CN103224475A - 一种3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，是以3-脱氢莽草酸甲酯为原料，将3-脱氢莽草酸甲酯与芳基伯胺类化合物在溶剂、催化剂及微波条件下发生缩合-脱水反应，使六元环骨架发生芳构化，从而得到中间体3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物；然后将中间体与三光气在溶剂和缚酸剂存在下，发生缩合反应，得到3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物。本发明采用的原料3-脱氢莽草酸甲酯，是一种非芳香类化合物，可以由莽草酸通过简便方法制备得到，其获取不依赖于化石资源，能实现可持续开发利用，而且本发明的反应时间短、操作简便、无需加压反应装置、后处理方便、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法。
背景技术
苯并噁唑酮结构类型作为药物分子优势结构广泛存在于各类医药精细化学品中。例如：伏杀硫磷(Phosalone)为广谱性二硫代磷酸酯类杀虫杀螨剂(Org.Lett,2010,12(4):812-815)，可用于果树、棉花、水稻、蔬菜、茶树等作物，防治蚜虫、叶螨、木虱、叶蝉、蓟马及鳞翅目、鞘翅目害虫，速效性好，残留量低。氯唑沙宗(Chlorzoxazone)为中枢性肌肉松弛剂(中国新药杂志，1997，6(1):38)，主要作用于中枢神经系统，在脊椎和大脑下皮层区抑制多突反射弧，从而对痉挛性骨骼肌产生肌肉松弛作用，达到止痛的效果，用于各种急、慢性软组织(肌肉、韧带、筋膜)扭伤、挫伤、运动后肌肉劳损所引起的疼痛，以及由中枢神经病变引起的肌肉痉挛、慢性筋膜炎等。以上两种药物分子结构中均存在苯并噁唑酮结构单元。
目前，已报道的苯并噁唑酮类化合物的合成方法主要有以下几种：（1）邻氨基苯酚与碳酸二甲酯(J.Catal,2001,197(1):91-97)、尿素(Tetrahedron Letters,2004,45(39):7205-7208)、二羰基咪唑(Heterocycl.Chem,1982,19(6):1545-1547)、一氧化碳(Tetrahedron Letters,2007,48(28):4845-4848)等反应，这类方法的主要缺点是必须使用金属催化剂和较高的反应压力，而且由于邻氨基苯酚的合成步骤繁多、选择性差，也限制了这类合成方法的应用。（2）水杨酰胺与尿素及次氯酸钠反应(精细化工，1998，15(1):43-45)，这类方法的主要缺点是使用了较为苛刻的反应体系，从而导致底物的应用范围较窄。（3）硝基苯或卤代苯与氯甲酸酯经重排及分子内环合形成苯并噁唑酮结构，这类方法的主要缺点是步骤繁多、反应时间长、总收率较低(Org.Lett,2010,12(4):812-815)。而且，上述这些方法均以芳香类化合物为原料合成苯并噁唑酮类化合物，目前尚无以非芳香类化合物为原料合成苯并噁唑酮类化合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种操作简单、反应时间短、底物适应性广、成本低的以3-脱氢莽草酸甲酯为原料制备3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，包括下述步骤：
（1）3-脱氢莽草酸甲酯（式2）与芳基伯胺类化合物（式3）在溶剂A、催化剂及微波条件下发生缩合、异构化及脱水的串联反应，使六元环骨架发生芳构化；反应完成后将反应液冷却，再将反应液倒入冰水中，迅速搅拌，析出固体，抽滤，干燥，得到中间体3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物；
（2）所述中间体3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物与三光气（简称BTC）在溶剂B和缚酸剂存在下，发生缩合反应；然后过滤，浓缩，重结晶，得到3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物（式1）。
其中，ArNH2为无取代、单取代或多取代的芳基伯胺类化合物；所述单取代或多取代的取代基包括但不限于：H、CH3、OCH3、CF3、I、Br、Cl、F、NO2、COOR’、COR’，R’为C1～C6的直链或支链烷烃。
步骤1中，芳基伯胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0:1.0～1.2，优选摩尔比为1.0:1.1。芳基伯胺类化合物与催化剂的摩尔比为1.00:0.01～0.10，优选摩尔比为1.00:0.05。
步骤1中，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、正丙醇或N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
步骤1中，所述催化剂为质子酸，优选对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或硫酸，更优选对甲苯磺酸。
步骤1中，所述微波条件的温度为90～180℃，优选温度为120-160℃；所述反应的时间为3～20min,优选反应时间为5～15min。
步骤2中，芳基伯胺类化合物与三光气的摩尔比为1.0:1.0～1.2，优选摩尔比为1.0:1.0～1.1。三光气与缚酸剂的摩尔比为1.0:3.0～6.0，优选1.0:3.0～4.0。
步骤2中，所述溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙腈；优选二氯甲烷或四氢呋喃。
步骤2中，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺或吡啶，优选三乙胺。
步骤2中，所述缩合反应的温度为0～30℃，优选温度为0～20℃；反应的时间为3～8h,优选反应时间为4～6h。
步骤2中，所述过滤时，滤液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层用干燥剂干燥。
步骤2中，所述重结晶采用乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚、乙醇-水、甲醇-水，优选采用乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
（1）本发明采用的原料3-脱氢莽草酸甲酯，是一种非芳香类化合物，可以由莽草酸通过简便方法制备得到，其获取不依赖于化石资源，能实现可持续开发利用。
（2）本发明的反应时间短、操作简便、无需加压反应装置、后处理方便、收率高。
（3）本发明采用微波辅助方法，清洁、环保、能耗小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：3-苯基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g,5.0mmol)、苯胺(0.47g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入于微波反应瓶中。上述体系于微波反应器中130℃下反应10min,TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤、干燥后得到中间体3-苯胺基-4-羟基苯甲酸甲酯，然后将该中间体投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h,TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色片状结晶3-苯基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.20g，收率：89%。m.p.138～140℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.85(dd,J1=8.60Hz,J2=1.60Hz,1H),7.63(d,J=4.00Hz,4H),7.57(d,J=8.40Hz,1H),7.53(m,1H),7.44(d,J=1.60Hz,1H),3.81(s,3H);MS(EI):m/z=269[M]+,238[M-OCH3]+,210[M-COOCH3]+,194,166。
实施例2：3-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.62g,5.0mmol)、甲酸(9.36μl,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中150℃下反应5min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(4-甲氧基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入氯仿(20ml)、三乙胺(4.18ml，30mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的氯仿溶液，滴加完毕，室温下反应6h,TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，反萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色结晶3-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.41g，收率：94%。m.p.124～126℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.84(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.54-7.57(m,3H),7.36(d,J=1.60Hz,1H),7.16(dd,J1=6.80Hz,J2=2.00Hz,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H);MS(EI):m/z=299[M]+,284[M-CH3]+,268[M-OCH3]+,240[M-COOCH3]+,196。
实施例3：3-(4-甲基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.12g,6.0mmol)、对甲苯胺(0.54g,5.0mmol)、乙酸(14.30μl,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃下反应8min,TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(4-甲基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入乙腈(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温下反应6h，TLC检测反应完成，过滤，旋蒸除去溶剂，后加入二氯甲烷(20ml)，用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色针状结晶3-(4-甲基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.27g，收率：90%。m.p.124～126℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.85(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.56(d,J=8.40Hz,1H),7.51(d,J=8.00Hz,2H),7.43(d,J=8.40Hz,2H),7.40(d,J=1.60Hz,1H),3.81(s,3H),2.40(s,3H);MS(EI):m/z=283[M]+,252[M-OCH3]+,224[M-COOCH3]+,180,152。
实施例4：3-(4-碘苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.12g,6.0mmol)、4-碘苯胺(1.10g,5.0mmol)、浓硫酸(13.32μl,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中150℃下反应6min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(4-碘苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入四氢呋喃(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.78g,6mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，室温下反应6h，TLC检测反应完成，过滤，旋蒸除去溶剂，后加入二氯甲烷(20ml)，用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得灰白色固体3-(4-碘苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.84g，收率：93%。m.p.169～171℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.00(d,J=8.40Hz,2H),7.86(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.57(d,J=8.40Hz,1H),7.48(d,J=1.60Hz,1H),7.46(d,J=8.40Hz,2H),3.82(s,3H);MS(EI):m/z=395[M]+,364[M-OCH3]+,182,153,105。
实施例5：3-(4-溴苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、4-溴苯胺(0.86g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.01g,0.05mmol)、二乙二醇(5ml)置于反应瓶中,上述体系于微波反应器中160℃下反应5min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(4-溴苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、碳酸钾(2.76g，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h，TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体3-(4-溴苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.46g，收率：84%。m.p.168～170℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.83-7.88(m,3H),7.62(dd,J1=6.80Hz,J2=2.00,2H),7.58(d,J=8.40Hz,1H),7.48(d,J=1.60Hz,1H),3.82(s,3H);MS(EI):m/z=349[M+2]+,347[M]+,318,316[M-OCH3]+,274,272,181,155。
实施例6：3-(4-氯苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.06g,5.7mmol)、4-氯苯胺(0.64g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、聚乙二醇-200(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中160℃下反应3min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(4-氯苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、碳酸钠(2.12g,20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h，TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)，饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色片状结晶3-(4-氯苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.21g，收率：80%。m.p.144～146℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.86(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60,1H),7.66-7.72(m,4H),7.57(d,J=8.40Hz,1H),7.47(d,J=1.60Hz,1H),3.82(s,3H);MS(EI):m/z=305[M+2]+,303[M]+,274,272[M-OCH3]+,246,244[M-COOCH3]+,230,228,200。
实施例7：3-(4-氟苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、4-氟苯胺(0.56g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.10g,0.50mmol)、聚乙二醇-400(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中180℃下反应5min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(4-氟苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、碳酸铯(4.88g，15mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h,TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体3-(4-氟苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.08g，收率：75%。m.p.﹥200℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.86(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60,1H),7.69-7.73(m,2H),7.58(d,J=8.40Hz,1H),7.46-7.50(m,1H),7.41(d,J=1.60Hz,1H),3.82(s,3H);MS(EI):m/z=287[M]+,256[M-OCH3]+,228[M-COOCH3]+,212,200,184。
实施例8：3-(4-乙酰基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、4-乙酰基苯胺(0.68g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、正丙醇(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中90℃下反应20min,TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(4-乙酰基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、吡啶(1.21ml，15mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h,TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体3-(4-乙酰基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.09g，收率：70%。m.p.﹥200℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.19(d,J=8.40Hz,2H),7.88(dd,J1=8.40Hz,J2=1.20,1H),7.81(d,J=8.40Hz,2H),7.60(d,J=8.40Hz,1H),7.56(d,J=1.20Hz,1H),3.82(s,3H),2.65(s,3H);MS(EI):m/z=311[M]+,296[M-CH3]+,280[M-OCH3]+,237,209。
实施例9：3-(4-硝基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.08g,5.8mmol)、4-硝基苯胺(0.69g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、三乙二醇(5ml)置于反应瓶中，上述体系于微波反应器中180℃下反应7min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(4-硝基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h,TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得淡黄色固体3-(4-硝基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.11g，收率：71%。m.p.﹥200℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.48(dd,J1=6.80Hz,J2=2.0,2H),7.96(dd,J1=6.80Hz,J2=2.0Hz,2H),7.90(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.64(d,J=1.60Hz,1H),7.62(d,J=8.40Hz,1H),3.83(s,3H);MS(EI):m/z=314[M]+,283[M-OCH3]+,255[M-COOCH3]+,237,209。
实施例10：3-(2-甲基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.09g,5.9mmol)、邻甲苯胺(0.54g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)于反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃下反应6min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(2-甲基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h，TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重得结晶白色固体3-(2-甲基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.15g，收率：81%。m.p.138～140℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.86(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60,1H),7.60(d,J=8.40Hz,1H),7.50-7.55(m,3H),7.42-7.46(m,1H),7.13(d,J=1.60Hz,1H),3.79(s,3H),2.15(s,3H);MS(EI):m/z=283[M]+,252[M-OCH3]+,224[M-COOCH3]+,196,168。
实施例11：3-(2-氯苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、2-氯苯胺(0.64,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、二甲基亚砜(5ml)置于反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃下反应8min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(2-氯苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml,20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，10℃下反应8h，TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶白色固体3-(2-氯苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.21g，收率：80%。m.p.152～154℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.88(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60,1H),7.80-7.85(m,2H),7.60-7.69(m,3H),7.19(d,J=1.20Hz,1H),3.79(s,3H);MS(EI):m/z=305[M+2]+,303[M]+,274,272[M-OCH3]+,244[M-COOCH3]+,228,200,75。
实施例12：3-(2-甲氧基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、2-甲氧基苯基(0.62g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N-甲基吡咯烷酮(5ml)置于反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃下反应8min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(2-甲氧基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入氯仿(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的氯仿溶液，滴加完毕，30℃下反应3h，TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶白色针状晶体3-(2-甲氧基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.27g，收率：85%。m.p.164～166℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.84(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60,1H),7.56-7.60(m,3H),7.33(d,J=8.40Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),3.79(s,3H),3.78(s,3H);MS(EI):m/z=299[M]+,268[M-OCH3]+,240[M-COOCH3]+,212,196,77。
实施例13：3-(2,5-二氯苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、2,5-二氯苯胺(0.81g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)置于反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃下反应8min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(2,5-二氯苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应5h,TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶白色固体3-(2,5-二氯苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.18g，收率：70%。m.p.182～184℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.04(d,J=2.40Hz,1H)7.88(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60,1H),7.85(d,J=8.80Hz,1H),7.76(dd,J1=8.40Hz,J2=2.80,1H),7.63(d,J=8.40Hz,1H),7.31(d,J=1.60Hz,1H),3.80(s,3H);MS(EI):m/z=341[M+4]+,339[M+2]+,337[M]+,310,308,306[M-OCH3]+,280，278[M-COOCH3]+,243。
实施例14：3-(2,4,6-三甲基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、2,4,6-三甲基苯胺(0.68g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)置于反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃下反应9min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(2,4,6-三甲基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应8h，TLC检测反应完成，过滤，反应液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶白色固体3-(2,4,6-三甲基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.17g，收率：75%。m.p.164～166℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.47(d,J=8.20Hz,1H)7.25(dd,J1=8.20Hz,J2=2.00,1H),6.98(s,1H),7.60(d,J=2.00,1H),3.70(s,1H),2.26(s,1H),2.04(s,6H);MS(EI):m/z=311[M]+,285,268,224。
实施例15：3-(2,6-二乙基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、2,6-二乙基苯胺(0.75g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)置于反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃下反应7min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(2,6-二乙基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.78g,6mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，30℃下反应3h，TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶白色固体3-(2,6-二乙基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.14g，收率：70%。m.p.173～175℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.49(d,J=8.40Hz,2H)7.21-7.28(m,3H),6.63(d,J=1.60Hz,1H),3.71(s,3H),2.46-2.52(m,4H),1.01(t,6H);MS(EI):m/z=325[M]+,294[M-OCH3]+,266[M-COOCH3]+,238,224。
实施例16：3-(3-甲氧羰基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、间氨基苯甲酸甲酯(0.76g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)置于反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃下反应8min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(3-甲氧羰基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h，TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶白色固体3-(3-甲氧羰基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.06g，收率：65%。m.p.﹥200℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.21(s,1H),8.09(d,J=7.60Hz,1H),7.95(d,J=0.80Hz,1H),7.87(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.79(t,1H),7.58(d,J=8.40Hz,1H),7.46(d,J=1.20Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H);MS(EI):m/z=327[M]+,296[M-OCH3]+,268[M-COOCH3]+,236,224。
实施例17：3-(3-三氟甲基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、间三氟甲基苯胺(0.81g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)置于反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃下反应8min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(3-三氟甲基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h，TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得灰白色固体3-(3-三氟甲基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.04g，收率：62%。m.p.128～130℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.08(s,1H),7.99(d,J=7.60Hz,1H),7.86-7.93(m,3H),7.60(d,J=8.40Hz,1H),7.48(d,J=1.60Hz,1H),3.82(s,3H);MS(EI):m/z=337[M]+,306[M-OCH3]+,278[M-COOCH3]+,234,222。
实施例18：3-(3-甲苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、间甲苯胺(0.54g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)置于反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃下反应8min，TLC检测反应完成。将反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(3-甲基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h,TLC检测反应完成，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体3-(3-甲基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.19g，收率：84%。m.p.114～116℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.84(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.56(d,J=8.40Hz,1H),7.51(t,1H),7.40-7.44(m,3H),7.35(d,J=7.60Hz,1H),3.81(s,3H),2.39(s,3H);MS(EI):m/z=_283[M]+,252[M-OCH3]+,224[M-COOCH3]+,180。
实施例19：3-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、间硝基苯胺(0.69g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入于反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃下反应8min，TLC检测反应完成。将反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(3-硝基苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入THF(20ml)、三乙胺(2.79ml，20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的THF溶液，滴加完毕，室温下反应6h,TLC检测反应完成，过滤，旋蒸除去溶剂，产物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体3-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.04g，收率：66%。m.p.﹥200℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.53(t,1H),8.35-8.39(m,1H),8.12-8.15(m,1H),7.93(t,1H),7.88(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.60(d,J=8.40Hz,1H),7.57(d,J=1.60Hz,1H),3.82(s,3H);MS(EI):m/z=314[M]+,283[M-OCH3]+,255[M-COOCH3]+,237,76。
实施例20：3-(3-氯苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、间氯苯胺(0.64g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃下反应5min，TLC检测反应完成。反应液冷却后倾入冰水中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤得中间体3-(3-氯苯胺基)-4-羟基苯甲酸甲酯；该中间体经干燥后投入50ml反应瓶中，并向反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(2.79ml,20mmol)，冰浴下逐滴滴加4ml溶有三光气(1.48g,5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温下反应6h，TLC检测反应完成，过滤，反应液用饱和碳酸氢钠(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体3-(3-氯苯基)-5-甲氧羰基苯并噁唑酮1.10g，收率：73%。m.p.145～147℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm7.86(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.79(d,J=1.60Hz,1H),7.58-7.70(m,4H),7.47(d,J=1.60Hz,1H),3.82(s,3H);MS(EI):m/z=305[M+2]+,303[M]+,274,272[M-OCH3]+,244[M-COOCH3]+,200。
Claims (10)
1.一种3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）3-脱氢莽草酸甲酯与芳基伯胺类化合物在溶剂A、催化剂及微波条件下发生缩合、异构化及脱水的串联反应；反应完成后将反应液冷却，再将反应液倒入冰水中，迅速搅拌，析出固体，抽滤，干燥，得到中间体3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物；
（2）所述中间体3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物与三光气在溶剂B和缚酸剂存在下，发生缩合反应；然后过滤，浓缩，重结晶，得到3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，芳基伯胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0:1.0～1.2，芳基伯胺类化合物与催化剂的摩尔比为1.00:0.01～0.10。
3.根据权利要求1所述的3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、正丙醇或N-甲基吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述催化剂为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或硫酸。
5.根据权利要求1所述的3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述微波条件的温度为90～180℃，所述反应的时间为3～20min。
6.根据权利要求1所述的3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于：芳基伯胺类化合物与三光气的摩尔比为1.0:1.0～1.2，三光气与缚酸剂的摩尔比为1.0:3.0～6.0。
7.根据权利要求1所述的3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙腈。
8.根据权利要求1所述的3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺或吡啶。
9.根据权利要求1所述的3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述缩合反应的温度为0～30℃，反应的时间为3～8h。
10.根据权利要求1所述的3-芳基-5-甲氧羰基苯并噁唑酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述重结晶采用乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚、乙醇-水、甲醇-水。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130731 |