CN103228272A - 包含醌和其它抗微生物剂的口腔护理组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述包含醌和一种或多种抗菌剂的组合物及其制备和使用方法。

Description

包含醌和其它抗微生物剂的口腔护理组合物
发明背景
叔丁基氢醌(TBHQ)已作为防腐剂用于不饱和植物油和食用动物脂肪。它也已在工业上用作抑制有机过氧化物自动聚合的稳定剂。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含：醌，醌选自烷基取代的苯醌、卤素取代的苯醌、烷基取代的氢醌和卤素取代的氢醌；和一种或多种抗微生物剂，抗微生物剂选自含锌化合物、含锡化合物、四氢姜黄素、季铵化合物、氯酚及其两种或更多种的组合，其中醌以有效提供抗微生物活性协同增加的量提供。在一些实施方案中，醌为叔丁基氢醌(TBHQ)。
在一些实施方案中，本发明提供治疗口腔疾病或病症的方法，所述方法包括将本文所述的组合物施加到需要的受试者的口腔表面。
在一些实施方案中，本发明提供减少需要的受试者口腔中微生物存在的方法，所述方法包括将有效量的任何本文所述组合物提供到受试者的口腔表面。
一些实施方案提供本文所述组合物用于制造治疗口腔疾病或病症的药物的用途。
发明详述
除非另外说明，应了解，在此和说明书其它地方表达的所有百分比和量均指重量百分比。所给的量基于物质的活性重量。
醌(例如，TBHQ)的抗微生物活性分别比已知的抗微生物剂例如三氯生和氯化鲸蜡基吡啶鎓(“CPC”)低20至60倍。相对于三种普通病原体的TBHQ的MIC显示于表1中。
表1.  TBHQ的最低抑制浓度
细菌 MIC
粘性放线菌(A. viscosus) 62.5ppm
牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis) 62.5ppm
核梭杆菌(F. nucleatum) 62.5ppm
然而，发明人已发现，醌与一种或多种抗菌剂组合可提供给予抗微生物活性协同增加的组合。
本文所用短语“抗微生物活性协同增加”是指抗微生物活性增加大于由剂单独显示的抗微生物活性考虑从两种或更多种剂组合预料的添加剂效果。在一些实施方案中，抗微生物活性协同增加例如由抑制和/或杀死相关生物所需的化合物的较低浓度和/或在平板扩散测定中的较大抑制区域和/或微生物抑制或杀死的较快速率显现。
在一些实施方案中，本发明提供组合物，所述组合物包含：醌，醌选自烷基取代的苯醌、卤素取代的苯醌、烷基取代的氢醌和卤素取代的氢醌；和一种或多种抗微生物剂，抗微生物剂选自含锌化合物、含锡化合物、四氢姜黄素、季铵化合物、氯酚及其两种或更多种的组合，其中醌以有效提供抗微生物活性协同增加的量提供。
在其它实施方案中，所述一种或多种抗微生物剂至少之一选自柠檬酸锌、氧化锌、氯化亚锡、四氢姜黄素、氯化鲸蜡基吡啶鎓和三氯生。在其它实施方案中，所述一种或多种抗微生物剂至少之一以约0.025ppm至约100ppm的浓度存在。在一些实施方案中，醌为TBHQ。
在一些实施方案中，组合物为口腔护理组合物。在一些实施方案中，本发明的口腔组合物可以为漱口剂、含漱剂、洁齿剂、防牙斑组合物或一般抗菌组合物的形式，例如牙齿清洁片剂或溶液的形式。在一些实施方案中，本发明的组合物为半固体或固体的形式，例如牙膏、凝胶洁齿剂、牙粉、牙齿清洁片剂、口香糖或固体糖锭剂等。
一些实施方案提供治疗口腔疾病或病症的方法，所述方法包括将本文所述的组合物施加到需要的受试者的口腔表面。其它实施方案提供本文所述组合物用于制造治疗口腔疾病或病症的药物的用途。在一些实施方案中，口腔疾病或病症选自口臭、牙斑、牙龈炎和牙周病。
在一些实施方案中，本发明提供减少需要的受试者的口腔中微生物存在的组合物和方法。
在一些实施方案中，本文所述组合物包含一种或多种具有活性口腔卫生功能或提供支持功能并且不干扰活性组分功能的组分。活性组分的实例为牙齿增白剂、抗菌剂、磨料或抛光材料、脱敏剂等。支持组分的实例包括表面活性剂、甜味剂、防腐剂、湿润剂、增稠剂等。
醌
本文所用术语“醌”是指环己二烯-1,4-二酮或在不饱和环中包含两个或更多个C—O基团的任何类似化合物。醌可以氢醌(羟基醌)的形式存在，其中一个或多个C=O基团作为C—OH基团存在，或者作为其中一个或多个C=O基团作为C—O*存在的基团。它可作为两种或更多种这些形式的混合物存在，例如，作为苯醌及其相应氢醌的平衡混合物。
(氢)醌的两个C=O基团或C—OH基团可相互处于邻位、间位或对位，优选邻位或对位，更优选对位，例如，在对苯醌(环己二烯-1,4-二酮)或相应对位取代的氢醌HO—Ph—OH中。
醌可例如为苯醌(指任选取代的环己二烯二酮，一般环己二烯-1,4-二酮或环己二烯-1,2-二酮)，或其相应的氢醌，氢醌指具有用两个或更多个—OH基团取代的任选取代的不饱和6-元碳环(一般苯环)的化合物。在一些实施方案中，醌为任选取代的氢醌。如上所述，氢醌可以其中一个或多个C—OH基团作为C—O*存在的自由基的形式存在。
这些化合物可用一个或多个其它基团取代，例如，选自烷基(具体地讲，C1至C6或C1至C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)；烷氧基(具体地讲，C1至C6或C1至C4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基)；卤素，例如氟、氯或溴；硝基—NO2；和胺基—NR2(其中各R独立为氢或烃基)，具体地讲，NH2。具体地讲，醌可以为烷基取代的氢醌或烷基取代的苯醌。它可包括最多四个这些取代基，但可特别用这些基团单或二取代。
在本发明的制剂中，醌可选自未取代的苯醌(具体地讲，对苯醌)、未取代的氢醌(具体地讲，对氢醌)、烷基取代的苯醌和烷基取代的氢醌。在某些情况下，优选醌不为未取代的氢醌。
在一些实施方案中，醌为烷基取代的苯醌或烷基取代的氢醌，或烷基取代的苯醌及其相应氢醌的混合物。在其它实施方案中，醌为烷基取代的氢醌。
氢醌可用一个或多个烷基取代。烷基可以为直链或支链烷基。它可以为或包含环烷基部分。它可包含例如1至12个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1至8个碳原子。特别优选的烷基选自C1至C6烷基，更优选C1至C5烷基，更优选C1至C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
烷基可连接到环己基环的碳原子，或连接到氧原子(因此，代替环己基环上羟基的氢原子)。在一些实施方案中，它连接到碳原子。
在一些实施方案中，氢醌用最多6个烷基取代。在一些实施方案中，氢醌用最多4个烷基取代。在其它实施方案中，氢醌为单或二烷基氢醌。在其它实施方案中，氢醌为单烷基氢醌。
氢醌可用优选在2位存在的一个丁基取代，然而，它可用多于一个丁基取代，例如二或三或四或甚至五个。丁基优选为叔丁基。
氢醌可用两个丁基取代，优选占据2和5位。同样，丁基优选为叔丁基。
替代或附加，氢醌可用一个己基取代，优选为O-取代的己基，例如，代替1-羟基的氢原子。然而，氢醌可用多于一个己基取代，例如，二或三或甚至四个。己基优选为直链己基。
替代或附加，氢醌可用一个甲基取代，甲基可例如存在于2或5位，然而，它可用多于一个甲基取代，例如，二或三或四或甚至五个。它可例如用三个甲基取代，优选存在于2、3和5位。
替代或附加，氢醌可用一个丙基取代，适合为异丙基，优选存在于2位。然而，氢醌可用多于一个丙基取代，例如，二、三、四或甚至五个。丙基同样适合为异丙基。
替代或附加，氢醌可用一、二、三、四或甚至五个乙基取代。
替代或附加，氢醌可用一、二、三或甚至四个戊基(优选叔戊基)取代。
具体地讲，氢醌可用三个甲基和一个己基取代，己基优选代替1-羟基的氢原子，三个甲基优选占据2、3和5位。
术语“氢醌”不意味包括只具有连接到六元烃环的一个OH基团的酚。
这些化合物可用一个或多个烷基取代，具体地讲， C1至C6或C1至C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。替代或附加，它们可用一或多个卤素取代。它们一般不用其它非烷基和非卤素取代基取代，具体地讲，烷氧基，例如，甲氧基。
醌可以为烷基取代的苯醌或烷基取代的氢醌，或烷基取代的苯醌和烷基取代的氢醌的混合物。更优选为烷基取代的氢醌。
在烷基取代的氢醌中，烷基取代基可连接到环己基环的碳原子，或连接到氧原子(因此，代替环己基环上羟基的氢原子)。在一些实施方案中，它连接到碳原子。
在一个实施方案中，氢醌可用三个甲基和一个己基取代，己基优选代替羟基的氢原子，三个甲基优选占据2、3和5位。
氢醌可用一个甲基和一个异丙基取代，优选分别占据5和2位。
具体地讲，氢醌可只用一个叔丁基取代，优选存在于2位。或者，氢醌可用两个丁基取代，优选占据2和5位。在两种情况下，丁基优选为叔丁基。
在某些情况下，优选氢醌不为C6至C9烷基取代的间苯二酚，具体地讲，正己基间苯二酚。
卤素取代的氢醌可用最多四个卤素基团取代，更优选最多三个卤素基团，具体地讲，可以为单或二卤氢醌。卤素基团可以为例如氟、氯、溴或碘，适合为氯或氟，更适合为氯。氢醌可用一个或多个卤素基团和另外一个或多个上述类型烷基取代。
烷基或卤素取代的氢醌可选自2-叔丁基对氢醌(TBHQ)、2,5-二-叔丁基对氢醌、2,5-二-叔戊基对氢醌、2-异丙基对氢醌、2-乙基-二-氢醌、2-甲基对氢醌、4-己基间苯二酚及其混合物。在此情况下，它可以为百里氢醌，这是在2-位用异丙基并且在5-位用甲基取代的对氢醌。在此情况下，它可以为2,3-二氟-/?-氢醌。它可选自TBHQ、2,5-二-叔丁基对氢醌、2-乙基-对氢醌、2-甲基对氢醌、2,5-二-叔戊基对氢醌、百里氢醌、4-己基间苯二酚、2,3-二氟对氢醌及其混合物。具体地讲，它可以为TBHQ，即，在2位用叔丁基取代的对氢醌。
烷基取代的苯醌可用一个或多个烷基取代，烷基如上限定。在一些实施方案中，苯醌上的取代基可连接到环己基环的碳原子。
苯醌可用最多四个烷基取代，具体地讲，可以为单或二烷基苯醌，优选前者。
这种苯醌优选用一个甲基取代，甲基优选存在于2或5位，它可用多于一个甲基取代，例如，二或三或甚至四个。
替代或附加，苯醌优选用一个丙基取代，优选存在于2位，它可用多于一个丙基取代，例如，二或三或甚至四个。丙基优选为异丙基。
具体地讲，苯醌可用一个甲基和一个异丙基取代，优选分别占据5和2位。
苯醌可用一个丁基取代(例如，在2位)，或者用多于一个(例如，二、三或四个)丁基取代。丁基优选为叔丁基。
苯醌可用两个丁基取代，其中之一或优选二者为叔丁基。这些可例如占据2和5位，特别是在苯醌为对苯醌时。它们可供选占据3和5位，特别是在苯醌为邻苯醌时。
替代或附加，苯醌优选用一个乙基取代，优选存在于2位，它可用多于一个乙基取代，例如，二或三或甚至四个。
替代或附加，苯醌可用一、二、三或甚至四个戊基(优选叔戊基)取代。
替代或附加，苯醌可用一、二、三或甚至四个己基取代。
卤素取代的苯醌可用最多四个卤素基团取代，更优选最多三个卤素基团，具体地讲，可以为单或二卤氢醌。卤素基团可以为例如氟、氯、溴或碘，适合为氯或氟，更适合为氯。苯醌可用一个或多个卤素基团并且另外用一个或多个上述类型的烷基取代。
烷基或卤素取代的苯醌可选自2-叔丁基对苯醌(也简称为叔丁基苯醌，或TBBQ)、2,5-二-叔丁基对苯醌、2-乙基-对苯醌、2-甲基对苯醌及其混合物。在此情况下，它可以为百里醌，这是在2-位用异丙基并且在5-位用甲基取代的对苯醌。它可以为2-氯-5-甲基-对苯醌。它可选自TBBQ、2-乙基-对苯醌、2-甲基对苯醌、百里醌、2-氯-5-甲基对苯醌及其混合物。具体地讲，它可以为TBBQ。
在本发明的一个实施方案中，醌为烷基取代的苯醌、氢醌或其混合物。在另一个实施方案中，它选自TBHQ、TBBQ及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，醌可优选不为百里醌或百里氢醌。
在本文中，烷基或卤素取代的醌可以二聚物、低聚物或聚合物的形式存在，其单体单元为以上限定的烷基或卤素取代的醌。它可以为药学上可接受的(术语包括允许用于兽医用途)衍生物的形式，例如盐、络合物或溶剂化物或在给药时或给药后在适当时间回到相关化合物活性形式的所谓“前药”形式或保护形式。然而，醌优选以单一未衍生的醌分子的形式存在。
在根据本发明制备的制剂中使用的醌，具体地讲，百里醌、二百里醌或百里氢醌，理想以分离醌的形式使用(无论是否天然或合成衍生，优选后者)，而不是作为包含多种不同物质的植物提取物的部分。
在一些实施方案中，根据本发明使用的醌为选自TBHQ、TBBQ及其混合物的醌。在一些实施方案中，醌为TBHQ。
本文所述任何成分的抗微生物活性可以常规方式评估，例如，使用以下实施例中所述的试验。
在一些实施方案中，醌以组合物约0.001至约10%重量、约0.005至约5%重量、约0.01至约1%重量或约0.05%重量的浓度存在。在一些实施方案中，醌以约1至约500ppm、约10ppm至约100ppm、约12ppm、约25ppm至约75ppm或约50ppm的浓度存在。在一些实施方案中，醌以约50ppm的浓度存在于组合物中。
为了口腔输药，醌可以剂型配制，例如，包含2mg或更大，优选5或10或20mg或更大活性物质的片剂或胶囊剂。这些剂型可包含最高250mg或者在某些情况下最高100mg活性物质，例如约2至250mg或约10至100mg。
抗微生物药
抗微生物化合物(例如，酚化合物)的非限制实例包括4-烯丙基邻苯二酚、对羟基苯甲酸酯(包括羟苯苄酯、羟苯丁酯、羟苯乙酯、羟苯甲酯和羟苯丙酯)、2-苄基苯酚、丁羟茴醚、丁羟甲苯、辣椒素、香芹酚、甲氧甲酚、丁子香酚、愈创木酚、卤化双酚(包括六氯酚和溴氯酚)、4-己基间苯二酚、8-羟基喹啉及其盐、水杨酸酯(包括水杨酸薄荷酯、水杨酸甲酯和水杨酸苯酯)、苯酚、邻苯二酚、水杨苯胺、麝香草酚、三氯生和单磷酸三氯生。在一个方面，抗微生物酚化合物可以为卤化苯醚，例如三氯生、单磷酸三氯生或2,2'-二羟基-5,5'-二溴苯醚。
其它适合的抗微生物剂包括但不限于铜(II)化合物(例如氯化铜(II)、氟化铜(II)、硫酸铜(II)和氢氧化铜(II))、锌离子源(例如乙酸锌、柠檬酸锌、葡糖酸锌、氨基乙酸锌、氧化锌、硫酸锌和柠檬酸锌钠)、邻苯二甲酸及其盐(例如邻苯二甲酸单钾镁)、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、苯扎氯铵、溴化度米芬、氯化烷基吡啶鎓(例如，氯化鲸蜡基吡啶鎓(CPC)(包括CPC与锌和/或酶的组合)、氯化十四烷基吡啶鎓和氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓)、碘、磺酰胺、双胍(例如，阿来西定、氯己定和氯己定二葡糖酸盐)、哌啶子基衍生物(例如地莫匹醇和辛哌醇)、木兰提取物、葡萄籽提取物、薄荷醇、香叶醇、柠檬醛、桉叶油素、抗生素(例如，力百汀、阿莫西林、四环素、多西环素、米诺环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素和克林霉素)等。可用抗微生物剂的其它说明性列举提供于颁予Gaffar等的美国专利5,776,435，所述专利通过引用结合到本文中。
在一些实施方案中，一种或多种抗微生物剂至少之一以组合物的约0.005%重量至约10%重量、约0.05%重量至约5%重量、约0.1%重量至约2%重量或约0.3%重量的浓度存在。在其它实施方案中，一种或多种抗微生物剂至少之一以有效输送约0.025至约10,000ppm、约0.05至约3000ppm、约2500ppm、约100ppm至约2000ppm、约200ppm至约1000ppm、约0.5至约200ppm、约1至约500ppm、约1ppm、约10至约200ppm、约150ppm、约50至约100ppm、约75ppm、约78ppm的浓度存在于组合物中。在一些实施方案中，一种或多种抗微生物剂至少之一以大于约2500ppm的浓度存在。
组合物
在一些实施方案中，本文所述组合物包含口腔可接受的媒介物或载体。在一些实施方案中，制备媒介物导向制剂输送所需的部位和/或时间。可例如使制剂导向牙龈或牙齿或口腔内的其它区域。它可延迟或另外控制制剂经具体时间释放。
根据本发明制备的制剂可包含已知用于口腔护理、药物或兽医制剂的标准辅料和/或其它添加剂。实例包括调味剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、胶凝剂和表面活性剂以及上述在“Oral Hygiene Products and Practice”(口腔卫生产品和实践)，1988中发现的其它添加剂。
在一些实施方案中，媒介物可包括湿润剂。适合的湿润剂包括甘油、山梨糖醇和聚乙二醇，特别是其混合物。聚乙二醇湿润剂可例如具有200至1000或400至800的分子量，例如，约600。湿润剂可以洁齿剂组合物重量约 1.0%重量至约75.0%重量的量存在。在一些实施方案中，湿润剂以约10至30%重量的量存在。在其它实施方案中，湿润剂以约15至25%重量的量存在。在其它实施方案中，湿润剂以约22%重量的量存在。在一些实施方案中，湿润剂为甘油。
用于牙膏制剂的适合增稠剂包括天然和合成胶和胶体，例如角叉菜胶、黄原胶和羧甲基纤维素钠和黄芪胶；淀粉；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素增稠剂，例如羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠或羧甲基羟乙基纤维素钠；和羧基乙烯基聚合物。适合的无机增稠剂包括胶态二氧化硅、胶态硅酸铝镁、精细二氧化硅和合成锂蒙脱石。也可使用增稠剂的混合物。
用于本文所述组合物的适合表面活性剂可以为阴离子、非离子、阳离子、两性离子、兼性(amphoteric)或两性(ampholytic)表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂为阴离子表面活性剂。适合阴离子表面活性剂的实例包括高级烷基硫酸酯(例如，月桂基硫酸钠)和1,2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯。在一些实施方案中，表面活性剂为月桂基硫酸钠。用于本发明的组合物的其它适合表面活性剂在本领域已知，并且可发现于McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers(清洁剂和乳化剂)。
在本发明的一些实施方案中，组合物为牙膏。在一些实施方案中，牙膏包含磨料或抛光剂。适合的这些剂包括硅质物质(包括凝胶和沉淀，例如，沉淀的非晶水合氧化硅、硅酸铝、硅酸锆、硅胶和胶态二氧化硅)；碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸钙和碳酸氢钠；磷酸盐，例如偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、脱水正磷酸二钙、二水磷酸钙、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、聚偏磷酸钙、正磷酸镁、磷酸三镁和不溶性聚偏磷酸钠；三水氧化铝；煅烧氧化铝；膨润土；复合非晶碱金属铝硅酸盐；和树脂磨料，例如脲和甲醛的颗粒状缩合产物。也可使用此类抛光剂的混合物。磨料或抛光剂不应过多磨损牙釉质或牙本质。在一些实施方案中，磨料为二氧化硅磨料。
在根据本发明制备的制剂采取漱口剂或洁齿剂的形式时，它可例如包含水/醇(例如，水/乙醇)溶液和任选的一种或多种选自例如调味剂、增甜剂、湿润剂、表面活性剂、乳化剂(如有必要)及其混合物的其它成分。适合的湿润剂包括上述湿润剂，具体地讲，甘油和山梨糖醇。也可包括一种或多种另外的抗菌剂。
适合的氟离子源包括水溶性氟化物，例如水溶性碱金属或碱土金属氟化物，例如氟化钠、氟化钾和氟化钡(具体地讲，碱金属氟化物)；铜氟化物，例如氟化亚铜；氟化亚锡；氟硅酸盐，例如氟硅酸钠或氟硅酸铵；氟锆酸盐，例如氟锆酸钠或氟锆酸铵；单氟磷酸盐，例如，单氟磷酸钠或钾；单、二和三铝氟磷酸盐；和氟化焦磷酸盐，例如氟化焦磷酸盐钙钠。在一些实施方案中，氟离子源为单氟磷酸钠。
在本发明的口腔组合物为溶液或液体时，例如漱口剂，口腔可接受的载体一般为水-醇混合物。水-醇的重量比一般为约3:1至20:1，优选约4:1 至10:1。在一些实施方案中，醇为乙醇或异丙醇。
本发明的组合物也可包含脱敏剂，例如氯化锶、硝酸钾或柠檬酸钠-柠檬酸，脱敏剂可以约0.5%重量至约10%重量的量使用。
在一些实施方案中，醌为TBHQ，抗微生物剂为氯化亚锡。在其它实施方案中，醌为TBHQ，抗微生物剂为柠檬酸锌。在其它实施方案中，醌为TBHQ，抗微生物剂为氧化锌。其它实施方案提供其中醌为TBHQ并且抗微生物剂为CPC的组合物。其它实施方案提供包含TBHQ的组合物，并且抗微生物剂为四氢姜黄素。
在一些实施方案中，组合物为双相或两相漱口剂组合物，其中醌存在于第一相，一种或多种抗微生物剂存在于第二相。
本文所用“炎症”或“炎性病症”一般指由组织损伤或破坏引起的局部保护反应，用于破坏、稀释或隔离伤害物质和受伤组织两者。在急性形式，它可表现为疼痛、热、发红、肿胀和功能损失。慢性炎症为慢过程，主要表现为形成新的结缔组织。慢性炎症通常是急性炎症的延续或炎症的延长低级形式(例如，与牙周炎或牙龈炎相关的炎症)，并且通常导致永久性组织损伤。炎症在组织学上包括复杂系列事件，包括微动脉、毛细血管和微静脉的扩张，并伴有增加的渗透性和血流；流体的渗出，包括血浆蛋白；以及白细胞迁入炎性病灶。炎症相当于从细胞释放的提高水平的促炎细胞介质或物质，例如，由于抗原与抗体的作用或抗原与致敏淋巴细胞的作用。
 在某些实施方案中，在口腔组合物与口腔组织接触时，它对发炎的口腔组织提供止痛效果，从而减轻在哺乳动物受试者的口腔组织中的疼痛感觉和敏感性。在某些实施方案中，口腔护理组合物对发炎口腔组织的接触以固定间隔重复。
因此，在一些实施方案中，本文所述组合物可以减少一种或多种炎性细胞介质产生的浓度施加到发炎口腔组织部位。在不同的实施方案中，本文所述组合物独立或同时抑制促炎介质的生成或减少其表达，例如IL-1b、IL-6、PGE2和TNF-α。各相应介质一般在疾病病理中具有不同的机制。
因此，在某些实施方案中，本文所述组合物可补偿先天骨再吸收作用，并抑制由于细胞介质分子超量产生和活性生成骨。以此方式，本发明的某些实施方案提供减少由于经历炎症的患者的创伤和/或感染导致的牙槽骨损失、牙齿损失和下颌骨损伤的方法。
 本领域的技术人员应认识到，细胞介质的完全抑制可能对哺乳动物受试者有害，根据本发明的某些实施方案，不完全阻抑细胞因子的产生。因此，在不同实施方案中，本文所述组合物防止一种或多种炎性介质过量表达(防止慢性疾病的内在机制)，但仍允许足够产生某些合乎需要的介质分子(它们为多效性)，以使内环境稳定和正常细胞功能保持在基础水平。
 口腔组织炎症源包括但不限于细菌感染、外科手术、局部损伤、创伤或坏死、各种系统源或非疾病相关的病因，例如过度侵蚀性口腔卫生习惯或不适当的牙卫生习惯。与炎症细胞介质增强活性相关的口腔疾病、病症和障碍的非限制实例包括牙龈炎、牙周炎、口炎、由于中性白细胞减小症导致的牙齿脱落、牙髓病及其后遗症、口腔粘膜的急慢性溃疡、急性坏死溃疡性牙龈炎、破骨细胞/破牙质细胞介导的再吸收病害、龋齿、延迟伤口愈合、牙周骨损伤以及下颌骨的急慢性骨髓炎。
一些实施方案提供治疗或预防口腔疾病或病症的方法，所述方法包括将前述权利要求中任一项的组合物施加到需要的受试者的口腔表面。在一些实施方案中，口腔疾病或病症为炎性疾病或病症。在一些实施方案中，口腔的炎性疾病或病症选自牙龈炎、牙周炎、口炎、由于中性白细胞减小症导致的牙齿脱落、牙髓病及其后遗症、口腔粘膜的急慢性溃疡、破骨细胞/破牙质细胞介导的再吸收病害、龋齿、延迟伤口愈合、牙周骨损伤以及下颌骨的急慢性骨髓炎。在其它实施方案中，牙龈炎为急性坏死溃疡性牙龈炎。
其它实施方案提供任何本文所述组合物用于制造治疗或预防口腔疾病或病症的方法的药物的用途。
本发明进一步在以下实施例中描述。这些实施例只是说明，不以任何方式限制所述和所要求的本发明的范围。
实施例
实施例1
在单一粘性放线菌生物膜测定中试验TBHQ和一系列活性物质。表2和3(见下)中所述的数据报告为生物膜根除浓度(BEC50)，这是相对于对照观察生物膜生物质大于50%减少所在的最低浓度。表2中所述的数据证明，50ppm浓度的TBHQ不提供大于50%生物膜生物质减少，但50ppm浓度的TBHQ意外地增加柠檬酸锌、氯化亚锡、四氢姜黄素、CPC和三氯生的抗微生物活性。
表2
活性物质 单独活性物质的BEC50(ppm) 活性物质+50ppm TBHQ(ppm)的BEC50
TBHQ (50ppm) 不可检测 N/A
柠檬酸锌 78.1 19.5
氯化亚锡 156.3 39
四氢姜黄素 > 2500 1.22
氯化鲸蜡基吡啶鎓 0.97 < 0.03
三氯生 0.49 < 0.03
表3中所述的数据证明，12.5ppm浓度的TBHQ不提供大于50%生物膜生物质减少，但12.5ppm浓度的TBHQ意外地增加氧化锌的抗微生物活性。
表3
Figure 355145DEST_PATH_IMAGE002
实施例2
本发明的示例性组合物描述于以下表4和表5中。可根据制备口腔护理组合物的已知方法制备这些组合物。例如，通过在混合机中特别混合适量的湿润剂、表面活性剂、香料和水制备载体。然后，可将所需量的醌和抗菌剂加到载体。
表4(以下)中所述的组合物为本发明的一些实施方案的牙膏制剂的实例。
表4
成分 %重量
聚乙二醇 1-5
氟化钠 0.1-0.5
焦磷酸四钠 0.1-1
糖精钠USP 0.1-0.5
水 5-30
CMC钠 0.1-1
湿润剂 30-60
磨料 0-25
月桂基硫酸钠 0.5-2
香料 0.1-2
醌 0.01-1
抗菌剂 0.1-2
表5(以下)中所述的组合物为本发明的一些实施方案的双相漱口剂制剂的实例。
表5
成分 %重量
第一相  
醌 0.001-0.05
葵花油 qs
   
第二相  
焦磷酸四钾 1.1-1.5
焦磷酸四钠 0.4-0.5
抗菌剂 0.01-0.5
糖精钠 0.005-0.05
氟化钠 0.01-0.1
Gantrez S-97 1.5-2.3
羟苯甲酯 0.01-0.5
羟苯丙酯 0.01-0.5
着色剂 0.0001-0.001
甘油 5-10
山梨糖醇溶液(70%) 2.5-10
丙二醇 5-8
聚山梨醇酯20 1-1.5
香料 0.05-0.5
水 qs
实施例3
评价TBHQ在纯溶液中相对于几种炎症细胞因子的抗炎效力。在这些试验中使用人成纤维细胞(HEPM)或人巨噬细胞(U937)细胞。炎症由热杀牙龈卟啉单胞菌(HKPG)引起。用HKPG处理的细胞共培育不同剂量的TBHQ，并观察炎性标记水平。
表6(以下)描述证明TBHQ在不同浓度对PGE2的活性的数据。
表6
样品ID PGE2水平(pg/mL)
未处理 1579
HKPG 1743
TBHQ 62.5 ppm 764
TBHQ 31.2 ppm 1124
TBHQ 15.6 ppm 1249
TBHQ 7.8 ppm 1563
TBHQ 3.9 ppm 1327
TBHQ 1.8 ppm 1378
TBHQ 0.9 ppm 1323
表7(以下)描述证明TBHQ在不同浓度对IL-1b、IL-6和TNF-α的活性的数据。
表7
样品ID IL-1b (pg/mL) IL-6 (pg/mL) TNF-α (pg/mL)
未处理 63 42 15
HKPG 85 1753 194
TBHQ 1 ppm 88 405 198
TBHQ 10 ppm 55 100 68
TBHQ 100 ppm 29 23 7
本文中提到的各专利、专利申请和印刷出版物(包括书籍)全文通过引用结合到本文中。
本领域的技术人员应理解，可在不脱离本发明的精神下对本文所述的实施方案作出很多变化和改进。所有这些变化旨在落在附加权利要求的范围内。

Claims (20)

1. 一种组合物，所述组合物包含：
醌，所述醌选自烷基取代的苯醌、卤素取代的苯醌、烷基取代的氢醌和卤素取代的氢醌；和
一种或多种抗微生物剂，所述抗微生物剂选自含锌化合物、含锡化合物、四氢姜黄素、季铵化合物、氯酚及其两种或更多种的组合；
其中醌以有效提供抗微生物活性协同增加的量提供。
2. 权利要求1的组合物，其中所述一种或多种抗微生物剂至少之一选自柠檬酸锌、氧化锌、氯化亚锡、四氢姜黄素、氯化鲸蜡基吡啶鎓和三氯生。
3. 权利要求1或2的组合物，其中所述一种或多种抗菌剂至少之一为氧化锌。
4. 前述权利要求中任一项的组合物，其中醌选自叔丁基氢醌、叔丁基苯醌及其混合物。
5. 前述权利要求中任一项的组合物，其中醌为叔丁基氢醌。
6. 前述权利要求中任一项的组合物，其中所述一种或多种抗微生物剂至少之一以约100ppm至约2000ppm的浓度存在。
7. 前述权利要求中任一项的组合物，其中所述一种或多种抗菌剂至少之一以约200ppm至约1000ppm的浓度存在。
8. 前述权利要求中任一项的组合物，其中醌以约10ppm至约1000ppm的浓度存在。
9. 前述权利要求中任一项的组合物，其中醌以约50ppm的浓度存在。
10. 前述权利要求中任一项的组合物，其中醌以约12ppm的浓度存在。
11. 前述权利要求中任一项的组合物，其中组合物为口腔护理组合物。
12. 前述权利要求中任一项的组合物，其中组合物为双相漱口剂，其中醌存在于第一相，一种或多种抗微生物剂存在于第二相。
13. 一种治疗或预防口腔疾病或病症的方法，所述方法包括将前述权利要求中任一项的组合物施加到需要的受试者的口腔表面。
14. 权利要求13的方法，其中口腔疾病或病症为炎性疾病或病症。
15. 权利要求14的方法，其中口腔的炎性疾病或病症选自牙龈炎、牙周炎、口炎、由于中性白细胞减小症导致的牙齿脱落、牙髓病及其后遗症、口腔粘膜的急慢性溃疡、破骨细胞/破牙质细胞介导的再吸收病害、龋齿、延迟伤口愈合、牙周骨损伤以及下颌骨的急慢性骨髓炎。
16. 权利要求15的方法，其中牙龈炎为急性坏死溃疡性牙龈炎。
17.17 权利要求1至12的组合物用于制造治疗或预防口腔疾病或病症的方法的药物的用途。
18. 权利要求17的用途，其中口腔疾病或病症为炎性疾病或病症。
19. 权利要求18的用途，其中口腔的炎性疾病或病症选自牙龈炎、牙周炎、口炎、由于中性白细胞减小症导致的牙齿脱落、牙髓病及其后遗症、口腔粘膜的急慢性溃疡、破骨细胞/破牙质细胞介导的再吸收病害、龋齿、延迟伤口愈合、牙周骨损伤以及下颌骨的急慢性骨髓炎。
20. 权利要求19的用途，其中牙龈炎为急性坏死溃疡性牙龈炎。
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