CN103209971B - 黄酮衍生物、制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种黄酮类衍生物、衍生物制备及其在抗糖尿病药物方面的用途。其结构为式1所示:式1结构中R1和R2可以相同也可以不同,代表氢原子,卤素,氰基,羟基,三氟甲基,硫甲基,苄氧基,C1-C8的直链或支链烷基,C1-C8的直链或支链烷氧基。药理实验结果表明,黄酮类衍生物能够显著增加胰岛素抵抗的Hep-G2细胞葡萄糖消耗量,而且具有不同程度的促进骨骼肌细胞(L6GLUT4myc)葡萄糖转运子4的转位的作用,能够显著增加细胞对葡萄糖的摄取利用,首次证明了黄酮类衍生物能够显著促进骨骼肌细胞葡萄糖转运子4的转位,其作用机制之一是通过激活细胞AMPK磷酸化,并使下游ACC发生磷酸化而起到抗糖尿病作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新黄酮衍生化合物、制备方法及其作为抗糖尿病药物的应用。属于药物化学领域。
背景技术
糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病、多发病,可分为1型和2型糖尿病,是一种严重危害人体健康的常见慢性终身疾病。糖尿病不是不治之症,但到目前为止,还没有一个国家能根治。进入20世纪90年代以来,随着社会的发展,人口老龄化的趋势,糖尿病已经成为一种世界性疾病,在工业发达国家它仅次于癌症、心脑血管疾病,糖尿病已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。在我国,其发病率从15年前的0.67%上升到目前的3.21%,大城市的患病率已经达到5~6%,我国的糖尿病患者已超过4000万。目前临床上常用药物,主要为双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类,以及GLP-1R激动剂肽类药物,其中,二甲双胍由于疗效较好、稳定而持续的降血糖作用而成为治疗糖尿病的基础药物之一。现有的合成药物虽然降血糖作用明显,但有不同程度的毒副作用,也不能有效防止并发症的产生,而且长期服用容易产生继发性失效。因此,寻找既具有多靶点作用、防止并发症,又药效强的天然来源有效药物具有非常重要的现实意义和很高的应用价值。
本发明人经研究发现某些黄酮类化合物对糖尿病具有一定的治疗效果。如Jung等(Effect of citrus flavonoids on lipid metabolism and glucose-regulating enzyme mRNA levels in type-2diabetic mice,IJBCB,2006,38,1134-1145.)、Ong等(Insulinomimetic effects of myricetin on lipogenesis and glucose transport in rat adipocytes but not glucose transport translocation.Biochem Pharmacol.1996,51(4):423-429.)、Mahmood等(Antidiabetic effects of quercetin in streptozocin-induced diabetic rats,Comparative Biochemistry and Physiology Part C135(2003)357–364.)和Eliandra de Sousa等(Hypoglycemic Effect and Antioxidant Potential of Kaempferol-3,7-O-(r)-dirhamnoside from Bauhinia forficata Leaves,J.Nat.Prod.2004,67,829-832.)报道了橙皮苷、杨梅酮等黄酮类化合物的提高脂代谢和拟胰岛素样等作用;Yoshikawa等报道了(Antidiabetic principles of natural medicines.II.Aldose reductase and alpha-glucosidase inhibitors from Brazilian natural medicine,the leaves of Myrcia multiflora DC.(Myrtaceae):structures of myrciacitrins I and II and myrciaphenones A and B.Chem Pharm Bull(Tokyo),1998,46(1):113-119.)杨梅素、槲皮素等黄酮的 -糖苷酶抑制作用,以及曹丽等报道了葛根素的抗糖尿病作用(葛根素对糖尿病小鼠胰岛素抵抗的影响,中草药,2006,37(6):901-904.)。这些化合物作用剂量大药效低,临床意义不大,有的缺乏阳性对照药的比较。本实验室发明专利(ZL200610015591.5)公开了一个从中药委陵菜中分离鉴定的抗糖尿病活性成分-委陵菜黄酮,其结构如式1所示,对委陵菜黄酮进行药代动力学研究发现,结构中糖的部分为药代动力学基团(延长代谢时间),而肉桂酰基和山奈酚母核为药效基团,因此,本发明以委陵菜黄酮的结构为基础,进行肉桂酰基和山奈酚母核的醚化衍生物的合成。令人欣喜的是,发明人进行实验验证的黄酮醚化衍生物的活性达到或超过了二甲双胍的活性水平,并初步阐明了抗糖尿病分子作用机制。这样的化合物结构对于糖尿病的治疗具有重要的应用价值。
式1
发明内容
本发明的目的是提供具有抗糖尿病作用的黄酮类化合物以及所述化合物在用于制备治疗抗糖尿病药物中的用途。
本发明是通过下述技术方案加以实现的:
一方面,本发明提供了一种黄酮衍生物或其药学上可接受的盐,其结构式如式2所示:
式2
结构中R1和R2可以相同也可以不同,并且各自独立地代表氢,卤素,氰基,羟基,苄氧基,C1-C8的直链或支链烷基,C1-C8的直链或支链卤代烷基,C1-C8的直链或支链烷氧基。
其中所述取代基R2优选为氢、羟基、C1-C8的直链或支链烷氧基,更优选为氢。
所述卤素代表氟、氯、溴、碘,优选为氟、氯。
所述烷基、卤代烷基、烷氧基中的碳数优选为1-4,更优选为1或2。
所述卤代烷基即卤素取代的烷基,优选为三氟甲基。
所述黄酮类化合物优选具有如下结构:
进一步地,所述黄酮类化合物优选为I-1,I-2,I-3,I-4,I-5,I-6,I-9,I-10,I-12,I-13,和I-14更优选为I-3,I-4,I-6,I-9,I-10,I-12,最优选为I-12。
另一方面,本发明还提供了式2所述黄酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,
其特征在于通过式3所示的反应路线制备:
式3
优选地,式2所述黄酮类化合物或其药学上可接受的盐通过如下步骤制备:
(1)将相应的取代苯甲醛溶解于丙酮中,加入4N氢氧化钠水溶液,反应 温度为25-40度,搅拌时间为15min到12h,反应结束后,调节pH值为中性,乙酸乙酯萃取,干燥,过滤,浓缩后得粗品,粗品经重结晶或柱层析纯化得到系列中间体II。
(2)将中间体II溶解于THF中,向其中滴加吡咯烷酮三溴氢化物的THF溶液,室温反应过夜,过滤浓缩后可得到粗品,粗品经柱层析得系列中间体III。
(3)将山奈酚溶解于1,4-二氧六环中,加入无水碳酸钾,回流1h,滴加中间体III的二氧六环溶液,继续回流1.5h-12h。反应结束后,减压除去二氧六环,调节pH值为酸性,乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩,过滤得粗品,粗品经凝胶柱层析、制备薄层色谱法纯化后得系列目标产物I。
再一方面,本发明提供了如前所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐在制药中的用途,尤其是在制备治疗糖尿病药物中的用途。
进一步地,本发明提供了如前所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗与胰岛素抵抗细胞活性相关的抗糖尿病药物中的用途。
进一步地,本发明提供了如前所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗与骨骼肌细胞葡萄糖转运子4(GLUT4)转位相关的抗糖尿病药物中的用途。
另外,本发明还提供了如前所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗与腺苷酸活化蛋白激酶活性相关的抗糖尿病药物中的用途。
附图说明
图1:黄酮衍生物对骨骼肌细胞葡萄糖转运子4(GLUT4)转位的促进作用
图2:不同浓度的化合物I-12对骨骼肌细胞GLUT4转位的促进作用
图3:黄酮衍生物I-12对腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和乙酰辅酶A羧 化酶(ACC)磷酸化的影响
具体实施方式
通过以下实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实例是为了更好地阐述本发明,而不是用来限制本发明的范围。
实施例1.
系列化合物II的合成通法
称取适量取代苯甲醛于反应瓶中,加入过量丙酮,室温下搅拌使原料充分溶解。于室温下向反应瓶中加入1.5当量4mol/L氢氧化钠溶液,反应液于40℃下搅拌。TLC监测至反应完全。于减压状态下浓缩反应液,除去过量丙酮。向残余物中加入1mol/L稀盐酸调节pH值为弱酸性。用适量二氯甲烷萃取3次,合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得粗品,粗品经快速硅胶柱层析得到式4所示的系列化合物II。
式4
实施例2.
系列化合物III的合成通法:
称取适量化合物II于反应瓶中,加入四氢呋喃使其溶解。称取1.2当量的吡咯烷酮三溴氢化物(Pyrrolidone Hydrotribromide,PHT)溶解于适量四氢呋喃中,将该溶液于室温下缓慢滴加到反应瓶中。滴毕后于室温下搅拌24h,或TLC监测至反应完全。反应结束后过滤除去白色不溶物,收集滤液。在减压状态下除去滤液中的四氢呋喃,浓缩物经快速硅胶柱色谱后得到式5所示的系列化合物III。
式5
实施例3.
系列化合物I的合成通法:
称取山奈酚(1.2当量),无水K2CO3(1.2当量)于三颈瓶中,加入二氧六环5ml使山奈酚充分溶解,反应液于回流状态下搅拌1.5h后,将化合物III(1当量)溶解于2ml二氧六环,将该溶液滴加至回流状态下的反应液中,约半小时滴毕。反应液继续回流。TLC监测化合物III消失后,将反应液冷却至室温,减压状态下除去二氧六环,向残余物中加入稀盐酸调节pH值至酸性,乙酸乙 酯萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩。粗品经HW-40c凝胶柱色谱分离,二氯甲烷-甲醇(1:1,V/V)为流动相,得到各组分后经制备薄层色谱法纯化得到式7所示的各黄酮醚化衍生物。
3.13-O-[(E)-4-(4-羟基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-1)的合成
以化合物III-1为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率18.5%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(1H,s,OH),10.27(1H,br s,OH),10.12(1H,br s,OH),8.05(2H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,d,J=16.1Hz),7.52(2H,d,J=8.6Hz),6.92(2H,d,J=8.9Hz),6.84(1H,d,J=16.1Hz),6.81(2H,d,J=8.6Hz),6.47(1H,d,J=2.1Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),5.02(2H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.6,178.0,164.7,161.6,160.7,156.8,155.7,143.6,136.8,131.2,131.0,125.6,121.0,119.3,116.4,116.0,104.5,99.1,94.2,75.6,60.2.ESI-MS m/z:445.3[M-H]-.
3.23-O-[(E)-4-(4-苄氧基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-2)的合成
以化合物III-2为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率21.3%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(1H,s,OH),10.90(1H,br s,OH),10.28(1H,br s,OH),8.05(2H,d,J=8.9Hz),7.65-7.61(3H,m),7.47-7.45(2H,m),7.42-7.38(2H,m),7.36-7.32(1H,m),7.07(2H,d,J=8.8Hz),6.94-6.90(3H,m),6.47(1H,d,J=2.0Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),5.16(2H,s),5.04(2H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.7,178.0,164.7,161.6,161.0,160.7,156.8,155.7,143.0,137.1,136.8,131.0,130.9,128.9,128.4,128.3,127.4,121.0,120.5,116.0,115.8,104.5,99.1,94.2,75.6,69.9.ESI-MS m/z:535.5[M-H]-.
3.33-O-[(E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-3)的合成
以化合物III-3为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率19.2%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(1H,s,OH),10.89(1H,br s, OH),10.29(1H,br s,OH),8.05(2H,d,J=8.9Hz),7.63(1H,d,J=16.1Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8.9Hz),6.91(1H,d,J=16.4Hz),6.46(1H,d,J=2.0Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),5.04(2H,s),3.80(3H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.7,178.0,164.7,161.9,161.6,160.7,156.8,155.7,143.1,136.7,131.0,127.2,121.0,120.3,116.0,114.9,104.5,99.1,94.2,75.6,55.8.ESI-MS m/z:459.3[M-H]-.
3.43-O-[(E)-4-(4-乙氧基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-4)的合成
以化合物III-4为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率17.3%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(1H,s,OH),10.90(1H,s,OH),10.28(1H,s,OH),8.05(2H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,d,J=16.5Hz),7.61(2H,d,J=8.5Hz),7.29(2H,d,J=8.0Hz),6.97(2H,d,J=8.6Hz),6.93(2H,d,J=8.5Hz),6.90(1H,d,J=14.6Hz),6.47(1H,d,J=1.5Hz),6.22(1H,d,J=1.5Hz),5.04(2H,s),4.07(2H,q),1.34(3H,t).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.2,177.5,164.2,161.1,160.7,160.2,156.3,155.2,142.6,136.3,130.5,130.4,126.5,121.1,120.5,119.7,115.5,114.8,104.0,98.6,93.7,75.2,63.3,14.5.ESI-MS m/z:473.4[M-H]-.
3.53-O-[(E)-4-苯基-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-5)的合成
以化合物III-5为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率17.6%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(1H,s,OH),10.89(1H,s,OH),10.27(1H,s,OH),8.05(2H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=16.0Hz),7.69-7.67(2H,m),7.45-7.43(3H,m),7.05(1H,d,J=16.4Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.47(1H,d,J=1.9Hz),6.22(1H,d,J=1.9Hz),5.08(2H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.9,178.0,164.7,161.6,160.7,156.8,155.7,143.1,136.8,134.7,131.2,131.0,129.4,129.0,122.8,121.0,116.0,104.5,99.1,94.2,75.7.ESI-MS m/z:429.4[M-H]-.
3.63-O-[(E)-4-(4-甲基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-6)的合成
以化合物III-9为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率13.4%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(1H,s,OH),10.88(1H,br s,OH),10.27(1H,br s,OH),8.05(2H,d,J=8.9Hz),7.63(1H,d,J=16.2Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.25(2H,d,J=8.0Hz),6.99(1H,d,J=16.3Hz),6.47(1H,d,J=2.0Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),5.06(2H,s),2.34(3H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.9,178.0,164.7,161.6,160.7,156.8,155.7,143.2,141.3,136.8,132.0,131.9,131.0,129.1,121.8,121.0,116.0,104.5,99.1,94.2,75.7,21.5.ESI-MS m/z:443.4[M-H]-
3.73-O-[(E)-4-(3-羟基,4-甲氧基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-7)的合成
以化合物III-18为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率12.4%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(1H,s,OH),10.89(1H,s,OH),10.27(1H,s,OH),9.25(1H,s,OH),8.05(2H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,d,J=16.0Hz),7.12(2H,s),6.97(1H,d,J=8.5Hz),6.92(2H,d,J=8.4Hz),6.82(1H,d,J=16.0Hz),6.47(1H,s),6.22(1H,s),5.02(2H,s),3.82(3H,s). 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.1,177.5,164.2,161.1,160.2,156.3,155.2,150.4,146.7,143.1,136.3,130.5,127.0,121.8,120.5,119.7,115.5,114.2,112.0,104.0,98.6,93.7,75.1,55.6.ESI-MS m/z:475.4[M-H]-
3.83-O-[(E)-4-(3-甲氧基,4-羟基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-8)的合成
以化合物III-19为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率13.5%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.58(1H,s,OH),10.89(1H,s,OH),10.26(1H,s,OH),9.70(1H,br s,OH),8.06(2H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,d,J=16.1Hz),7.30(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz,J=1.5Hz),6.92(2H, d,J=8.8Hz),6.90(1H,d,J=16.1Hz),6.47(1H,d,J=1.9Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),5.04(2H,s),3.82(3H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.5,178.0,164.7,161.6,160.7,156.8,155.7,150.2,148.4,144.0,136.8,131.0,126.2,124.0,121.0,119.7,116.1,116.0,112.0,104.5,99.1,94.2,75.5,56.1.ESI-MSm/z:475.4[M-H]-.
3.93-O-[(E)-4-(4-叔丁基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-9)的合成
以化合物III-11为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率17.3%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.55(1H,s,OH),10.84(1H,s,OH),10.25(1H,s,OH),8.06(2H,s,J=2.0Hz),7.65(1H,d,J=16.3Hz),7.60(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.4Hz),7.00(1H,d,J=16.2Hz),6.93(2H,d,J=9.0Hz),6.47(1H,d,J=2.2Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),5.07(2H,s),1.29(9H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.9,178.0,164.7,161.6,160.7,156.8,155.7,154.2,143.1,136.8,132.0,131.0,128.9,126.3,122.0,121.0,116.0,104.5,99.1,94.2,75.7,35.1,31.3.ESI-MS m/z:485.2[M-H]-.
3.103-O-[(E)-4-(4-异丙基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-10)的合成
以化合物III-10为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率21.2%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.55(1H,s,OH),8.05(1H,d,J=8.9Hz),7.64(1H,d,J=16.2Hz),7.59(2H,d,J=8.2Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.00(1H,d,J=16.3Hz),6.93(2H,d,J=8.9Hz),6.47(1H,d,J=2.0Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),5.06(2H,s),2.91(1H,m),1.20(6H,d,J=6.9Hz).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.9,178.0,164.7,161.6,160.7,156.8,155.7,152.0,143.2,136.7,132.3,132.0,131.0,129.2,127.4,126.6,116.0,104.5,99.1,94.2,75.7,60.2,33.9,24.0.ESI-MS m/z:471.2[M-H]-.
3.113-O-[(E)-4-(3-氯,4-羟基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-11)的合成
以化合物III-21为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率 13.5%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(1H,s,OH),10.89(2H,s,OH),10.28(1H,s,OH),8.06(2H,d,J=8.6Hz),7.75(1H,s),7.58(1H,d,J=16.2Hz),7.50(1H,d,J=8.5Hz),7.02(1H,d,J=8.5Hz),6.93(2H,d,J=8.7Hz),6.92(1H,d,J=15.6Hz),6.48(1H,s),6.22(1H,s),5.04(2H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.1,177.5,164.2,161.1,160.2,156.3,155.5,155.2,141.6,136.2,130.5,130.3,128.8,126.5,120.5,120.4,120.3,116.9,115.5,104.0,98.6,93.7,75.1.ESI-MS m/z:479.9[M-H]-.
3.123-O-[(E)-4-(4-氰基苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-12)的合成
以化合物III-12为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率20.1%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.53(1H,s,OH),10.89(1H,s,OH),10.25(1H,s,OH),8.04(2H,d,J=8.9Hz),7.91-7.86(4H,m),7.70(1H,d,J=16.4Hz),7.19(1H,d,J=16.4Hz),6.47(1H,d,J=2.0Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),5.10(2H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.0,177.9,167.6,164.7,163.5,161.6,160.7,159.0,156.8,155.7,142.4,140.8,139.3,136.7,133.2,133.1,131.0,129.6,126.0,121.0,119.0,116.0,112.9,104.5,99.2,94.2,75.9.ESI-MSm/z:453.9[M-H]-.
3.133-O-[(E)-4-(4-溴苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-13)的合成
以化合物III-16为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率13.1%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.53(1H,s,OH),10.87(1H,s,OH),10.25(1H,s,OH),8.04(2H,d,J=8.7Hz),7.63(4H,m),7.07(1H,d,J=16.3Hz),6.92(2H,d,J=8.7Hz),6.47(1H,d,J=1.5Hz),6.22(1H,d,J=1.6Hz),5.07(2H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.9,177.9,164.7,161.6,160.7,156.8,155.7,141.7,136.7,134.0,132.4,131.0,130.9,124.5,123.6,121.0,116.0,104.5,99.2,94.2.ESI-MS m/z:507.6[M-H]-.
3.143-O-[(E)-4-(4-氟苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-14)的合成
以化合物III-14为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率19.2%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.54(1H,s,OH),10.36(1H,br s,OH),10.00(1H,br s,OH),8.03(2H,d,J=8.2Hz),7.75-7.65(3H,m),7.29-7.25(2H,m),7.00(1H,d,J=16.0Hz),6.93(2H,d,J=8.4Hz),6.50(1H,s),6.24(1H,s),5.06(2H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.9,177.9,165.1,164.9,162.7,161.6,160.8,156.8,155.7,141.9,136.7,131.4,131.3,131.0,130.4,122.8,121.0,116.6,116.4,116.0,104.5,99.2,94.3,75.7,63.3.ESI-MS m/z:447.1[M-H]-.
3.153-O-[(E)-4-(4-氯苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-15)
以化合物III-15为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率12.4%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(1H,s,OH),10.97(1H,br s,OH),10.34(1H,br s,OH),8.10(2H,d,J=8.9Hz),7.76(2H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,d,J=16.4Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=16.4Hz),6.97(2H,d,J=8.9Hz),6.53(1H,d,J=2.0Hz),6.27(1H,d,J=2.0Hz),5.13(2H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.9,178.0,164.7,161.6,160.7,156.8,155.7,141.7,136.7,135.7,133.7,131.0,130.7,129.5,123.5,121.0,116.0,104.5,99.2,94.2,75.8,63.3.ESI-MS m/z:463.8[M-H]-.
3.163-O-[(E)-4-(3,4-二氯苯基)-3-烯-2-酮丁基]山奈酚(I-16)的合成
以化合物III-22为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体,产率24.5%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.54(1H,s,OH),10.90(1H,s,OH),10.26(1H,s,OH),8.05(2H,d,J=8.6Hz),8.02(1H,s),7.69(2H,s),7.63(1H,d,J=16.3Hz),7.15(1H,d,J=16.3Hz),6.91(2H,d,J=8.6Hz),6.47(1H,s),6.22(1H,s),5.08(2H,s).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ194.4,177.4,170.3,164.2,161.1,160.2,156.3,155.2,139.7,136.2,135.1,132.8,131.8,131.0,130.5,130.2,128.3,124.3,120.5,115.5,112.8,104.0,98.6,93.7,75.3,59.7.ESI-MS m/z:498.3[M-H]-.
式6
实施例4药理实验
4.1黄酮类似物对胰岛素抵抗的Hep-G2细胞葡萄糖消耗影响
4.1.1实验方法
胰岛素抵抗人肝细胞株Hep-G2模型的制备
采用高浓度胰岛素诱导培养法复制胰岛素抵抗(IR)细胞模型,以含胰岛素(10-7mol/L)的高糖DMEM培养基,孵育时间为36小时,用pH=4的高糖DMEM培养液冲洗4次,每次3分钟,再用PBS液冲洗2次,洗去细胞表面的胰岛素。将在含有10-7mol/L胰岛素培养液中孵育36小时的Hep-G2细胞称为胰岛素抵抗细胞(IR细胞),在不含胰岛素的培养液中孵育的Hep-G2细胞称为对照细胞。
药物处理
各化合物分别用DMSO溶解后,加入高糖DMEM培养基中,各个药物均设6-8个浓度(各化合物溶液中DMSO的终浓度均为0.1%)。
4.1.2检测指标
葡萄糖消耗量:于加药后24小时,用葡萄糖检测试剂盒检测96孔板内细胞上清液中剩余的葡萄糖含量,计算出各组细胞对于培养液中葡萄糖的消耗量。
数据统计
各组数据以mean±sd表示,以SPSS16.0统计软件对各组细胞的葡萄糖消耗量进行方差分析和组间均值比较,计算各化合物增加胰岛素抵抗细胞Hep-G2葡萄糖消耗量,计算增长率,进一步得出半数有效浓度EC50。
增长率=(加药组葡萄糖消耗量-模型组葡萄糖消耗量)/模型组葡萄糖消耗量X100%
4.1.3.实验结果
实验结果表明,黄酮类衍生物能够显著增加胰岛素抵抗的Hep-G2细胞葡萄糖消耗量,其中化合物I-12的活性最强。
表4.1化合物I-x增加胰岛素抵抗细胞Hep-G2葡萄糖消耗量的作用
4.2.葡萄糖转运子4过表达骨骼肌细胞株(L6GLUT4myc)筛选抗糖尿病化合物:黄酮类似物对骨骼肌细胞(L6GLUT4myc)葡萄糖转运子4(GLUT4)转位的促进作用
4.2.1实验原理
GLUT4是骨骼肌中主要的葡萄糖转运子,基础状态下,大部分GLUT4位于胞浆囊泡上。GLUT4可响应胰岛素的作用转位到细胞膜上,从而转运更多的葡萄糖进入细胞。GLUT4不仅是骨骼肌中最主要的葡萄糖转运子,而且GLUT4转运葡萄糖的过程也是葡萄糖在骨骼肌中代谢的限速步骤。因此,细胞膜上的GLUT4数量反应了细胞葡萄糖摄取量。为了定量检测GLUT4的转位,我们应用稳定过表达GLUT4myc的L6大鼠骨骼肌细胞株L6GLUT4myc。实验采用类ELISE方法,在保持细胞膜完整的状态下,应用抗myc的抗体,再加辣根过氧化物酶(horseradish peroxidase,HRP)标记的抗myc抗体的二抗,催化底物邻苯二胺发生氧化反应,反应产物在492nm处有最大吸收值,该吸收值的大小反应了转位至细胞膜上的GLUT4myc的水平。
4.2.2实验方法
化合物预处理
各化合物均设2-5个浓度,分别用DMSO溶解后储存,用时在低糖DMEM培养基中1:1000稀释(各化合物溶液中DMSO的终浓度均为0.1%)。
各化合物组均设2-5个浓度,每个浓度设3个复孔。对照组为0.1%DMSO;空白组没有任何处理。以胰岛素为阳性对照组。
4.2.3偶联抗体的吸光度分析法测定细胞膜上GLUT4myc的含量
将培养板中分化为肌管的L6GLUT4myc细胞以低糖DMEM培养4h后,加入不同浓度的化合物孵育24h,实验结束前20min,胰岛素组加入500μl/孔insulin使其终浓度为100nmol/L,然后立即将培养板置于冰上,用预冷至4°C的含有1mM Ca2+和1mM Mg2+的PBS溶液[PBS(+)]洗涤3次,每孔加入0.25ml3%多聚甲醛(PFA)于冰上固定10min,在移至室温放置20min。弃去PFA,用PBS(+)快速洗2次后,每孔加入750μl的0.1mM甘氨酸,室温10min。然后用PBS(+)洗2次,用5%(v/v)脱脂牛奶封闭细胞10min后加 入200μl抗-myc多克隆抗体(1:250)室温孵育1h,1h后用PBS(+)洗6次,洗去未与细胞结合的抗体,吸干PBS(+),每孔加入200μl偶联HRP的山羊抗兔IgG(1:5000)室温孵育1h,再用PBS(+)洗6次以洗去游离的抗体,吸干PBS(+),迅速加入新鲜配制的底物邻苯二胺(OPD)溶液,每孔1ml,暗室放置反应10-20min后每孔加入250 l3M HCl终止反应,混匀后,吸取上清液,以酶标仪在492nm处测定吸光值。
数据统计
化合物处理组与对照组OD值均减去空白组(只用二抗孵育,而未用一抗孵育)OD值。实验结果以化合物处理组OD值相对于对照组OD值的倍数来比较细胞膜上GLUT4myc的转位。
GLUT4myc的转位倍数=OD(化合物组-空白组)/OD(对照组-空白组)
采用SPSS10.0统计软件包进行统计学分析。组间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)。以P<0.05作为判断差别显著性的标准。
4.2.4实验结果
参照附图1和2,本实验结果表明,黄酮类衍生物具有不同程度的促进骨骼肌细胞(L6GLUT4myc)葡萄糖转运子4转位的作用,能够显著增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取利用,其中以化合物I-12的作用最强,在浓度2,5μg/mL时,对骨骼肌细胞葡萄糖转运子4转位的促进作用强于胰岛素。
4.3Western Blot方法检测黄酮类化合物对AMPK及其底物ACC磷酸化的影响
4.3.1AMPK途径在糖尿病发生发展中的作用
腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)途径是刺激细胞葡萄糖摄取的主要通路。当细胞受到任何引起ATP生成减少与消耗增加的应激刺激时,AMP/ATP比值增加,AMPK则被激活,活化后的AMPK作为代谢调节的枢纽磷酸化其下游底物,发挥调节糖、脂代谢的作用。有研究证明 AMPK通路在运动、缺氧、渗透压增加等刺激下激活,AMPK的激活使得GLUT4转位至细胞膜从而发挥促进葡萄糖摄取的作用。
ACC是AMPK的直接下游底物靶蛋白之一,生理情况下,ACC催化乙酰辅酶A羧基化形成丙二酰辅酶A,后者可以间接抑制线粒体脂肪酸氧化,影响脂肪代谢。AMPK能够使ACC磷酸化从而失活,减少脂肪形成。
实验采用Western Blot法观察黄酮化合物对HepG2细胞内AMPK蛋白磷酸化以及ACC磷酸化的影响,从而说明测试化合物调节葡萄糖糖与脂质代谢的机制与AMPK蛋白信号通路的关系。
4.3.2实验方法
样品制备:饥饿HepG2细胞后,加入含有测试化合物的培养液作用2h,倒掉培养液,以PBS洗2次,加入预冷的RIPA细胞裂解液,碎冰上放置20min,放入-30°C冰箱10min后,置冰上待融化,收集细胞裂解液,13000rpm/min,4°C离心10min,移取上清液于eppendorf管中,加入5倍体积缓冲液混匀。于65°C加热15min,-20°C贮存,上样前37°C下融化10min,离心(1000rpm/min,1min)。
蛋白免疫印迹(Western blotting)分析:新鲜配置7.5%的丙烯酰胺-SDS凝胶两块,于电泳槽中以新配置的电泳溶液浸没,冲洗上样孔,样品上样。80V电泳,待样品条带进入分离胶,将电压调至90V,1h后,将电压调至110V,当样品条带近底部时,结束电泳。湿法转膜,转膜电压为110V,转膜时间为2h,然后将PVDF膜放入10%BSA溶液室温封闭1h。取出蛋白膜放入一抗中,冰上缓慢摇动1h,4°C冰箱中过夜后取出膜,TBST洗涤15min x4次,将PVDF膜转入相应的辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗,室温缓慢摇动1h,回收二抗,TBST洗涤15min x4次,ECL显色,暗室曝光。
4.3.3实验结果
通过附图3可以看出,化合物I-12能够显著激活Hep-G2细胞AMPK磷酸 化,并使下游ACC发生磷酸化
上述各种药理评价结果表明,本发明所合成的黄酮醚化衍生物能够不同程度地增强增加胰岛素抵抗细胞Hep-G2葡萄糖消耗量,增加葡萄糖的利用;另外,所测试的黄酮类衍生物I-2,I-3,I-10,I-12,和I-14都具有不同程度的促进骨骼肌细胞(L6GLUT4myc)葡萄糖转运子4的转位的作用,提示能够显著增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取利用,表明本发明合成的黄酮衍生物具有抗糖尿病作用,可用于治疗糖尿病。
尤其是,在本发明要求保护的化合物普遍具有抗糖尿病活性的基础上,发明人意外地发现,其中部分优选结构的化合物,例如当R2为H时,或者具体的说,例如I-1,I-3,I-4,I-6,I-9,I-10,I-11,I-12和I-13具有与二甲双胍相当,甚至更优的活性水平,例如,其中在相同条件下I-3,I-4,I-6,I-9,I-10,I-12的活性明显优于二甲双胍。
进一步以骨骼肌细胞(L6GLUT4myc)葡萄糖转运子4转位模型和AMPK途径中相关蛋白的评价表明,本发明的活性化合物抗糖尿病活性强,特别是化合物I-12的作用最强,在浓度2,5μg/mL时,对骨骼肌细胞葡萄糖转运子4转位的促进作用强于胰岛素。另一方面,首次证明了本发明要求保护的黄酮类衍生物能够显著促进骨骼肌细胞葡萄糖转运子4的转位,其作用机制之一是通过激活细胞AMPK磷酸化,并使下游ACC发生磷酸化而起到抗糖尿病作用。
发明人认为,研究人员一直在寻找具有抗糖尿病活性的化合物,每获得一类具有可接受活性水平的化合物结构对于制备抗糖尿病的药物都具有重要的意义。本发明要求保护的化合物从结构上看,黄酮母核上的取代基均被限定为羟基,并且在其3位通过亚甲基联接取代的肉桂酰基结构,这样的结构相对于现有技术中公开的具有抗糖尿病活性的化合物结构具有很大差别,本领域技术人员难以根据现有技术中公开的普通黄酮化合物结构,经过如此 特殊的结构修饰,将取代的肉桂酰基联接到黄酮母核的特定位置,并且将母核上的所有取代基均限定为羟基,从而获得本发明要求保护的化合物,即本发明的化合物结构对于本领域技术人员来说并不是显而易见的。
进一步地,由于本发明的基团限定非常严格,使得其中包含的化合物结构十分有限,并且其中具有代表性的化合物结构经多种活性测定方法均显示出本领域可接受的抗糖尿病活性,可见本发明已经具有了显著的进步。
尤其是,本发明中的优选化合物在活性测试中显示出了与二甲双胍相当甚至更优的抗糖尿病活性,特别是黄酮衍生物I-12在浓度2.0和5.0μg/mL时,对骨骼肌细胞葡萄糖转运子4转位的促进作用强于胰岛素,并且首次发现了天然黄酮类衍生物的抗糖尿病作用分子机制,这些都是本领域技术人员根据现有技术无法预测和推断的内容,即本发明的化合物具有预料不到的技术效果。相对于一般意义上的抗糖尿病活性化合物来说,本发明具有更加重要的应用价值。
Claims (10)
1.一种黄酮衍生物或其药学上可接受的盐,其结构式如式1所示:
其中,R1和R2可以相同也可以不同,并且各自独立地代表氢,卤素,氰基,羟基,苄氧基,C1-C8的直链或支链烷基,C1-C8的直链或支链卤代烷基,C1-C8的直链或支链烷氧基。
2.如权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐,其中所述取代基R2为氢、羟基、C1-C8的直链或支链烷氧基。
3.如权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐,其中所述取代基R2为氢。
4.如权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐,其具有如下结构:
5.如权利要求4所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐,其选自I-3,I-4,I-6,I-9,I-10,I-12。
6.如权利要求4所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐,其选自I-12。
7.如权利要求1-6任意一项所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于通过式2所示的反应路线制备:
其中取代基R1和R2如权利要求1-6中任意一项所述。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于是通过如下步骤制备:
(1)将相应的取代苯甲醛溶解于丙酮中,加入4N氢氧化钠水溶液,反应温度为25-40度,搅拌时间为15min到12h,反应结束后,调节pH值为中性,乙酸乙酯萃取,干燥,过滤,浓缩后得粗品,粗品经重结晶或柱层析纯化得到系列中间体II;
(2)将中间体II溶解于THF中,向其中滴加吡咯烷酮三溴氢化物的THF溶液,室温反应过夜,过滤浓缩后可得到粗品,粗品经柱层析得系列中间体III;
(3)将山奈酚溶解于1,4-二氧六环中,加入无水碳酸钾,回流1h,滴加中间体III的二氧六环溶液,继续回流1.5h-12h,反应结束后,减压除去二氧六环,调节pH值为酸性,乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩,过滤得粗品,粗品经凝胶柱层析、制备薄层色谱法纯化后得系列目标产物I。
9.如权利要求1-6任意一项所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗与胰岛素抵抗细胞活性相关的糖尿病药物中的用途。
10.如权利要求1-6任意一项所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗与骨骼肌细胞葡萄糖转运子4的转位相关的抗糖尿病药物中的用途。
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