CN106279191B - 氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中的有关物质及其分析检测方法 - Google Patents

氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中的有关物质及其分析检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中的有关物质及其分析检测方法，制备方法包括：高温破坏：将氢溴酸右美沙芬置80～90℃破坏12～18小时；富集：将高温破坏样品溶于80％～90％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，减压浓缩；粗品制备：将浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，收集洗脱部分，浓缩得粗品；精制：将上述粗品用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为64％～68％的乙腈水溶液，等度洗脱，收集第9～13个柱体积洗脱液，浓缩，冷冻干燥。该有关物质为首次报道，在氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中可检测到该成分，且含量较高，大于万分之五，有必要对其进行分析控制。

Description

氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中的有关物质及其分 析检测方法
技术领域
本发明属于药物制剂分析领域，具体涉及氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中的有关物质及其分析检测方法。
背景技术
感冒是一种四季均可发生的常见呼吸道疾病，由多种病毒或病菌引起，如不及时治疗，可引起诸多并发症，如肺炎、心肌炎等，给人们身体带来严重危害。支气管炎是老年人在冬季的常见病，据统计，我国50岁以上中老年人的发病率为15-30％。呼吸道感染和支气管炎的临床症状有咳嗽、咳痰，严重影响人们正常的工作和生活。
氢溴酸右美沙芬是中枢性镇咳药，可抑制延脑咳嗽中枢而产生镇咳作用。其镇咳作用与可待因相等或稍强，治疗剂量不抑制呼吸，长期服用无成瘾性和耐受性。愈创木酚甘油醚是祛痰剂，能使呼吸道腺体分泌增加，痰液被稀释，易于咳出，从而产生祛痰作用。氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚两者具有良好的协同作用，将两者配伍成复方制剂用于治疗上呼吸道感染、支气管炎引起的咳嗽、咳痰。目前国内外氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的复方制剂主要包括颗粒剂、片剂、缓释片剂和溶液剂(糖浆)。
氢溴酸右美沙芬是氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂活性成分之一，化学式如下：
目前公开的氢溴酸右美沙芬有关物质如下：
发明内容
本发明提供了一种氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂的有关物质及其分析检测方法。
本发明目的之一是提供一种氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中的有关物质，化学结构式如下：
本发明的目的之二是提供上述有关物质的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，高温破坏：将氢溴酸右美沙芬原料药置于80～90℃条件下破坏12～18小时；
步骤S2，富集：将上述高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为80％～90％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物；
步骤S3，粗品制备：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，依次用体积比为40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集10:1洗脱部分，浓缩得粗品；
步骤S4，精制：将上述粗品用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为64％～68％的乙腈水溶液，等度洗脱，收集第9～13个柱体积洗脱液，浓缩，冷冻干燥即得所述有关物质。
进一步地，所述的制备方法包括如下步骤：
步骤S1，高温破坏：将氢溴酸右美沙芬原料药置于85℃条件下破坏15小时；
步骤S2，富集：将上述高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为85％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物；
步骤S3，粗品制备：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，依次用体积比为40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集10:1洗脱部分，浓缩得粗品；
步骤S4，精制：将上述粗品用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为66％的乙腈水溶液，等度洗脱，收集第10～12个柱体积洗脱液，浓缩，冷冻干燥即得所述有关物质。
本发明的目的之三是提供上述有关物质的分析方法，包括如下参数：
色谱柱：Agilent Extend-C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为乙腈，B为水溶液(三乙胺调节pH值至7.8)；
梯度洗脱程序：0～3min，A 24％；3～25min，A 24％→45％；25～35min，A 45％→85％；35～40min，A 85％；40～45min，A 85％→24％；45～50min，A 24％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：280nm；
柱温：35℃；
进样量：10μL。
本发明的目的之四是提供该有关物质在氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂有关物质检查作为对照品的用途。
本发明的优点：
发明人在氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂有关物质研究过程中，检测到一个与氢溴酸右美沙芬色谱保留行为非常接近的色谱峰，并制备出了该色谱峰对应的化学标准品，经鉴定为本发明提供的有关物质。该有关物质为首次报道，在氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中可检测到该成分，且含量较高，大于万分之五，有必要对其进行分析控制，以提高氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂的质量标准。本发明所述的有关物质及其分析检测方法对于氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂的质量研究控制提供了有力的手段。
附图说明
图1为本发明有关物质氢谱数据归属图；
图2为本发明有关物质碳谱数据归属图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：有关物质的制备和结构确证
取10g氢溴酸右美沙芬原料均匀摊在培养皿中，置于烘箱中，85℃破坏15小时。然后，将高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为85％的甲醇-水溶液中，搅拌20分钟，用抽滤漏斗抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物6.7g；然后将浓缩物用10ml甲醇溶解，用20g粒度为100～200目的正相硅胶拌样，挥干溶剂，用200g粒度为200～300目的正相硅胶作为分离硅胶进行柱色谱分离，依次用体积比为40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集10:1洗脱部分(每个比例洗脱8个柱体积)，减压浓缩得粗品3.8g；然后将粗品用乙腈体积百分浓度为66％的乙腈水溶液溶解，用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为66％的乙腈-水，等度洗脱，收集第10～12个柱体积的洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得粉末1.8g。HPLC归一化纯度大于98％。
结构确证：
HR-ESIMS显示[M+H]+为m/z 286.1810，结合核磁特征可得分子式为C18H23NO2。氢谱数据及归属见图1(ppm,methanol-d4,500MHz)；碳谱数据及归属见图2(ppm,methanol-d4,150MHz)。综合质谱和核磁数据，结合氢溴酸右美沙芬的结构确证数据可确证该物质的化学结构式如下所示：
实施例2：有关物质的制备
取10g氢溴酸右美沙芬原料均匀摊在培养皿中，置于烘箱中，80℃破坏18小时。然后，将高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为80％的甲醇-水溶液中，搅拌20分钟，用抽滤漏斗抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物6.4g；然后将浓缩物用10ml甲醇溶解，用20g粒度为100～200目的正相硅胶拌样，挥干溶剂，用200g粒度为200～300目的正相硅胶作为分离硅胶进行柱色谱分离，依次用体积比为40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集10:1洗脱部分(每个比例洗脱8个柱体积)，减压浓缩得粗品3.3g；然后将粗品用乙腈体积百分浓度为64％的乙腈水溶液溶解，用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为64％的乙腈-水，等度洗脱，收集第11～13个柱体积的洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得粉末1.6g。HPLC归一化纯度大于98％。
实施例3：有关物质的制备
取10g氢溴酸右美沙芬原料均匀摊在培养皿中，置于烘箱中，90℃破坏12小时。然后，将高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为90％的甲醇-水溶液中，搅拌20分钟，用抽滤漏斗抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物6.9g；然后将浓缩物用10ml甲醇溶解，用20g粒度为100～200目的正相硅胶拌样，挥干溶剂，用200g粒度为200～300目的正相硅胶作为分离硅胶进行柱色谱分离，依次用体积比为40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集10:1洗脱部分(每个比例洗脱8个柱体积)，减压浓缩得粗品4.1g；然后将粗品用乙腈体积百分浓度为68％的乙腈水溶液溶解，用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为68％的乙腈-水，等度洗脱，收集第9～11个柱体积的洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得粉末1.7g。HPLC归一化纯度大于98％。
实施例4：氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂加速试验(40℃条件下30天)样品检测分析
氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂：收集市售不同品牌的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂(距生产日期3个月内)。
对照品溶液制备：精密称取2mg本发明有关物质于200ml容量瓶中，用乙腈溶解定容，作为有关物质储备液；精密量取有关物质储备液1ml于20ml容量瓶中，用液相分析方法中初始比例的流动相稀释定容(约0.5μg/mL)。
供试品溶液制备：取40℃条件下放置30天的氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂研磨成细粉，精密称取细粉适量(约含氢溴酸右美沙芬12.5mg)置于25ml容量瓶中，添加液相分析方法中初始比例的流动相，超声溶解，放冷，稀释至刻度。
对照溶液：精密量取供试品溶液0.5ml于200ml容量瓶中，用液相分析方法中初始比例的流动相稀释至刻度。
液相色谱条件：
高效液相色谱仪：Agilent 1260，二元泵，VWD；
色谱柱：Agilent Extend-C18(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为乙腈，B为水溶液(三乙胺调节pH值至7.8)；
梯度洗脱程序：0～3min，A 24％；3～25min，A 24％→45％；25～35min，A 45％→85％；35～40min，A 85％；40～45min，A 85％→24％；45～50min，A 24％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：280nm；
柱温：35℃；
进样量：10μL。
分别精密量取有关物质对照品溶液、供试品溶液和对照溶液10μL注入液相色谱仪分析。结果在不同品牌氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中均检测到本发明提供的有关物质(保留时间为氢溴酸右美沙芬保留时间1.15倍)，该有关物质的色谱峰与氢溴酸右美沙芬色谱峰分离度大于2.0，且峰纯度检查合格。不同品牌氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中该有关物质的含量为0.05～0.15％，有必要列入氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂的质量研究控制中进行进一步研究(如长期稳定性考察，毒理考察)，以提高氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂的质量标准。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (4)

1.一种氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂中的有关物质的制备方法，所述有关物质的化学式如下：
其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，高温破坏：将氢溴酸右美沙芬原料药置于80～90℃条件下破坏12～18小时；
步骤S2，富集：将上述高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为80％～90％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物；
步骤S3，粗品制备：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，依次用体积比为40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集10:1洗脱部分，浓缩得粗品；
步骤S4，精制：将上述粗品用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为64％～68％的乙腈水溶液，等度洗脱，收集第9～13个柱体积洗脱液，浓缩，冷冻干燥即得所述有关物质。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，高温破坏：将氢溴酸右美沙芬原料药置于85℃条件下破坏15小时；
步骤S2，富集：将上述高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为85％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物；
步骤S3，粗品制备：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，依次用体积比为40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集10:1洗脱部分，浓缩得粗品；
步骤S4，精制：将上述粗品用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为66％的乙腈水溶液，等度洗脱，收集第10～12个柱体积洗脱液，浓缩，冷冻干燥即得所述有关物质。
3.一种权利要求1所制备的有关物质的分析方法，其特征在于，包括如下参数：
色谱柱：Agilent Extend-C18，4.6mm×250mm，5μm；
流动相：A为乙腈，B为水溶液，三乙胺调节pH值至7.8；
梯度洗脱程序：0～3min，A 24％；3～25min，A 24％→45％；25～35min，A 45％→85％；35～40min，A 85％；40～45min，A 85％→24％；45～50min，A 24％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：280nm；
柱温：35℃；
进样量：10μL。
4.权利要求1所制备的有关物质在氢溴酸右美沙芬愈创木酚甘油醚颗粒剂有关物质检查中作为对照品的用途。
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