CN103288769B - 一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，是3-脱氢莽草酸甲酯与芳基伯胺类化合物在有机溶剂A中、催化剂存在及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，然后冰浴下向反应体系中加入缚酸剂并逐滴滴加溶有氯乙酰氯的有机溶剂B，然后升温进行缩合反应，得到4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物。本发明采用的原料3-脱氢莽草酸甲酯，是一种非芳香类化合物，可以由可再生生物质资源莽草酸通过简便方法制得，其获取不依赖于化石资源，能实现可持续开发利用；而且本发明采用一锅煮及微波辅助方法，操作简便、反应时间短、收率高；且反应过程清洁环保、能耗小。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法。
背景技术
苯并噁嗪酮结构类型作为药物分子优势结构（Privileged scaffolds）广泛存在于农药、医药产品以及生物活性分子中。例如：丙炔氟草胺（Flumioxazin）作为芽后非选择性除草剂，具有高效、低毒、易降解等特点，丙炔氟草胺经幼芽和叶片吸收，用于土壤处理可有效防除一年生阔叶杂草和部分禾本科杂草，而且对后茬作物安全，可用于大豆、花生等作物的除草（世界农药,2011,33(2):27-29）。SB-649915是SSRI-5-HT1A受体拮抗剂，有望开发为一种治疗抑郁症的药物（Org.Pro.Res.Dev.,2012,16(10),1626-1634）。以上药物及生物活性分子结构中均存在苯并噁嗪酮结构单元。
目前，已报道的苯并噁嗪酮类化合物的合成方法主要有以下几种：（1）邻氨基苯酚与单乙基富马酰氯间的亲核取代及迈克尔加成反应（Eur.J.Med.Chem.,2006,41(12):1398-1404）。（2）邻氨基苯酚与氯乙酰氯（Org.Pro.Res.Dev.,2012,16(10):1626-1634）、溴乙酸酯（Tetrahedron，2006,62:4635-4642）等卤代物反应合成苯并噁嗪酮结构。由于邻氨基苯酚的合成步骤繁多、选择性差，限制了上述两类合成方法的应用。（3）邻卤代苯酚与氯乙酰氯在铜及配体催化下经亲核取代反应及分子内的乌尔曼反应合成苯并噁嗪酮类化合物，但这种方法采用重金属催化、需要较长的反应时间（Org.Biomol.Chem., 2009,7(19):4067-4073）。（4）邻卤代苯酚与氯乙酰氯、伯胺经Smiles重排合成苯并噁嗪酮结构，但这种方法步骤繁多、总收率较低（Tetrahedron Lett.,2008,49(23):3827-3830）。而且，上述方法均以芳香类化合物为原料经多步反应合成苯并噁嗪酮类化合物。目前，尚无以非芳香类化合物为原料制备苯并噁嗪酮类化合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种操作简便、反应时间短、底物适应性广、成本低的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，包括下述步骤：
（1）3-脱氢莽草酸甲酯（结构式2）与芳基伯胺类化合物（结构式3）在有机溶剂A中、催化剂存在及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到中间体3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物（结构式4）；
（2）冰浴下向反应体系中加入缚酸剂并逐滴滴加溶有氯乙酰氯的有机溶剂B，然后升温进行缩合反应，反应完毕，将反应液倒入饱和食盐水中搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤，干燥；或经萃取，重结晶，得到4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物（结构式1）。
步骤1中，所述反应温度为90～180℃，优选反应温度为120～160℃；微波条件功率为160～640W,优选功率为240～400W；所述反应时间为3～20min,优选反应时间为5～15min；所述的有机溶剂A包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，优选N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；所述催化剂为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸等质子酸，优选对甲苯磺酸。
步骤2中，所述反应温度为0～60℃；反应时间为1～6h,优选反应时间为2～4h；溶有氯乙酰氯的有机溶剂B包括但不限于四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿等，优选乙腈；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺等，优选碳酸钾、碳酸铯。
所述芳基伯胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0:1.0～1.2，优选摩尔比为1.0:1.1；芳基伯胺类化合物与催化剂的摩尔比为1.0:0.05～0.10，优选摩尔比为1.00:0.05；芳基伯胺类化合物与氯乙酰氯的摩尔比为1.0:1.0～3.0，优选摩尔比为1.0:2.4；氯乙酰氯与缚酸剂的摩尔比为1.0:2.0～4.0，优 选1.0:2.5。
所述重结晶采用的有机溶剂包括但不限于：乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚等，优选二氯甲烷-石油醚。
所述3-脱氢莽草酸甲酯可以用3-脱氢莽草酸乙酯、3-脱氢莽草酸丙酯来替换，并可取得相同结果。所述氯乙酰氯可以用溴乙酰溴来替换，并可取得相同结果。因此基于上述替换反应原料的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法亦包含在本发明中。
本发明的合成路线如下：
其中，ArNH2（结构式3）为无取代、单取代或多取代的芳基伯胺类化合物；所述单取代或多取代的取代基包括但不限于：CH3、CH3CH2、OCH3、CF3、I、Br、Cl、F、NO2、COOR’、COR’，R’为C1～C6的直链或支链烷烃。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
（1）本发明采用的原料3-脱氢莽草酸甲酯，是一种非芳香类化合物，可以由莽草酸通过简便方法制备得到，其获取不依赖于化石资源，能实现可持续开发利用。本发明首次实现了以非芳香类化合物为起始原制备4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物。
（2）本发明采用一锅煮的方法制备4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物，反应时间短、操作简便、后处理方便、收率高；且反应清洁、环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：4-苯基-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(0.93g,5.0mmol)、苯胺(0.47g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入微波反应瓶中。上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应10min，TLC检测苯胺反应完全，得到中间体3-苯胺基-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反 应。反应体系冷却后，冰浴下向反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色针状固体4-苯基-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.24g，收率：88%。m.p.161～163℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.60(m,3H),7.53(m,1H),7.37(d,J=7.60Hz,1H),7.18(d,J=8.40Hz,1H),6.85(d,J=1.60Hz,1H),4.92(s,2H),3.69(s,3H);MS(EI):m/z=283[M]+,252[M-OCH3]+,224[M-COOCH3]+,198,178,77.
实施例2：4-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.62g,5.0mmol)、甲酸(9.36μl,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中150℃、微波功率400W下反应5min，TLC检测4-甲氧基苯胺反应完全，得到中间体3-（4`-甲氧基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.43g,收率：92%。m.p.151～153℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.60(dd,J1=8.00Hz,J2=2.00Hz,1H),7.27(dd,J1=6.80Hz,J2=2.40Hz,2H),7.16(d,J=8.40Hz,1H),7.12(dd,J1=6.80Hz,J2=2.40Hz,2H),6.90(d,J=2.00Hz,1H),4.89(s,2H),3.83(s,3H),3.71(s,3H);MS(EI):m/z=313[M]+,284,256,228,178,77.
实施例3：4-(4-甲基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.12g,6.0mmol)、对甲苯胺(0.54g,5.0mmol)、乙酸(14.30μl,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应8min，TLC检测对甲苯胺反应完全，得到中间体3-（4`-甲基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并 逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(4-甲基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.34g,收率：90%。m.p.174～176℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.60(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.39(d,J=8.00Hz,2H),7.23(d,J=8.40Hz,2H),7.16(d,J=8.40Hz,2H),6.88(d,J=2.00Hz,1H),4.90(s,2H),2.40(s,3H);MS(EI):m/z=297[M]+,268,266[M-OCH3]+,240,178,77.
实施例4：4-(4-碘苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.08g,5.8mmol)、4-碘苯胺(1.10g,5.0mmol)、浓硫酸(13.32μl,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中，上述体系于微波反应器中140℃、微波功率240W下反应6min，TLC检测4-碘苯胺反应完全，得到中间体3-（4`-碘苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得灰白色固体4-(4-碘苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.82g，收率：89%。m.p.165～167℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.96(d,J=8.80Hz,2H),7.62(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.20(d,J=8.40Hz,2H),7.17(d,J=8.40Hz,2H),6.86(d,J=2.00Hz,1H),4.90(s,2H),3.72(s,3H);MS(EI):m/z=409[M]+,380,316,77.
实施例5：4-(4-溴苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g,5.5mmol)、4-溴苯胺(0.86g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.10g,0.50mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率400W下反应5min，TLC检测4-溴苯胺反应完全，得到中间体3-（4`-溴苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐 水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得灰白色固体4-(4-溴苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.54g，收率：85%。m.p.166～168℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.80(dd,J1=6.80Hz,J2=2.00Hz,2H),7.60(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.36(dd,J1=6.80Hz,J2=2.00Hz,2H),7.18(d,J=8.40Hz,1H),6.85(d,J=2.00Hz,1H),4.91(s,2H),3.71(s,3H);MS(EI):m/z=363[M+2]+,361[M]+,332[M-OCH3]+,178,77.
实施例6：4-(4-氯苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、4-氯苯胺(0.64g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.10g,0.50mmol))、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应6min,TLC检测4-氯苯胺反应完全，得到中间体3-（4`-氯苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(4-氯苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.27g，收率：80%。m.p.156～158℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.67(d,J=8.80Hz,2H),7.63(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.43(d,J=8.80Hz,2H),7.19(d,J=8.40Hz,1H),6.85(d,J=2.00Hz,1H),4.91(s,2H),3.71(s,3H);MS(EI):m/z=319[M+2]+,317[M]+,286[M-OCH3]+,240,178,75.
实施例7：4-(4-氟苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、4-氟苯胺(0.56g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.10g,0.50mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应8min,TLC检测4-氟苯胺反应完全，得到中间体3-（4`-氟苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(4-氟苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.10g，收率：73%。 m.p.140～142℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.62(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.44(d,J=6.80Hz,4H),7.18(d,J=8.40Hz,1H),6.84(d,J=1.60Hz,1H),4.91(s,2H),3.71(s,3H);MS(EI):m/z=301[M]+,270[M-OCH3]+,216,178,75.
实施例8：4-(4-乙酰基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、对氨基苯乙酮(0.68g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N-甲基吡咯烷酮(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中180℃、微波功率240W下反应3min,TLC检测对氨基苯乙酮反应完全，得到中间体3-（4`-乙酰基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(4-乙酰基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.22g，收率：75%。m.p.160～162℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm8.16(d,J=8.40Hz,2H),7.63(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.55(d,J=8.40Hz,2H),7.21(d,J=8.40Hz,1H),6.85(d,J=2.00Hz,1H),4.93(s,2H),3.70(s,3H);MS(EI):m/z=325[M]+,294[M-OCH3]+,254,178,77.
实施例9：4-(4-硝基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、4-硝基苯胺(0.69g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、二甲基亚砜(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中180℃、微波功率240W下反应3min,TLC检测4-硝基苯胺反应完全，得到中间体3-（4`-硝基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(4-硝基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.28g，收率：78%。m.p.183～185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm8.44(d,J=8.80Hz, 2H),7.72(d,J=8.80Hz,2H),7.66(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.22(d,J=8.40Hz,1H),6.86(d,J=2.00Hz,1H),4.94(s,2H),3.70(s,3H);MS(EI):m/z=328[M]+,297[M-OCH3]+,269[M-COOCH3]+,178,77.
实施例10：4-(2-甲基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、邻甲苯胺(0.54g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率160W下反应10min,TLC检测邻甲苯胺，得到中间体3-（2`-甲基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应完全。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(2-甲基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.26g，收率：85%。m.p.93～95℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.63(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.45(m,3H),7.29(d,J=7.60Hz,1H),7.20(d,J=8.40Hz,1H),6.73(d,J=2.00Hz,1H),4.95(q,2H),3.69(s,3H),2.02(s,3H);MS(EI):m/z=297[M]+,268[M-OCH3]+,240[M-COOCH3]+,178,77.
实施例11：4-(2-氯苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、2-氯苯胺(0.64,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应8min,TLC检测2-氯苯胺反应完全，得到中间体3-（2`-氯苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到40℃，反应6h。TLC检测反应完毕，将反应液倾入80ml饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机层，水洗，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体4-(2-氯苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.24g，收率：78%。m.p.106～108℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.77(m,1H)，7.65(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.61(m,3H),7.22(d,J=8.40Hz,1H),6.74(d,J=2.00Hz,1H),4.97(s,2H), 3.71(s,3H);MS(EI):m/z=317[M]+,286[M-OCH3]+,240,178,75.
实施例12：4-(2-甲氧基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、2-甲氧基苯基(0.62g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应8min,TLC检测2-甲氧基苯胺反应完全，得到中间体3-（2`-甲氧基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的氯仿溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到50℃，反应6h。TLC检测反应完毕，将反应液倾入80ml饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机层，水洗，干燥，旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色固体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.36g,收率：87%。m.p.148～150℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.60(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H)，7.53(m,1H),7.33(dd,J1=8.00Hz,J2=1.60Hz,1H),7.28(dd,J1=8.00Hz,J2=0.80Hz,1H),7.14(m,2H),6.83(d,J=8.40Hz,1H),4.91(s,2H),3.70(s,6H);MS(EI):m/z=313[M]+,282[M-OCH3]+,254[M-COOCH3]+,178,75.
实施例13：4-(2,5-二氯苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、2,5-二氯苯胺(0.81g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应10min,TLC检测2,5-二氯苯胺反应完全，得到中间体3-（2`，5`-二氯苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸铯(6.51g,20mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(2,5-二氯苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.26g,收率：72%。m.p.136～138℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.85(d,J=2.40Hz,1H),7.82(d,J=8.80Hz,1H),7.71(dd,J1=8.80Hz,J2=2.40Hz, 1H),7.67(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.23(d,J=8.40Hz,1H),6.75(d,J=2.00Hz,1H),4.95(q,2H)，3.73(s,3H);MS(EI):m/z=351[M]+,320[M-OCH3]+,316,178,75.
实施例14：4-(2,4,6-三甲苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、2,4,6-三甲基苯胺(0.68g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率640W下反应9min,TLC检测2,4,6-三甲基苯胺反应完全，得到中间体3-（2`，4`，6`-三甲苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入三乙胺(2.79ml,20mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(2,4,6-三甲苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮0.98g,收率：60%。m.p.120～122℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.63(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.21(d,J=8.40Hz,1H),7.10(s,2H),6.71(d,J=2.00Hz,1H),4.98(s,2H),3.71(s,3H),2.32(s,3H),1.95(s,6H);MS(EI):m/z=325[M]+,294[M-OCH3]+,266[M-COOCH3]+,238,77.
实施例15：4-(2-溴苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、2-溴苯胺(0.86g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应8min,TLC检测2-溴苯胺反应完全，得到中间体3-（2`-溴苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(3.31g,24mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(2-溴苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.45g,收率：80%。m.p.81～83℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.91(dd,J1=8.40Hz,J2= 1.20Hz,1H)，7.63-7.67(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.23(d,J=8.40Hz,1H),6.71(d,J=2.00Hz,1H),4.96(s,2H),3.70(s,3H);MS(EI):m/z=363[M+2]+,361[M]+,332[M-OCH3]+,282,75.
实施例16：4-(3-甲氧羰基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、间氨基苯甲酸甲酯(0.76g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应8min,TLC检测间氨基苯甲酸甲酯反应完全，得到中间体3-（3`-甲氧羰基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(6.63g，48mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(3-甲氧羰基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.19g,收率：70%。m.p.119～121℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm8.11(d,J=8.00Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(t,1H),7.69(d,J=8.00Hz,1H),7.62(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.19(d,J1=8.40Hz,1H),6.79(d,J=1.60Hz,1H),4.93(s,2H),3.87(s,3H),3.69(s,3H);MS(EI):m/z=341[M]+,310[M-OCH3]+,282[M-COOCH3]+,178,77.
实施例17：4-(3-三氟甲基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、间三氟甲基苯胺(0.81g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应8min,TLC检测间三氟甲基苯胺反应完全，得到中间体3-（3`-三氟甲基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(6.63g，48mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到40℃，反应4h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得灰白色固体4-(3-三氟甲基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 1.19g,收率：68%。m.p.108～110℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.88(m,3H),7.74(d,J=8.40Hz,1H),7.63(dd,J1=8.40Hz,J2=1.60Hz,1H),7.20(d,J=8.40Hz,1H),6.80(d,J=1.60Hz,1H),4.93(s,2H),3.71(s,3H);MS(EI):m/z=351[M]+,320[M-OCH3]+,292[M-COOCH3]+,178,77.
实施例18：4-(3-甲基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、间甲基苯胺(0.54g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中90℃、微波功率240W下反应20min,TLC检测间甲苯胺反应完全，得到中间体3-（3`-甲基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(3.31g,24mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(3-甲苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.26g,收率：85%。m.p.137～139℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.60(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.48(t,1H),7.34(d,J=8.00Hz,1H),7.15(t,3H),6.88(d,J=2.00Hz,1H),4.91(s,2H),3.70(s,3H),2.37(s,3H);MS(EI):m/z=297[M]+,266[M-OCH3]+,238[M-COOCH3]+,178,77.
实施例19：4-(3-硝基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、间硝基苯胺(0.69g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应8min,TLC检测间硝基苯胺反应完全，得到中间体3-（3`-硝基苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得黄色固体4-(3-硝基苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.15g,收率：70%。m.p.>200℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm8.40(m,2H),7.90(d,J=4.80Hz,1H),7.64(dd,J1=8.40Hz,J2=2.00Hz,1H),7.21(d,J=8.40Hz, 1H),6.82(d,J=1.60Hz,1H),4.93(s,2H),3.70(s,3H);MS(EI):m/z=328[M]+,297[M-OCH3]+,253,76.
实施例20：4-(3-氯苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备
将3-脱氢莽草酸甲酯(1.02g，5.5mmol)、间氯苯胺(0.64g,5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中,上述体系于微波反应器中130℃、微波功率240W下反应5min,TLC检测间氯苯胺反应完全，得到中间体3-（3`-氯苯胺基）-4-羟基苯甲酸甲酯，该中间体不经分离直接进行下一步反应。。反应液冷却后，冰浴下向上述反应液中加入碳酸钾(4.15g,30mmol)并逐滴滴加溶有氯乙酰氯(0.80ml,12mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加完毕，体系升温到60℃，反应2h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入盛有80ml饱和食盐水的烧杯中，迅速搅拌，有大量固体析出，抽滤，干燥，得白色固体4-(3-氯苯基)-6-甲氧羰基-(2H)-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮1.19g,收率：75%。m.p.146～148℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm7.63(m,3H),7.58(s,1H),7.39(m,1H),7.18(d,J=8.40Hz,1H),6.84(d,J=2.00Hz,1H),4.91(s,2H),3.72(s,3H);MS(EI):m/z=319[M+2]+,317[M]+,286[M-OCH3]+,258[M-COOCH3]+,178,77。
Claims (10)
1.一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）3-脱氢莽草酸甲酯与芳基伯胺类化合物在有机溶剂A中、催化剂存在及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到中间体3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物；
（2）冰浴下向反应体系中加入缚酸剂并逐滴滴加溶有氯乙酰氯的有机溶剂B，然后升温进行缩合反应，反应完毕，将反应液倒入饱和食盐水中搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤，干燥；或经萃取，重结晶，得到4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，反应温度为90～180℃，微波条件功率为160～640W，反应时间为3～20min。
3.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的有机溶剂A是N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述催化剂是对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或硫酸。
5.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，反应温度为0～60℃；反应时间为1～6h。
6.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，有机溶剂B是四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或氯仿。
7.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或三乙胺。
8.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述芳基伯胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0:1.0～1.2；芳基伯胺类化合物与催化剂的摩尔比为1.0:0.05～0.10。
9.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述芳基伯胺类化合物与氯乙酰氯的摩尔比为1.0:1.0～3.0；氯乙酰氯与缚酸剂的摩尔比为1.0:2.0～4.0。
10.根据权利要求1所述的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述重结晶采用的有机溶剂是乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚。
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