CN103209969B

CN103209969B - 官能化防污化合物及其用途

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Publication number: CN103209969B
Application number: CN201180016466.5A
Authority: CN
Inventors: 蔡丽玲; 布伦丹·阿德里安·伯克特; 张丽明; 丹尼尔·里特斯霍夫; 张秀珍; 加里·霍华德·狄肯逊; 洪瀚
Original assignee: Agency for Science Technology and Research Singapore; National University of Singapore; Port of Singapore Authority
Current assignee: Agency for Science Technology and Research Singapore; National University of Singapore; Port of Singapore Authority
Priority date: 2010-02-02
Filing date: 2011-02-02
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2031-02-02
Also published as: US20160009926A1; WO2011096897A1; US9169223B2; KR20130010460A; CN103209969A; EP2531494A4; US9938415B2; EP2531494A1; US20120301423A1; SG183158A1; JP6209720B2; JP2013518877A

Abstract

本发明涉及α,α-二取代酰胺化合物的衍生物，其在α碳上包括取代芳基，使得取代基提供了将化合物连接到聚合物或将化合物并入聚合物中的方式。已经惊奇地发现，在芳基提供这种取代基不仅允许连接到或并入聚合物，还保留了有用的防污活性。在实施例中，取代基选自羟基、醚、酯、羧基、烷基甲硅烷基、和烯基。实验表明，防污活性可以与对应的未取代化合物一样好或更好，并且可以使用被官能化以包括取代化合物或由取代化合物形成的聚合物来减少沉降。

Description

官能化防污化合物及其用途

技术领域

本发明涉及具有防污和/或抗菌活性的小官能化酰胺分子及其在海洋环境中的细菌膜和生物生长控制中的用途。

背景技术

海洋污损是指水中、制造表面上的生物体的沉降和生长，并且自航海历史开始以来一直是一个问题。海洋生物的水下表面的殖民化在表面进入海洋环境的几天至几周内发生，并且考虑到存在日益增加的海上结构（水下电缆、发电机、管道等），与污损生物的战争正成为一个日益重要的挑战。需要有效的方法来控制海洋防污，这对国际海运工业是至关重要的。

防污涂料防止海洋生物的沉降，通常是通过诸如有机锡或铜化合物的广谱杀菌剂的作用来杀死幼虫污浊生物（larvalfouler）。虽然这非常有效，但是从有机锡化合物的使用导致的环境恶化非常严重，以致在2003年，海洋涂料公司自愿从市场上撤回这些漆料，并且在2008年，IMO禁止其使用（控制船舶有害防污系统国际公约（InternationalConventiononthecontrolofHarmfulAnti-foulingSystemsonShips），2008年9月17日生效）。虽然含有漆料的铜和杀菌剂辅助剂（booster）仍然被广泛使用，但是因为它们具有积聚在海洋环境中的可能性，因此它们的使用并不理想(Voulvoulis，2006)。

目前的商业海洋涂料可以分成两类：防污涂料和污损释放（涂料）。防污涂料使用广谱杀菌剂，其通过氧化，或者更通常的，通过暴露于有毒的金属离子，来杀死污损生物。污损释放涂料主要是易于清理的硅基聚合物，然而，这些中最好的通常还含有杀死生物的添加剂和催化剂。如上面提到的，基于对有毒防污剂（诸如涂料中的三丁基锡）对环境造成的不可接受的后果的认识，法律和协议已经提示对开发新的环境损害少的涂料的兴趣。

由Teo等人（本申请的发明人）在美国11/265,833中报告的方法是使用药品作为防污剂。已经证实，药品可能会扰乱污损生物的变态（metamorphosis）。其合成、化学性质、以及对脊椎动物和人类的主要作用机制已知的市售药品，被筛选作为防污剂的可能来源。虽然报告了带有有希望的生物活性的8种药品，但是仍然存在这些药品积聚在海洋环境中的问题。此外，这些药品中的一些因为海水的溶解性差而有递送问题。

广谱杀菌剂的另一替代品是抑制海洋生物沉降的小的可生物降解的有机分子。这种分子在环境中不应是难于处理的，而应当是“设计良性”的。为此，Teo等最近证实了简单的α,α–二取代酰胺（以下示出了选择的实例）家族（family）对幼虫藤壶（barnacle）和细菌生物膜上的防污潜能(PCT/SG2009/000175)。预计这些分子在海洋环境中会快速分解。

藤壶毒性：3μg/mL藤壶毒性：9.11μg/mL藤壶毒性：9.83μ/mL

抗沉降：0.47μg/mL抗沉降：1.50μg/mL抗沉降：2.00μg/mL

许多有机杀菌剂已经被作为添加剂加入到不含锡的涂料中，然而，小分子直接并入到涂料系统中存在多个问题。首先，有机防污剂的释放必须持续几年，以使在计划进坞之前对船舶重新喷漆的要求最小化。另外，许多当前采用的有机防污剂对于海洋污损生物是有毒的，在积聚的情况下，其增加使用将会对海洋生态系统具有不利影响。有机防污剂的物理性质也会对市售的涂料系统的完整性产生深远影响，其在没有金属基粘合剂的情况下，可能需要重新配制涂料系统。

重要的是，小分子并入涂料系统的机制应当允许保留小分子活性。可以预料，小分子的机构变化会影响活性，因此将任何活性分子并入涂料系统将是有挑战性的。

发明内容

本发明的发明人致力于解决以下问题：提供一种适于并入涂料系统的对环境无害的杀菌剂，以及包括这种杀菌剂的涂料系统。

最一般地，本发明提出，某些含芳基的α,α-二取代酰胺，应提供有芳基上的一种或多种选定取代基，该取代基适于连接到涂料组合物的成分，例如，聚合物。令人惊讶的是，以这种特定的方式改性的酰胺化合物保留了有用的活性。

特别地，这里公开了PCT/SG2009/000175中描述的小分子防污添加剂，其衍生物具有使得可共价连接到例如自抛光涂料系统的官能性。将添加剂共价连接到现有涂料系统的能力具有便于其受控释放的潜能，因此延长了涂料寿命并增强了防污性质。进一步的工作已经确定了结构上的改变，其允许到涂料系统的稳定结合，并且没有显著地影响生物功效，从而使得能够经由现有的释放化学来释放生物活性分子。

特别地，本申请描述了一系列承载官能性的α-芳基酰胺的合成和生物测试，以用作到海洋涂料系统的连接点。描述了多种分子，其保留了理想的防污性质（对藤壶幼虫沉降具有高效能且是低毒性的），同时包括将使得能够共价连接到现有涂料系统的酯或醚键。

化合物

本发明一般地涉及这里称为“防污酰胺化合物”的一类化合物，该化合物具有以下的一般α,α-二取代结构：

其中，R^A和R^B中的一个或两个是芳基，并且其中R^C和R^D独立地表示可选取代的烷基或一起形成环。

本发明提出，这种化合物的R^A和R^B中的一个或两个的芳基应当用定制为允许连接到涂料系统（例如，聚合物）的一种或多种基团来官能化。此外，本发明提出，具有作为来自涂料系统（例如，聚合物）的这种基团的裂解产物的芳基取代基的这种化合物，可以保留有用的活性。

本发明涉及表现杀菌或抑菌性质的这种防污酰胺化合物。因此，该防污酰胺化合物还可以称为“杀菌化合物”或“抑菌化合物”。

本发明实施例具有增强现有海洋涂料系统的防污性质的潜能。特别地，实施例优选地具有以下优势中的一种或多种：高度有效的抗藤壶沉降、低毒性、并且可能在海洋环境中迅速降解（环境良性）。

可以采用具有不同官能团的芳基作为连接点，以定制针对不同涂料和不同应用的性质。

该系统的优点在于将这些分子并入现有涂料系统的可能性以及防污剂的释放将直接与涂料的寿命相关。

在本发明的第一方面，提供了一种式（I）的化合物或其盐。

其中，R¹和R²中的每一个独立地选自：

（A）用下面的至少一种取代的芳基：OH、R^S1OH、OR^S2、R^S1OR^S2、OC(O)H、OC(O)R^S2、R^S1OC(O)H、R^S1OC(O)R^S2、C(O)OH、C(O)OR^S2、R^S1C(O)OH、R^S1C(O)OR^S2、OR^S1OH、OR^S1OR^S2、OR^S1OC(O)H、OR^S1OC(O)R^S2、OR^S1C(O)OH、和OR^S1C(O)OR^S2，

其中，如果存在，每一个R^S1独立地是可选取代的C₁-C₅亚烷基；并且

其中，如果存在，每一个R^S2独立地选自可选取代的C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、以及C₁-C₅甲硅烷基-C₁-C₅亚烷基。

以及

（B）可选取代的C₃-C₁₂烷基

条件是，R¹和R²中的至少一个是（A）。

并且

R³和R⁴中的每一个独立地是可选取代的C₁-C₆烷基、或者R³和R⁴一起形成可选取代的5-12元杂环，其并入了它们连接的氮。

然而，R¹和R²可以都是（A），即，芳基，优选地，R¹和R²中的一个是（B），即，C₃-C₁₂烷基。

如上所述，C₃-C₁₂烷基包括饱和的和不饱和的、支链和直链的（非支链的、非分支的，unbranched）C₃-C₁₂烷基。在一些优选实施例中，烷基是不饱和烷基。特别地，优选地，R¹和R²中的至少一个是不饱和C₃-C₁₂烷基，优选地，不饱和C₃-C₁₀烷基，优选地，不饱和C₃-C₈烷基，并且最优选地，不饱和C₃-C₆烷基。因此，优选地，R¹和R²中的至少一个是C₃-C₁₂烯基，更优选地，C₃-C₁₀烯基，更优选地，C₃-C₈烯基，并且最优选地，C₃-C₆烯基。实际上，不饱和的添加可以提供相比于饱和烷基的活性。

在这种实施例中，优选地，在烯基中存在一个碳-碳双键，例如，一个碳-碳双键在C₃-C₁₀烯基中，或者一个碳-碳双键在C₃-C₆烯基中。合适地，碳-碳双键在烯基团的末端，即，在C_n和C_n-1碳之间的末端碳-碳双键。C₆烯基是特别优选的。特别优选的烯基是C₆烯基，最优选地，5-己烯基(-CH₂-(CH₂)₃-CH=CH₂)。

在实施例中，R¹和R²中的至少一个是C₃-C₅烷基。在具有3和5之间的碳原子的α-碳上的烷基，特别是饱和烷基，连同芳基上的一种或多种指定取代基，在提供防污活性方面特别有用，同时也表现出理想的海水溶解度和降解。

在实施例中，R¹和R²中的至少一个是C₄烷基，更优选地，n-丁基。α-碳上的C₄烷基特别是n-丁基，连同芳基上的一种或多种指定取代基，可以提供出乎意料高的防污活性水平，并且以适当的速度降解。

优选地，R¹是C₃-C₈烷基，优选地C₃-C₆烷基，更优选地，C₄-C₆烷基，并且最优选地，C₄烷基或C₆烷基。合适地，R²为（A）。

如这里描述的，R¹和R²中的一个是（A），即，芳基（如下所述，优选地C₅至C₁₅芳基，更优选地，苯基），并且另一个是C₃-C₁₂烷基（优选地，C₃-C₆烷基，更优选地，n-丁基或5-己烯基）。本发明的发明人所进行的测试表明，借助于该取代基模式，连同芳基上的一种或多种指定取代基，理想的防污活性水平是可能的。

因此，优选地，R¹和R²中的一个选自饱和的C₃-C₅烷基和C₃-C₁₀烯基。烷基（饱和的或不饱和的）是可选取代的，然而，优选地，其是未取代的。

合适地，（A）的芳基是C₅-C₁₅芳基，优选地C₆-C₁₂芳基，更优选地C₆-C₁₀芳基，并且最优选地C₆芳基。芳基可以是碳芳基（carboaryl）或杂芳基，并且碳芳基是优选的。特别优选的是苯基。

优选地，R¹是（B），且R²是：

其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的每一个独立地选自：OH、R^S1OH、OR^S2、R^S1OR^S2、OC(O)H、OC(O)R^S2、R^S1OC(O)H、R^S1OC(O)R^S2、C(O)OH、C(O)OR^S2、R^S1C(O)OH、R^S1C(O)OR^S2、OR^S1OH、OR^S1OR^S2、OR^S1OC(O)H、OR^S1OC(O)R^S2、OR^S1C(O)OH、OR^S1C(O)OR^S2、H、和R^S2

其中，如果存在，每一个R^S1独立地是可选取代的C₁-C₅亚烷基，并且

其中，如果存在，每一个R^S2独立地选自可选取代的C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、和C₁-C₅烷基甲硅烷基-C₁-C₅亚烷基，

条件是，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的至少一个不是H或R^S2。

合适地，每一个R^S1独立地是可选取代的C₁-C₃亚烷基、优选地，可选取代的C₁-C₂亚烷基，最优选地，亚甲基。合适地，R^S1是未取代的。

合适地，每一个R^S2独立地选自可选取代的C₁-C₃烷基、C₂-C₃烯基、和C₁-C₃甲硅烷基-C₁-C₃亚烷基。为免生疑问，甲硅烷基-亚烷基这里称为用甲硅烷基（诸如Si(Me)₃）取代的亚烷基（例如，-CH₂-CH₂-）。

优选地，每一个R^S2独立地选自可选取代的C₁-C₂烷基、C₂-C₃烯基、和C₁烷基甲硅烷基-C₁-C₃亚烷基。特别优选的是，每一个R^S2独立地选自甲基，CH₂=CH-和(Me)₃Si-CH₂-CH₂-。

在特别优选的实施例中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的每一个独立地选自OH、OMe、C(O)OH、CH₂OH、CH₂OAc、OC(O)CH₃、OCH₂C(O)OH、OCH₂C(O)OCH₃、OCH₂CH₂OH、OCH₂CH₂OC(O)CH₃、OCH₂CH₂Si(Me)₃、OC(O)CH=CH₂、和H，条件是，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的至少一个不是H。

在特别优选的实施例中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的每一个独立地选自OH、OMe、CH₂OH、OC(O)CH₃、OCH₂CH₂OH、OCH₂CH₂Si(Me)₃、OC(O)CH=CH₂、和H，条件是，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的至少一个不是H。

在更优选的实施例中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的每一个独立地选自OH、OMe、OC(O)CH=CH₂、和H，条件是，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的至少一个不是H。

虽然芳基上的多个取代基是可能的，但是优选R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的至少两个是H，更优选地，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的至少三个是H。因此，单和二-取代芳基（例如，苯基）是优选的。

该取代基可以在1-至5-位置的任一个，即，邻位、间位、或对位取代基。然而，3-位置（间位）是优选的。因此，合适地，R^A3不是H。

合适地，R³和R⁴一起形成可选取代的5-10-元杂环，优选地，5-7元杂环，并且最优选地，6元杂环。特别优选地，杂环是哌啶。

在特别优选的实施例中，R³和R⁴一起形成可选取代的6元杂环，其根据式（II）合并它们所连接的氮原子：

其中，R⁵和R⁶中的每一个独立地选自羟基、可选取代的C₁至C₆烷基、可选取代的苯基和H。优选地，R⁵和R⁶中每一个独立地选自羟基、可选取代的C₁至C₆烷基和H。特别优选地，R⁵和R⁶是H。

在其他实施例中，R³和R⁴中的每一个独立地选自可选取代的C₁-C₆烷基，更优选地，C₁-C₃烷基。

合适地，R³和R⁴是未取代的。还优选地，R³和R⁴中的每一个都是饱和烷基。

R³和R⁴可以相同或不同。优选地，二者相同。

在实施例中，R³和R⁴都是甲基。

合适地，化合物是式（III）或式（IV）的化合物。

其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的每一个独立地选自OH、R^S1OH、OR^S2、R^S1OR^S2、OC(O)H、OC(O)R^S2、R^S1OC(O)H、R^S1OC(O)R^S2、C(O)OH、C(O)OR^S2、R^S1C(O)OH、R^S1C(O)OR^S2、OR^S1OH、OR^S1OR^S2、OR^S1OC(O)H、OR^S1OC(O)R^S2、OR^S1C(O)OH、OR^S1C(O)OR^S2、H、和R^S2

其中，如果存在，每一个R^S1独立地是可选取代的C₁-C₅亚烷基，以及

在实施例中，如果存在，每一个R^S1独立地是可选取代的C₁-C₃亚烷基，并且其中，如果存在，每一个R^S2独立地选自可选取代的C₁-C₃烷基、C₂-C₃烯基、以及C₁-C₃烷基甲硅烷基-C₁-C₃亚烷基。

合适地，化合物选自化合物15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、16.10、16.11、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、和17.9。

优选地，化合物选自化合物15.3、15.4、15.5、16.11、17.1、17.3、17.4、17.6、17.8、15.1、16.1、16.2、16.4、16.5、16.6、16.10、和17.5。更优选地，化合物选自化合物15.3、15.4、15.5、16.11、17.1、17.3、17.4、17.6、和17.8。

在优选实施例中，这些化合物（以及这里描述的聚合物）以使得保护它们免受过早降解但是在预定目标时间被释放的方式结合到涂料中，其中在预定目标时间之后，它们被环境中的细菌降解。本领域中的阅读者将意识到，根据应用的需要，聚合物/涂料化学领域的状态提供了以这种方式递送分子的多种方式。

在优选的实施例中，这些化合物（以及这里描述的聚合物）结合到传统防污涂料中作为防止海洋（生物）生长的防污剂。例如，这些化合物可以混合到现有丙烯酸酯涂料中，并因此是现有涂料选项的切实可行的替代品。特别地，可以提供这些化合物作为环境更安全的替代品，以减少现有涂料配方中现有辅助剂杀菌剂的使用，作为不良降解的现有辅助剂杀菌剂的替代，和/或扩大现有涂料配方，以改善性能。在这方面，多个化合物是油，并且适当地兼容合并到涂料（例如，硅基污损释放涂料）中。在实施例中，该兼容性可以赋予涂料增大的效益，使得涂料基底可以从额外的保护受益。

此外，这些化合物（以及这里描述的聚合物）可以以减少或取代传统防污涂料中存在的铜/金属的方式来应用，从而减小防污涂料对环境的影响。

合适地，化合物（以及这里描述的聚合物）可以用于海水处理过程（诸如压载水（ballastwater）处理）中的海洋生物的去除，并用于控制水冷却和海水淡化过程中的海洋（生物）生长。化合物（以及这里描述的聚合物）特别适于其中活性剂的快速降解/去除对于防止环境污损而言是必要的处理，并用于合规性用途（顺从性目的，compliancepurpose）。

聚合物

本发明一般地还涉及这里称为“防污聚合物”的一类聚合物，该聚合物包括防污酰胺化合物，例如，作为侧基（pendantgroup）。

在另一方面中，本发明提供了包括由根据第一方面的防污化合物形成的至少一个重复单元的聚合物。

在实施例中，化合物经由自由基聚合反应或含甲硅烷基的基团的聚合反应并入到聚合物中。因此，优选地，该聚合物选自由具有不饱和碳-碳键的一种或多种单体（例如，乙烯基或（甲基）丙烯酸酯单体）形成的聚合物和硅酮聚合物（siliconepolymer）。

合适地，聚合物是（甲基）丙烯酸酯聚合物。合适地，聚合物包括从甲基丙烯酸甲酯（MMA）、丙烯酸羟乙酯（HEA）、乙烯基吡咯烷酮（VP）中的一种或多种衍生的重复单元。优选地，聚合物是共聚物。

在实施例中，聚合物包括根据式X的侧基。

其中，R¹是可选取代的C₃至C₁₂烷基。

R³和R⁴中的每一个独立地是可选取代的C₁和C₆烷基，或者R³和R⁴一起形成可选取代的5-12元杂环，其合并有它们连接的氮原子，

每一个R^AX独立地选自这里针对R^A1-R^A5中的任一个所描述的选项。

N是在0至4范围内的整数，

且其中，

R^L是连接基团（linkergroup）。

以上在第一方面描述了关于R¹、R³、和R⁴的可选和优选特征。

优选地，R^L是1至5原子链，优选地，1至3原子链，并且更优选地地，2原子链。合适地，链的原子选自C和O。优选地，连接基团包括一种或多种–O-、-C(O)-、和–CH₂-单元。特别优选地，连接基团具有结构：{[-O-]_a[-C(O)]_b[-CH₂-]_c}_d，其中，a、b、c、和d中的每一个独立地选自0至4范围内，更优选地，0至2范围内的整数。

在实施例中，R^L选自-O-、R^L1O、OR^L2、R^L1OR^L2、OC(O)、OC(O)R^L2、R^L1OC(O)、R^L1OC(O)R^L2、C(O)O、C(O)OR^L2、R^L1C(O)O、R^L1C(O)OR^L2、OR^L1O、OR^L1OR^L2、OR^L1OC(O)、OR^L1OC(O)R^L2、OR^L1C(O)O、和OR^L1C(O)OR^L2

其中，如果存在，每一个R^L1独立地是可选取代的C₁-C₅亚烷基，以及

其中，如果存在，每一个R^L2独立地是可选取代的C₁-C₅亚烷基。

因此，连接基团可以对应于，例如，由对应的“自由（free）”化合物的取代基R^A1、R^A2等形成的基团（radial）。

优选地，R^L是–OC(O)-。

合适地，n是0或1，优选地，n是0（即，芳基没有进一步的取代基）。

合适地，在海洋环境中，侧基可以从聚合物释放。特别地，优选地，侧基通过水解从聚合物释放。例如，这允许侧（生物活性）基在水环境中释放。

在另一方面，本发明提供了根据式（XI）的聚合物。

其中，Pol是聚合物主链（polymerbackbone），并且其中，R¹、R³、R⁴、R^AX、n、和R^L中的每一个都如针对式（X）中定义的一样。

优选地，聚合物的Tg高于室温。

优选地，通过GPC测量的聚合物的分子量至少为5KDa，优选地至少为10KDa。

合适地，聚合物是慢释放或持续释放聚合物，从而从使用中的聚合物释放防污化合物，优选地，第一方面的防污化合物。

在另一方面，本发明提供了在制造聚合物的方法中式（I）的化合物或其盐的用途。

在另一方面，本发明提供了一种通过将式（I）的化合物或其盐与共聚单体共聚制成的聚合物。优选地，该共聚单体选自（甲基）丙烯酸酯和乙烯基单体。

在另一方面，本发明提供了这里描述的化合物、聚合物、和涂料组合物在减少污损或防止污损的方法中的用途。

合适地，减少污损或防止污损的方法是通过细菌、真菌、藻类、和原生动物来减少或防止生物膜的形成的方法。

在另一方面，本发明提供了防止或减少基底（substrate）的污损的方法，其中，该方法包括向基底应用这里描述的化合物、聚合物、或涂料的步骤。

合适地，以有效的量和浓度来应用防污酰胺化合物或聚合物，以减少污损或防止污损。优选地，以标准浓度提供防污酰胺化合物或聚合物。

在另一方面，本发明提供了一种包括这里描述的化合物或聚合物的涂料组合物（coatingcomposition）。

在另一方面，本发明提供了一种包括这里描述的防污酰胺化合物或聚合物的防污组合物。

在另一方面，本发明提供了一种包括这里描述的防污酰胺化合物或聚合物的涂料组合物。合适地，涂料组合物包括传统添加剂，例如，粘合剂。合适地，涂料组合物是漆料组合物。例如，该组合物可以包括丙烯酸酯树脂。合适地，涂料组合物是自抛光漆料（self-polishingpaint），优选地，丙烯酸类自抛光漆料或硅酮涂料。

在另一方面，本发明提供了一种包括这里描述的防污酰胺化合物的涂料。

在另一方面，本发明提供了一种具有涂料应用在其上的基底，其中，该涂料包括这里描述的防污酰胺化合物或聚合物。例如，该基底可以是例如船舶（vessel），例如，船（boat）。

在另一方面，本发明提供了一种包括这里描述的防污酰胺化合物或聚合物的抑菌组合物。

在另一方面，本发明提供了一种包括这里描述的防污酰胺化合物或聚合物的杀菌组合物。

在另一方面，本发明提供了一种包括这里描述的防污酰胺化合物或聚合物的生物杀灭组合物（biocidalcomposition）。

在另一方面，本发明提供了一种包括这里描述的防污酰胺化合物或聚合物的生物抑制组合物（biostaticcomposition）。

上述任一方面的任何一种或多种可选或优选特征可以独立地或组合应用到任一个其他方面。

附图说明

图1示出涂覆了含有从本发明的化合物（16.11）衍生的重复单元的聚合物的孔（well）中的藤壶的平均百分比沉降。对照涂料上的沉降与未涂覆的聚苯乙烯的沉降类似。然而，当增大量的P(MMA-共-16.11-共-VP)导致藤壶沉降下降时，对于>40μl的测试处理，没有沉降。

具体实施方式

化学术语

这里所使用的术语“饱和的”涉及没有任何碳-碳双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。

这里所使用的术语“不饱和的”涉及具有至少一个碳-碳双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。化合物和/或基团可以是部分不饱和的或者完全不饱和的。

这里使用的术语“羰基”、“二价碳基（carbyl）”、“烃类（hydrocarbo）”、“烃基”涉及仅具有碳和氢原子的化合物和/或基团。

这里使用的术语“杂（hetero）”涉及具有至少一种杂原子的化合物和/或基团，例如，诸如硼、硅、氮、磷、氧、硫、和硒（更常见的，氮、氧、和硫）的多价杂原子（也适合作为环杂原子）以及诸如氟、氯、溴、和碘的单价杂原子。

这里使用的短语“可选取代（的）”涉及可以是未取代的或者可以是取代的母体基团（parentgroup）。

除非另有说明，这里使用的术语“取代的”涉及带有一种或多种取代基的母体基团。这里使用的术语“取代基”是传统意义上的，是指共价连接到，或者如果合适，稠合到母体基团的化学部分。多种取代基是已知的，并且取代基的形成以及引入到各种母体基团的方法也是已知的。

烷基：这里使用的术语“烷基”涉及通过从具有1至20个碳原子（除非另有说明）的烃类化合物的碳原子去除氢原子获得的单价部分，其可以是脂族或脂环族，并且其可以是饱和的或不饱和的（例如，部分不饱和，完全不饱和）。因此，术语“烷基”包括以下描述的子类的烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等。

在烷基基团的上下文中，前缀（例如，C₁-C₄、C₁-C₅等）表示碳原子的数量或者碳原子数量的范围。例如，这里使用的术语“C₁-C₄烷基”涉及具有1至4个碳原子的烷基基团。烷基基团的基团实例包括C₁-C₄烷基（低级烷基）和C₂-C₆烷基。值得注意的是，第一前缀可以根据其他限制改变，例如，对于不饱和烷基基团，第一前缀需至少为2；对于环状和支链烷基基团，第一前缀必须至少是3，等等。

（未取代的）饱和烷基基团的实例包括但不限于甲基（C₁）、乙基（C₂）、丙基（C₃）、丁基（C₄）、戊基（C₅）、和己基（C₆）。

（未取代的）饱和线性（直链）烷基基团的实例包括但不限于甲基（C₁）、乙基（C₂）、n-丙基（C₃）、n-丁基（C₄）、n-戊基（戊烷基）（C₅）、和n-己基（C₆）

（未取代的）饱和支链烷基基团的实例包括异丙基（C₃）、异丁基（C₄）、仲丁酯（C₄）、叔丁基（C₄）、异戊基（C₅）、和新戊基（C₅）。

烯基：这里使用的术语“烯基”涉及具有一个或多个碳-碳双键的烷基基团。烯基基团的基团实例包括C_2-4烯基、C_2-7烯基、C_2-20烯基。

（未取代的）不饱和烯基基团的实例包括但不限于：乙烯基（vinyl，-CH=CH₂）、1-丙烯基（-CH=CH-CH₃）、2-丙烯基（烯丙基，-CH-CH=CH₂）、异丙烯基（1-甲基乙烯基，-C(CH₃)=CH₂）、丁烯基(C₄)、戊烯基(C₅)、和己烯基(C₆)。

羟基-C₁-C₆烷基：这里使用的术语羟基-C₁-C₆烷基涉及C₁-C₆烷基基团，其中，至少一个氢原子（例如，1、2、3）已经被羟基取代。这种基团的实例包括但不限于：-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、和-CH(OH)CH₂OH。

氢：-H。注意，如果特定位置的取代基是氢，则可以方便地将化合物或基团称为在该位置是“未取代的”。

芳基：这里使用的术语“芳基”涉及通过从芳族化合物的芳香族环原子去除氢原子获得的单价部分，该单价部分具有3至20个环原子（除非另有说明）。优选地，每一个环具有5至7个环原子。

在该上下文中，前缀（例如，C_3-20、C_5-7、C_5-6等）表示环原子的数量，或者环原子数量的范围，无论是碳原子或杂原子。例如，这里使用的术语“C_5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳环。芳基基团的基团实例包括C_3-20芳基、C_5-20芳基、C_5-15芳基、C_5-12芳基、C_5-10芳基、C_5-7芳基、C_5-6芳基、C₅芳基、和C₆芳基。

如同在“碳芳基基团（carboarylgroup）”中，环原子可以全部是碳原子。碳芳基基团的实例包括C_3-20碳芳基、C_5-20碳芳基、C_5-15碳芳基、C_5-12碳芳基、C_5-10碳芳基、C_5-7碳芳基、C_5-6碳芳基、C₅碳芳基、和C₆碳芳基。

碳芳基基团的实例包括但不限于从苯（即，苯基）（C₆）、萘（C₁₀）、薁（azulene）（C₁₀）、蒽（C₁₄）、菲（C₁₄）、萘并萘（naphthacene）（C₁₈）、和芘（C₁₆）衍生的那些。

包括稠环（其至少一个是芳香环）的芳基基团的实例包括但不限于从二氢化茚（茚满）（例如，2,3-二氢-1H-茚）（C₉）、茚（C₉）、异茚（C₉）、四氢化萘（1,2,3,4四氢萘（C₁₀）、苊（C₁₂）、芴（C₁₃）、非那烯（C₁₃）、醋菲（C₁₅）、和醋蒽（C₁₆）衍生的基团。

可选地，如同在“杂芳基基团”中，环原子可以包括一个或多个杂原子。杂芳基基团的实例包括C_3-20杂芳基、C_5-20杂芳基、C_5-15杂芳基、C_5-12杂芳基、C_5-10杂芳基、C_5-7杂芳基、C_5-6杂芳基、C₅杂芳基、和C₆杂芳基。

卤基（或卤素）：-F、-Cl、-Br、和-I。

羟基：-OH。

甲硅烷基：-SiR₃，其中R是甲硅烷基取代基，例如，-H、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基团、或C_5-20芳基基团，优选地，-H、C_1-7烷基基团、或C_5-20芳基基团。甲硅烷基的实例包括但不限于：-SiH₃、-SiH₂(CH₃)、-SiH(CH₃)₂、-Si(CH₃)₃、-Si(Et)₃、-Si(iPr)₃、-Si(tBu)(CH₃)₂、和-Si(tBu)₃。

氧甲硅烷基（oxysilyl）：-Si(OR)₃，其中R是氧甲硅烷基取代基，例如，-H、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基团、或C_5-20芳基基团，优选地，-H、C_1-7烷基基团、或C_5-20芳基基团。氧甲硅烷基基团的实例包括但不限于：-Si(OH)₃、-Si(OMe)₃、-Si(OEt)₃、和-Si(OtBu)₃。

甲硅烷氧基（甲硅烷基醚）：-OSiR₃，其中，如上所述，SiR₃是甲硅烷基。

氧甲硅烷氧基（oxysiloxy）：-OSi(OR)₃，其中，如上所述，OSi(OR)₃是氧甲硅烷基基团。

甲硅烷基-亚烷基：-亚烷基-SiR₃，其中，如上所述，R是甲硅烷基取代基。例如，-CH₂-CH₂-Si(Me)₃。

包括其他形式

除非另有说明，上述也包括众所周知的离子、盐、溶剂化物、以及这些取代基的保护形式。例如，对羧酸（-COOH）的涉及还包括阴离子（羧酸根（carboxylate））的形式（-COO^-）、其盐或溶剂化物，以及常规保护形式。类似地，对氨基基团的涉及包括氨基基团的质子化形式（-N⁺HR¹R²）、盐或溶剂化物，诸如盐酸盐、以及氨基基团的常规保护形式。类似地，对羟基基团的涉及还包括阴离子形式（-O^-）、其盐或溶剂化物、以及常规保护形式。

盐

制备、纯化、和/或处理活性化合物的对应盐可能是方便的或理想的，例如，环境上可接受的盐。在Berge等，1977，"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19中描述了合适的盐的实例。

例如，如果化合物是阴离子型或者具有可以是阴离子（例如，-COOH可以是-COO^-）的官能团，则可以用合适的阳离子来形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于：诸如Na⁺和K⁺的碱金属离子、诸如Ca²⁺和Mg²⁺的碱土金属阳离子、以及诸如Al⁺³的其他阳离子。合适的有机阳离子的实例包括但不限于：铵离子（即，NH₄ ⁺）以及取代的铵离子（例如，NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺）。这些合适的取代的铵离子的实例是从以下衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺、和氨基丁三醇，以及氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH₃)₄ ⁺。

如果化合物是阳离子型的，或者具有可以是阳离子型的官能团（例如，-NH₂可以是-NH₃ ⁺），则可以用合适的阴离子来形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于从以下无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、和亚磷酸。

合适的有机阴离子的实例包括但不限于从以下有机酸衍生的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、苯基磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸、和戊酸。合适的多聚有机阴离子的实例包括但不限于从以下的多聚酸衍生的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。

除非另有说明，对特定化合物的涉及还包括其盐形式。

溶剂化物

制备、纯化、和/或处理活性化合物的对应溶剂化物可能是方便的或理想的。这里使用的术语“溶剂化物”在常规意义上是指溶质（例如，活性化合物、活性化合物的盐）和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以方便地称为水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物等。

除非另有说明，对特定化合物的涉及还包括其溶剂化物形式。

某些优选的取代基

在一个优选实施例中，这里通常称为R的取代基是独立地从以下选择的：卤素、羟基、醚（例如、C_1-7烷氧基）、甲酰基、酰基（例如，C_1-7烷酰基、C_5-20芳酰基）、酰基卤、羧基、酯基、酰氧基、氨基、酰氨基、硫氨基（thioamido）、四唑基、氨基、硝基、亚硝基、叠氮基、氰基、异氰基、氰酰基、异氰酰基、硫氰基、异硫氰基、巯基、硫醚（例如，C_1-7烷硫基）、磺酸、磺酸盐、砜、磺酰氧基、亚磺酰氧基、磺氨基、磺酰氨基、亚磺酰胺基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、C_1-7烷基（包括，例如，未取代的C_1-7烷基、C_1-7卤代烷基、C_1-7羟烷基、C_1-7羧烷基、C_1-7氨烷基、C_5-20芳基-C_1-7烷基）、C_3-20杂环基、或C_5-20芳基（包括，例如，C_5-20碳芳基、C_5-20杂芳基、C_1-7烷基-C_5-20芳基、和C_5-20卤代芳基））。

在一个优选实施例中，这里通常称为R的取代基是独立地从以下选择的：

-F、-Cl、-Br、和-I；

-OH；

-OMe、-OEt、-O(tBu)、和-OCH₂Ph；

-SH；

-SMe、-SEt、-S(tBu)、和-SCH₂Ph；

-C(=O)H；

-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)(tBu)、和-C(=O)Ph；

-C(=O)OH；

-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、和-C(=O)O(tBu)；

-C(=O)NH₂、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe₂、和-C(=O)NHEt；

-NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Ph、琥珀酰亚胺基、和马来酰亚胺基；

-NH₂、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NH(nPr)、-NMe₂、-NEt₂、-N(iPr)₂、-N(nPr)₂、-N(nBu)₂、和-N(tBu)₂；

-CN；

-NO₂；

-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu；

-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CCl₃、-CBr₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、和-CH₂CF₃；

-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCCl₃、-OCBr₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CHF₂,和-OCH₂CF₃；

-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、和-CH(OH)CH₂OH；

-CH₂NH₂、-CH₂CH₂NH₂、和-CH₂CH₂NMe₂；以及

可选取代的苯基。

在一个优选实施例中，这里通常称为R的取代基独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-SH、-SMe、-SEt、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-CONH₂、-CONHMe、-NH₂、-NMe₂、-NEt₂、-N(nPr)₂、-N(iPr)₂、-CN、-NO₂、-Me、-Et、-CF₃、-OCF₃、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂NH₂、和-Ph。

在一个优选实施例中，这里通常称为R的取代基独立地选自：羟基、醚（例如，C_1-7烷氧基）、酯、酰胺基、氨基、以及C_1-7烷基（包括，例如，未取代的C_1-7烷基、C_1-7卤代烷基、C_1-7羟烷基、C_1-7羧烷基、C_1-7氨基烷基、C_5-20芳基-C_1-7烷基）。

在一个优选实施例中，这里通常称为R的取代基独立地选自：

-OH；

-OMe、-OEt、-O(tBu)、和-OCH₂Ph；

-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、和-C(=O)O(tBu)；

-C(=O)NH₂、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe₂、和-C(=O)NHEt；

-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu；

-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、和-CH(OH)CH₂OH；以及

-CH₂NH₂、-CH₂CH₂NH₂、和-CH₂CH₂NMe₂。

其他术语

这里使用的术语“污损（污垢，fouling）”是指微生物和小生物体附着和生长在暴露于或浸入液体介质（例如，水性介质）中的基底以及在液体介质的容器中微生物和/或小生物体的数量的增大。

相应地，“污损物（fouler）”或“小污损物（microfouler）”互换地使用，是指污损基底的生物体。污损可以发生在暴露于或浸入淡水以及海水的结构（构造，structure）中。特别地，该术语还可以用于指代暴露于或浸入海水的固体介质或基底。

相应地，术语“防污”是指防止、减少、和/或消除污损的效果。防污试剂或化合物还称为“防污剂（antifoulant）”。

通常以标准浓度（对其目的而言有效的浓度）来应用防污剂化合物。因此，小于或低于标准浓度的浓度是独立地使用抗污剂无效时的浓度。

这里使用的术语“基底”是指诸如暴露于或浸入液体介质的结构或船舶的表面的固体介质。液体介质可以是淡水或海水，并且可以是诸如瓶、池、或罐的人工容器中的水体，并且液体可以不容纳在任何人工容器中，诸如外海（远海，opensea）中的海水。

这里使用的术语“结构”是指诸如码头或石油钻塔的自然地理或人工结构，并且术语“船舶”是指在水中使用的人工运载工具（vehicle），诸如船只（boat）和船（ship）。

这里提到的“微生物”包括病毒、细菌、真菌、藻类、和原生动物。这里提到的“小生物体”可以包括通常污损暴露于或浸入淡水或海水的基底的生物体，诸如甲壳类、苔藓虫、和软体动物，特别是附着到基底的那些。这些小生物体的实例包括藤壶（barnacle）、贻贝（mussel）、它们的幼虫。小生物体还可以称为小动物。这里提到的术语“生物体”应当相应地理解并包括微生物和小生物体（smallorganism）。

这里使用的术语“海洋生物”是指自然栖息地是海水的生物体。术语“海洋微生物”和“海洋小生物体”相应地理解。

此外，术语“小污损（microfouling）”是指微生物的污损并且术语“大污损（macrofouling）”是指大于微生物的生物体（诸如上面定义的小生物体）的污损。

术语“杀生物剂（生物杀灭剂）”或“杀生物化合物”是指通过将其杀死而抑制微生物和小生物体的生长的化合物。术语“生物抑制剂（biostatic）”或“生物抑制化合物”是指通过防止其再生而不必将其杀死来抑制微生物或小生物体的生长的化合物。

这里使用的术语“降解”是指水中（优选地海水）的化合物的化学分解或改变。

这里使用的术语“生长”是指微生物和小生物体数量的增大以及小生物体从幼虫到成虫阶段的发育。因此，杀生物剂或生物抑制剂可以用作对水体或基底表面的处理，以抑制微生物或小生物体的生长。这样，杀生物剂和生物抑制剂可以是防污剂，并且可以防止、减小、或消除生物膜的形成。

因此，术语“杀菌”和“抑菌”是指化合物对于细菌的效果。

这里使用的术语“生物活性”是指给定试剂或化合物（诸如杀生物或生物抑制化合物）对活的生物体，特别是对微生物或小生物体的效果（影响，effect）。

“生物膜”是通常为细菌或真菌的微生物的复合聚集体（complexaggregation），标志是保护和粘性基质的分泌（排出，excretion）。生物膜通常由以下来表征：表面附着、结构异质性、遗传多样性、复杂社会互动（complexcommunityinteraction）、以及高分子物质的细胞外基质。由于基质的存在，相比于未聚集的细菌，生物膜更具有对抗生素的抗性。

术语“药学”涉及用途、试剂、化合物、或组合物，是指人体或动物的疾病或障碍的药物治疗。因此，药品化合物是用于人体或动物的疾病或障碍的医学治疗的化合物。

如这里使用的，术语“标准浓度”涉及防污剂或化合物，是指当试剂或化合物独立地使用时，该试剂或化合物对其所针对的微生物或小生物体有效的浓度。因此，术语“有效”意思是具有所需的效果，并且术语“低于标准浓度”是指当试剂或化合物独立地使用时无效的水平。

实例部分1-化合物

化合物的合成

这里描述了本发明的化合物的化学合成的多种方法。在本发明范围内，可以以已知方法来修改和/或适用这些和/或其他公知的方法，以便于其他化合物的合成。

可以根据下面的一般方法学来制备酰胺。

方法A

诸如15-系列化合物的烷氧化取代的化合物的合成基于两个步骤方案，其中，市售的苯基乙酸衍生物经历使用哌啶的DCC介导的酰胺形成（方案1）。所得到的2-芳基乙酰胺的后续烷基化然后在标准条件下经过用LDA和溴丁烷处理而进行。

方案1

还对二烷基酰胺应用相同的方法。因此，未取代母体化合物的甲氧基和羟芳基同系物（congener）的合成是基于三个或四个步骤方案，其中，市售的苯基乙酸衍生物首先经由对应的酰基氯或苯并三唑基酯转化成哌啶或二甲基酰胺。如方案1.1所示，用1-溴丁烷或6-溴-1-己烯的后续LDA促进的烷基化以低至良好的产率提供了所需的甲氧基芳基化合物。

方案1.1

如方案1.2中给出的，使用二氯甲烷中的三溴化硼来执行所选择甲氧基芳基目标的去甲基化反应。这些条件下15.1、15.2、15.3、和17.2的处理平稳地进行，以高产率和高纯度提供对应的羟芳基衍生物。

方案1.2

方法B

遵循标准保护和烷基化协议（方案2），从容易合成的酰胺来进行羟甲基化的化合物和乙酰化类似物的合成。p-衍生物的乙酰化反应提供了良好的分离产率的化合物。

方案2

更具体地，为了获得12.1的羟甲基化同系物及其醋酸衍生物，需要基于市售的苯乙酸衍生物使用不同的合成路线。虽然p-羟甲基苯乙酸是市售的，并且能够直接用于与哌啶的偶联反应（couplingreaction），但是对应的o-羟甲基苯乙酸不是市售的。因此，通过市售异色酮的亲核开环来以中度分离产率获得所需的酰胺（以下的方案2.1）。借助于手头的o-和p-羟甲基酰胺，在存在咪唑的情况下用叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）氯化物处理，以中度产率提供了对应的TBS醚以及这些进行中的烷基化反应，以便提供保护形式的16.1和16.2。用THF中的TBAF对TBS醚的处理导致TBS保护基团的去除，以接近的定量产率提供16.1和16.2。在16.2的处理之后，用吡啶中的乙酸酐分离化合物16.3。这在以下的方案12.1中示出，是方案2的修改形式。

方案2.1

将162直接转换成179的过程是两步过程，从而在用处理之前，执行对应的醛的Swern氧化。获得了中等总产率的所需的酸（方案3）。

方案3

通过用适当的亲电子试剂处理，通过16.5的改性（修饰，modification），可以获得12.1的所有其余目标同系物。在所有情况下，以中等或良好产率来获得目标化合物。方案4中示出了这些反应的概述。

方案4

使用上述方法，合成了基于以下结构的化合物，并且是优选实施例（参考化合物除外）：

另外，合成了以下化合物，并且是优选实施例。

另外，合成了以下结构的化合物，并且是优选实施例。

测试这些化合物对藤壶的生物活性。

选择的酰胺衍生物的合成方法和数据

特征描述(表征)

在对¹H以400MHZ运行并且对¹³C以75.4MHz运行的布鲁克核磁共振（NMR）波谱仪上，记录质子（¹H）和碳（¹³C）的NMR谱。除非另有指示，使用氘代氯仿（CDCl₃）作为溶剂。报告化学移位（d）作为四甲基硅烷每百万（ppm）分的移位（TMS，0.00ppm）。对于¹H，对残余的氯仿单峰（单线，singlet）参考CDCl₃中记录的NMR谱(7.26ppm)，并且对于¹³C，CDCL₃三重峰（三重线，triplet）的中心峰(77.00ppm)。如下报告¹HNMR光谱数据：化学移位（δ），多重性（s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，qt：五重峰，m：多重峰，dd：双重峰的双峰等，br：宽），耦合常数（JHz），以及相对积分（relativeintegral）（质子数）。报告¹³C光谱数据作为化学移位（δ）并在可能时分配（assignment）。在Bio-Rad公司的Excalibur系列TFS3000MXFTIR上记录红外光谱。样本运行作为NaCL板上的薄液膜。如下报告IR光谱数据：频率（υ_maxcm^-1）、强度（vs：非常强，s：强，m：中度，w：弱）。在ThermoFinniganMATXP95质谱仪上记录高分辨率EI质谱。对涂有硅胶F₂₅₄(Merck)的铝片执行分析薄层色谱(tlc)。以254nm的波长分析色谱（在适当的情况下）和/或使用高锰酸钾酸性溶液（5%H₂SO₄）在水中显影，之后加热。在适当的情况下，使用的所有溶剂都是AR级并用文献中的程序提纯（Armarego，2003）。

一般程序-DCC介导的酰胺键的形成

在DMF（1.2mL/mmol）中的苯基乙酸衍生物（1当量）冷却（0°C）搅拌溶液中，添加了DCC(1.1当量)和HOBt（1.1当量）。允许将得到的混合物搅拌1小时，此时，显然有沉重的无色沉淀。将哌啶(1.1当量)添加到反应混合物，并且再继续搅拌两小时，之后，过滤反应混合物。母液溶在EtOAc中，并用饱和NaHCO₃和水(x3,2.4mL/mmol)连续清洗。在真空中干燥（MgSO₄）并浓缩有机层，以提供粗酰胺，使用指定的溶剂体系通过闪柱式层析（快速柱层析）来将粗酰胺提纯。

一般程序-经由酰基氯的酰胺键的形成

在DCM（0.4mL/mmol）中的甲氧苯基乙酸冷却（0°C）搅拌溶液中，添加了亚硫酰基氯（0.4mLmmol^-1）。允许将得到的混合物加热到室温，并且在50°C加热2小时，之后，将反应混合物冷却至室温，并且小心地倒在冰上。在真空中干燥（MgSO₄）并浓缩有机层，以提供所需的酰基氯，其在没有进一步提纯的情况下使用。

对于哌啶酰胺，在等量的干CH₂Cl₂中溶解适量的酰基氯（1mol.当量），并且缓慢地添加到CH₂Cl₂(1mLmmol^-1)的冷却（0°C）的哌啶溶液(2mol.当量)。允许将得到的混合物加热到室温，并且再搅拌两小时。用水清洗粗的反应混合物，在真空中干燥（MgSO₄）并浓缩有机层，以提供所需的酰胺。不需要进一步的提纯。

对于二甲基酰胺，将适当量的酰基氯缓慢地添加到水(10mol.当量)中的冷却的(0°C)40%的二甲基胺溶液中，并在加热到室温后搅拌2小时。将CH₂Cl₂添加到反应混合物，并且用水清洗有机层，在真空中干燥（MgSO₄）并浓缩，以提供所需的酰胺。

一般程序-α-烷基化

在干THF(2mL/mmol)中的新蒸馏的二异丙基酰胺(1当量)的冷却的(-78°C)搅拌溶液中，添加己烷中的正丁基锂(1当量)。所得到的反应混合物变成浅黄色，并在小心地添加所需的酰胺（0.95当量）之前，以-78°C搅拌10-15分钟。将所得到的混合物搅拌1小时，此时，添加溴丁烷(1当量)。允许将所得到的混合物在几个小时内（至少3个）加热到室温，并继续再搅拌13小时（共16小时）。通过将水小心地滴加到反应混合物中来将反应骤冷（淬灭）。之后，将水添加到反应混合物，并去除水相。用水之后是盐水清洗有机层，在减压下干燥(MgSO₄)、浓缩。使用指定的溶剂体系，通过闪柱层析来执行提纯。

化合物15.1

2-(4-甲氧基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮

遵循酰胺键形成的一般程序，从4-甲氧苯基乙酸（1.0g,6.1mmol）制备标题化合物。在通过闪柱层析（EtOAc,Rf=0.5）提纯之后，分离产物为无色油（1.0g,65%）。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.35(m,2H)；1.49(m,2H)；1.57(m,2H)；3.35(m,2H)；3.55(m,2H)；3.64(s,2H)；3.77(s,3H)；6.85(d,J=8.4Hz,2H)；7.16(d,²J=8.4Hz2H)。¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ24.47，25.52，26.25，40.26，42.90.47.25，55.28，114.08，127.47，129.61，158.27，169.60。C₁₄H₂₀NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值234.1489，实际值（found）234.1496。

2-(4-甲氧基)苯基-(1-哌啶-1-基)己酮

遵循烷基化的一般程序，从2-(4-甲氧基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮(740mg,3.41mmol)制备标题化合物。在通过闪柱层析(己烷中的20%EtOAc，Rf=0.6)提纯之后，分离标题化合物为浅黄色油（160mg,16%)）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(t，J=7Hz，3H)；1.03(m，1H)；1.14(m，1H)；1.2-1.6(多信号，8H)；1.68(m，1H)；2.05(m，1H)；3.31-3.45(2xm，3H)；3.64(m，2H)；3.78(s，3H)；6.83(d，J=8.9Hz，2H)；7.18(d，J=8.9Hz2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)14.05，22.74，24.60，25.60，26.16，30.07，34.81，43.15，46.64，47.78，55.24，113.98，128.29，133,03，158.34，171.67。C₁₈H₂₉NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值290.2115，实际值290.2130。

化合物15.7

2-(2,4-二甲氧基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮

遵循酰胺键形成的一般程序，从2,4-二甲氧苯基乙酸（1.0g,4.7mmol）制备标题化合物。在通过闪柱层析(EtOAc,Rf=0.6)提纯之后，将产物分离为黄色油（690mg，56%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).δ1.38(m，2H)；1.52(m，2H)；1.58(m，2H)；3.36(m，2H)；3.56(m，2H)；3.20(s，2H)；3.29(s，3H)；3.81(s，3H)；6.45(m，3H)；7.13(d，J=8.6Hz)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)24.46，25.56，26.26，40.72，40.77，42.94，47.27，111.24，111.70，120.66，127.97，147.80，149.07，169.45。C₁₅H₂₂NO₃的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值264.1594，实际值（实测值）264.1605。

2-丁基-2-(2,4-二甲氧基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮

遵循α-烷基化的一般程序，从2-(2',4'-二甲氧基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮(688mg,2.61mmol)制备标题化合物。在通过闪柱层析(己烷中的50%EtOAc，Rf=0.7)提纯之后，将产物分离为浅黄色油（380mg,45%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δδ0.87(t，J=7Hz，3H)；0.973(m，1H)；1.13(m，1H)，1.23-1.65(多信号，9H)；2.01(m，1H)；3.33(m，3H)；3.7(m，1H)；3.79(s，3H)；3.82(s，3H)；4.12(t，J=7Hz，1H)；6.42(m，3H)；7.20(d，J=8Hz)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ14.06，22.79，24.73，25.67，26.16，29.92，34.04，39.21，43.11，46.19，55.32，55.50，98.26，104.66，121.93，128.56，156.79，159.38，172.45。C₁₉H₃₀NO₃的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值320.2220，实际值320.2229。

化合物15.6

2-丁基-2-(2,4-二甲氧基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮

遵循α-烷基化的一般程序，从2-(2',4'-二甲氧基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮(688mg,2.61mmol)制备标题化合物。在通过闪柱层析(己烷中的50%EtOAc，Rf=0.7)提纯之后，将产物分离为浅黄色油(380mg,45%)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δδ0.87(t，J=7Hz，3H)；0.97(m，1H)；1.13(m，1H)，1.23–1.65(多信号，9H)；2.01(m，1H)；3.33(m，3H)；3.7(m，1H)；3.79(s，3H)；3.82(s，3H)；4.12(t，J=7Hz，1H)；6.42(m，3H)；7.20(d，J=8Hz)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ14.06，22.79，24.73，25.67，26.16，29.92，34.04，39.21，43.11，46.19，55.32，55.50，98.26，104.66，121.93，128.56，156.79，159.38，172.45。C₁₉H₃₀NO₃的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值320.2220，实际值320.2229。

化合物16.2

2-(4-羟甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮

遵循酰胺偶联的一般程序，从4-羟甲基苯基乙酸(1.0g,6.0mmol)制备标题化合物。在通过闪柱层析(EtOAc,Rf=0.5)的提纯之后，分离产物为粘性无色油（540mg,39%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δδ1.37(m，2H)；1.52(m，2H)；1.58(m，2H)；3.36(m，2H)；3.56(m，2H)；3.71(s，2H)；4.66(s，2H)；7.23(d，J=8Hz，2H)；7.31(d，J=8Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)24.39，25.44，25.47，26.21，34.91，40.77，42.92，47.25，55.77，64.92，127.33，128.76，134.65，139.48，169.30。C₁₄H₂₀NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值234.1489，实际值234.1489。

2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮

在干DCM中的2-(4-羟甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮(540mg,2.32mmol)和咪唑(97mg,1.4mmol)的冷却(0°C)溶液中，添加DCM(5mL)中的TBSCl溶液(214mg,1.42mmol)。允许将得到的反应混合物搅拌2小时。之后，用水（x2）和盐水连续冲洗反应混合物，并且在真空中干燥(MgSO₄)并浓缩有机层。获得的标题化合物为无色油（420mg,53%），之后通过闪柱层析（20%EtOAc,Rf=0.6）提纯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.084(s,6H)；0.929(s,9H)；1.34(m,2H)；1.52(m,2H)；1.59(m,2H)；3.43(m,2H)；3.57(m,2H)；3.71(s,2H)；4.71(s,2H)；7.20(d,J=8Hz,2H)；7.25(d,J=8Hz,2H)。¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ-5.21,24.45,25.59,25.97,26.20，40.94，42.89，47.27，64.77，126.41，128.40，133.96，139.81，169.36。C₂₀H₃₄NO₂Si的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值348.2353，实际值348.2354。

2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮

遵循α-烷基化反应的一般程序，从2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮(420mg,1.21mmol)制备标题化合物。在通过闪柱层析(己烷中20%的EtOAc，Rf=0.6)的提纯之后，获得的产物为无色油（260mg,53%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.010(s，6H)；0.087(t，J=7Hz，3H)；0.94(s，9H)；1.01(m，1H)；1.14(m，1H)；1.2–1.6(multipleSignals，8H)；1.68(m，1H)；2.10(m，1H)；3.3–3.5(m，3H)；3.68(m，2H)；4.72(s，2H)；7.15(m，4H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ-5.20，14.03，22.75，24.75，25.68，26.12，30.40，34.78，43.16，46.62，48.47，64.79，126.38，127.66，139.52，139.73，171.42。C₂₄H₄₂NO₂Si的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值404.2979，实际值404.2983。

2-(4-羟甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮

将干THF（5mL）中的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮的溶液（260mg,0.64mmol）添加到含有THF(1.29mmol)中的TBAF溶液的烧瓶中。允许将所得到的反应混合物干燥1小时，此时，通过tlc分析表明，没有原料存在。用水（x2）然后是盐水清洗反应混合物，并且在真空中干燥（MgSO₄）和浓缩有机层，以提供粗产物。在通过闪柱层析（己烷中50%的EtOAc，Rf=0.4）提纯之后，分离标题化合物为无色油（142mg,76%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J=7Hz，3H)；1.04(m，1H)；1.14(m，1H)；1.9-1.7(m，8H)；1.71(m，1H)；1.91(m，1H)；3.34(m，2H)；3.47(m，1H)；3.63(m，1H)；3.69(t，J=7Hz，1H)；4.66(s，2H)；7.25(d，J=8Hz，2H)；7.30(d，J=8Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ14.02，22.72，24.56，25.57，26.12，30.07，34.76，43.19，46.64，48.41，65.07，127.06，127.99，139.28，140.32，171.32。C₁₈H₂₈NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值290.2114，实际值289.2117。

化合物16.3

2-(4-乙酰氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮

在含有DMAP（2mg）的圆底烧瓶中，添加了干二氯甲烷（2mL）中的2-(4-羟甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮溶液（30mg,0.10mmol）。在得到的混合物中，添加干NEt₃(208μL,1.5mmol)，之后是醋酸酐(100μL,1.0mmol)。允许将得到的混合物搅拌3小时。之后，用饱和NaHCO₃、水、然后是盐水冲洗反应混合物，并且在减压下干燥（Na₂SO₄）并浓缩有机相。在通过闪柱层析（己烷中50%的EtOAc，Rf=0.7）提纯之后，获得的标题化合物为无色油(20mg,60%)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J=7Hz，3H)；1.0–1.2(2xm，2H)；1.2–1.5(多信号，8H)；1.68(m，1H)；4.53(m+S，4H)；3.33(m，1H)，3.39(m，1H)；3.49(m，1H)；3.60(m，1H)；3.70(t，J=7Hz，1H)；5.07(s，2H)；7.72(m，4H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ14.01，21.08，22.72，24.57，25.60，26.20，30.09，34.77，43.20，46.66，48.38，66.07，128.03，128.58，134.24，141.02，171.09，171.17。注意：化合物静置时水解，HRMS与无醇（alcohol）的一致。

化合物17.1

2-(4-甲氧基氧基苯基)-1-(哌啶-1-基)辛-7-烯-1-酮

遵循烷基化的一般程序，从2-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-1-基)乙酮(100mg,0.43mmol)和6-溴-1-己烯（70μL,0.47mmol）的烷基化来制备标题化合物。在通过闪柱层析（己烷中20%的EtOAc，Rf=0.5）提纯之后，将提纯的化合物分离为淡黄色油（26mg,26%）。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.1-1.5(多信号,10H)；1.65(m，1H)；2.01(m，3H)；3.35，(m，3H)；3.63(t，J=7Hz，1H)；3.65(m，1H)；3.78(s，3H)；4.89(dm，J=10Hz，1H)；4.95(dm，J=17Hz，1H)；5.77(ddd，J=17，10，6.5Hz，1H)；6.83(d，J=8.5Hz，2H)；7.17(d，J=8.5Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ.24.69，25.70，26.25，27.46，29.07，33.79，35.02，43.27，46.75，47.88，55.35，114.13，114.34，278.08，128.89，133.05，139.19，158.38，171.69。C₂₀H₃₀NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值316.2271，实际值316.2265。

化合物17.2

2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基己酰胺

遵循烷基化的一般程序，从2-(4-羟苯基)-N,N-二甲基乙酰胺（100mg,0.52mmol）和1-溴丁烷（70μL,0.57mmol）制备标题化合物。在通过闪柱层析（EtOAc,Rf=0.7）提纯之后，将提纯的化合物分离为淡黄色油(120mg,60%)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.85(t,J=7Hz,3H)；1.14(m,1H)；1.28(m,3H)；1.68(m,1H)；2.05(m,1H)；2.93(s,3H)；2.94(s,3H)；3.63(t,J=7Hz,1H)；3.78(s,3H)；6.84(d,J=8.8Hz,2H)；7.20(d,J=8.8Hz,2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)14.16，22.84，35.03，36.02，37.30，48.09，55.37，114.14，129.04，132.64，158.50，173.75。C₁₆H₂₄NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值262.1802，实际值262.1795。

化合物17.3

2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基辛-7-烯酰胺

遵循烷基化的一般程序，从2-(4-羟苯基)-N,N-二甲基乙酰胺（100mg,0.52mmol）和6-溴-1-己烯（84μL,0.57mmol）制备该标题化合物。在通过闪柱层析（EtOAc,Rf=0.6）提纯之后，将提纯的化合物分离为淡黄色油（120mg,60%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.1–1.5(多信号，4H)；1.66(m，1H)；2.02(m，3H)；2.93(2xS，6H)；3.63(t，J=7Hz，1H)；3.78(s，3H)；4.90(dm，J=10Hz，1H)；4.96(dm，J=17Hz，1H)；5.77(ddd，J=17，10，6.5Hz，1H)；6.85(d，J=8.8Hz，2H)；7.19(d，J=8.8Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)27.41，29.02，33.75，35.10，36.00，37.27，48.05，55.34，114.13，114.35，128.98，132.49，139.12，158.49，173.62。C₁₇H₂₆NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值276.1958，实际值276.1958。

化合物16.5

2-(4-羟苯基)-1-(哌啶-1-基)己-1-酮

在干DCM中的15.1（1g,3.46mmol）的冷却（-78°C）溶液中，添加了DCM（10mL,10mmol）中的三溴化硼溶液。允许将所得到的混合物在几个小时（至少3个）内加热到室温，并且继续再搅拌14小时（共17小时）。通过将氢氧化铵小心地滴加到反应混合物将反应淬灭（注意：在0°C缓慢地添加到反应混合物）。之后，向反应混合物加水并且去除水相。在真空中将有机层干燥（MgSO₄）并浓缩。得到的标题化合物为淡棕色固体（0.93g,97%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.85(t，3H)；1.29(m，10H)；1.70(m，2H)；2.04(m，1H)；3.39(m，2H)；3.63(t，1H)；3.67(m，1H)；6.77(d，J=8.5Hz，2H)；7.12(d，J=8.5Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ13.99，22.67，24.51，25.55，26.11，29.98，34.59，43.32，46.75，47.73，115.63，128.83，132.28，154.95，172.09。C₁₇H₂₆NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值276.1958，实际值276.1954。

化合物17.7

2-(4-羟苯基)-N,N-二甲基己酰胺

以与上述从17.2(12mg,0.048mmol)获得16.5类似的方式获得标题化合物作为浅黄色固体(6mg,53%)。0.85(t，J=7Hz，3H)；1.1-1.5(多信号，4H)；1.65(m，1H)；2.03(m，1H)；2.94(s，3H)；3.63(t，J=7Hz，1H)；6.76(d，J=8.5Hz，2H)；7.16(d，J=8.5Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ14.15，22.82，30.14，31.10，34.96，48.05，115.61，129.22，132.53，154.65，173.87。C₁₄H₂₃NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值236.1645，实际值236.1644。

化合物17.8

2-(4-羟苯基)-N,N-二甲基辛-7-烯酰胺

在干CH₂Cl₂(1mL)中的17.3(25mg,0.09mmol)的冷却(-78°C)溶液中，添加BBr₃(CH₂Cl₂中的1M溶液，0.27mL，0.27mmol)。允许将得到的混合物加热到室温，并另外搅拌30分钟。此后，将反应混合物物冷却到-78°C，并且将MeOH(2mL)添加到反应混合物。5分钟后，将得到的混合物倒入水中并且添加另外的10mLCH₂Cl₂。将有机层清洗、干燥、并真空浓缩，以提供淡黄色固体的粗产物。通过闪柱层析（50%EtOAc/己烷，Rf=0.2）将粗产物提纯，提供了淡黄色油的标题化合物，其在静置时固化（4mg,15%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.1-1.5(多信号，4H)；1.67(m，1H)；1.98(m，3H)；2.93(s，3H)；2.94(s，3H)；3.62(t，J=7Hz，1H)；4.84(s，1HArOH)；4.90(dm，J=10Hz，1H)；4.95(dm，J=17Hz，1H)；5.77(ddd，J=17，10，6.5Hz，1H)；6.76(d，J=8.8Hz，2H)；7.14(d，J=8.8Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)27.29，28.90，33.64，34.97，35.94，37.19，47.92，114.26，115.51，129.10，132.48，139.01，173.55。C₁₆H₂₄NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值262.1802，实际值262.1086。

化合物17.6

2-(4-羟苯基)-1-(哌啶-1-基)辛-7-烯-1-酮

以与描述的从2-(4-甲氧基氧基苯基)-1-(哌啶-1-基)辛-7-烯-1-酮(50mg,0.18mmol)制备17.8类似的方式，制备标题化合物。在通过闪柱层析（50%EtOAc/己烷，Rf=0.5）提纯之后，获得的标题化合物为无色、低熔点固体（6mg,11%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)1.0–1.5(多信号，10H)；1.66(m，1H)；2.02(m，3H)；3.38，(m，3H)；3.62(t，J=7Hz，1H)；3.65(m，1H)；4.88(dm，J=10Hz，1H)；4.95(dm，J=17Hz，1H)；5.76(ddd，J=17，10，6.5Hz，1H)；6.76(d，J=8.5Hz，2H)；7.11(d，J=8.5Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)24.54，25.58，26.12，27.31，28.91，33.66，34.79，43.27，46.72，47.72，114.24，115.59，128.92，132.59，139.04，154.64，171.80。C₁₉H₂₈NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值302.2115，实际值302.2120。

2-(4-羟甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮

遵循DCC介导的酰胺形成的一般程序，从4-羟甲基苯乙酸(1.0g,6.0mmol)制备标题化合物。在通过闪柱层析(EtOAc,Rf=0.5)提纯之后，将产物分离为粘性无色油（0.54g,39%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)1.37(m，2H)；1.52(m，2H)；1.58(m，2H)；3.36(m，2H)；3.56(m，2H)；3.71(s，2H)；4.66(s，2H)；7.23(d，J=8Hz，2H)；7.31(d，J=8Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)24.39，25.44，25.47，26.21，34.91，40.77，42.92，47.25，55.77，64.92，127.33，128.76，134.65，139.48，169.30。C₁₄H₂₀NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值234.1489，实际值234.1489。

2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮

在干DCM中的2-(4-羟甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮（540mg,2.32mmol）和咪唑(97mg,1.4mmol)的冷却（0°C）溶液中，添加DCM（5mL）中的TBSCI(214mg,1.42mmol)溶液。允许将所得到的反应混合物搅拌2小时。此后，连续用水(x2)和盐水冲洗反应混合物，并且在真空中将有机层干燥(MgSO₄)并浓缩。在通过闪柱层析（20%EtOAc,Rf=0.6）提纯之后，获得的标题化合物为无色油（420mg,53%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.084(s，6H)；0.929(s，9H)；1.34(m，2H)；1.52(m，2H)；1.59(m，2H)；3.43(m，2H)；3.57(m，2H)；3.71(s，2H)；4.71(s，2H)；7.20(d，J=8Hz，2H)；7.25(d，J=8Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ-5.21，24.45，25.59，25.97，26.20，40.94，42.89，47.27，64.77，126.41，128.40，133.96，139.81，169.36。C₂₀H₃₄NO₂Si的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值348.2353，实际值348.2354。

2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮

遵循α-烷基化的一般程序，从2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮(420mg,1.21mmol)制备标题化合物。通过闪柱层析(己烷中的20%EtOAc,Rf=0.6)提纯之后，获得的产物是无色油（260mg,53%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.010(s，6H)；0.087(t，J=7Hz，3H)；0.94(s，9H)；1.01(m，1H)；1.14(m，1H)；1.2-1.6(multipleSignals，8H)；1.68(m，1H)；2.10(m，1H)；3.3-3.5(m，3H)；3.68(m，2H)；4.72(s，2H)；7.15(m，4H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ-5.20，14.03，22.75，24.75，25.68，26.12，30.40，34.78，43.16，46.62，48.47，64.79，126.38，127.66，139.52，139.73，171.42。C₂₄H₄₂NO₂Si的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值404.2979，实际值404.2983。

化合物16.1

2-(4-羟甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮

将干THF（5mL）中的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮（260mg,0.64mmol）添加到含有THF(1.29mmol)中的TBAF溶液的烧瓶。允许将得到的反应混合物搅拌1小时，此时，通过tlc的分析表明，没有剩余起始材料。用水(x2)、之后是盐水清洗反应混合物，并且在真空中干燥(MgSO₄)并浓缩有机层，以提供粗产物。在用闪柱层析（己烷中的50%EtOAc，Rf=0.4）提纯之后，分离标题化合物为无色油（142mg,76%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J=7Hz，3H)；1.04(m，1H)；1.14(m，1H)；1.9–1.7(m，8H)；1.71(m，1H)；1.91(m，1H)；3.34(m，2H)；3.47(m，1H)；3.63(m，1H)；3.69(t，J=7Hz，1H)；4.66(s，2H)；7.25(d，J=8Hz，2H)；7.30(d，J=8Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ14.02，22.72，24.56，25.57，26.12，30.07，34.76，43.19，46.64，48.41，65.07，127.06，127.99，139.28，140.32，171.32。C₁₈H₂₈NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值290.2114，实际值是289.2117。

化合物16.3

2-(4-乙酰氧基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮

向容纳DMAP（2mg）的圆底烧瓶中，添加干CH₂Cl₂中的2-(4-羟基甲基)苯基-1-(哌啶-1-基)己酮(30mg,0.10mmol)溶液。向得到的混合物中添加干NEt₃(208μL,1.5mmol)，之后是醋酸酐(100μL,1.0mmol)。允许将得到的混合物搅拌3小时。此后，用饱和NaHCO₃、水、然后是盐水冲洗反应混合物，并且在减压下干燥(Na₂SO₄)并浓缩有机相。在通过闪柱层析（己烷中的50%EtOAc,Rf=0.7）提纯后，所得到的标题化合物是无色油（20mg,60%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J=7Hz，3H)；1.0–1.2(2xm，2H)；1.2–1.5(多信号，8H)；1.68(m，1H)；4.53(m+S，4H)；3.33(m，1H)，3.39(m，1H)；3.49(m，1H)；3.60(m，1H)；3.70(t，J=7Hz，1H)；5.07(s，2H)；7.72(m，4H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ.14.01，21.08，22.72，24.57，25.60，26.20，30.09，34.77，43.20，46.66，48.38，66.07，128.03，128.58，134.24，141.02，171.09，171.17。注意，静置时化合物水解，HRMS与无酒精的一致。

化合物16.11

4-(1-氧代-1-(哌啶-1-基)己-2-基)苯基丙烯酸酯

向干CH₂Cl₂(10mL)中的三乙胺(56μL,0.40mmol)和16.5(100mg,0.36mmol)的冷却(0°C)的搅拌溶液中添加丙烯酰基氯(33μL,0.40mmol)。允许将所得到的混合物加热到室温，并继续搅拌1小时，此时，通过tlc（50%EtOAc/己烷）的分析表明，完全消耗了起始材料。此后，通过闪柱层析（50%EtOAc/己烷，Rf=0.5）在真空中将反应混合物浓缩并提纯，以提供是无色油（120mg,>95%）的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.85(t，J=7Hz，3H)；1.0-1.6(多信号，10H)；1.70(m，1H)；2.05(m，1H)；3.3-3.5(2xm，3H)；3.68(m，1H)；3.70(t，J=7Hz，1H)；5.99，(d，J=10Hz，1H)；6.29(dd，J=17，10Hz，1H)；6.57(d，J=17Hz，1H)；7.06(d，J=8.4Hz，2H)；7.28(d，J=8.4Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ13.93，22.63，24.49，25.51，26.10，30.00，34.77，43.12，46.61，47.96，121.53，127.88，128.69，132.42，138.42，149.15，164.43，171.06。C₂₀H₂₈NO₃的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值330.1989，实际值330.2056。

化合物16.4

4-(1-氧代-1-(哌啶-1-基)己-2-基)苯乙酸（酯）

向干CH₂Cl₂(20mL)中的吡啶(32μL,0.40mmol)和16.5(100mg,0.36mmol)的冷却(0°C)搅拌溶液中添加乙酐(38μL,0.40mmol)。允许将反应物加热到室温，并继续再搅拌18小时，此时，通过tlc（50%EtOAc/己烷）的分析表明了起始材料的消耗。用稀释的（0.1M）HCI然后是水清洗粗反应混合物。在真空中干燥（MgSO₄）并浓缩有机层，并且通过闪柱层析（50%EtOAc/己烷，Rf=0.26）将得到的油性残留物提纯，以提供作为无色油(110mg,>95%)的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.86(t，J=7Hz，3H)；1.0–1.7(multipleSignals，11H)；2.1(m，1H)；2.28(s，3H)；3.37(m，2H)；3.48(m，1H)；3.59(m，1H)；3.72(t，J=7Hz，1H)；7.04(d，J=8.4Hz，2H)；7.28(d，J=8.4Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ13.96，21.14，22.67，24.53，25.55，26.15，30.04，34.80，43.15，46.64，47.97，121.59，128.72，138.38，149.29，169.39，171.11。C₁₉H₂₈NO₃的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值318.2064，实际值318.2060。

化合物16.6

2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(哌啶-1-基)己-1-酮

以180°C的油浴温度，将干DMF（10mL）中的四乙基溴化铵(20mg,0.09mmol)和16.5(0.50g,1.8mmol)碳酸亚乙酯（碳酸乙烯酯）(176mg,2.00mmol)的溶液加热16小时。此后，添加冷水（50mL），并且用EtOAc(3x20ml)萃取得到的混合物。用水清洗合并的有机层，并且在真空中干燥(MgSO₄)并浓缩。通过闪柱层析（CH₂Cl₂中的10%MeOH,Rf=0.4）将粗产物提纯，以提供无色油(200mg,34%)的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.84(t，J=7Hz，3H)；1.05(m，1H)；1.17(m，1H)；1.2-1.6(多信号，8H)；1.7(m，1H)；2.08(m，1H)；2.39(t，J=6Hz，1H(OH))；3.35(m，3H)；3.62(t，J=7Hz，1H)；3.64(m，1H)；3.92(m，2H)；4.05(m，1H)；6.83(d，J=8.4Hz，2H)；7.16(d，J=8.4Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)13.96，22.64，24.50，25.51，26.09，29.96，34.70，43.10，46.58，47.70，61.36，69.10，114.59，128.78，133.38，157.28，171.55。C₁₉H₃₀NO₃的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值320.2220，实际值320.2205。

化合物16.8

2-(4-(1-氧代-1-(哌啶-1-基)己烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯

向干CH₂Cl₂(20mL)中的DMAP(85mg,0.34mmol)和16.6(100mg,0.31mmol)的冷却(0°C)搅拌溶液中添加乙酰基氯(50μL,0.34mmol)。在回流下将得到的反应混合物搅拌16小时，此时，通过tlc（50%EtOAc/己烷）分析表明，完全消耗了起始材料。用HCl(0.1M)和水清洗反应混合物，并且在真空中干燥(MgSO₄)并浓缩有机层。在通过闪柱层析（50%EtOAc/己烷,Rf=0.4）提纯之后，获得的标题化合物是无色油(110mg,>95%产率)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.85(t，J=7Hz，3H)；1.05-1.60(多信号，10H)；1.7(m，1H)；2.08(m，1H)；2.10(s，3H)；3.35-3.45(m，3H)；3.6-3.7(m，2H)；4.15(appt，J=5Hz，2H)；4.40(appt，J=5Hz，2H)；6.84(d，J=8.4Hz，2H)；7.17(d，J=8.4Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)13.99，20.89，22.69，24.55，25.56，26.15，30.11，34.77，43.11，46.61，47.74，62.86，65.88，114.68，128.85，133.61，157.13，171.00，171.55。C₂₁H₃₂NO₄的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值362.2326，实际值362.2320。

化合物16.7

2-(4-(1-氧代-1-(哌啶-1-基)己烷-2-基)苯氧基)乙酸甲酯

向干乙腈(20mL)中的K₂CO₃(400mg,2.87mmol)和16.5(300mg,1.15mmol)的搅拌溶液中添加溴乙酸甲酯(0.18g,1.2mmol)。将得到的混合物回流16小时，此时，通过tlc（CH₂Cl₂中的5%MeOH）的分析表明，没有剩余起始材料。在真空中去除乙腈，并且残留物溶于EtOAc中并用水清洗。在真空中干燥(MgSO₄)并浓缩有机层，并且在通过闪柱层析（CH₂Cl₂中的5%MeOH，Rf=0.7）提纯后，得到标题化合物为无色油（300mg,72%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.86(t，J=7Hz，3H)；1.05–1.60(多信号，10H)；1.7(m，1H)；2.05(m，1H)；3.38(m，2H)；3.42(m，1H)，3.6-3.7(m，2H)；3.80(s，3H)；4.61(s，2H)；6.83(d，J=8.4Hz，2H)；7.19(d，J=8.4Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)14.02，22.72，24.59，25.60，26.18，30.06，34.78，43.15，46.65，47.73，52.26，65.45，114.80，128.94，134.29，156.51，169.44，171.48。C₂₀H₃₀NO₄的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值348.2169，实际值348.2157。

化合物16.9

2-(4-(1-氧代-1-(哌啶-1-基)己烷-2-基)苯氧基)乙酸

将粉末状LiOH(72mg,3.0mmol)添加到THF(10mL)中的16.7(100mg,0.30mmol)溶液中，并且允许以室温将混合物搅拌16小时。此后，反应混合物用HCl(0.1M)酸化，并用EtOAc(3x20mL)清洗。在真空中干燥(MgSO₄)并浓缩有机相。在通过闪柱层析(CH₂Cl₂中的10%MeOH,Rf=0.5)提纯之后，所获得的标题化合物是无色油（59mg,60%）。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)0.84(t，J=7Hz，3H)；1.05-1.60(多信号，10H)；1.68(m，1H)；2.05(m，1H)；3.37(m，2H)；3.42(m，1H)，3.66(m，2H)；4.63(s，2H)；6.85(d，J=8.4Hz，2H)；7.18(d，J=8.4Hz，2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)13.96，22.61，24.41，25.52，26.10，29.92，34.52，43.49，46.82，47.71，65.10，114.87，128.89，133.87，156.46，171.92，172.03。C₁₉H₂₈NO₄的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值334.2013，实际值334.2001。

化合物16.10

1-(哌啶-1-基)-2-(4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)苯基)己烷-1-酮

在10分钟的时间段，向干THF（10mL）中的三甲基甲硅烷基乙醇(80μL,0.54mmol)和三甲基膦(140mg,0.54mmol)、16.5(100mg,0.36mmol)的冷却(0°C)溶液中添加DIAD(110μL)。允许将得到的反应混合物加热到室温，并且再搅拌16小时。之后，在真空中去除溶剂，并且残余物溶于EtOAc中并用水清洗。在真空中干燥(MgSO₄)并浓缩有机层，并通过闪柱层析（50%EtOAc/己烷,Rf=0.7）将得到的残余物提纯，以提供淡黄色油(40mg,30%)的标题化合物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)0.07(s,9H)；0.84(t，J=7Hz，3H)；1.05(m，1H)；1.17(m，1H)；1.2-1.6(多信号，10H；appt,J=6Hz,2H)；1.7(m,1H)；2.05(m,1H)；3.25-3.35(m,3H)；3.62(t,J=7Hz,1H)；3.65(m,1H)；4.03(appt,J=6Hz,2H)；4.05(m,1H)；6.80(d,J=8.4Hz,2H)；7.15(d,J=8.4Hz,2H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)-1.33，14.01，17.75，22.71，24.58，25.57，26.11，30.03，34.77，43.11，46.60，47.80，65.31，114.59，128.70，132.75，157.59，171.67。C₂₂H₃₈NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值376.2672，实际值376.2666。

4-(1-氧代-1-(哌啶-1-基)己烷-2-基)苯甲醛

向干CH₂Cl₂(5mL)中的草酰基氯(122μL,1.42mmol)的冷却(-78°C)搅拌溶液添加DMSO(0.20mL,2.8mmol)。5分钟后，添加16.2(300mg,1.29mmol)，并且继续搅拌15分钟，此后，滴加三乙胺(0.90mL,6.5mmol)。再过5分钟之后，允许将混合物加热到室温。用HCl(0.1M)清洗反应混合物，并且进一步用水萃取有机层，在真空中干燥(MgSO₄)并浓缩。获得的标题化合物是无色油(222mg,59%)。没有必要进行提纯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)0.80(t,J=7Hz,3H)；1.05(m,1H)；1.15(m,1H)；1.2-1.6(多信号,8H)；1.7(m,1H)；2.05(m,1H)；3.29(m,2H)；3.36(m,1H),3.61(m,1H)；3.71(t,J=7Hz,1H)；7.39(d,J=8.4Hz,2H)；7.76(d,J=8.4Hz,2H)。¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)13.97，22.67，24.49，25.55，26.21，30.05，34.64，43.33，46.69，48.88，128.57，130.21，135.08，148.03，170.36，191.91。C₁₈H₂₆NO₂的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值288.1958，实际值288.1963。

化合物17.9

4-(1-氧代-1-(哌啶-1-基)己-2-基)苯甲酸

向DMF(5mL)中的4-(1-氧代-1-(哌啶-1-基)己烷-2-基)苯甲醛(100mg,0.35mmol)的搅拌溶液中添加Oxone(257mg,0.42mmol)，并且以室温将得到的混合物搅拌16小时。在真空中将DMF将去除，并且通过闪柱层析(50%EtOAc/己烷，Rf=0.4)将得到的残余物提纯，以提供浅黄色固体(68mg.64%)的所需化合物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)0.86(t,J=7Hz,3H)；1.05(m,1H)；1.15(m,1H)；1.2-1.6(multipleSignals,8H)；1.71(m,1H)；2.10(m,1H)；3.33-3.43(m,3H)；3.69(m,1H)；3.77(t,J=7Hz,1H)；7.38(d,J=8.4Hz,2H)；8.02(d,J=8.4Hz,2H)。¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ.13.98，22.68，24.50，25.55，26.16，30.04，34.60，43.32，46.68，48.82，128.04，130.50，153.75，170.59。C₁₈H₂₆NO₃的HRMS(ESI+1离子)m/z计算值304.1907，实际值304.1917。

适当改变起始材料，通过与上面给出的这些对应的方法来制造其余化合物。

实例部分2-聚合物系统

合成了一些聚合物，这些聚合物包括对应于防污化合物16.5的侧基。

具体地，化合物16.5经由单体16.11的使用合并到基于丙烯酸酯的聚合物中。

对聚合物在水性环境中以持续方式释放（活性）化合物16.5的能力进行评估。特别地，在实验室和现场实验中研究聚合物材料的防污功效，以识别防污性能和毒性。

聚合物的合成

设计并合成与实施例相同的聚合物，以说明本发明在海洋涂料中的可能应用。但是不应从这些实施例中得出任何限制。

以适度亲水性（以确保水中的水合）设计作为可释放功能单元的含有化合物16.5的聚合物，并具有适当长度、溶解性和与商用海洋涂料的相容性。为了满足这些要求，聚合物的Tg应当优选地高于室温，并且分子量靶向大约10K道尔顿。

使用AIBN、ABCN、或过氧化苯甲酰作为引发剂，在自由基条件下，通过将含乙烯基的化合物16.11与适当的乙烯基单体的聚合来合成这种聚合物。

聚合物A

P(16.11-共-MMA-共-HEA)

设计化合物16.11和甲基丙烯酸甲酯(MMA)和丙烯酸羟乙基酯(HEA)的共聚物，以获得官能聚合物。因此，混合16.11、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、和(HEA)，并在标准自由基条件下聚合。

聚合物A

将质量比设计为使得MMA将形成聚合物的主要骨架，施加机械强度，并确保高于室温的Tg，而HEA将提供氢键合能力，这能改善聚合物的亲水性。

0.54g的官能单体（16.11）（重粘胶油状黄色液体）与2.0g的MMA、1.0g的丙烯酸2-羟乙酯(HEA)、以及3mlDMF中的40mg的ABCN混合。通过用氮气吹洗10分钟将混合物除气，然后放到以70°C热固的油浴中16小时。之后，将反应混合物倒入50mL的醚。通过过滤收集沉淀物，并且以室温在真空中干燥，以提供无色油(2.5g,74%)的标题化合物。

通过IR光谱的聚合材料的分析表明了在~1730cm^-1的预期酯C=O伸缩吸光度（stretchingabsorbance），以及在1621cm^-1检测的关键吸光度。C=O的这种低频振动是叔酰胺的特征，因此，将该段（band）分配给聚合16.11的哌啶酰胺键。

聚合物B

P(16.11-共-MMA-共-VP)

聚合物B与聚合物A具有类似设计，但是使用乙烯基吡咯烷酮（VP）代替HEA以增强聚合物的亲水性。使用与针对聚合物A描述的相同的单体配比，在自由基条件下合成聚合物B。以下给出了聚合物B的结构。

聚合物B

将0.5g的官能单体和0.2g的MMA、1.0g的乙烯基吡咯烷酮（VP）、和3mlDMF中的40mg的ABCN混合，并且通过用氮气冲洗10分钟将混合物除气。然后，将混合物放入以70°C热固的油浴中16小时。然后，向产物中添加5ml的DCM，以形成澄清溶液。通过搅拌将该溶液倒入己烷中。收集提纯的产物作为白色沉淀。收集纯的产物，并且以室温在空气中干燥，以提供无色油(1.9g,54%)的标题化合物。

通过IR光谱的聚合物分析表明了~1724cm^-1的预计酯羰基伸缩的吸光度以及在~1640cm^-1的先前分配（assign）的哌啶酰胺的羰基振动。通过在~1660cm^-1出现的有清晰吸光度的IR光谱，VP的并入是明显的，与γ-内酰胺的存在一致。

GPC表明了5300道尔顿的MW。最终，聚合物的可溶性质允许通过¹HNMR光谱进一步分析。为16.11单元（unit）的苯基部分分配在6.9-7.2ppm的信号，而将4.0ppm至4.3ppm的宽峰分配给与吡咯烷酮单元的N-原子相邻的环亚甲基。将3.5-3.8ppm中的大宽信号分配给MMA单元（BrarandKumar,2002）的甲酯。将0.9ppm-2.5ppm的信号归于聚合物主链的亚甲基和次甲基（methine）基团以及16.11的侧链的亚甲基和甲基集团。

聚合物C

P(TBA-共-MMA-共-VP)

用丙烯酸叔丁酯（TBA）代替16.11，还合成了标准共聚物（聚合物C）。合成这种聚合物，以确定是否存在任何背景毒性或防沉降活性作为共聚物本身的功能。

聚合物C

使用与聚合物A和B相同的质量比来执行自由基聚合。

将0.6g的丙烯酸叔丁酯与2.0g的MMA、1.0g的乙烯基吡咯烷酮（VP）、和3mlDMF中的40mg的ABCN混合，并且通过用氮气吹洗10分钟将混合物除气。然后，将混合物放入以70°C热固的油浴中16小时。然后，向产物中添加5ml的DCM，以形成澄清溶液。通过搅拌将该溶液倒入己烷中。收集提纯的产物作为白色沉淀。收集纯的产物，并且以室温在空气中干燥，以提供无色油(3.2g,89%)的所需化合物。

通过IR光谱的聚合物分析表明了在1728cm^-1和1664cm^-1存在关键振动模式酯和内酰胺羰基。GPC表明，已经实现了67000道尔顿的所需MW，并且这远远高于为聚合物B所获得的。

聚合物的¹HNMR分析确认了在聚合物中存在叔丁基部分，出现在1.4ppm。

实例部分3-化合物的生物学研究

方法

用幼虫藤壶进行生物测定。藤壶是海洋污损群体的主要和顽固成员，并且通常作为抵抗力较差的生物的基底。因此，从历史上看，它们已被用作用于防污研究的模式生物。为了确定幼虫对测试化合物的生物反应，执行两种生物测定：沉降（使用沉降阶段幼虫（金星幼虫，cyprid）），和毒性（使用无节幼体）。程序遵循本领域内的方法标准，其首先是由Rittschof等（1992）描述的。

生物测定原液的制备

以50mg/ml制作每种化合物的原液。将纯化合物在DMSO中稀释并超声处理。在使用之前，以–20°C将原液储存在4ml的琥珀色螺纹盖瓶中。对于生物测定，将少量的原液在1μm过滤海水中稀释（在玻璃闪烁瓶中）。然后将溶液超声处理10分钟。为了获得所需的浓度范围，进行被测溶液的一系列稀释。作为对照，使用海水中的等量DMSO的系列（连续）稀释。

毒性检测

毒性检测采用藤壶纹（Amphibalanusamphitrite）藤壶的阶段II无节幼体幼虫（之前是Balanusamphitrite:Pitombo,2004）。从Rittschof等（1992）修改了检测程序。从靠近新加坡克兰芝红树林的潮间带收集成年藤壶纹藤壶。幼体培育基于Rittschof等（1984）。在收集之后，通过将光纤光源放在容器的一侧，并将获得无节幼虫的密集云（densecloud）移液，将无节幼虫集中用于生物测试。

为了确定每种化合物的LD50值，在0-50μg/ml的浓度范围内测试化合物。对于每次检测，用单个批次的无节幼体的每种浓度的每种化合物测试重复三次。使用两种不同批次的无节幼虫，整个检测进行两次。随着每次检测，进行两种对照（三次重复）：只有过滤的海水，以及1μg/ml的DMSO（由于DMSO用作测试化合物的溶剂，因此该浓度等于最高测试化合物浓度中的DMSO的浓度）。

为了检测，将大约20个无节幼体（在50μl过滤海水中）添加到1ml的测试溶液或对照，其在2ml的玻璃瓶中(LaPhaPN11-14-0544)。在25-27°C检测22-24小时。此后，使用Bogorov托盘来计数活的和死的无节幼虫。组合所有检测数据，并且使用概率分析(Libermann,1983)计算LD50（可能的情况下）。如果可以使用概率分析来计算LD50，则基于绘制数据来外推值。

沉降检测

沉降检测（使用藤壶幼虫）是基于Rittchof等（1992）中描述的方法。如上所述培育无节幼虫，然后在四爿藻（Tetraselmissuecica）和角毛藻（Chaetocerosmuelleri）（大约密度5x105细胞/ml）的1:1v/v的藻类混合物上以25°C进行饲养。在这些条件下，无节幼虫通常在5天内蜕变到幼虫。幼虫在4°C老化两天。在老化之后，在过滤的海水对照中的沉降一般是45-70%。

在7ml的中性玻璃瓶中进行沉降检测T103/V1;34x23mm直径）。为了检测，每种溶液都是所需的最终浓度的两倍，将0.5ml的该溶液转移到小瓶中。对于每一个小瓶，通过转移含有20-40个老化幼虫的0.5ml的过滤海水来添加幼虫。如同在毒性检测中，用来自单个批次的幼虫对每种浓度的每种化合物运行三次，随着每次检测，运行两种对照（过滤的海水和DMSO）；并且使用两种不同批次的幼虫，整个检测进行两次。

检测进行24小时，之后，对于每一个小瓶，对沉降幼虫的数量、自由游动（未沉降）的幼虫的数量、以及死亡幼虫的数量进行计数。蜕变的幼年藤壶，以及已经致力于沉降（本身粘到小瓶）但是还没有蜕变的幼虫，都计作“沉降的”。将数据表示为百分比沉降。将所有检测的数据合并，并使用概率分析(Libermann,1983)来计算（如果可能的话）ED50（相比于对照，导致了沉降50%减少的浓度）。如果不可以使用概率分析计算ED50，则基于绘制数据（plotteddata）来外推值。

结果

表1和2中示出了化合物的生物活性。数据来自批次幼虫、以及每一个批次的每种化合物的三次重复的检测。在不能使用概率分析来计算LD₅₀或ED₅₀的情况下，从绘制数据来估计值。对于防污目的，具有高LD₅₀值（低毒性）以及低ED₅₀（高效能）的化合物是最理想的。多个被测化合物显示，治疗率等于或大于预先确定的非官能化化合物（12.1和12.2；PCT/SG2009/000175）。

表1：生物活性。ED₅₀值是防沉降（用藤壶幼虫测试），LD₅₀值是毒性（用藤壶无节幼体测试）。

表2：生物活性。ED₅₀值是防沉降（用藤壶幼虫测试），LD₅₀值是毒性（用藤壶无节幼体测试）。

生物筛选因此表明，官能化分子保留或改善了理想的生物活性（抗藤壶幼虫沉降的高效能，以及低毒性）。

对于防污目的，具有高LD₅₀值（低毒性）但低ED₅₀（高效能）的化合物是最理想的。所有化合物都具有大于1的治疗率。

上述结果表明，这些新的小有机分子可以用作对环境无害的防污添加剂。尽管在芳环上有不同的取代基和取代模式，但是这些分子保留了有效的防沉降活性。实际上，相比于未取代的母体结构，多个化合物显示出了相当的或者更好的生物活性。这些新分子对母体结构的改善在于，它们可以支持将防污化合物系缚或锚定到海洋涂料系统的功能。

该化合物也可以混合到现有的丙烯酸酯涂料，因此对于现有涂料选项是切实可行的替换方式。此外，由于其简单结构，这些化合物对于经由海洋环境中的细菌降解是有力候选并且将来不太可能累积并对健康造成威胁方面。另外，考虑到诸如和的现有有机杀生物剂已被证明是生物累积并且在海洋环境中引起不利影响，因此本发明的化合物代表对传统金属基添加剂的有价值的替代。

实例部分4-聚合系统

释放研究

用于实验室检测的多孔板的制备

制备两个批次的聚苯乙烯4×6多孔板（基于孔2cm²）。通过在1.0ml的乙醇中溶解50mg的P(MMA-共-16.11-共-VP)来制造聚合物原液。板涂覆有所需量的原液（10μL，20μL，30μL，40μL，50μL、和70μL）并且于27°C放置在空气中6小时。然后，将去离子水添加到这些孔中。24小时之后，将水完全从孔去除并储存用于进一步分析。然后在干空气流下将聚苯乙烯板干燥。同时，以相同的方式来制备对照样本，而不用水浸泡。

沉降检测

通过藤壶幼虫沉降检测，测试涂料的防污效果。如上所述培育幼虫。5天后，获得幼虫并且在沉降实验之前，它们在4°C老化两天。为了实验，通过将含有20-40个老化幼虫的过滤海水转移到每一个孔中来添加幼虫。将多孔板培养24小时，此后，对每一个孔的沉降的幼虫的数量、自由泳动的（未沉降）的幼虫数量、以及死亡幼虫的数量进行计数。

图1中给出了检测结果。对于所有处理，幼虫死亡率都小于10%。对照涂料P(MMA-共-tBA-共-VP)上的沉降与未涂覆的聚苯乙烯上的类似。涂有P(MMA-共-16.11-共-VP)的孔显示出幼虫沉降的减少，对于>40μl的处理，没有观察到沉降。

通过HPLC的量化

浸泡24小时后获得的溶液等分试样与内部标准的已知体积混合，并直接注入到HPLC系统中，并在226nm进行监控。以下的表3给出了释放到在浸泡后获得的溶液中的16.5的量，以及所计算的释放率。在每种情况下，所释放的16.5的量落入非常窄的范围（0.15-0.45μg），表示在每种情况下暴露到水性环境的类似表面积，而与聚合物的量无关。

表3-24小时后从涂覆的孔释放的16.5的释放质量和所计算的释放率

图1示出了有涂料的孔中的藤壶的平均百分比沉降。应用P(MMA-共-tBA-共-VP)作为对照涂料。该涂料上的沉降与未涂覆聚苯乙烯的类似。P(MMA-共-16.11-共-VP)的量的增大导致了藤壶沉降的下降，对于>40μl的测试处理，没有沉降。在所有处理中，幼虫死亡率都小于10%。

在从聚合物成功释放活性化合物16.5之后，执行对来自聚合物的化合物16.11的水解的分析，以将化合物16.5释放到溶液中。

制备有涂料的小瓶用于实验室分析

玻璃小瓶的内直径为12mm的内基（innerbase）上垫有粗砂纸，并且用乙醇中的P(MMA-共-16.11-共-VP)原液接种，使得存在的共聚物量分别是500μg和2500μg的P(MMA-共-16.11-共-VP)，覆盖1.13cm²的表面积。在将另外2mL的去离子水添加到每一个孔之前，允许过夜固化该小瓶。24小时之后，将水去除并用2ml的新鲜的去离子水替换。再过24小时之后，重复该过程，并且48小时后再一次，时间历程是1、2、和4天。所收集的溶液的等分试样是参比内部标准（苯酚）进行的，监控226nm的反应比（responseratio）。表4中示出了在指定时间点释放的16.5的所得质量。

在每种情况下，都通过用分析HPLC-ESI对等分试样的分析来确认在水中16.5的存在。

表4-24小时后从有涂有聚合物的小瓶释放的16.5的质量

表5中示出了前四天的平均释放速率。第一天500μg和2500μg的有涂料的小瓶的显著不同释放速率（分别是0.468μgcm²天^-1和0.045μgcm²天^-1）反映了在释放研究开始时涂料的不同表面粗糙度。1天后可以看出，释放速率收敛（converge），并且在接下来的6天释放水平都保持在类似水平上。

表5-作为时间的函数的16.5从涂有P(MMA-共-16.11-共-VP)的小瓶的释放率。

参考文献

为了更充分地描述并公开本发明以及本发明所属领域的状况，以上引用了大量专利和出版物。以下给出了这些参考的完整引文。这些参考文献的每一个全部结合到本公开中作为参考，（结合程度）与每一个独立地参考文献具体并独立地指示为通过参考而并入的程度相同。

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Claims

1.式(I)的化合物或其盐在减少或防止污损的方法中的应用：

其中，R¹是饱和C₃至C₁₂烷基或C₃至C₁₂烯基；且

R²是

其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的每一个独立地选自OH、OMe、C(O)OH、CH₂OH、CH₂OAc、OC(O)CH₃、OCH₂C(O)OH、OCH₂C(O)OCH₃、OCH₂CH₂OH、OCH₂CH₂OC(O)CH₃、OCH₂CH₂Si(Me)₃、OC(O)CH＝CH₂以及H，条件是R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的至少一个不是H；

并且

(i)R³和R⁴一起形成根据式(II)合并有它们所连接的氮的6-元杂环：

其中，R⁵和R⁶独立地选自羟基、C₁至C₆烷基、苯基和H，

或者

(ii)R³和R⁴中的每一个独立地选自C₁至C₆烷基。

2.根据权利要求1所述的应用，其中，关于选项(i)，R⁵和R⁶中的每一个都是H；以及关于选项(ii)，R³和R⁴中的每一个都是Me。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的应用，其中，R¹是C₄烷基或C₆烯基。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的应用，其中，所述化合物是式(III)或式(IV)的化合物

其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的每一个独立地选自OH、OMe、C(O)OH、CH₂OH、CH₂OAc、OC(O)CH₃、OCH₂C(O)OH、OCH₂C(O)OCH₃、OCH₂CH₂OH、OCH₂CH₂OC(O)CH₃、OCH₂CH₂Si(Me)₃、OC(O)CH＝CH₂以及H，条件是R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的至少一个不是H。

5.根据权利要求4所述的应用，其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的至少两个是H。

6.根据权利要求4所述的应用，其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的至少三个是H。

7.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物选自以下化合物：

8.一种聚合物，包括至少一个由在权利要求1至7任一项中所限定的式(I)化合物形成的重复单元。

9.根据权利要求8所述的聚合物，其中，所述聚合物选自(甲基)丙烯酸酯聚合物和硅酮聚合物。

10.根据权利要求9所述的聚合物，其中，所述聚合物是(甲基)丙烯酸酯聚合物，并包括由甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸羟乙酯(HEA)、和乙烯基吡咯烷酮(VP)中的一种或多种衍生的重复单元。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的聚合物，包括根据式X的侧基

其中，R¹是饱和C₃至C₁₂烷基或C₃至C₁₂烯基，

其中，R⁵和R⁶独立地选自羟基、C₁至C₆烷基、苯基和H，

或者

(ii)R³和R⁴中的每一个独立地选自C₁至C₆烷基；

每一个R^AX独立地选自在权利要求1至10中任一项所描述的R^A1至R^A5的任一个选项，

n是在0至4范围内的整数，

并且其中，R^L是连接基团，选自-O-、R^L1O、OR^L2、R^L1OR^L2、OC(O)、OC(O)R^L2、R^L1OC(O)、R^L1OC(O)R^L2、C(O)O、C(O)OR^L2、R^L1C(O)O、R^L1C(O)OR^L2、OR^L1O、OR^L1OR^L2、OR^L1OC(O)、OR^L1OC(O)R^L2、OR^L1C(O)O、和OR^L1C(O)OR^L2，

其中，如果存在，每一个R^L1独立地是C₁至C₅亚烷基，以及

其中，如果存在，每一个R^L2独立地是C₁至C₅亚烷基。

12.一种防污涂料组合物，包括根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或聚合物。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、聚合物、或涂料组合物在减少污损或防止污损的方法中的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述减少污损或防止污损的方法是通过细菌、真菌、藻类和原生动物中的一种或多种来减少或防止生物膜形成的方法。

15.一种式(I’)的化合物或其盐：

其中，

R²是

其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的每一个独立地选自OH、OMe、C(O)OH、CH₂OH、CH₂OAc、OC(O)CH₃、OCH₂C(O)OH、OCH₂C(O)OCH₃、OCH₂CH₂OH、OCH₂CH₂OC(O)CH₃、OCH₂CH₂Si(Me)₃、OC(O)CH＝CH₂以及H，条件是R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的至少一个不是H；

以及

R¹选自未取代的饱和C₃至C₅烷基和未取代的C₃至C₁₀烯基，

并且

其中，R⁵和R⁶独立地选自羟基、C₁至C₆烷基、苯基和H，

或者

(ii)R³和R⁴中的每一个是Me。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R¹是C₄烷基或C₆烯基。

17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中，所述化合物是式(III)或式(IV)的化合物

其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、和R^A5中的每一个独立地选自OH、OMe、C(O)OH、CH₂OH、CH₂OAc、OC(O)CH₃、OCH₂C(O)OH、OCH₂C(O)OCH₃、OCH₂CH₂OH、OCH₂CH₂OC(O)CH₃、OCH₂CH₂Si(Me)₃、OC(O)CH＝CH₂以及H，条件是R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的至少一个不是H。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的至少两个是H。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A4和R^A5中的至少三个是H。

20.根据权利要求15所述的化合物，其中，所述化合物选自以下化合物：