CN115060837B - 同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的方法 - Google Patents
同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的方法。本发明采用的色谱法评价愈美缓释片中杂质含量，该方法专属性好，各杂质间最小分离度能达到1.3，准确度高，各杂质在约0.6μg/ml～6μg/ml线性关系良好；精密度高，重复性、中间精密度RSD均小于10％。因此，采用本发明提供的方法能够简便，准确，高效地评价愈美缓释片中杂质含量，这对于愈美缓释片的质量控制乃至临床应用安全性都具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的方法。
背景技术
药物的研制过程中，杂质检测方法是质量控制以及药品安全的重要评价参数，该方法必须通过方法验证，满足专属性、精密度、准确度等方法验证方面的要求，这样才能保证杂质检测结果的可靠性，才能用于指导药物的质量控制。
根据2020版中国药典的指导，采用高效液相色谱法(通则0512)对氢溴酸右美沙芬的有关物质进行测定，色谱条件为“用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZorbaxSB C18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以缓冲液(取磺基丁二酸钠二辛酯3.11g与硝酸铵0.56g，加水450ml与乙腈300ml使溶解，用冰醋酸约220ml调节pH值至2.0，用水稀释至1000m1)-乙腈(72∶28)为流动相；检测波长为280nm；进样体积20μl。”
对应杂质共计四种，相对保留时间及具体组成如下：
根据10.0版欧洲药典的指导，采用高效液相色谱法对氢溴酸右美沙芬的有关物质进行测定，色谱条件为“用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；3.11g磺基丁二酸钠二辛酯与0.56g硝酸铵，加水400ml和乙腈600ml使溶解，用冰醋酸调pH至2.0为流动相；检测波长为280nm；流速为每分钟1.0ml；进样体积20μl。”对应杂质共计四种，相对保留时间及具体组成如下：
但在实际药物有关物质检测中，中国药典或欧洲药典氢溴酸右美沙芬检测方法并不能对氢溴酸右美沙芬进行最严格的控住，当药物含有包括氢溴酸右美沙芬在内多个API时，其他API有关物质的检测结果会对氢溴酸右美沙芬有关物质的检测造成干扰，使得很难精确区分不同API的有关物质，例如，当同时检测氢溴酸右美沙芬和愈创甘油醚有关物质含量时，上述杂质III和杂质D很难得到有效区分。
鉴于此，特提出发明。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种能够同时对多种API药物杂质进行检测的方法，尤其是对于含有愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬的药物，减少其他API杂质对氢溴酸右美沙芬中杂质III的检出效果的影响，以加强对含有愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬的药物的质量控制，以提高此类药物临床应用的安全性。
为了解决上述技术问题，实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
第一方面，本发明提供同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的方法，所述方法为高效液相色谱法，色谱条件为：
采用Agilent ZORBAX RX-C8色谱柱，以三氟乙酸溶液-乙腈为流动相A，以三氟乙酸溶液-乙腈-甲醇为流动相B进行梯度洗脱，流速为0.6～1.0ml/min，检测波长为275～285nm，柱温为48～52℃。
在可选的实施方式中，所述流动相A中三氟乙酸溶液和乙腈的体积比为8～10:1，优选为9:1。
在可选的实施方式中，所述流动相B中三氟乙酸溶液、乙腈和甲醇的体积比为1：4～1：5～9，优选为1:2:7。
在可选的实施方式中，所述三氟乙酸溶液中三氟乙酸的体积分数为0.18～0.22％，优选为0.2％。
在可选的实施方式中，所述流速为0.8ml/min，所述检测波长为280nm，柱温为50℃。
在可选的实施方式中，所述梯度洗脱条件为：
0～10min，流动相A体积比为88％，流动相B体积比为12％；
10min～20min，流动相A体积比为88％～85％，流动相B体积比为12％～15％；
20min～35min，流动相A体积比为85％～68％，流动相B体积比为15％～32％；
35min～60min，流动相A体积比为85％～30％，流动相B体积比为32％～70％；
60min～65min，流动相A体积比为30％～10％，流动相B体积比为70％～90％；
65min～66min，流动相A体积比为10％～88％，流动相B体积比为90％～12％；
66min～75min，流动相A体积比为88％，流动相B体积比为12％。
在可选的实施方式中，所述方法包括将供试品溶于流动相A中得到供试品溶液，将供试品溶液注入高效液相色谱仪得到色谱图，而后经测定分析得到杂质含量结果。
在可选的实施方式中，所述测定分析包括，相对保留时间以氢溴酸右美沙芬的洗脱时间为1.00；按照以下顺序确定辅料峰和杂质峰：
相对保留时间在0.20之前和0.67～0.80之间的为辅料峰，
相对保留时间在0.50～1.10之间的为氢溴酸右美沙芬杂质峰，
相对保留时间在0.50之前和1.10之后的为愈创甘油醚杂质峰。
第二方面，本发明提供前述实施方式任一项所述方法药物杂质检测中的应用，所述药物含有愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬；
优选地，所述药物包括愈美缓释片。
第三方面，本发明提供同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的系统，包括：
样品配制模块，用于将供试品溶于流动相A中得到供试品溶液；
进样模块，用于取放供试品溶液；
检测模块，用于对供试品溶液进行液相色谱检测，所述液相色谱检测条件如前述实施方式任一项所述；
输出模块，用于输出愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中的杂质含量，所述杂质含量与液相色谱检测得到的杂质峰面积正相关，所述杂质峰的确定方法如前述实施方式所述。
本发明提供的同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的液相色谱方法中，采用Agilent ZORBAX RX-C8色谱柱，以三氟乙酸溶液-乙腈为流动相A，以三氟乙酸溶液-乙腈-甲醇为流动相B进行梯度洗脱，流速为0.6～1.0ml/min，检测波长为275～285nm，柱温为48～52℃，能够将愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中的杂质逐一区分开，避免愈创甘油醚的带入的杂质对氢溴酸右美沙芬杂质含量检测的影响，从而使得能够在药品生产过程中对氢溴酸右美沙芬杂质含量进行精准控制，从而保证药品质量。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1色谱检测结果；
图2为本发明实施例1中氢溴酸右美沙芬杂质A检测线性结果；
图3为本发明实施例1中氢溴酸右美沙芬杂质B检测线性结果；
图4为本发明实施例1中氢溴酸右美沙芬杂质C检测线性结果；
图5为本发明实施例1中氢溴酸右美沙芬杂质F检测线性结果；
图6为本发明实施例2色谱检测结果；
图7为本发明实施例3色谱检测结果；
图8为本发明实施例4色谱检测结果；
图9为本发明对比例1色谱检测结果；
图10为本发明对比例2色谱检测结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
在某次具体实施方式中，第一方面，本发明提供同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的方法，所述方法为高效液相色谱法，色谱条件为：
采用Agilent ZORBAX RX-C8色谱柱，以三氟乙酸溶液-乙腈为流动相A，以三氟乙酸溶液-乙腈-甲醇为流动相B进行梯度洗脱，流速为0.6～1.0ml/min，检测波长为275～285nm，柱温为48～52℃。
所述三氟乙酸能够改善峰型，使各杂质峰峰型更加对称，提高检测方法的灵敏度。
在可选的实施方式中，所述流动相A中三氟乙酸溶液和乙腈的体积比为8～10:1，优选为9:1。
在可选的实施方式中，所述流动相B中三氟乙酸溶液、乙腈和甲醇的体积比为1：4～1：5～9，优选为1:2:7。
在可选的实施方式中，所述三氟乙酸溶液中三氟乙酸的体积分数为0.18～0.22％，优选为0.2％。
在可选的实施方式中，所述流速为0.8ml/min，所述检测波长为280nm，柱温为50℃。
在50℃的柱温下氢溴酸右美沙芬杂质III和杂质D能得到有效分离。
在可选的实施方式中，所述梯度洗脱条件为：
0～10min，流动相A体积比为88％，流动相B体积比为12％；
10min～20min，流动相A体积比为88％～85％，流动相B体积比为12％～15％；
20min～35min，流动相A体积比为85％～68％，流动相B体积比为15％～32％；此梯度为本发明的关键梯度，这一段梯度的设置使得氢溴酸右美沙芬杂质III和氢溴酸右美沙芬杂质D能够准确分开，见对比例2
35min～60min，流动相A体积比为85％～30％，流动相B体积比为32％～70％；
60min～65min，流动相A体积比为30％～10％，流动相B体积比为70％～90％；
65min～66min，流动相A体积比为10％～88％，流动相B体积比为90％～12％；
66min～75min，流动相A体积比为88％，流动相B体积比为12％。
在可选的实施方式中，所述方法包括将供试品溶于流动相A中得到供试品溶液，将供试品溶液注入高效液相色谱仪得到色谱图，而后经测定分析得到杂质含量结果。
在可选的实施方式中，所述测定分析包括，相对保留时间以氢溴酸右美沙芬的洗脱时间为1.00；按照以下顺序确定辅料峰和杂质峰：
相对保留时间在0.20之前和0.67～0.80之间的为辅料峰，
相对保留时间在0.50～1.10之间的为氢溴酸右美沙芬杂质峰，
相对保留时间在0.50之前和1.10之后的为愈创甘油醚杂质峰。
第二方面，本发明提供前述实施方式任一项所述方法药物杂质检测中的应用，所述药物含有愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬；
优选地，所述药物包括愈美缓释片。
第三方面，本发明提供同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的系统，包括：
样品配制模块，用于将供试品溶于流动相A中得到供试品溶液；
进样模块，用于取放供试品溶液；
检测模块，用于对供试品溶液进行液相色谱检测，所述液相色谱检测条件如前述实施方式任一项所述；
输出模块，用于输出愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中的杂质含量，所述杂质含量与液相色谱检测得到的杂质峰面积正相关，所述杂质峰的确定方法如前述实施方式所述。
下面结合附图，对本发明的一些实施方式作详细说明。在不冲突的情况下，下述的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
本实施例针对愈美缓释片，提供了一种同时检测愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬相关杂质的高效液相色谱检测方法，其中色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX RX-C8，4.6mm×250mm，5μm；
检测器：UV；
检测波长：280nm；
柱温：50℃；
流动相A：由体积分数为0.2％的三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸2ml，加水至1000ml)和乙腈按照体积比9：1混合制得；
流动相B：由体积分数为0.2％三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸2ml，加水至1000ml)、乙腈和甲醇按照体积比1：2：7混合制得；
流速：0.8ml/min。
色谱柱的梯度洗脱条件为：
本实施例中供试品溶液配制方法为：取本愈美缓释片20片，精密称定，玛瑙研钵研细，取细粉765mg(约相当于愈创木酚甘油醚600mg，氢溴酸右美沙芬30mg)，置50ml量瓶中，加稀释剂约30ml，振摇(转速约250rpm)15min使溶解，用流动相A稀释至刻度，摇匀，取适量溶液离心(转速10000rpm，5min)，取上清液作为供试品溶液。
本实施例中上述供试品溶液每次检测的进样量为20μl，得到的色谱图如图1所示，以氢溴酸右美沙芬为1.00来计算相对保留时间，其中，除相对保留时间在0.20之前与0.67至0.80之间的辅料峰外，供试品溶液色谱图中如有其它杂质峰(相对保留时间在0.50～1.10之间，以氢溴酸右美沙芬杂质计)，其它杂质峰(相对保留时间在0.50之前和1.10之后，以愈创木酚甘油醚杂质计)根据色谱图峰面积计算愈美缓释片中各杂质的含量。
图1中具体色谱峰对应的杂质组分如下：
由图中可以看出，本实施例采用的色谱法评价愈美缓释片中杂质含量，该方法专属性好，各杂质间最小分离度能达到1.3，准确度高，各杂质在约0.6μg/ml～6μg/ml线性关系良好。
按照实施例1方法对氢溴酸右美沙芬各项杂质的检测线性进行考察，结果如图2～5所示。
氢溴酸右美沙芬杂质A线性溶液配制：称取氢溴酸右美沙芬杂质A适量，用稀释剂定量稀释分别至每ml含氢溴酸右美沙芬杂质A约0.6μg、1.5μg、3.0μg、4.5μg、6.0μg。
氢溴酸右美沙芬杂质B线性溶液配制：称取氢溴酸右美沙芬杂质B适量，用稀释剂定量稀释分别至每ml含氢溴酸右美沙芬杂质B约0.6μg、1.5μg、3.0μg、4.5μg、6.0μg。
氢溴酸右美沙芬杂质C线性溶液配制：称取氢溴酸右美沙芬杂质C适量，用稀释剂定量稀释分别至每ml含氢溴酸右美沙芬杂质C约0.6μg、1.5μg、3.0μg、4.5μg、6.0μg。
氢溴酸右美沙芬杂质F线性溶液配制：称取氢溴酸右美沙芬杂质F适量，用稀释剂定量稀释分别至每ml含氢溴酸右美沙芬杂质F约0.6μg、1.5μg、3.0μg、4.5μg、6.0μg。
按照实施例1方法对氢溴酸右美沙芬各项杂质的重复性进行考察，结果如下：
重复性溶液配制：取本愈美缓释片20片，精密称定，玛瑙研钵研细，取细粉765mg(约相当于愈创木酚甘油醚600mg，氢溴酸右美沙芬30mg)，置50ml量瓶中，加稀释剂约30ml，振摇(转速约250rpm)15min使溶解，加氢溴酸右美沙芬杂质贮备液(每ml分别含氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、F约60μg)2.5ml，用流动相A稀释至刻度，摇匀，取适量溶液离心(转速10000rpm，5min)，取上清液作为重复性溶液，平行配制6份。
按照实施例1方法，在不同时间，通过不同实验人员重复检测6次，对氢溴酸右美沙芬各项杂质的中间精密度进行考察：
中间精密度溶液配制：取本愈美缓释片20片，精密称定，玛瑙研钵研细，取细粉765mg(约相当于愈创木酚甘油醚600mg，氢溴酸右美沙芬30mg)，置50ml量瓶中，加稀释剂约30ml，振摇(转速约250rpm)15min使溶解，加氢溴酸右美沙芬杂质贮备液(每ml分别含氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、F约60μg)2.5ml，用流动相A稀释至刻度，摇匀，取适量溶液离心(转速10000rpm，5min)，取上清液作为中间精密度溶液，平行配制6份，结果如下：
可以看出，本实施例提供的检测方法对于氢溴酸右美沙芬各项杂质的精密度高，重复性、中间精密度RSD均小于10％。因此，采用本发明提供的方法能够简便，准确，高效地评价愈美缓释片中杂质含量，这对于愈美缓释片的质量控制乃至临床应用安全性都具有重要的意义。
实施例2
本实施例针对愈美缓释片，提供了一种同时检测愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬相关杂质的高效液相色谱检测方法，其中色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX RX-C8，4.6mm×250mm，5μm；
检测器：UV；
检测波长：280nm；
柱温：48℃；
流动相A：由体积分数为0.2％的三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸2ml，加水至1000ml)和乙腈按照体积比9：1混合制得；
流动相B：由体积分数为0.2％三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸2ml，加水至1000ml)、乙腈和甲醇按照体积比1：2：7混合制得；
流速：0.8ml/min。
色谱柱的梯度洗脱条件为：
检测结果如图6所示，可以看出各项杂质均分离开来。
| 名称 | 备注 | 分离度 |
| 愈创木酚甘油醚杂质B | GN-B | N/A |
| 愈创木酚甘油醚 | GN | 4.13 |
| 愈创木酚甘油醚杂质A | GN-A | 3.30 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质B | DN-B | 15.77 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质C | DN-C | 43.32 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质D | DN-D | 1.40 |
| 氢溴酸右美沙芬 | DN | 1.50 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质A | DN-A | 2.04 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质F | DN-F | 4.57 |
| 愈创木酚甘油醚杂质C | GN-C | 18.45 |
| 愈创木酚甘油醚杂质D | GN-D | 5.89 |
实施例3
本实施例针对愈美缓释片，提供了一种同时检测愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬相关杂质的高效液相色谱检测方法，其中色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX RX-C8，4.6mm×250mm，5μm；
检测器：UV；
检测波长：280nm；
柱温：50℃；
流动相A：由体积分数为0.18％的三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸1.8ml，加水至1000ml)和乙腈按照体积比9：1混合制得；
流动相B：由体积分数为0.18％三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸1.8ml，加水至1000ml)、乙腈和甲醇按照体积比1：2：7混合制得；
流速：0.8ml/min。
色谱柱的梯度洗脱条件为：
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 88 | 12 |
| 10 | 88 | 12 |
| 20 | 85 | 15 |
| 35 | 68 | 32 |
| 60 | 30 | 70 |
| 65 | 10 | 90 |
| 66 | 88 | 12 |
| 75 | 88 | 12 |
检测结果如图7所示，可以看出各项杂质均分离开来。
实施例4
本实施例针对愈美缓释片，提供了一种同时检测愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬相关杂质的高效液相色谱检测方法，其中色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX RX-C8，4.6mm×250mm，5μm；
检测器：UV；
检测波长：275nm；
柱温：50℃；
流动相A：由体积分数为0.2％的三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸2ml，加水至1000ml)和乙腈按照体积比9：1混合制得；
流动相B：由体积分数为0.2％三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸2ml，加水至1000ml)、乙腈和甲醇按照体积比1：2：7混合制得；
流速：0.8ml/min。
色谱柱的梯度洗脱条件为：
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 88 | 12 |
| 10 | 88 | 12 |
| 20 | 85 | 15 |
| 35 | 68 | 32 |
| 60 | 30 | 70 |
| 65 | 10 | 90 |
| 66 | 88 | 12 |
| 75 | 88 | 12 |
检测结果如图8所示，可以看出各项杂质均分离开来。
| 名称 | 备注 | 分离度 |
| 愈创木酚甘油醚杂质B | GN-B | N/A |
| 愈创木酚甘油醚 | GN | 4.13 |
| 愈创木酚甘油醚杂质A | GN-A | 3.30 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质B | DN-B | 15.77 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质C | DN-C | 43.32 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质D | DN-D | 1.40 |
| 氢溴酸右美沙芬 | DN | 1.50 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质A | DN-A | 2.04 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质F | DN-F | 4.57 |
| 愈创木酚甘油醚杂质C | GN-C | 18.45 |
| 愈创木酚甘油醚杂质D | GN-D | 5.89 |
对比例1
本对比例也提供了一种同时检测愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬相关杂质的高效液相色谱检测方法，其中色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ACE Excel C18，4.6mm×250mm，5μm)；
检测器：UV；
检测波长：220nm；
柱温：30℃。
流动相A：由含有磷酸二氢钠30mmol/L和辛烷磺酸钠2.50g/L的磷酸盐缓冲溶液(用磷酸调节pH至3.0)、甲醇和乙腈按照体积比为90：3：7混合制得；
流动相B：由含有磷酸二氢钠30mmol/L和辛烷磺酸钠2.50g/L的磷酸盐缓冲溶液(用磷酸调节pH至3.0)、甲醇和乙腈按照体积比为20：27：33混合制得；
流速：1.0ml/min。
色谱柱的梯度洗脱条件为：
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 100 | 0 |
| 18 | 80 | 20 |
| 42 | 80 | 20 |
| 55 | 45 | 55 |
| 60 | 35 | 65 |
| 75 | 32 | 68 |
| 77 | 20 | 80 |
稀释剂：流动相A。
本对比例溶液配制方法为：取氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D、F和愈创甘油醚杂质A、B、C、D各对照品适量，置同一量瓶中，加稀释剂适量使溶解并稀释制成每1ml中约含愈创甘油醚12mg，氢溴酸右美沙芬0.6mg，氢溴酸右美沙芬杂质A、B、C、D、F各3μg，愈创甘油醚杂质A、B、C、D各60μg的溶液。
本实施例中上述供试品溶液每次检测的进样量为20μl，得到的色谱图如图9所示，由图9可以看出，本对比例请氢溴酸右美沙芬杂质D与愈创甘油醚杂质C出峰时间均为64.928min，未分开，氢溴酸右美沙芬(RT65.460min)与氢溴酸右美沙芬杂质A(66.174min)未达到基线分离，因此无法对愈美缓释片中氢溴酸右美沙芬的质量进行控制。同时，本对比例的流动相中使用了离子对试剂(辛烷磺酸钠)，对色谱柱损伤较大。
对比例2
本实施例针对愈美缓释片，提供了一种同时检测愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬相关杂质的高效液相色谱检测方法，其中色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX RX-C8，4.6mm×250mm，5μm；
检测器：UV；
检测波长：280nm；
柱温：50℃；
流动相A：由体积分数为0.2％的三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸2ml，加水至1000ml)和乙腈按照体积比9：1混合制得；
流动相B：由体积分数为0.2％三氟乙酸溶液(制备方法为：量取三氟乙酸2ml，加水至1000ml)、乙腈和甲醇按照体积比1：2：7混合制得；
流速：0.8ml/min。
色谱柱的梯度洗脱条件为：
| 时间min | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 88 | 12 |
| 10 | 88 | 12 |
| 20 | 85 | 15 |
| 35 | 50 | 50 |
| 60 | 30 | 70 |
| 65 | 10 | 90 |
| 66 | 88 | 12 |
| 75 | 88 | 12 |
检测结果如图10所示，可以看出杂质C与杂质D分离度只有1.2，小于1.3，未完全分开。
| 名称 | 备注 | 分离度 |
| 愈创木酚甘油醚杂质B | GN-B | N/A |
| 愈创木酚甘油醚 | GN | 4.3 |
| 愈创木酚甘油醚杂质A | GN-A | 4.3 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质B | DN-B | 14.3 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质C | DN-C | 35.7 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质D | DN-D | 1.2 |
| 氢溴酸右美沙芬 | DN | 1.6 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质A | DN-A | 2.1 |
| 氢溴酸右美沙芬杂质F | DN-F | 4.1 |
| 愈创木酚甘油醚杂质C | GN-C | 19.1 |
| 愈创木酚甘油醚杂质D | GN-D | 6.5 |
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (13)
1.同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的方法，其特征在于，所述方法为高效液相色谱法，色谱条件为：
采用Agilent ZORBAX RX-C8色谱柱，以三氟乙酸溶液-乙腈为流动相A，以三氟乙酸溶液-乙腈-甲醇为流动相B进行梯度洗脱，流速为0.6~1.0ml/min，检测波长为275~285nm，柱温为48~52℃；
所述梯度洗脱条件为：
0~10min，流动相A体积比为88%，流动相B体积比为12%；
10min~20min，流动相A体积比为88%~85%，流动相B体积比为12%~15%；
20min~35min，流动相A体积比为85%~68%，流动相B体积比为15%~32%；
35min~60min，流动相A体积比为85%~30%，流动相B体积比为32%~70%；
60min~65min，流动相A体积比为30%~10%，流动相B体积比为70%~90%；
65min~66min，流动相A体积比为10%~88%，流动相B体积比为90%~12%；
66min~75min，流动相A体积比为88%，流动相B体积比为12%。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相A中三氟乙酸溶液和乙腈的体积比为8~10:1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述流动相A中三氟乙酸溶液和乙腈的体积比为9:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相B中三氟乙酸溶液、乙腈和甲醇的体积比为1：4~1：5~9。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述流动相B中三氟乙酸溶液、乙腈和甲醇的体积比为1:2:7。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三氟乙酸溶液中三氟乙酸的体积分数为0.18~0.22%。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述三氟乙酸溶液中三氟乙酸的体积分数为0.2%。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流速为0.8 ml/min，所述检测波长为280nm，柱温为50℃。
9.根据权利要求1~8任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括将供试品溶于流动相A中得到供试品溶液，将供试品溶液注入高效液相色谱仪得到色谱图，而后经测定分析得到杂质含量结果。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述测定分析包括，相对保留时间以氢溴酸右美沙芬的洗脱时间为1.00；按照以下顺序确定辅料峰和杂质峰：
相对保留时间在0.20之前和0.67~0.80之间的为辅料峰，
相对保留时间在0.50~1.10之间的为氢溴酸右美沙芬杂质峰，
相对保留时间在0.50之前和1.10之后的为愈创甘油醚杂质峰。
11.权利要求1~10任一项所述方法在药物杂质检测中的应用，所述药物含有愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述药物包括愈美缓释片。
13.同时测定愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中杂质含量的系统，其特征在于，包括：
样品配制模块，用于将供试品溶于流动相A中得到供试品溶液；
进样模块，用于取放供试品溶液；
检测模块，用于对供试品溶液进行液相色谱检测，所述液相色谱检测条件如权利要求1~8任一项所述；
输出模块，用于输出愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬中的杂质含量，所述杂质含量与液相色谱检测得到的杂质峰面积正相关，所述杂质峰的确定方法如权利要求10所述。
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