹拌した。TLCは完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの0から50%のEtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(4.10g、78%)を得た。LC/MS:Rt=1.68min、ES+249(AA標準)。
4‐クロロ‐1H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン(2.10g、13.6mmol)を1‐ブタノール(60.0mL)で溶解し、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(3.57mL、20.5mmol)、続いて(S)‐(+)‐1‐アミノインダン(1.93mL、15.0mmol)を添加した。混合物を60時間、加熱還流し、rtまで冷却し、溶剤を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から100%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(2.72g、80%)を得た。LC/MS:Rt=1.42分、ES+251(AA標準)。
N‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン(3.70g、14.8mmol)を窒素雰囲気下、DMF(49.4mL)で溶解した。水素化ナトリウム(546mg、13.6mmol)を添加し、懸濁液を70℃で10分間撹拌し、透明な溶液を得た。DMF(35.3mL)に溶解した(1aS,1bR,5aS,6aS)‐3‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロオキシレノ[4,5]‐シクロペンタ[1,2‐d][1,3]ジオキシン(2.82g、11.4mmol)を、上記溶液に添加し、反応物を2時間、110℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの30%から100%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(3.90g、69%)を得た。LC/MS:Rt=1.86分、ES+500(AA標準)。
(4aS,6R,7S,7aR)‐6‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ‐[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐7‐オール(4.00g、8.02mmol)をアルゴン雰囲気下、DCM(169mL)で溶解し、4‐(ジメチルアミノ)‐ピリジン(2.94g、24.1mmol)、続いてフェニルクロロチオノカルボナート(2.22mL、16.0mmol)を加えた。混合物をrtで1時間撹拌した。溶剤を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの20%から100%EtOAcの勾配で、ヘキサンの1%TEAで前処理したカラムにて溶出し、表題化合物(5.00g、99%)を得た。LC/MS:Rt=2.34分、ES+636(AA標準)。
O‐[(4aS,6R,7S,7aR)‐6‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ‐[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐7‐イル]O‐フェニルチオカルボナート(5.00g、7.88mmol)を、
窒素雰囲気下にてトルエン(150mL)で溶解し、水素化トリ‐n‐ブチルスズ(4.24mL、15.8mmol)を、続いて2,2’‐アゾ‐ビス‐イソブチロニトリル(259mg、1.58mmol)を加えた。溶液を30分間、加熱還流し、混合物を冷却し、溶剤を30mLにまで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの30%から100%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(3.00g、79%)を得た。LC/MS:Rt=2,12分、ES+483(AA標準)。
N‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐7‐[(4aS,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェニル)‐ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン(3.00g、5.90mmol)をTHF(11.6mL)で溶解し、水(11.6mL)およびAcOH(34.9mL、614mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、rtで60時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出し、表題化合物(2.10g、98%)を得た。LC/MS:Rt=1.46分、ES+365(AA標準)。
(1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジン‐7‐イル}‐2‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(3.00g、8.23mmol)、1H‐イミダゾール(1.68g、24.7mmol)および4‐(ジメチルアミノ)‐ピリジン(100mg、0.818mmol)をアルゴン雰囲気下、DMF(90.0mL)で溶解し、溶液を0℃まで冷却した。塩化tert‐ブチルジメチルシリル(1.24g、8.23mmol)を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。LC/MSは完全な転換を指し示した。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残存するDMFを高真空下で除去した。粗製の(1S,2S,4R)‐2‐({[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンタノール(3.94g、8.23mmol)および4‐(ジメチルアミノ)‐ピリジン(100mg、0.8181mol)を、ピリジン(70.0mL)で溶解し、無水酢酸(4.66mL、49.4mmol)を添加した。混合物をrtで一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残存するピリジンを高真空下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの10%から66%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(3.66g、86%)を得た。LC/MS:Rt=2.51分、ES+521(AA標準)。
(1S,2S,4R)‐2‐({[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチルアセテート(3.66g、7.03mmol)を、ポリプロピレンバイアル内で、THF(31.3mL)
およびピリジン(31.3mL、387mmol)で溶解し、溶液を0℃まで冷却した。フッ化水素酸ピリジン(8.61mL、95.6mmol)を滴下し、混合物をrtで1時間撹拌した。その結果得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)に滴下し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出し、表題化合物(2.30g、80%)を得た。LC/MS:Rt=1.64分、ES+407(AA標準)。
AcCNのクロロスルホンアミド溶液2.00Mを以下のように調製した。FA(2.30mL、61.0mmol)を窒素下、イソシアン酸クロロスルホニル(5.20mL、59.7mmol)に撹拌しながら0℃で滴下した。添加が完了し、混合物が凝固した後、AcCN(22.5mL)を添加した。その結果得られた溶液を窒素放出源下、一晩rtで静置した。
(1S,2S,4R)‐2‐{[(アミノスルホニル)オキシ]メチル}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチルアセテート(2.45g、4.54mmol)をMeOHのアンモニア溶液7.00M(108mL)で溶解し、混合物をrtで5日間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、DCMで再び溶解し、ろ過した残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出し、表題化合物(1.80g、90%)を得た。
LC/MS:Rt=1.54分、ES+444(AA標準)。
((1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジン‐7‐イル}‐2‐ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート(2.64g、5.66mmol)をMeOH(43.0mL)で溶解し、水酸化カリウム水溶液1.002M(5.64mL、5.65mmol)をrtで添加し、混合物を1時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、固体残渣を高真空下で乾燥し、表題化合物(2.87g、100%)を得た。
LC/MS:Rt=1.54分、ES+444(AA標準)。
ステップa:4‐(ベンジルスルファニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン
攪拌子付きの丸底フラスコに、4‐クロロ‐1H‐ピロロ‐[2,3‐d]ピリミジン(5.07g、33.0mmol)、THFのKO‐t‐Bu 1.00M(49.5mL、49.5mmol)、およびイソプロピルアルコール(350mL)のベンゼンメタンチオール(5.81mL、49.5mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で,85℃で加熱還流した。48時間後、反応混合物を冷却し、溶剤を真空中で除去した。残渣に水(300mL)を添加し、溶液をろ過し、その結果得られた白色の固体を収集した。固体をジエチルエーテルおよびMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥し、白色の固体(6.29g、79%収率)である生成物を得た。LC/MS:Rt=1.68分、ES+242(FA標準)。参考文献:Pathak、A.K.、Pathak、V.、Seitz、L.E.、Suling、W.J.、Reynolds、R.C.J.Med.Chem.、2004、47、273−276。
丸底フラスコをアルゴン雰囲気下、4‐(ベンジルスルファニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン(194mg、0.804mmol)およびDMF(5.00mL)で、続いてTHFのリチウムヘキサメチルジシラジド溶液1.00M(0.603mL、0.603mmol)で充満させた。反応混合物を60℃にまで加熱した。10分後、DMF(2.00mL)の(1aS,1bR,5aS,6aS)‐3‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロオキシレノ[4,5]シクロペンタ[1,2‐d][1,3]ジオキシン(100mg、0.403mmol、実施例1a‐bで調製)を添加し、反応物を110℃にまで加熱した。6時間後、反応混合物をrtまで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50.0mL)を添加した。水層をEtOAc(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの0から100%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製することによって、白色の固体である表題化合物(197mg、93%
)を得た。LC/MS:Rt=2.07分、ES+490(FA標準)。
DCM(57.0mL)の(4aS,6R,7S,7aR)‐6‐[4‐(ベンジルスルファニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジン‐7‐イル]‐2‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐7‐オール(990mg、2.02mmol)溶液に、4‐(ジメチルアミノ)‐ピリジン(748mg、6.07mmol)およびフェニルクロロチオノカルボナート(0.565mL、4.04mol)を、窒素雰囲気下で添加し、黄色の反応物をrtで撹拌した。12時間後、濃い黄色の溶液をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの10%EtOAcで、その後ヘキサンの1%TEAで前処理したカラムを用いて、DCMの10%MeOHで溶出し、黄色の油である表題化合物(1.77g、97%)を得た。LC/MS:Rt=2.47分、ES+626(FA標準)。
トルエン(91.0mL)のO‐[(4aS,6R,7S,7aR)‐6‐[4‐(ベンジルスルファニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジン‐7‐イル]‐2‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐7‐イル]O‐フェニルチオカルボナート(1.77g、1.98mmol)溶液に、2,2’‐アゾ‐ビス‐イソブチロニトリル(67.7mg、0.404mmol)および水素化トリ‐n‐ブチルスズ(1.11mL、4.00mmol)を、窒素雰囲気下で添加した。黄色の溶液を140℃で加熱還流した。2時間後、反応混合物を冷却し、シリカゲルを添加し、溶剤を真空中で除去した。ヘキサンの0から100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、半固体である表題化合物(800mg、85%)を得た。LC/MS:Rt=2.38分、ES+475(FA標準)。
攪拌子付きの丸底フラスコに、4‐(ベンジルスルファニル)‐7‐[(4aS,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐7H‐ピロロ‐[2,3‐d]ピリミジン(693mg、1.32mmol)およびDCM(32.5mL)を添加した。炭酸水素ナトリウム(400mg、4.76mmol)、続いて3‐クロロ過安息香酸(754mg、3.36mol)を加え、反応混合物を12時間撹拌した。その後反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの0から100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、白色の固体である生成物(219mg、32%)を得た。LC/MS:Rt=1.94分、ES+506(FA標準)。
0.5〜2mLのマイクロバイアル内で、4‐(ベンジルスルホニル)‐7‐[(4a
S,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン(100mg、0.198mmol)、(R)‐(−)‐1‐アミノインダン(0.127mL、0.989mmol)、およびDIPEA(0.172mL、0.989mol)をエタノール(1.22mL)で溶解した。バイアルを密封し、110℃まで一晩加熱した。溶液をその後真空中で濃縮し、その結果得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの20%から50%EtOAcの勾配で溶出し、橙色の油である生成物(70.0mg、73%)を得た。LC/MS:Rt=1.42分、ES+483(FA標準)。
N‐[(1R)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐7‐[(4aS,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェニル)‐ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン(70.0mg、0,145mmol)を、AcOH(0.742mL、13.0mmol)、THF(0.235mL)、および水(0.261mL)の溶液に添加した。溶液を真空中で濃縮する前に、rtで4日間撹拌した。DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(27.6mg、52%)を得た。LC/MS:Rt=0.94分、ES+365(FA標準)。
水浴で撹拌されたベンゼン(15.0mL)のイソシアン酸クロロスルホニル溶液(3.20mL、36.0mmol)に窒素雰囲気下、シリンジを使用し、tert‐ブチルアルコール(3.50mL、36.2mmol)をrtで滴下した。2時間後、混合物をヘキサン(30.0mL)で希釈し、その結果得られた白色の沈殿物をろ過し、ヘキサン(3×20mL)で洗浄した。収集された固体を室内減圧下で10分間、減圧デシケーターで乾燥し、白色の固体である表題化合物(5.08g、65%)を得た。生成物を窒素下の冷凍庫に貯蔵した。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.44(br s,1H)、1.57(s,9H)ppm。LC/MS:Rt=0.939分、ES+215(AA標準)。参考文献:F.Hirayama et al.、Biorg.Med.Cem.、2002、10、1509〜1523。
(1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(1R)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジン‐7‐イル}‐2‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(27.6mg、0.117mmol)および2,6‐ジ‐tert‐ブチル‐4‐メチルピリジン(48.5mg、0.236mmol)をAcCN(1.57mL)で懸濁し、0℃まで冷却した。tert‐ブチル(クロロスルホニル)カルバメートを添加し、混合物を一晩rtまで温めた。反応物を、MeOH(1.00mL)を添加することでクエンチし、真空中で濃縮した。DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(15.2mg、37%)を得た。LC/MS:Rt=1.29分、ES+544(FA標準)。
tert‐ブチル{[((1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(1R)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐ヒドロキシシクロペンチル)メトキシ]スルホニル}カルバメート(31.0mg、0.0570mmol)をDCM(0.803mL)で溶解し、トリフルオロ酢酸(0.803mL、10.4mmol)を添加した。溶液を真空中で濃縮する前に、rtで15分間撹拌した。残渣をMeOH(5.00mL)中に採り、固体の炭酸水素ナトリウム(300mg)で処理し、10分間撹拌した。濾過、およびDCMの0から10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(7.20mg、58%)を得た。
LC/MS:Rt=1.16分、ES+444(FA標準)。
ステップa:4‐(フェニルスルファニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン
1‐ブタノール(25.0mL)の4‐クロロ‐1H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン(1.69g、11.0mmol)およびTEA(4.60mL、33.0mmol)の溶液に、ベンゼンチオール(3.39mL、33.0mmol)を添加し、混合物を140℃で一晩還流した。反応物をその後rtに冷却し、真空中で濃縮した。灰色がかった白色の固体をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、DCMの0から35%EtOAcの勾配で溶出し、生成物(2.29g、92%)を産生する。LC/MS:Rt=1.55分、ES+228(FA標準)。
乾燥DMF(12.0mL)内の、4‐(フェニルスルファニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン(895mg、3.94mmol)およびNaH(148mg、3.69mmol)の混合物を、60℃で10分間撹拌した。その後(1aS,1bR,5aS,6aS)‐3‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロオキシレノ[4,5]シクロペンタ[1,2‐d][1,3‐ジオキシン(611mg、2.46mmol)を添加し、混合物を110℃にまで5時間加熱した。その後反応混合物をrtまで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし、溶液をEtOAcで2度抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製の生成混合物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの5%から30%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(96.5mg、8.24%)を得た。LC/MS:Rt=1.95分、ES+476(FA標準)。
AcOH(1.04mL、18.3mmol)、THF(0.330mL)、および水(0.366mL)の溶液に、(4aS,6R,7S,7aR)‐2‐(4‐メトキシフ
ェニル)‐6‐[4‐(フェニルスルファニル)‐1H‐ピロロ[3,2‐c]ピリジン‐1‐イル]ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐7‐オール(96.7mg、0.203mmol)を添加した。反応溶液をrtで48時間撹拌し、その後真空中で濃縮した。その結果得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサンの60%から100%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(32.0mg、44%)を得た。LC/MS:Rt=1.33分、ES+358(FA標準)
ステップd:{(3aR,4S,6R,6aS)‐2,2‐ジメチル‐6‐[4‐(フェニルスルファニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル]テトラヒドロ‐3aH‐シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール‐4‐イル}メタノール
(1S,2R,3S,5R)‐3‐(ヒドロキシメチル)‐5‐[4‐(フェニルスルファニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジン‐7‐イル]シクロペンタン‐1,2‐ジオール(320mg、0.00895mmol)、2,2‐ジメトキシプロパン(0.059mL、0.446mmol)、およびp‐トルエンスルホン酸一水和物(17.0mg、0.0895mmol)を、アセトン(2.20mL)で溶解し、rtで一晩撹拌した。その後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、およそ半分の溶剤を真空中で除去した。その結果得られた残渣を水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、白色の泡状物である表題化合物(35.5mg、99%)を得、さらなる精製を行わずに使用した。LC/MS:Rt=1.72分、ES+389(FA標準)。
乾燥したDCM(1.00mL)の、{(3aR,4S,6R,6aS)‐2,2‐ジメチル‐6‐[4‐(フェニルスルファニル)‐7H‐ピロロ‐[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル]テトラヒドロ‐3aH‐シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール‐4‐イル}メタノール(35.5mg、0.0893mmol)およびピリジン(0.0325mL、0.402mmol)の溶液を、氷浴で冷却した。この溶液に、AcCN(0.178mL、0.356mmol、実施例1jで調製)のクロロスルホンアミド溶液2.00Mを添加し、反応物をrtまで温め、4時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。その結果得られた油をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの50%から70%EtOAcの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物(14.4mg、34%)を得た。LC/MS:Rt=1.81分、ES+477(FA標準)。
{(3aR,4R,6R,6aS)‐2,2‐ジメチル‐6‐[4‐(フェニルスルファニル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジン‐7‐イル]テトラヒドロ‐3aH‐シクロペンタ[d][1,3]ジオキソ‐4‐イル}メチルスルファメート(14.4mg、30.2mmol)を、水中90%トリフルオロ酢酸1.00mL内で、rtで3時間撹拌した。その後溶剤を真空中で除去し、その結果得られた油をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの60%から100%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(7.50mg、57%)を得た。
LC/MS:Rt=1.38分、ES+437(FA標準)。
表題化合物を実施例1aに記載する手順に従い、ステップcのR‐(+)‐α‐メチルベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.16分、ES+432(FA標準)。
表題化合物を実施例1aに記載する手順に従い、ステップcの(S)‐(−)‐N,α‐ジメチルベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.64分、ES+446(AA標準)。
実施例6:((1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(4S)‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐クロム‐4‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジン‐7‐イル}‐2‐ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート(化合物I‐12)
表題化合物を実施例1a‐kに記載する手順に従い、ステップcの(4S)‐クロマン‐4‐アミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.51分、ES+460(AA標準)。
表題化合物を実施例1a‐kに記載する手順に従い、ステップcの(2,6‐ジフルオロフェニル)メタンアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.42分、ES+454(AA標準)。
表題化合物を実施例1a‐kに記載する手順に従い、ステップcのベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.20分、ES+418(FA標準)。
表題化合物を実施例1a‐kに記載する手順に従い、ステップcの(1S)‐(−)‐α‐メチルベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.50分、ES+432(AA標準)。
表題化合物を実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfのN‐メチルベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.51分、ES+432(AA標準)。
表題化合物を実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの2‐クロロベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.51分、ES+452(AA標準)。
ステップa:tert‐ブチル(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルカルバメート
THF(20.0mL)の(S)‐(+)‐1‐アミノインダン溶液(1.24g、9.22mmol)に、TEA(1.42mL、10.1mmol)、続いて二炭酸ジ‐tert‐ブチル(2.07g、9.22mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下で24時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキ
サンの0から20%EtOAcの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物(2.02g、94%)を得た。LC/MS:Rt=1.94分、ES+234(AA標準)。
0℃のアルゴン雰囲気下で、THF(50.0mL)のtert‐ブチル(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルカルバメート溶液(1.82g、7.80mmol)に、鉱油(968mg、24.2mmol)内60%水素化ナトリウムを添加し、懸濁液をrtまで温め、30分間撹拌した。ヨードメタン(1.52mL、24.2mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。その後反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(10.0mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。その後混合物を水(20mL)およびDCM(50mL)の間で分配し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの0から20%EtOAcの勾配で溶出し、透明で無色の油である表題化合物(1.84g、95%)を得た。LC/MS:Rt=2.21分、ES+248(AA標準)。
MeOH(50.0mL)のtert‐ブチル(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル(メチル)カルバメート溶液(1.84g、7.44mmol)に、窒素雰囲気下で塩酸(6.00mL、72.4mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、さらなる精製を行わずに、白色の固体である表題化合物(1.35g、99%)を得た。LC/MS:Rt=0.85分、ES+148(AA標準)。
表題化合物を実施例2a‐iに記載する手順に従い、ステップfの(1S)‐N‐メチルインダン‐1‐アミン、塩酸塩を使用し調製した。LC/MS:Rt=1.55分、ES+558(AA標準)。
DCM(5.00mL)のtert‐ブチル{[((1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル(メチル)アミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐ヒドロキシシクロペンチル)メトキシ]‐スルホニル}カルバメート溶液(97.9mg、0,176mmol)に、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(5.00mL、64.9mmol)を添加した。10分後、LC/MSは両生成物の存在を指し示し、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、EtOAcの0から10%MeOHの勾配で溶出し、透明で無色の油である両生成物(それぞれ9.70mg、10%および30.6mg、51%)を得た。{(1S,2S,4R)‐2‐ヒドロキシ‐4‐[4‐(メチルアミノ)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル]‐シクロペンチル}メチルスルファメート(化合物I‐40)の分析用データ:
LC/MS:Rt=1.03分、ES+342(AA標準)。((1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル(メチル)アミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート(化合物I‐6)の分析用データ:
LC/MS:Rt=1.89分、ES+458(AA標準)。
ステップa:4‐クロロ‐5‐フルオロ‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン
撹拌されたAcCN(148mL)4‐クロロ‐1H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン溶液(3.00g、19.5mmol)に、SelectflourTM(1‐クロロメチル‐4‐フルオロ‐1,4‐ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート))(10.4g、29.4mmol)およびAcOH(29.8mL、524mmol)を添加し、混合物を26時間、70℃の窒素雰囲気下で撹拌した。rtにまで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、混合物を乾燥トルエン(2×30mL)で共蒸発した。残渣をEtOAcのDCM50%溶液で溶解し、完全に洗浄したシリカゲルパッドでろ過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から30%EtOAcの勾配で溶出し、薄い茶色の固体である表題化合物(1.22g、36%)を得た。LC/MS:Rt=1.51分、ES+243(AA標準)。
表題化合物を実施例1a‐kに記載する手順に従い、ステップcのベンジルアミンおよび4‐クロロ‐5‐フルオロ‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.56分、ES+436(AA標準)。
表題化合物を実施例1a‐kに記載する手順に従い、ステップcのシクロヘキサンメチルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.60分、ES+424(AA標準)。
ステップa:(1R,2S,3R,5S)‐3‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジン‐7‐イル}‐5‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタン‐1,2‐ジオール
THF(1.17mL)および水(1.17mL)の(4aS,6R,7R,7aR)‐6‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐(4‐メトキシフェニル)‐7‐メチルヘキサヒドロシクロペンタ[d]‐[1,3]ジオキシン‐7‐オール溶液(312mg、0.594mmol、実施例1a‐dの手順に従い、ステップcの(S)‐(+)‐1‐アミノインダンを使用し調製)に、窒素雰囲気下でAcOH(3.51mL、61.7mmol)を添加した。混合物をrtで一晩撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物(182mg、76%)を得た。LC/MS:Rt=0.85分、ES+381(FA標準)。
アセトン(2.10mL)の(1R,2S,3R,5S)‐3‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐5‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタン‐1,2‐ジオール(63.8mg、0.168mmol)および2,2‐ジメトキシプロパン(0.103mL
、0.838mmol)の懸濁液にp‐トルエンスルホン酸一水和物(31.9mg、0.168mmol)を、急速に撹拌しながら添加した。その結果得られた溶液を一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.00mL)でクエンチし、真空中で容積を減少させた。溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの10%から60%EtOAcの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物(49.6mg、70%)を得た。LC/MS:Rt=1.16分、ES+421(FA標準)。
AcCN(1.10mL)およびDCM(0.500mL)の((3aR,4S,6R,6aS)‐6‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2,2‐ジメチルテトラヒドロ‐3aH‐シクロペンタ[d][1,3]‐ジオキソ‐4‐イル)メタノール(45.9mg、0.109mmol)およびピリジン(0.0180mL、0.222mmol)の懸濁液に、0℃の窒素雰囲気下で、AcCN(0.110mL、0.220mmol、1jで調製)のクロロスルホンアミド溶液2.00Mを、滴下した。懸濁液を2時間撹拌し、さらにAcCNのクロロスルホンアミド溶液(0.150mL、3.00mmol)を添加した。5分後、反応物をMeOH(1.00mL)でクエンチし、溶剤を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物(23.1mg、46%)を得た。
LC/MS:Rt=0.94分、ES+460(FA標準)。
ステップa:(1S,2R,3S,5R)‐3‐({[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)‐5‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンタン‐1,2‐ジオール
DMF(2.00mL)の(1R,2S,3R,5S)‐3‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐5‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタン‐1,2‐ジオール(166mg、0.436mmol、実施例15aで調製)、塩化tert‐ブチルジメチルシリル(69.0mg、0.458mmol)、1H‐イミダゾール(44.6mg、0.654mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌した。2時間後、さらに塩化tert‐
ブチルジメチルシリル(6.00mg、0.0365mmol)を添加し、溶液を1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルプラグでろ過し、ヘキサンのEtOAc60%で溶出し、灰色がかった白色の固体である表題化合物(179mg、83%)を得た。LC/MS:Rt=1.51分、ES+495(FA標準)。
DMF(2.00mL)の(1S,2R,3S,5R)‐3‐({[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)‐5‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンタン‐1,2‐ジオール溶液(179mg、0.362mmol)に、窒素雰囲気下で1,1’‐チオカルボニルジイミダゾール(72.3mg、0.406mmol)を添加し、溶液を3時間で80℃にまで加熱した。溶剤を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの0から50%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(158mg、81%)を得た。LC/MS:Rt=2.24分、ES+538(FA標準)。
THF(0.860mL)の(3aR,4S,6R,6aS)‐4‐({[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)‐6‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}テトラヒドロ‐3aH‐シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール‐2‐チオン溶液(138mg、0.257mmol)に、0℃の窒素雰囲気下で、1,3‐ジメチル‐2‐フェニル‐1,3,2‐ジアザホスホリジン(0.147mL、0.793mmol)を滴下した。溶液を0℃で10分間、rtで5時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの0から20%EtOAcの勾配で溶出し、透明な油である表題化合物(〜70%純度、81.9mg、48%)を得た。LC/MS:Rt=2.10分、ES+462(FA標準)。
ピリジン(0.800mL)およびTHF(0.800mL)の7‐[(1R,4R)‐4‐({[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐メチル)シクロペンタ‐2‐エン‐1‐イル]‐N‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン溶液(81.9mg、0.178mmol)に、0℃の窒素雰囲気下で、フッ化水素酸ピリジン(0.0500mL、0.555mol)を滴下した。溶液をrtにまで温め、一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から5%MeOHの勾配で溶出し、白色の固体である表題化合物(〜70%純度、35.7mg、41%)を得た。LC/MS:Rt=1.03分、ES+347(FA標準)。
AcCN(1.00mL)の((1R,4R)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンタ‐2‐エン‐1‐イル)メタノール(35.7mg、0.103mmol)およびピリジン(0.0417mL、0,515mmol)の溶液に、0℃の窒素雰囲気下で、AcCNのクロロスルホンアミド溶液2.00M(0.260mL、0.520mmol、1jで調製)を滴下した。溶液を1時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、水およびEtOAcの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から5%MeOHの勾配で溶出し、固体である表題化合物(28.9mg、66%)を得た。
LC/MS:Rt=1.24分、ES+426(FA標準)。
EtOAC(0.500mL)の((1R,4R)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐D]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンタ‐2‐エン‐1‐イル)メチルスルファメート(17.3mg、0.0406mmol)および10%炭素パラジウム(8.60mg)の懸濁液を、水素雰囲気下に置いた。3時間後、フラスコを窒素でパージし、懸濁液をセライトでろ過し、EtOACで溶出し、白色の固体である表題化合物(10.8mg、62%)を得た。
LC/MS:Rt=1.24分、ES+428(FA標準)。
ステップa:N‐[(5‐メチルイソオキサゾール‐3‐イル)メチル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン
4‐クロロ‐H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン(1.14g、7.43mmol)
、(5‐メチル‐3‐イソオキサゾリル)メチルアミン(1.00g、8.92mmol)およびDIPEA(1.94mL、11.1mmol)を、1‐ブタノール(9.13mL)に添加した。混合物を190℃で1600秒、MWIを用いて3バッチで加熱した。合わせた反応物を真空中で濃縮し、茶色の油を示した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、EtOACで溶出し、黄色の固体である表題化合物(1.22g、72%)を得た。LC/MS:Rt=0.63分、ES+230(FA標準)。
表題化合物を実施例1D‐kに記載する手順に従い、ステップDのN‐[(5‐メチルイソオキサゾール‐3‐イル)メチル]‐7H‐ピロロ[2,3‐D]ピリミジン‐4‐アミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=0.89分、ES+423(FA標準)。
表題化合物を実施例17a‐bに記載する手順に従い、ステップaのアニリンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.03分、ES+404(FA標準)。
表題化合物を実施例17a‐bに記載する手順に従い、ステップaの2‐(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.25分、ES+486(FA標準)。
ステップa:(1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(シクロプロピルメチル)アミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール
表題化合物を実施例1a‐gに記載する手順に従い、ステップcのシクロプロピルメチルアミンを使用し調製した。LC/MS:Rt=0.90分、ES+303(FA標準)。
(1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(シクロプロピルメチル)アミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(280mg、0.923mmol)を、DMF(3.00mL)で撹拌した。塩化tert‐ブチルジメチルシリル(698mg、4.63mmol)、続いて1H‐イミダゾール(142mg、2.08mmol)および4‐(ジメチルアミノ)‐ピリジン(10.0mg、0.0818mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、その後水で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。その結果得られた油を高真空下で一晩乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの0から15%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(203mg、41%)を得た。LC/MS:Rt=2.16分、ES+531(FA標準)。
7‐[(1R,3S,4S)‐3‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐({[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]‐オキシ}メチル)シクロペンチル]‐N‐(シクロプロピルメチル)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン(100mg、0.188mmol)を、THF(0.900mL)およびピリジン(0.900mL)で溶解した。フッ化水素酸ピリジン(7滴)を添加し、反応物を5時間撹拌した。さらにフッ化水素酸ピリジン(3滴)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする前に、反応物を2時間撹拌した。EtOAc(3×10mL)を使用して、水層を抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの0から50%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(47.0mg、50%)を得た。LC/MS:Rt=1.53分、ES+417(FA標準)。
((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(シクロプロピルメチル)アミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メタノール(74.0mg、0.178mmol)をAcCN(3.50mL)で溶解し、0℃まで冷却した。TEA(0.0500mL、0.
355mmol)、続いてAcCNのクロロスルホンアミド溶液2.00M(0.178mL、0.356mmol、1jで調製)を添加した。反応物を2時間撹拌し、MeOHでクエンチし、真空中で濃縮した。物質をさらなる精製を行わずに次のステップへ進めた。LC/MS:Rt=1.51分、ES+496(FA標準)。
((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(シクロプロピルメチル)アミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メチルスルファメート(88.0mg、0.178mmol)をTHF(1.00mL)およびピリジン(3.00mL)で溶解した。フッ化水素酸ピリジン(12滴)を添加し、反応物を3時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用しクエンチした。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMのMeOH5%で溶出した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィで再精製し、DCMのMeOH10%で溶出し、表題化合物(3.00mg、4.4%)を得た。
LC/MS:Rt=0.85分、ES+382(FA標準)。
ステップa:4‐[(4‐クロロベンジル)オキシ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン
水酸化カリウム水溶液(26.2mL、9.83mmol)0.375Mに、(4‐クロロフェニル)メタノール(464mg、3.26mmol)を添加し、混合物を30分、80℃にまで加熱した。その後4‐クロロ‐1H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン(500mg、3.26mmol)を添加し、混合物を130℃で還流した。6時間後、さらに(4‐クロロフェニル)メタノール(100g、0.701mmol)を添加し、溶液を一晩で115℃にまで加熱した。反応物をrtにまで冷却し、水で希釈した。その後溶液をEtOAc(2×)およびDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。その結果得られた粗製の油を、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの5%から30%EtOAcの勾配で溶出し、白色の固体である生成物(210mg、25%)を得た。LC/MS:Rt=1.72分、ES+260(FA標準)。
表題化合物を、実施例1d‐gおよび実施例2i‐jに記載の手順に従い、ステップ1dの4‐[(4‐クロロベンジル)オキシ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]‐ピリミジンを使用して調製した。
LC/MS:Rt=1.81分、ES+453(FA標準)。
表題化合物を、実施例2a‐dおよびg‐jに記載の手順に従い調製した。
LC/MS:Rt=1.97分、ES+435(FA標準)。
表題化合物を、実施例2a‐jに記載の手順に従い、ステップfの4‐クロロベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=5.39分、ES+452(FA標準、高純度法)。
表題化合物を、実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの3‐クロロベンジルアミンを使用し精製した。
LC/MS:Rt=1.51分、ES+452(FA標準)。
表題化合物を、実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの4‐クロロ‐2‐メチルベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.11分、ES+466(FA標準)。
表題化合物を、実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの2‐メトキシベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.16分、ES+448(FA標準)。
表題化合物を、実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの3,4‐ジクロロベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.16分、ES+486(FA標準)。
表題化合物を、実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの(S)‐(+)‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐1‐ナフチルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.29分、ES+458(FA標準)。
表題化合物を、実施例2a‐dおよびg‐jに記載する手順に従い、ステップfの4‐クロロベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.46分、ES+468(AA標準)。
表題化合物を、実施例1a‐fおよび実施例2h‐jに記載する手順に従い、ステップ1cの4‐クロロベンジルアミンおよび6‐クロロ‐9H‐プリンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.42分、ES+453(AA標準)。
ステップa:4‐メチル‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン
THFの塩化マグネシウム溶液3.00M(13.0mL、39.0mmol)を、THF(30.0mL)の4‐クロロ‐1H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン溶液(2.50g、16.3mmol)およびアセチルアセトナート第2鉄(700mg、1.98mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で滴下した。その結果得られた反応混合物を、rtで8時間撹拌した。混合物を氷(100mL)および塩化アンモニウム(1.00g)の混合物に注入し、混合物をクロロホルムで抽出した。揮発物を真空中で除去し、および0.1%AAを有する水の0から60%AcCNの勾配で溶出する、C‐18カラムクロマトグラフィによって、表題化合物(1.50g、69%)を得た。LC/MS:Rt=0.94分、ES+134(AA標準)。
表題化合物を、実施例1a‐kに記載する手順に従い、ステップcの4‐メチル‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=0.50分、ES+327(FA標準)。
表題化合物を実施例31a‐bに記載する手順に従い、ステップaのクロロ(2‐フェニルエチル)マグネシウムを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.56分、ES+417(AA標準)。
ンチル}メチルスルファメート(化合物I‐50)
表題化合物を、実施例31a‐bに記載する手順に従い、ステップaのクロロ(2‐メチル‐2‐フェニルプロピル)マグネシウムを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.59分、ES+445(AA標準)。
ステップa:(1S,2S,4R)‐4‐(4‐アミノ‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール
水(0.500mL)およびTHF(0.500mL)の、N‐(2,4‐ジメトキシベンジル)‐7‐[(4aS,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェニル)‐ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン(123mg、0.238mmol、実施例1a‐fに記載する手順に従い、ステップcの2,4‐ジメトキシベンジルアミンを使用し調製)、およびAcOH(1.00mL、17.6mmol)の溶液を、rtで一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出し、表題化合物(43.0mg、73%)を得た。LC/MS:Rt=0.15分、ES+249(FA標準)。
0℃の、乾燥DMF(2.00mL)の(1S,2S,4R)‐4‐(4‐アミノ‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(43.0mg、0.173mmol)およびイミダゾール(25.0mg、0.367mmol)の溶液に、塩化tert‐ブチルジメチルシリル(29.0mg、0.192mmol)を添加した。溶液をrtで2時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を水で溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、さらなる精製を行わずに表題化合物(50.8mg、81%)を得た。LC/MS:Rt=1.38分、ES+364(FA標準)。
0℃の、ピリジン(2.00mL)の(1S,2S,4R)‐4‐(4‐アミノ‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐({[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンタノール溶液(125mg、0.345mmol)に、無水酢酸(0.380mL、4.03mmol)を添加した。溶液をrtで一晩
撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの0から50%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(47.8mg、31%)を得た。LC/MS:Rt=1.68分、ES+447(FA標準)。
THF(2.00mL)およびピリジン(2.00mL)の混合物の、(1S,2S,4R)‐4‐[4‐(アセチルアミノ)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル]‐2‐({[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンチルアセテート(47.0mg、0.105mmol)の溶液に、フッ化水素酸ピリジン(10滴)を添加した。2時間後、さらなるフッ化水素酸ピリジン(15滴)を添加し、溶液をさらに2時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出し、表題化合物(29.0mg、83%)を得た。LC/MS:Rt=0.76分、ES+333(FA標準)。
0℃の、AcCN(5.00mL)の(1S,2S,4R)‐4‐[4‐(アセチルアミノ)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル]‐2‐(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアセテート(63.0mg、0,190mmol)およびピリジン(0.0800mL、0.989mmol)の溶液を、15分間撹拌した。AcCNのクロロスルホンアミド溶液(0.640mL、0.410mmol、1jで調製)0.641Mを、ゆっくりと添加した。2時間後、もう1度クロロスルホンアミド溶液(0.72mL、0.462mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。その後反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出し、表題化合物(78.0mg、100%)を得た。LC/MS:Rt=0.81分、ES+412(FA標準)。
ニートな(1S,2S,4R)‐4‐[4‐(アセチルアミノ)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル]‐2‐{[(アミノスルホニル)オキシ]メチル}シクロペンチルアセテート(78.0mg、0.190mmol)に、MeOH(5.00mL)のアンモニア溶液7Mを添加し、rtで一晩撹拌した。LC/MSは、望ましい生成物である中間体モノアセチル化化合物、および幾つかの残存する出発物質への部分的変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィにより精製し、{(1S,2S,4R)‐4‐[4‐(アセチルアミノ)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル]‐2‐ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(0.900mg、1.3%)、および[(1S,2S,4R)‐4‐(4‐アミノ‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(6.50mg、11%)を得た。{(1S,2S,4R)‐4‐[4‐(ア
セチルアミノ)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル]‐2‐ヒドロキシシクロペンチル}メチルスルファメート(化合物I‐9)の分析用データ:
LC/MS:Rt=0.98分、ES+370(FA標準)。[(1S,2S,4R)‐4‐(4‐アミノ‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(化合物I‐18)の分析用データ:
LC/MS:Rt=0.85分、ES+328(FA標準)。
表題化合物を実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの1‐(1,3‐ベンゾジオキソール‐5‐イル)メタンアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.07分、ES+462(FA標準)。
表題化合物を実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの1‐(1‐ナフチル)メタンアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.24分、468ES+(FA標準)。
表題化合物を実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの1‐[4‐(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.33分、ES+486(FA標準)。
表題化合物を実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの1‐[4‐クロロ‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.29分、ES+520(FA標準)。
表題化合物を実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの1‐(2,4‐ジクロロフェニル)メタンアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.37分、ES+488(FA標準)。
表題化合物を実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの1‐(3,5‐ジクロロフェニル)メタンアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.38分、ES+488(FA標準)。
ステップa:tert‐ブチル[(1R,2S)‐2‐ヒドロキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]カルバメート
(1R,2S)‐1‐アミノインダン‐2‐オール(1.83g、12.3mmol)をDCM(70.0mL)で溶解し、TEA(3.42mL、24.5mmol)を添加した。二炭酸ジ‐tert‐ブチル(2.81g、12.9mmol)をrtで添加し、反応混合物を5時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの0から100%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(3.12g、100%)を得た。LC/MS:Rt=1.55分、ES+250(AA標準)。
tert‐ブチル[(1R,2S)‐2‐ヒドロキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐カルバメート(680mg、2.73mmol)、DMF(21.1mL)、一酸化バリウム(5.02g、32.7mmol)、水酸化バリウム(2.80g、16.4mmol)、およびヨードメタン(1.70mL、27.3mmol)の混合物を、一晩撹拌した。LC/MSは出発物質がないことを示した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、ヘキサンの0から50%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(178mg、25%)を得た。LC/MS:Rt=1.24分、ES+264(AA標準)。
tert‐ブチル[(1R,2S)‐2‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]カルバメート(253mg、0.961mmol)に、1,4‐ジオキサン(5.00mL)の塩酸溶液4.00Mを添加し、混合物を10分間撹拌し、その後白色の固体が砕けた。懸濁液を真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発し、白色の固体を得、それを水で溶解した。溶液を炭酸ナトリウムの添加により、pH10へ調節した。その後混合物をジエチルエーテル(3×30mL)で抽出し、有機抽出物を真空中で濃縮し、表題化合物(150mg、99%)を得た。LC/MS:Rt=0.85分、ES+164(AA標準)。
表題化合物を実施例2a‐jに記載する手順に従い、ステップfの(1R,2S)‐2‐メトキシインダン‐1‐アミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.46分、ES+474(AA標準)。
ステップa:3,3‐ジメチルインダン‐1‐オンオキシム
MeOH(20.0mL)の3,3‐ジメチルインダン‐1‐オン(1.16g,7.21mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(1.31g、18.8mmol)の溶液に、水(10.0mL)の水酸化ナトリウム溶液(765mg、19.1mmol)を添加した。混合物を2時間で80℃にまで加熱した。色のついた反応物を真空中で濃縮し、水およびDCMの間で分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、油である表題化合物(1.23g、97%)を得た。LC/MS:Rt=1.61分、ES+176(AA標準)。
3,3‐ジメチルインダン‐1‐オンオキシム(1.22g、6.96mmol)をMeOH(20.0mL)で溶解し、パラジウム(10%炭素、50%水分湿気、148mg)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、一晩撹拌した。その後混合物をセライトでろ過し、MeOHで洗浄を済ませ、濾液を真空中で濃縮し、灰色の油である生成物(1.12g、100%)を得た。LC/MS:Rt=1.04分、ES+162(AA標準)。
表題化合物を実施例1a〜gおよび実施例2i〜jに記載する手順に従い、ステップ1cの3,3‐ジメチルインダン‐1‐アミンを使用して精製した。混合物をキラルHPL
C(Chiralpac‐AS‐RH、20mmID×250mm、6mL/分で0.1%AAを用いた、AcCNの水55%で溶出する5ミクロンカラム)で、構成成分ジアステレオマーに分離した。:ピークA‐21.4分、[(1S,2S,4R)‐4‐(4‐{[(1R)‐3,3‐ジメチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]アミノ}‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート、R‐エナンチオマー(化合物I‐21)。ピークB‐22.6分、[(1S,2S,4R)‐4‐(4‐{[(1S)‐3,3‐ジメチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]アミノ}‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート、S‐エナンチオマー(化合物I‐14)。
LC/MS:Rt=1.66分、ES+472(AA標準)。
ステップa:(2R)‐2‐{[(1S)‐3,3‐ジメチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]アミノ}‐2‐フェニルエタノール
トルエン(10.0mL)の3,3‐ジメチルインダン‐1‐オン(925mg、5.77mmol)および(R)‐(−)‐2‐フェニルグリシノール(893mg、6.51mmol)の溶液に、p‐トルエンスルホン酸一水和物(62.5mg、0.328mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下で90分、加熱還流した。この時点で、混合物を冷却し、トルエン(10.0mL)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をTHF(10.0mL)で溶解し、0℃にまで冷却した。酢酸(1.13mL、19.9mmol)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(251mg、6.64mmol)を添加し、反応物をrtで一晩温めた。混合物をDCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を濃縮し、DCMの5%から35%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより、表題化合物(1.49g、74%)を得た。LC/MS:Rt=1.92分、ES+282(AA標準)。
MeOH(40.0mL)の(2R)‐2‐{[(1S)‐3,3‐ジメチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]アミノ}‐2‐フェニルエタノール溶液(1.44g、5.13mmol)を、撹拌したMeOH(60.0mL)のテトラ酢酸鉛溶液(3.75g、8.03mmol)に、0℃で20分にわたり滴下した。45分間撹拌した後、反応物を水(76.0mL)の炭酸ナトリウム溶液10%の添加によりクエンチし、混合物を10分間撹拌した。その後DCM(200mL)を添加し、層を分離した。水
層をDCM(50.0mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をエタノール(190mL)で溶解し、10.4Mの塩酸水溶液(5.70mL、59.3mmol)で処理した。その後結果として得られた混合物を、16時間加熱還流した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、水(150mL)およびジエチルエーテル(50.0mL)の間で分配した。水層を炭酸ナトリウムの添加によりpH10にまで調製し、ジエチルエーテル(3×50.0mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中、およびDCMの0から10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで濃縮し、薄い黄色の油である表題化合物(420mg、51%)を得た。
ステップc:[(1S,2S,4R)‐4‐(4‐{[(1S)‐3,3‐ジメチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]アミノ}‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐ヒドロキシシクロペンチル]メチルスルファメート(化合物I‐14)
表題化合物を実施例1a〜gおよび実施例2i〜jに記載する手順に従い、ステップ1cの(1S)‐3,3‐ジメチルインダン‐1‐アミンを使用して調製した。キラルHPLCは、実施例42cので合成した化合物、ピークBと共溶出を示した。分析用データは実施例42cと同一である。
表題化合物を実施例43a〜bおよび実施例2f〜jに記載する手順に従い、ステップ43aの5‐クロロインダン‐1‐オン、およびステップ2fの(1S)‐5‐クロロインダン‐1‐アミンを使用し調製した。カリウム塩を、実施例11に記載する手順に従い形成した。
LC/MS:Rt=1.58分、ES+478(AA標準)。
表題化合物を実施例44に記載する手順に従い、5‐フルオロインダン‐1‐オンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.56分、ES+462(AA標準)。
表題化合物を実施例44に記載する手順に従い、5‐ブロモインダン‐1‐オンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.64分、ES+524(AA標準)。
ステップa:(1S,5S)‐5‐({[tert‐ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンタ‐2‐エン‐1‐オール
DCM(50.0mL)の(1S,5S)‐5‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタ‐2‐エン‐1‐オール溶液(1.14g、9.99mmol)に、TEA(4.18mL、30.0mmol)およびDMAP(60.0mg、0.491mmol)を添加した。溶液を0℃にまで冷却し、tert‐ブチルクロロジフェニルシラン(3.90mL、15.0mol)を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。TLCは完全な転換を指し示し、反応物をMeOH(1.00mL)の添加によりクエンチした。真空中の濃縮、およびヘキサンの0から100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(2.88g、86%)を得た。LC/MS:Rt=2.51分、ES+353(AA標準)。
(1S,5S)‐5‐({[tert‐ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンタ‐2‐エン‐1‐オール(460mg、1.30mmol)を、DCM(15.0mL)および二クロム酸ピリジニウム(1.47g、3.91mmol)に添加した。混合物をrtで一晩撹拌し、その際LC/MSは完全な転換を指し示した。混合物をDCM(15.0mL)で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの0から50%EtOAcで溶出したシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(400mg、79%)を得た。LC/MS:Rt=2.42分、ES+351(AA標準)。
窒素雰囲気下の、ジエチルエーテル(10.0mL)の(5S)‐5‐({[tert‐ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロペンタ‐2‐エン‐1‐オン溶液(250mg、0.713mmol)を−40℃まで冷却し、ジエチルエーテル(0.579mL、0.926mmol)のメチルリチウム溶液1.60Mを、ゆっくりと添加し、混合物を−40℃で3時間撹拌した。TLCは完全な転換を指し示し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(5.00mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(3×10.0mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの0から50%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(190mg、73%)を得た。ROESY分析を使用し、生成物の立体化学を確認した。LC/MS:Rt=2.55分、ES+367(AA標準)。
0℃の、THF(29.5mL)の(1S、5S)‐5‐({[tert‐ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)‐1‐メチルシクロペント‐2‐エン‐1‐オール溶液(560mg、1.53mmol)に、THF(3.06mL、3.06mmol)中のフッ化テトラ‐N‐ブチルアンモニウム1.00Mを添加した。混合物をrtで2時間撹拌し、その時点で溶剤を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの50%から100%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(181mg、92%)を得た。LC/MS:Rt=0.76分、ES+129(AA標準)。
DCM(18.0mL)の(1S,5S)‐5‐(ヒドロキシメチル)‐1‐メチルシクロペンタ‐2‐エン‐1‐オール溶液(0.181g、0.00141mol)に、炭酸水素ナトリウム(237mg、2.82mmol)を添加し、混合物を0℃にまで冷却した。この混合物に3‐クロロ過安息香酸(380mg、1.69mmol)を添加し、反応物をrtで4時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、DCMの0から100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(200mg、98%)を得た。LC/MS:Rt=0.52分、ES+145(AA標準)。
0℃のDCM(13.0mL)の(1S,2R,3S,5S)‐3‐(ヒドロキシメチル)‐2‐メチル‐6‐オキサビシクロ[3.1.0]‐ヘキサン‐2‐オール溶液(200mg、1.39mmol)に、ジメトキシ(4‐メトキシフェニル)メタン(0.709mL、4.16mmol)、続いてp‐トルエンスルホナートピリジニウム(35.0mg、0.139mmol)を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。TLCは完全な転換を示した。ヘキサンの0から50%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(215mg、59%)を得た。LC/MS:Rt=1.72分、ES+263(AA標準)。
表題化合物を実施例1d〜iに記載する手順に従い、ステップdの(1aS,1bR,5aS,6aS)‐3‐(4‐メトキシフェニル)‐1b‐メチルヘキサヒドロオキシレ
ノ‐[4,5]シクロペンタ[1,2‐d][1,3]ジオキシンおよび4‐クロロベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.55分、ES+466(AA標準)。
表題化合物を実施例47に記載する手順に従い、ステップgの(S)‐(+)‐1‐アミノインダンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.57分、ES+458(AA標準)。
表題化合物を実施例2a〜jに記載する手順に従い、ステップfの2‐ジフルオロメトキシベンジルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.03分、ES+484(FA標準)。
ステップa:5‐ヨード‐7‐[(4aS,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐4‐メチル‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン
DCM(15.0mL)の7‐[(4aS,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェ
ニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d]‐[1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐4‐メチル‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン溶液(363mg、0.995mmol、実施例1a〜fで調製)に、N‐ヨードコハク酸イミド(256mg、1.14mmol)を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。ヘキサンの25%から100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(253mg、52%)を得た。LC/MS:Rt=2.03分、ES+492(AA標準)。
DMF(20.0mL)の、5‐ヨード‐7‐[(4aS,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェニル)‐ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐4‐メチル‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン(337mg、0.685mmol)、ヨウ化銅(I)(26.0mg、0.137mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)‐パラジウム(II)(48.0mg、0.0684mmol)、およびDIPEA(0.240mL、1.38mmol)の懸濁液に、エチニルトリメチルシラン(188mg、1.91mmol)を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの0から75%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、表題化合物(314mg、99%)を得た。LC/MS:Rt=2.38分、ES+462(AA標準)。
炭酸カリウム(191mg、1.38mmol)を、MeOH(10.0mL)の7‐[(4aS,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐4‐メチル‐5‐[(トリメチルシリル)エチニル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン溶液(314mg、0.680mmol)に添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、油である表題化合物(215mg、81%)を得た。LC/MS:Rt=1.94分、ES+390(AA標準)。
表題化合物を実施例1g〜jに記載する手順に従い、ステップgの5‐エチニル‐7‐[(4aS,6R,7aS)‐2‐(4‐メトキシフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[d]‐[1,3]ジオキシン‐6‐イル]‐4‐メチル‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.16分、ES+351(AA標準)。
表題化合物を実施例2a〜jに記載する手順に従い、ステップfの(R)‐4‐クロロ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.10分、ES+462(FA標準)。
表題化合物を実施例2a‐に記載する手順に従い、ステップfの(S)‐4,7‐ジフルオロ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.07分、ES+480(FA標準)。
表題化合物を実施例2a〜jに記載する手順に従い、ステップfの(R)‐4‐クロロ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.16分、ES+478(FA標準)。
表題化合物を実施例2a〜jに記載する手順に従い、ステップfの(S)‐4‐クロロ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.64分、ES+478(AA標準)。
表題化合物を実施例44に記載する手順に従い、4‐ブロモインダン‐1‐オンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.66分、ES+524(AA標準)。
表題化合物を実施例44に記載する手順に従い、7‐フルオロインダン‐1‐オンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.16分、ES+462(ギ酸標準)。
マグネシウム(5.02g、0.206mol)を窒素雰囲気下で、乾燥したエーテル(50mL、0.5mol)で覆った。ヨウ素(0.254g、0.001mol)を反応物に、続いてエーテル(25.0mL、0.238mol)の1‐クロロ‐4‐(クロロメチル)‐ベンゼン溶液(32.20g、0.200mol)およそ1mLに添加した。発熱が顕著で、混合物は還流に達した。溶液のゆっくりとした添加を90分にわたり継続し、緩やかな還流を維持した。添加の完了後、反応物を45℃で30分間加熱した。その後反応物を0℃にまで冷却した。その後エーテル(20mL、0.2mol)のイソブチルアルデヒド(25.19mL、0.2774mol)をゆっくりと0℃で2時間に渡り添加した。添加の完了後、反応物を室温で温め、一晩撹拌した。その後反応物を氷(200g)で冷却し、2MのHCl(100mL)で酸性化した。有機相を分離し、水系をより多くのエーテルで2度抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの0から10%メタノールで溶出し、生成物17.8g(45%)を得た。
ステップb:6‐クロロ‐1,1‐ジメチルインダン
濃硫酸(45.0mL)を注意して水(5.00mL)に添加し、室温にまで冷却した。1‐(4‐クロロフェニル)‐3‐メチルブタン‐2‐オール(17.8g、0.0896mol)を30分にわたって少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌したままにした。その後混合物を氷に注入し、水層をエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮し、粗製の生成物を得た。残渣をシリカのプラグを介する濾過により精製し、ジクロロメタンで溶出し、生成物12.6g(78%)を得た。
ステップc:5‐クロロ‐3,3‐ジメチルインダン‐1‐オン
6‐クロロ‐1,1‐ジメチルインダン(2.19g、0.0121mol)をアセトン(50mL)で溶解し、水の硫酸マグネシウム溶液(9.02mL)1.41M、続いて過マンガン酸カリウム(3.83g、0.0242mol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後水:イソプロパノールを1:1で混合物に添加し、これを1時間撹拌した。その後混合物を水性残渣になるまで蒸発させ、酢酸エチルを添加した。混合物をろ過し、収集した固体をEtOAcで洗浄し、濾液を分離した。有機相を濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの20%から100%ジクロロメタンで溶出し、生成物1.25g(46%)を得た。
ステップd:((1S,2S,4R)‐4‐(4‐((S)‐5‐クロロ‐3,3‐ジメチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ)‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメート(化合物I‐67)
表題化合物を実施例44に記載する手順に従い、5‐クロロ‐3,3‐ジメチルインダン‐1‐オンを使用して調製した。
LC/MS:Rt=1.42分、ES+506(FA標準)。
表題化合物を実施例1a〜gおよび実施例2i〜jに記載する手順に従い、ステップ1cの(S)‐1‐アミノインダンおよび4‐クロロ‐5‐フルオロ‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.50分、ES+462(FA標準)。
表題化合物を実施例1a〜gおよび実施例2i〜jに記載する手順に従い、ステップ1cの(1R,2S)‐2‐メトキシインダン‐1‐アミンおよび4‐クロロ‐5‐フルオロ‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.55分、ES+492(ギ酸標準)。
表題化合物を実施例41a〜dに記載する手順に従い、ステップbのヨウ化エチルを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.59分、ES+488(AA標準)。
表題化合物を実施例41a〜dに記載する手順に従い、ステップbのヨウ化イソプロピルを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.68分、ES+502(AA標準)。
表題化合物を実施例2a〜jに記載する手順に従い、ステップfの(1R,2S)‐2‐ヒドロキシインダン‐1‐アミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=0.90分、ES+460(ギ酸標準)。
ステップa:2‐[(1R,2R)‐2‐ヒドロキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐1H‐イソインドール‐1,3(2H)‐ジオン
ディーンスタークトラップおよび冷却器を備える丸底フラスコ250mL内の、トルエン(141mL)の(1R,2R)‐1‐アミノインダン‐2‐オール(1.40g、0.00938mol)、無水フタル酸(1.39g、0.00938mol)、およびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(1.63mL、0.00935mol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で18時間、還流で撹拌した。反応混合物をrtにまで冷却した。TLCは出発物質のより高いRfスポットへの完全な転換を示した。EtOAcおよび水の間で分配されたアリコート試料の1H NMRにより、反応は完了したことが確認された。反応混合物を薄い白色および薄い茶色の固体にまで濃縮し、EtOAc(25mL)で再び溶解し、1NのHCl(2×10mL)、飽和NaHCO3水溶液(1×10mL)、およびブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、高真空で乾燥させると、灰色がかった白色の固体である生成物(2.53g、97%)を得た。
ステップb:2‐[(1R,2R)‐2‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐1H‐イソインドール‐1,3(2H)‐ジオン
0℃の窒素雰囲気下で、THF(30mL)の2‐[(1R,2R)‐2‐ヒドロキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐1H‐イソインドール‐1,3(2H)‐ジオン溶液(0.860g、0.00308mol)に、THF(3.39mL、0.00339mol)のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液1.0Mを添加した。反
応混合物を20分間撹拌し、続いてヨウ化メチル(0.575mL、0.00924mol)を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を撹拌し18時間に渡りrtにまで温めた。反応物を1H NMRでモニターした。その後反応混合物を0℃にまで再び冷却した。THF(3.39mL、0.00339mol)のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液1.0Mを添加した。反応混合物を15分間撹拌し、続いてヨウ化メチル(0.575mL、0.00924mol)を添加した。冷浴を除去し、反応混合物をrtで22時間撹拌した。1H NMRは生成物/出発物質が80:20であることを示した。反応物を1N
HCl水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。油をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンのEtOAc10%に対するヘキサンの勾配で溶出し、生成物(4.18g、46%)を得た。LC/MS:Rt=1.90分、ES+294(AA標準)。
アルゴン雰囲気下で、エタノール(3.38mL)の2‐[(1R,2R)‐2‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐1H‐イソインドール‐1,3(2H)‐ジオン混合物(4.13g、0.00141mol)に、ヒドラジン(0.0442mL、0.0580mol)を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。白色の固体である副生成物が溶液から砕けた。TLCは出発物質を示さなかった。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMで懸濁しろ過した。濾液を真空中で濃縮した。1H NMRは、反応は完了していなかったことを示した。そのため、黄色の油を3時間還流で撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことを確認した。反応混合物をrtにまで冷却し、真空中で濃縮し、DCMで粉砕し、ろ過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色い油である生成物(0.154g、64%)を得た。LC/MS:Rt=0.68分、ES+164(AA標準)。
表題化合物を実施例2a〜jに記載する手順に従い、ステップfの(1R,2R)‐2‐メトキシインダン‐1‐アミンを使用し調製した。
LC/MS:Rt=1.51分、ES+474(AA標準)。
ステップa:7‐[(1R,3S,4S)‐3‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐([tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル)シクロペンチル]‐N‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐7H‐ピロ
ロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン
(1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(0.787g、0.00216mol)、1H‐イミダゾール(0.588g、0.00864mol)、およびN,N‐ジメチルアミノピリジン(0.022g、0.00018mol)を窒素雰囲気下、N,N‐ジメチルホルムアミド(24mL)で溶解した。2時間後、さらなる塩化tert‐ブチルジメチルシリル(0.500g、0.00332mol)を添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの0から100%酢酸エチルで溶出し、表題化合物の1.17g(92%)を得た。
ステップb:((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メタノール
7‐[(1R,3S,4S)‐3‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐([tert‐ブチル(ジメチル)シリル]‐オキシメチル)シクロペンチル]‐N‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン(1.66g、0.00280mol)を、テトラヒドロフラン(6.6mL)、水(6.6mL、0.36mol)、および酢酸(19mL、0.34mol)の混合物で溶解した。その後溶液を一晩で40℃にまで加熱した。その後混合物を冷却および蒸発させ、トルエン(2×50mL)で共沸混合し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの酢酸エチル0から100%で溶出し、白色の固体である生成物1.05g(74%)を得た。LC/MS:Rt=1.68分、ES+479(AA標準)。
((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メタノール(257.0mg、0.0005369mol)をアルゴン下、塩化メチルレン(10.0mL)で溶解した。N‐メチルモルホリンN‐オキシド(126mg、0.00107mol)、および4Å分子ふるい(250mg、新たに炎で乾燥)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。その後テトラプロピルアンモニウムペルルテナートVII(18.9mg、0.0000537mol)を添加し、その結果得られた深緑色の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルプラグを介してろ過し、DCM(20mL)、続いてDCM(150mL)の酢酸エチル50%で溶出した。溶出液を蒸発させ、透明な緑色の油である生成物を得た。残渣はさらなる精製を行わずに、次の反応で用いた。
‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)エチレンスルホナート
撹拌したテトラヒドロフラン(5.0mL)の(ジエトキシ‐ホスホリル)‐メタンスルホン酸エチルエステル溶液(285mg、0.00110mol)に、ヘキサン(440μL、0.00110mol)のn‐ブチルリチウム2.5Mを、−78℃の窒素雰囲気下で滴下した。その後混合物を30分間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン(5.0mL)の(1R,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンタンカルバルデヒド溶液(212.0mg、0.0004447mol)を−78℃で滴下した。その結果得られた桃色の溶液を−78℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を温め、飽和NH4Cl(30mL)の添加によりクエンチした。結果として生じる混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの30%から50%の酢酸エチルで溶出し、無色の油である生成物、132mg(51%)を得た。LC/MS:Rt=2.55分、ES+583(AA標準)。
エチル‐2‐((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)エチレンスルホナート(132.0mg、0.0002265mol)を、エタノール(8.0mL)で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(42.8mg、0.00113mol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、混合物を濃縮し、エタノールを除去した。その後水性の残渣をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの15%酢酸エチルで溶出し、生成物92mg(69%)を得た。LC/MS:Rt=2.51分、ES+585(AA標準)。
エチル2‐((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)エタンスルホナート(92mg、0.0001573mol)、およびヨウ化テトラ‐n‐ブチルアンモニウム(62.0mg、0.000168mol)をアセトン(2.5mL、0.034mol)で溶解し、マイクロ波照射を使用し、混合物を140℃で70秒加熱した。冷却した反応混合物を濃縮乾固し、粗製の生成物140mgを得た。LC/MS:Rt=1.75分、ES+557(AA標準)。
N,N,N‐トリブチルブタン‐1‐アミニウム(aminium)2‐((1S,2
S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)エタンスルホナート(66.0mg、0.0000744mol)を、塩化メチレン(2.0mL、0.031mol)で溶解し、N,N‐ジメチルホルムアミド(5.50μL、0.0000710mol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、塩化チオニル(50.0μL、0.000685mol)を滴下した。反応物を0℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮乾固した。残渣を再びトルエンで共沸混合した。残渣をシリカカートリッジ(〜3g)の下で、0から10%THF/DCMで溶出し、酸塩化物中間体、42mgを得た。酸塩化物を1,4‐ジオキサン(5.00mL)のアンモニア溶液0.500Mに取り入れ、結果として生じる溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。その後混合物を蒸発させ、残渣をDCMおよび水の間で分配した。有機相を蒸発させると、粗製の生成物35mg(85%)を得た。LC/MS:Rt=1.64分、ES+556(AA標準)。
2‐((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)エタンスルホンアミド(32mg、0.000057mol)を、テトラヒドロフラン(1.0mL、0.012mol)で溶解し、テトラヒドロフラン(0.100mL)のフッ化テトラ‐n‐ブチルアンモニウム溶液1.00Mを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を少量の水でクエンチし、その後濃縮した。DCMの0から100%の(9:1EtOAc:EtOH)で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによる残渣の精製によって、望ましい生成物(9mg、40%)を得た。
LC/MS:Rt=1.07分、ES+442(AA標準)。
ステップa:tert‐ブチル{[(E)‐2‐((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)ビニル]スルホニル}カルバメート
tert‐ブチル{[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバメート(602mg、1.45mmol)をアルゴン雰囲気下、THF(50.0mL)で溶解し、ヘキサン(1.81mL、2.89mmol)のn‐ブチルリチウム溶液1.60Mを−50℃で添加し、結果として生じる混合物を1時間撹拌した。THF(8.0mL)の(1R,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンタンカルバルデヒド溶液(300m
g、0.60mmol)を混合物に添加し、その結果得られた混合物を室温で30分間撹拌した。水(200mL)の添加によるクエンチの後、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの10%から60%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(84.0mg、21%)を得た。LC/MS:Rt=1.90分、ES+654(FA標準)。
tert‐ブチル{[(E)‐2‐((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)ビニル]スルホニル}‐カルバメート(120mg、0.17mmol)をアルゴン雰囲気下、DCM(10.0mL)で溶解し、EtOH(0.05mL、8.72mmol)を室温で添加した。この混合物にZnBr2(0.10mg、0.44mmol)を添加し、その結果得られた混合物を4時間撹拌した。水(20mL)の添加によるクエンチの後、混合物を1時間撹拌し、その後DCM(30mL×3)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から10%MeOHの勾配で溶出し、表題化合物(91.8mg、90%)を得た。LC/MS:Rt=1.64分、ES+554(FA標準)。
(E)‐2‐((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)エチレンスルホンアミド(30mg、0.05mmol)を、THF(2.00mL)で溶解した。この溶液に室温でTHF(0.08mL、0.08mmol)のフッ化テトラ‐n‐ブチルアンモニウム溶液1Mを添加し、その結果得られた混合物を1時間撹拌した。反応混合物をブライン(20mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの5%から15%MeOHの勾配で溶出し、表題化合物(21.3mg、81%)を得た。
LC/MS:Rt=5.00分、ES+440(FAの高純度)。
‐イル}‐2‐ヒドロキシシクロペンチル)メチル]スルファミド(化合物I‐56)
ステップa:tert‐ブチル(アミノスルホニル)[((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メチル]カルバメート
((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メタノール(700.0mg、0.001462mol)、N‐Boc‐スルホンアミド(398mg、0.00203mol)、およびトリフェニルホスフィン(575mg、0.00219mol)を窒素雰囲気下、50℃の酢酸エチル(28mL、0.28mol)で溶解した。アゾジカルボン酸ジエチル(350.0μL、0.002223mol)を2〜3分に渡り添加し、混合物を50℃で30分間撹拌した。冷却された混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの10%から100%酢酸エチルで溶出し、白色の固体である生成物636mg(66%)を得た。LC/MS:Rt=2.55分、ES+657(AA標準)。
tert‐ブチル(アミノスルホニル)[((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)シクロペンチル]‐メチル]カルバメート(457mg、0.000696mol)を、テトラヒドロフラン(10.0mL)、1.00Mの水性塩酸(10.0mL)、およびエタノール(10.0mL)で溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム(842mg、0.0100mol)を混合物に添加し、続いて水(10mL)を添加した。その後混合物を約20mLの容積にまで濃縮し、この水性残渣をEtOAc(2×50mL)で抽出した。分離された有機物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、100%の酢酸エチルで溶出し、生成物362mg(96%)を得た。LC/MS:Rt=1.77分、ES+543(AA標準)。
tert‐ブチル(アミノスルホニル)[((1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐ヒドロキシシクロペンチル)メチル]カルバメート(345mg、0.000636mol)を、塩化メチレン:トリフルオロ酢酸を2:1(20mL:10mL)で溶解し、室温で15分静置させた。混合物をトルエン(30mL)で希釈し、蒸発乾固した。その後残渣を同一条件に再びさらし、完了後トルエンで共沸混合した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの5%から10%メタノールで溶出し、生成物135mg(48%)を得た。
LC/MS:Rt=1.45分、ES+443(AA標準)。
表題化合物を実施例64a〜bおよび実施例66a〜cに記載の手順に従い、(1S,2S,4R)‐4‐{4‐[(1R,2S)‐2‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(実施例41)から開始し調製した。
LC/MS:Rt=6.88分、ES+473(AA純度)。
ステップa:N‐[((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メチル]‐N‐メチルスルファミド
tert‐ブチル(アミノスルホニル)[((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)‐メチル]カルバメート(108mg、0.000164mol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(2.0mL)で溶解した。テトラヒドロアルミン酸リチウム(12.5mg、0.000329mol)を添加し、混合物を50℃で80分間加熱した。その後反応物を冷却し、水でクエンチし、1MのHClで約pH6にまで酸性化した。その後この混合物を酢酸エチルで抽出し、分離させた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサンの10%から100%酢酸エチルで溶出し、生成物25mg(27%)を得た。LC/MS:Rt=2.34分、ES+571(AA標準)。
‐75)
N‐[((1S,2S,4R)‐2‐[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メチル]‐N‐メチルスルファミド(25.0mg、0.0000438mol)を、テトラヒドロフラン(2.0mL)、エタノール(2.0mL)、および水(2.0mL)の塩酸1.00Mで溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をメタノールで溶解し、メタノール(0.1mL)のアンモニア溶液7.00Mで処理した。溶剤を再び蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ジクロロメタンの2%から10%メタノールで溶出し、生成物、9.8mg(49%)を得た。
LC/MS:Rt=1.51分、ES+457(AA標準)。
ステップa:((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐14‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)シクロペンチル)メチルメタンスルホナート(methanesulonate)
((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メタノール(0.345g、0.721mmol)をアルゴン雰囲気下、塩化メチレン(5.00mL、78.0mmol)で溶解した。トリエチルアミン(0.251mL、1.80mmol)を添加し、溶液を0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(0.0669mL、0.865mmol)を一度で添加した。溶液を0℃のアルゴン雰囲気下で30分間撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題化合物(0.415g、89%)を得た。LC/MS:Rt=2.45分、ES+557(AA標準)。
((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)メチルメタンスルホナート(methanesulonate)(0.415g、0.641mmol)をアルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド(7.00mL、98.6mmol)で溶解した。シ
アン化ナトリウム(0.166g、3.28mmol)を添加し、混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物をさらに24時間70℃で加熱した。反応混合物を周囲の気温にまで冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、塩化メチレンの0から40%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(0.306g、98%)を得た。LC/MS:Rt=1.85分、ES+488(FA標準)。
((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)アセトニトリル(0.150g、0.308mmol)をアルゴン雰囲気下、塩化メチレンで溶解し、−78℃にまで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(0.340mL、0.340mmolの塩化メチレン1.0M)を溶液に添加し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム(塩化メチレン、0.340mL、0.340mmolの塩化メチレン1.0M)の第2の添加後、溶液を−78℃でさらに30分間撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム(0.340mL、0.340mmolの塩化メチレン1.0M)の第3の添加を行い、溶液を−78℃でさらに30分間撹拌した。反応物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液でクエンチした。EtOAcを添加し、混合物を層が透明になるまで撹拌した。層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題化合物(0.160g、100%)を得た。LC/MS:Rt=1.80分、ES+491(FA標準)。
((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)アセトアルデヒド(0.164g、0.314mmol)をアルゴン雰囲気下、メタノール(5.00mL、123mmol)で溶解し、0℃にまで冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.0291g、0.754mmol)を添加し、反応物を10分間撹拌した。さらなるテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.0143g、0.377mmol)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、塩化メチレンの0から100%EtOAcの勾配で溶出し、表題化合物(0.0694g、45%)を得た。LC/MS:Rt=1.65分、ES+494(FA標準)。
((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)エタノール(0.069
4g、0.141mmol)をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル(3.00mL、57.4mmol)および塩化メチレン(2.00mL、31.2mmol)で溶解した。トリエチルアミン(0.0589mL、0.422mmol)を添加し、溶液を0℃にまで冷却した。クロロスルホンアミド(0.141mLのアセトニトリル2.00M)を添加し、溶液を即時に室温にまで温めた。30分後、さらなるクロロスルホンアミド(0.141mLのアセトニトリル2.00M)、およびトリエチルアミン(0.0589mL、0.422mmol)を添加し、反応物を30分間撹拌した。反応物をメタノール、ならびに飽和炭酸水素ナトリウムおよび水の1:1溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、塩化メチレンの0から50%EtOAcで溶出し、表題化合物(0.0805g、55%)を得た。LC/MS:Rt=1.70分、ES+573(FA標準)。
2‐((1S,2S,4R)‐2‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンチル)エチルスルファメート(0.0442g、0.0773mmol)を、ピリジン(0.344mL、4.25mmol)およびテトラヒドロフラン(0.345mL、4.25mmol)で溶解した。溶液を0℃にまで冷却した。フッ化水素酸ピリジン(0.500mL、5.55mmol)を滴下した。溶液を室温にまで温めた。1時間後、フッ化水素酸ピリジン(0.500mL、5.55mmol)を添加した。2時間後、フッ化水素酸ピリジン(0.500mL、5.55mmol)を添加した。溶液を24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを滴下して反応物をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、EtOAcの0から5%MeOHで溶出し、表題化合物(0.005g、0.01mmol)を得た。
LC/MS:Rt=1.25分、ES+458(FA標準)。
ステップa:シクロペンタ‐3‐エン‐1‐イルメタンスルホナート
3‐シクロペンタン‐1‐オール(0.500g、5.94mmol)をDCM(95mL)で撹拌した。ピリジン(2.40mL)、N,N‐ジメチルアミノピリジン(0.10g、1.00mmol)および塩化メタンスルホニル(0.690mL、8.92mmol)を添加し、反応混合物を35℃で4時間撹拌した。N,N‐ジメチルアミノピリジン(0.14g、1.2mmol)および塩化メタンスルホニル(0.69mL、8.92mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。TLCは完全な変換を示した。反応混合物を冷却し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMで溶出し、透明な油(0.660g、68%)である表題化合物を得た。
N‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン(1.32g、5.29mmol)をトルエンで共沸混合し、高真空下に30分置いた。N,N‐ジメチルホルムアミド(17.7mL)、続いて炭酸セシウム(1.99g、6.10mmol)を添加した。混合物を70℃で10分間撹拌した。N,N‐ジメチルホルムアミド(12.6mL)のシクロペンタ‐3‐エン‐1‐イルメタンスルホナート(0.660g、4.07mmol)を滴下した。反応混合物を1時間で110℃にまで加熱した。反応混合物を冷却し、ブラインでクエンチし、H2Oで希釈した。水層をEtOAc(3×)で抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、DCMの0から5%MeOH、続いてヘキサンの25%から50%EtOAcの勾配で溶出し、薄い茶色の固体である表題化合物(0.684g、53%)を得た。LC/MS:Rt=1.38分、ES+317(FA標準)。
7‐シクロペンタ‐3‐エン‐1‐イル‐N‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐アミン(0.312g、0.986mmol)を、tert‐ブチルアルコール(4.9mL)およびH2O(4.9mL)で撹拌した。AD‐ミックス‐α(Sigma‐Aldrich、1.4g)を添加し、懸濁液をrtで一晩撹拌した。TLCは完全な変換を示した。反応物を亜硫酸ナトリウム(1.48g、11.7mmol)でクエンチし、混合物を5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、EtOAcで溶出し、白色の固体である表題化合物(0.190g、55%)を得た。
2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}‐2‐ヒドロキシシクロペンチルスルファメート(化合物I‐77およびI‐78)のジアステレオ異性体混合物
(1R,2S,4S)‐4‐{4‐[(1S)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イルアミノ]‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル}シクロペンタン‐1,2‐ジオール(0.080g、0.23mmol)をトルエンで共沸混合し、その後無水アセトニトリル(2.3mL)で溶解した。ピリジン(0.0369mL、0.458mmol)を添加した。反応混合物を0℃にまで冷却し、アセトニトリル(0.144mL)のクロロスルホンアミド2N溶液を滴下した。反応物を1時間撹拌し、その後アセトニトリル(0.028mL)のクロロスルホンアミド2Nをさらに添加した。30分後、アセトニトリル(0.0342mL)のクロロスルホンアミド2Nをさらに添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、DCM:AcCN:MeOH(50:45:5)を使用して、分取用薄層クロマトグラフィで精製した。関連するバンドをカットし、アセトンで洗浄し、ろ過し濃縮し、白色の固体であるジアステレオマー(11mg、11%)の混合物を得た。
LC/MS:Rt=1.16分、ES+430(FA標準)。
[(1R,2R,4S)‐2‐ヒドロキシ‐4‐(4‐{[(1R,2R)‐2‐(メトキシメチル)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐1‐イル]アミノ}‐7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐7‐イル)シクロペンチル]メチルスルファメート(化合物I‐79)
LC/MS:Rt=11.24分、ES+488(FAの高純度)。
LC/MS:Rt=11.24分、ES+488(FAの高純度)。
LC/MS:Rt=7.93分、ES+458(AAの高純度)。
LC/MS:Rt=7.93分、ES+458(AAの高純度)。
LC/MS:Rt=8.36分、ES+472(AAの高純度)。
LC/MS:Rt=8.36分、ES+472(AAの高純度)。
LC/MS:Rt=1.51分、ES+488(AA標準)。
LC/MS:Rt=8.10分、ES+458(AA標準)。
本明細書で提供される全てのタンパク質の受託番号は、メリーランド州ベテスダ(Bethesda,MD)の国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)により管理される、Entrezタンパク質データベースを指す。
製造者説明書に従い、バキュロウイルスを以下のタンパク質に対し、Bac‐to‐Bac発現システム(Invitrogen)で発生させた。タグなしNAEα(APPBP1;NP_003896.1)、N末端ヒスチジンタグNAEβ(UBE1C;NP_003959.3)、タグなしSAEα(SAE1;NP_005491.1)、N末端ヒスチジンタグSAEβ(UBA2;NP_005490.1)、N末端ヒスチジンタグマウスUAE(UBE1X;NP_033483)。NAEα/ヒスチジンNAEβおよびSAEα/ヒスチジンSAEβ錯体を、Sf9細胞の同時感染により発生させ、48時間後に回収した。ヒスチジンmUAEを、Sf9細胞の単一感染により発生させ、72時間後に回収した。発現させたタンパク質を、標準緩衝液を使用する親和性クロマトグラフィ(Ni‐NTAアガロース、Qiagen)により精製した。
Ubc12(UBE2M;NP_003960.1)、Ubc9(UBE21;NP_003336.1)、Ubc2(UBE2A;NP_003327.2)を、pGEX(Pharmacia)にサブクローニングし、大腸菌中のN末端GSTタグ融合タンパク質として発現させた。発現させたタンパク質を、標準緩衝液を使用する、従来の親和性クロマトグラフィにより精製した。
Nedd8(NP_006147)、Sumo‐1(NP_003343)、およびユビキチン(最適化コドンを有する)を、pFLAG‐2(Sigma)にサブクローニングし、大腸菌のN末端Flag融合タンパク質として発現させた。発現させたタンパク質を、標準緩衝液を使用する、従来のクロマトグラフィにより精製した。
Nedd8‐活性化酵素(NAE)HTRFアッセイ
NAE酵素反応物は合計で50μLとなり、これらは50mMのHEPES(pH7.5)、0.05%のBSA、5mMのMgCl2、20μMのATP、250μMのGSH、0.01μMのUbc12‐GST、0.075μMのNedd8‐Flag、および0.28nMの組換え型ヒトNAE酵素を含んだ。25μLの停止/検出緩衝液(pH7.5で0.1MのHEPES、0.05%のTween20、20mMのEDTA、410mMのKF、0.53nMのユーロピウム‐クリプテート標識モノクローナル抗FLAG M2抗体(CisBio International)、および8.125μg/mLのPHYCOLINKヤギ抗GSTアロフィコシアニン(XL‐APC)抗体(Prozyme))で終了する前に、化合物阻害剤を有する酵素反応混合物および有しない
酵素反応混合物を、24℃で90分、384ウェルプレート内でインキュベートした。24℃で3時間のインキュベーション後、FRETの数量化をAnalystTMHT96.384(Molecular Devices)で実行した。
は、このアッセイで100nM以下のIC50値を示した。
SAE酵素反応を、Ubc12‐GSTおよびNedd8‐Flagを0.01μMのUbc9‐GSTおよび0.125μMのSumo‐Flagそれぞれで置き換え、ATPの濃縮が0.5μMであった以外は、NAEに対し上記の概略のように実施した。組換え型ヒトSAE(0.11nM)は酵素源であった。
UAE酵素反応を、Ubc12‐GSTおよびNedd8‐Flagを0.005μMのUbc2‐GSTおよび0.125μMのユビキチンFlagそれぞれで置き換え、ATPの濃縮が0.1μMであった以外は、NAEに対し上の概略のように実施した。組換え型マウスUAE(0.3nM)は酵素源であった。
式(I)の選択された化合物を細胞アッセイで試験した。
10%のウシ胎仔血清(Invitrogen)で補充した80μLの適切な細胞培地(Calu6用MEM、Invitrogen)内の、Calu‐6(2400/ウェル)またはその他の腫瘍細胞を、96ウェル細胞培養プレートのウェルに接種し、24時間組織培養インキュベーターでインキュベートした。化合物阻害剤を20μLの培地内のウェルに添加し、プレートを72時間37℃でインキュベートした。最終濃縮10%のWST‐1試薬(Roche)を各ウェルに添加し、3.5時間(Calu6に対し)37℃でインキュベートした。各ウェルの光学濃度を、分光光度計(Molecular Devices)を使用し、450nmで読み取った。阻害度を、生存率100%に対するDMSO対照セットからの値を使用し計算した。
Calu‐6(1500細胞/ウェル)またはその他の腫瘍細胞を、384ウェルポリ‐D‐リジン被覆細胞培養プレートのウェル内の、10%のウシ胎仔血清(Invitrogen)で補充した72μLの適切な細胞培地(Calu6用MEM、Invitrogen)に接種した。化合物阻害剤を8μLの10%DMSO/PBS内でウェルに添加し、プレートを72時間37℃でインキュベートした。細胞培地を吸引し、各ウェルに25μL残した。25μLのATPLite1ステップTM試薬(Perkin Elmer)を各ウェルに添加した。各ウェルに対する発光を、LeadSeeker Micr
oplate Reader(Molecular Devices)を使用し読み取った。阻害率を、生存率100%に対するDMSO対照セットからの値を使用し計算した。
式(I)の選択された化合物を生体内アッセイで試験した。
100μLのリン酸緩衝食塩水内にある、Calu6(5×106細胞)、HCT116(2×106細胞)、またはその他の腫瘍細胞を、26ゲージ針を使用し、雌のNcrヌードマウス(年齢5〜8週、Charles River)の右背部の側腹部の皮下の空間へ、無菌的に注射した。接種後7日目から、ノギスを使用し腫瘍を週に2度測定した。腫瘍容積を標準手順(0.5×(長さ×幅2))を使用し計算した。腫瘍がおよそ200mm3の容積に達した際、マウスを集団に無作為に分け、尾静脈内に、化合物阻害剤(100μL)を、種々の用量およびスケジュールで注射した。代わりに、化合物阻害剤を腹腔内または皮下注射、あるいは経口投与により、マウスに送達してもよい。全ての対照群は、ビヒクルのみを受け取った。腫瘍の大きさおよび体重を週に2度測定し、対照腫瘍がおよそ2000mm3に達した際、研究は終結した。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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