CN103275005B - ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮的制备方法 - Google Patents

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Shandong Lixin Pharmaceutical Co., Ltd.
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SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
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Abstract

本发明揭示了一种ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)的制备方法，其包括如下步骤：右美沙芬或其盐(I)与氧化试剂发生氧化反应，所得粗品通过柱层析，得到高纯度的ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)。该制备方法过程简单，所得产品纯度高，与标准品对照完全一致。

Description

ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮的制备方法。
背景技术
右美沙芬(Dextromethorphan，ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药。由于该品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经被多国药典收载，是我国在该领域重点发展的重要品种之一。
右美沙芬的药用形式通常为某酸的铵盐，最常见的为氢溴酸盐。由于在右美沙芬的合成过程中极易产生杂质，而且难以被除去，导致最终产品的质量下降，影响临床使用效果。
对已经上市的右美沙芬原料药进行质量研究时发现，由于采用不同的合成路线，可能在右美沙芬成品中出现不同的杂质，这些杂质的存在，最终导致产品的质量下降，影响临床使用效果。为了对右美沙芬的质量进行有效的控制和检测，USP、EP和JP等药典标准均提出了四个必须研究的右美沙芬杂质，即杂质A、杂质B、杂质C和杂质D。
其中杂质C是右美沙芬10-位碳原了被氧化成羰基的产物，而通过一般的氧化降解方法所得到的成分复杂，无法获得化学纯的目标化合物(C)。所以要获得该杂质的对照品，需要通过有机合成的方法专门去制备，并进行结构确证。
目前公开的文献，并没有专门报道右美沙芬杂质ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)的制备方法。但为了更好地研究和考察右美沙芬原料药及制剂的质量情况，完成药品的注册程序，就必须去研究经济、可行且纯度高的ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)的制备方法，该制备方法过程简单，所得产品的纯度高。
为了实现上述目的，本发明主要提供如下技术方案：一种ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：右美沙芬或右美沙芬的盐(I)与氧化试剂发生氧化反应，所得粗品通过柱层析，得到高纯度的ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述原料右美沙芬或右美沙芬的盐，其盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，优选右美沙芬或右美沙芬氢溴酸盐。
所述氧化试剂选自双氧水、双氧水和三氯化铁、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、次氯酸、活性二氧化锰、三氧化铬、高锰酸钾、重铬酸钾、氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡啶(PDC)、二甲亚砜/草酰氯(Swern)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)、三氧化硫/吡啶络合物(Collins)或四甲基哌啶氧化物(TEMPO)，优选三氧化铬或氯铬酸吡啶(PCC)。
所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯或水与上述任一种有机溶剂形成的混合溶剂，优选乙腈和水(1∶1)。
所述氧化反应的温度为25-140℃，优选50-60℃。
所述柱层析所用的双组份洗脱剂选自石油醚/乙酸乙酯、石油醚/丙酮、石油醚/甲醇、乙酸乙酯/甲醇、正己烷/乙酸乙酯、正己烷/丙酮、正己烷/甲醇，优选正己烷/乙酸乙酯。
所述双组份洗脱剂的比例(v/v)为5-95％∶95-5％，优选正己烷/乙酸乙酯(v/v)为70％∶30％。
本发明所涉及ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)的制备方法，其优点是该制备方法过程简单，所得产品纯度高，与标准品一致，为右美沙芬原料药及制剂的质量研究提供了可靠的杂质对照品。
具体实施方式
下面将通过一个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述技术方案来制得ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)。
室温下，于三颈反应瓶中加入氢溴酸右美沙芬(I)(3.5g，10mmol)、乙腈25mL和水25mL，开动搅拌，分批加入三氧化铬(5.0g，50mmol)。升温至55℃，剧烈搅拌反应24小时，TLC检测，原料消失。过滤除去固体，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥后减压浓缩。残余物用氯仿溶解后，进入硅胶柱，用正己烷/乙酸乙酯(70v/30v)洗脱，收集产品，浓缩得白色固体ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮(C)1.9g，收率66.7％，纯度99.2％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
室温下，于三颈反应瓶中加入3.5g的氢溴酸右美沙芬、乙腈25mL和水25mL，开动搅拌，分批加入5.0g的三氧化铬，升温至55℃，剧烈搅拌反应24小时，TLC检测，原料消失，过滤除去固体，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥后减压浓缩，残余物用氯仿溶解后，进入硅胶柱，用体积比为70/30的正己烷/乙酸乙酯洗脱，收集产品，浓缩得纯度99.2％、1.9g的白色固体ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃-10-酮。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104672141B (zh) * 2013-11-29 2017-02-15 浙江普洛康裕制药有限公司 内‑(14s)‑3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃苦味酸盐及其制备方法和用途
CN106279191B (zh) * 2016-08-09 2018-09-11 南京臣功制药股份有限公司 氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中的有关物质及其分析检测方法
CN106432079A (zh) * 2016-08-31 2017-02-22 江苏宝众宝达药业有限公司 一种右美沙芬的杂质3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃‑10‑酮对映异构体的合成方法
CN109655553A (zh) * 2018-11-12 2019-04-19 江苏宝众宝达药业有限公司 高效液相色谱法测定氢溴酸右美沙芬拆分盐的杂质含量

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000056735A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Sequential benzylic oxidations of the naloxone ring system
WO2011034747A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Mallinckrodt Inc. Preparation of 10-keto morphinans by benzylic oxidation
US20110306766A1 (en) * 2008-06-20 2011-12-15 Tpi Enterprises Ltd Process for the Synthesis of N-Demethylated Morphinane Compounds
CN103073495A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 苏州立新制药有限公司 一种ent-3-甲氧基吗喃的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000056735A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Sequential benzylic oxidations of the naloxone ring system
US20110306766A1 (en) * 2008-06-20 2011-12-15 Tpi Enterprises Ltd Process for the Synthesis of N-Demethylated Morphinane Compounds
WO2011034747A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Mallinckrodt Inc. Preparation of 10-keto morphinans by benzylic oxidation
CN103073495A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 苏州立新制药有限公司 一种ent-3-甲氧基吗喃的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
医学编委会编."化学药物合成与环保".《10000个科学难题(医学篇)》.2011,第985-986页. *
欧洲药典委员会."右美沙芬氢溴酸盐".《欧洲药典6.0》.2007,第1676-1677页. *
闻韧,主编."氧化反应".《药物合成反应(第二版)》.2002,第297-300页. *

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