PL164863B1

PL164863B1 - Sposób wytwarzania nowych S-podstawlonych beta -tioakryloamldów

Info

Publication number: PL164863B1
Application number: PL29367790A
Authority: PL
Inventors: David R Amick; Katherine E Flynn; Cherylann Schieber
Original assignee: Rohm & Haas
Priority date: 1989-07-28
Filing date: 1990-07-27
Publication date: 1994-10-31
Also published as: PL163282B1; PL293677A1; EG19461A; PL286247A1

Abstract

Sposób wytwarzania nowych S-podstawionych beta-tioakryloamidów o wzorze 1, w którym Ri oznacza 5?) grupę (C5-Cio)alkilową, (Cs-C7)cykloalkilową lub fenyIową ewentualnie podstawioną jednym atomem chloru lub grupę fenylo-(Ci-C4)alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym atomem chloru, Z. 1 Z2, każdy niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę (Ci-C4)alkilową 1 W, 1W2, każdy niezależnie oznacza grupę COR2 1 COR3, odpowiednio, w których R2 oznacza grupę (Ci-Cs)alkoksylową, (Ci-Cio)alkilową, (Ci-C7)alkiloaminową lub fenylową, R3 oznacza grupę (C-i-Csjalkoksylową, (Ci-Cs)alkilową, (Ci-Cie)alkiloaminową ewentualnie podstawioną jedną grupą cyjanową; grupę fenyloaminową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (Ci-C4)alkoksylowymi; (Ci-C4)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę fenylo-(Ci-C4)alkiloaminową ewentualnie podstawioną w pierścieniujednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (C1-C4)- alkoksylowymi, (Ci-C4)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę pirydyloaminową, morfolinoaminową; pirymidynyloaminową; tienyloaminową, tiazoliloaminową; N-(Ći-C4)alkilopiroIilową, fenylową, pirydynylo/Ci-Csjalkiloaminowąlub morfolino-(Ci-C6)alkiloaminową, znamienny tym, ze izotiazohn-3-on o wzorze 2, w którym Zi, Z2 1 R2 mają wyżej określone znaczenia, poddaje się reakcji z odczynnikiem nukleofilowym o wzorze 4, w którym R21R3 mają wyżej podane znaczenia, szczególnie korzystnie z beta-diketonem, beta-ketoestrem, N-podstawionym acetoacetamidem, acetoacetamidem, estrem N-podstawionym malonamidu lub Ν,Ν'-podstawionym malonamidem.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych S-podstawionych beta-tioakryloamidów o własnościach mikrobiocydowych, które nadają się do wytwarzania środków mikrobiocydowych.

Następujące pozycje literaturowe mają związek z wynalazkiem, ale go nie opisują, ani nie sugerują rozwiązania według wynalazku: opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 914 301 i W. D. Crow i I. Gosney, Aust. J. Chem., 22, 765 - 774 (1969).

Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na alternatywne mikrobiocydy, zwłaszcza ulepszone mikrobiocydy. Wynalazek oparty jest na syntezie nowych związków, które są użyteczne jako mikrobiocydy.

164 863

Stosowane w opisie określenie „środek mikrobiocydowy“ obejmuje, lecz nie ogranicza się do środków bakteriobójczych, grzybobójczych i algicydów, a działanie mikrobiocydowe odnosi się zarówno do usuwania, jak i hamowania lub zapobiegania wzrostowi mikroorganizmów, takich jak bakterie, grzyby i glony.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupę (C 5-Cio)alkilową, (C5-C zjcykloalkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną jednym atomem chloru lub grupę fenylo-(Ci-C4)alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym atomem chloru, Zi i Z2, każdy niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę (Ci-C 4)alkilową i W1 i W 2, każdy niezależnie oznacza grupę COR2 i COR3, odpowiednio, w których R 2 oznacza grupę (Ci-C5)alkoksylową, (Ci-Cio)alkilową, (Ci-C 7)alkiloaminową lub fenylową, R3 oznacza grupę (Ci-Cs)alkoksylową, (Ci-C5)alkilową, (Ci-Cie)alkiloaminową ewentualnie podstawioną jedną grupą cyjanową; grupę fenyloaminową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (Ci-C4)alkoksylowymi, (C1-C4)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę fenylo-(Ci-C4)alkiloaminową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (Ci-C4)alkoksylowymi, (Ci-C 4)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę pirydyloaminową; morfolinoaminową; pirymidynyloaminową; trienyloaminową; tiazoliloaminową; N-(Ci-C4)alkilo-pirolilową; fenylową; pirydynylo-(Ci-C5)alkiloaminową lub morfolino-(Ci-Cs)alkiloaminową.

Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze i, określonym powyżej, polega na reakcji izotiazolin-3-onu o wzorze 2, w którym Z1, Z2 i R1 mają wyżej określone znaczenia z odczynnikiem nukleofilowym o wzorze 4, w którym R2 i R3 mają wyżej określone znaczenia. Reakcja przedstawiona jest na schemacie, w którym R1, Wi, W 2, Z1 i Z2 mają wyżej określone znaczenia.

Niektóre korzystne, lecz nie ograniczające odczynniki nukleofilowe, które mogą być stosowane do rozszczepienia pierścienia izotiazolin-3-onu obejmują związki takie, jak beta-diketony, na przykład 2,4-pentanodion, beta-ketoestry, N-podstawione acetoacetamidy, acetoacetanilidy, estry N-podstawionego malonoamidu i N,N'-podstawione malonoamidy.

W sposobie według wynalazku zwykle stosuje się równomolowe ilości 4-izotiazolin-3-onu i odczynnika nukleofilowego. Dogodne tworzenie in situ etanolanu sodu z metalicznego sodu w absolutnym etanolu może być korzystnie stosowane dla ułatwienia reakcji między 4-izotiazolin-3onem i odczynnikiem nukleofilowym, pozwalając na oddzielenie protonu z nukleofilowego odczynnika W--CH2-W2. Alternatywne środki do usuwania protonu, które są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie obejmują lecz, nie są do nich ograniczone, wodorek sodu, diizopropyloamid litu, który jest dogodnie wytwarzany in situ z diizopropyloaminy i n-butylolitu, i fluorek tetra-n-butyloamoniowy. Reakcję między odczynnikiem nukleofilowym i 4-izotiazolin-3-onem zwykle prowadzi się w temperaturze od około -i0°C do około 100^oC, korzystnie w zakresie 0 - 25°C. W razie potrzeby można stosować różne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie rozpuszczalniki alkoholowe, acykliczne lub cykliczne etery, alkany lub dialkiloamidy. Jednakże można stosować dowolny rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, które nie przeszkadzają w reakcji.

Przy wysokiej wartości pH reakcja jest odwracalna i prowadzi do kompozycji zawierającej oba związki i prekursor 4-izotiazolin-3-onowy.

Wszystkie izotiazolin-3-ony- półprodukty można wytwarzać przez cyklizację podstawionego disulfidodiamidu o wzorze 6, w którym Y1 i Y2 oznaczają atomy wodoru lub grupy (C1C 4)alkilowe, a R1 ma wyżej podane znaczenia. Cyklizację prowadzi się przez reakcję disulfidodiamidu z czynnikiem chlorowcującym. W tej reakcji można stosować dowolny czynnik chlorowcujący, przy czym korzystny jest chlor i chlorek sulfurylu. Cyklizacja disulfidodiamidu zachodzi, gdy stosuje się 3 równoważniki molowe czynnika chlorowcującego na i równoważnik molowy disulfidodiamidu. Z nadmiarem czynnika chlorowcującego można chlorować izotiazolin-on w pozycji 4-i/lub 5-pierścienia. Gdy stosuje się 5 równoważników molowych czynnika chlorowcującego, zachodzi mono-chlorowcowanie. Di-chlorowcowanie wymaga 7 równoważników molowych czynnika chlorowcującego. Proces cyklizacji przebiega w szerokim zakresie temperatur i temperatura nie jest wielkością krytyczną dla reakcji. Zwykle cyklizację prowadzi się w zakresie od -i0°C do

164 863

100°C. Reakcję prowadzi się w obojętnym niewodnym rozpuszczalniku, takin jak octan etylu, dichlorek etylenu, benzen, toluen, ksylen itp.

W związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku korzystnie R 2 oznacza grupę EtO-, a R3 jest wybrany spośród grupy o wzorze 3 i grupy -NHCeHi7. Szczególnie korzystnie R2 oznacza grupę -CH3 i R3 oznacza grupę -CH3.

Korzystnie Z1 i Z 2 oznaczają H lub Cl, szczególnie korzystnie wodór, R1 może w szczególności oznaczać grupę fenylową, benzylową lub fenetylową, z których każda może być ewentualnie podstawiona Cl w pierścieniu lub alternatywnie może oznaczać grupę cykloheksylową lub nCeHi7. Najbardziej korzystnymi grupami są grupy fenylowa, 4-chlorofenylowa i n-CeHi7.

Beta-tioakryloamidy wytwarzane sposobem według wynalazku szczególnie nadają się do stosowania w dowolnym miejscu podlegającym porażeniu przez bakterie lub grzyby. Typowe miejsca podlegające porażeniom przez bakterie to układy wodne, takie jak woda chłodząca, woda stosowana w pralniach, układy olejowo-wodne, takie jak ciecze chłodząco-smarujące, pola olejowe i podobne, gdzie mikroorganizmy należy niszczyć lub kontrolować ich wzrost.

Zastosowanie środków zwalczających drobnoustroje obejmują środki czyszczące, środki odwadniające, mydła ciekłe i w proszku, zmywacze do skóry, zmywacze oleju i smaru, chemikalia w przetwórstwie spożywczym, chemikalia w mleczarniach, środki konserwujące żywność, środki konserwujące produkty żywnościowe pochodzenia zwierzęcego, środki do konserwacji drewna, farby, bejce, barwniki do szkliwa, środki pleśniobójcze, środki bakteriobójcze dla szpitali i lecznictwa, płyny do obróbki metali, wodę chłodzącą, płuczki powietrzne, produkty naftowe, obróbkę papieru, dodatki przeciwmułowe w papierniach, produkcję ropy naftowej, kleje, tkaniny, zawiesiny pigmentów, lateksy, skóry i obróbkę surowej skóry, paliwa naftowe, paliwa do silników turboodrzutowych, środki odkażające w pralniach, preparaty dla rolnictwa, atramenty, kopalnictwo, włókniny, magazynowanie produktów naftowych, kauczuk, przetwórstwo cukru, tytoń, baseny pływackie, kosmetyki, preparaty toaletowe, środki farmaceutyczne, toalety chemiczne, produkty pralnicze dla gospodarstwa domowego, dodatki do oleju napędowego, woski i środki polerujące, układy osadzania galwanicznego, produkty diagnostyczne, urządzenia medyczne, układy oczyszczania wody, układy filtracyjne, sieci rybackie, morskie środki przeciwporostowe i inne zastosowania, gdzie woda i substancje organiczne są w kontakcie z otoczeniem, które pozwala na wzrost niepożądanych mikroorganizmów. Roztwory beta-tioakryloamidów można również stosować do stałego podłoża takiego, jak tkanina, skóra lub drewno jako środek ochronny lub w mieszaninie z tworzywami sztucznymi. Wiadomo, że działanie środków mikrobiocydowych można często zwiększać przez kombinację z jednym lub większą ilością innych środków mikrobiocydowych. Istnieje wiele przykładów kombinacji synergicznych. I tak inne znane środki mikrobiocydowe, takie jak izotiazolony, mogą być połączone dogodnie z beta-tioakryloamidami wytwarzanymi sposobem według wynalazku. Lista odpowiednich innych środków mikrobiocydowych znajduje się w Indestrial Antimicrobial Agents Encyclopedia of Chemical Technology, tom 13.

Poniżej przedstawione są konkretne dziedziny i zastosowania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Przemysł

Spoiwa, szczeliwa Rolnictwo/żywotność

Materiały konstrukcyjne

Zastosowanie spoiwa , uszczelnienia złącz iuirowyych, szczeiiwa wspomagające rrodki ochronne, subsaancje czynne <Ua rolnictwa, chemiczne środki ochronne dla rolnictwa, preparaty ochronne dla rolnictwa, środki ochronne dla żywotności pochodzenia zwierzęcego, środki chemiczne dla mleczarni, zabezpieczenie nawozów sztucznych, środki ochronne dla żywności, środki chemiczne dla przetwórstwa żywności, środki ochronne dla ziarna, środki ochronne stosowane po zbiorach, przetwórstwo cukru, tytoń

-asfaltbbtton , modyfikatory eememu , wyroby I^i^issc^^I-cyjne, dachowe masy uszczelniające, tynki syntetyczne, ścienne masy uszczelniające, cement na spoiny

	164 863 5
Kosmetyki i wyroby toaletowe	kosmetyki, surowce do kosmetyków i wyrobów toaleto-
Środki dezynfekcyjne, bakteriobójcze Emulsje, dyspersje	wych., wyroby toaletowe środki bakteriobójcze , wodne dyspersje, pigmenty dyspergowane, lateks, emulsje fotograficzne, zawiesiny pigmentowe, lateksy polimeryczne

Preparaty stosowane w gospodarstwie domowym środki zmiękczające do tkanin, pasty, woski, detergenty

	do ręcznego mycia naczyń, surowce, ciekłe detergenty, mydła do rąk
Obróbka przemysłowa, różne	farby do malowania elektroforetycznego , , phi- kanki, wstępna obróbka przy osadzaniu elektrolitycznym, po płukaniu, środki ochronne do płynów przemysłowych, kąpiele pasteryzacyjne, środki ochronne w procesach pomocniczych
Obróbka wody przemysłowej	{ϊΗ^^^Ιιϊ powietrzne , wkże chłodzące , woda chłod^ca, ochrona/obróbka listew i elementów konstrukcyjnych drewnianych wież chłodzących, grzejniki, blaszane, pasteryzacja w browarach, układy chłodzenia wody w obiegu zamkniętym
Pralnie	produ^y pralnicze w gospodasstwiie domowym , towary, wyprane, woda do prania, pranie i odkażanie
Skóra, wyroby ze skóry	skóra wyprawóona , ΐ surowa, wyroby ze. skóry surowjj i wyprawionej
Smary, płyny hydrauliczne	smaiy ί jafyny samochodowe, smaiy do przenośników, płyny hydrauliczne, smary stałe, smary
Urządzenie medyczne	enzymy d^^g^r^<ss^^<^^i^^, zestawy diagnostyczne, nia medyczne
Obróbka metali i związane zastosowania Zwalczanie odoru (substancja czynna)	chtodziwa, cyszczeme metai,, pfyny do <^łaΓ<^ł^icj metaii kondysJonowanlj powietrαa , ściółka dta zw^eząt, , nieczystości kocie, chemiczne preparaty toaletowe, dezodoranty, nawilżacze, dezodoranty przemysłowe, preparaty sanitarne, muszle toaletowe
Farby i powłoki Papier i ścier drzewny, ich produkty	emulsje, farby materiały absorbujące z i ścieru drzewnego, materiały opakowaniowe z papieru i ścieru drzewnego, papier, wyroby papiernicze, obróbka papieru, opaski mydlarskie, ścier drzewny, wyroby ze ścieru drzewnego
Papiernie Rafinacja ropy naftowej, paliwa	środki śluzobójcze, zawiesiny miazgi i papieni paliwa lotnicze (paliwa do silników turboodrzutowych, gaz lotniczy), surowe oleje, komory spalania, olej napędowy do silników wysokoprężnych i turbinowych, zawiesiny węglowe, dodatki do paliw napędowych, oleje napędowe, paliwa, banzyna, oleje opałowe, węglowodory, nafta, gaz płynny, surowce petrochemiczne, produkty naftowe - składowanie, transport i wytwarzanie, cyrkulujące produkty naftowe, resztkowe oleje napędowe, oleje turbinowe
Chemikalia do fotografii i obróbka	obróbka fotograficzna - woda do mycia, pikanie, obróbka fotograficzna, chemikalia do obróbki płyt fotograficznych (wywoływacze, utrwalacze itd.)
Drukowanie	roztwory do natryskiwania (drukowania), ^k^^ć^dr^ikii drukarskiej (pigmenty, żywice, rozpuszczalniki, itd.),
Środki odkażające (aktywne)	farby drukarskie środki odkażające, środki odkażające w mleczarni, dentystyczne środki odkażające, środki odkażające przy fermentacji,

164 863 środki odkażające przy wytwarzaniu żywności, środki odkażające przy przetwórstwie żywności,środki odkażające w medycynie, środki odkażające przy wytwarzaniu tłuszczu, weterynaryjne środki odkażające

Mydła, detergenty, środki czyszczące czyszczące, detergenty, domowe j^r^c^c^kci czyszczące, przemysłowe środki czyszczące, ciekłe mydła, środki do usuwania smarów i olejów, mydła sproszkowane, surowce do wyrobów czyszczących, mydła, środki powierzchniowo czynne

Wyroby włókiennicze wiązane materiaty włókiennicze, tkaniny workowe , brezent, wyroby brezentowe, podłoża dywanów, dywany, tkaniny, wyroby włókiennicze, powlekane, firanki, draperie, tkaniny techniczne, włókna, geotkaniny, wyroby wykonane z tkanin, dzianiny, siatki, włókniny, liny, pledy, akcesoria włókiennicze, wyroby włókiennicze, tekstylia, obicia tapicerskie, tkaniny, przędza

Obróbka włókiennicza urwvaaacze Γ3γ0Ϊ3γι1{Ζ, , barwniki, rrodki smarujące do włókien, modyfikatory chwytu, klejonki, płyny do obróbki wyrobów włókienniczych

Środki lecznicze (aktywne lub ochronne) zdrowie zwir^t hodowaa wodorostów lub zwierząt morskich, stomatologia, zdrowie ludzi, farmaceutyka (leczenie)

Oczyszczanie wody zhżża węgaa drzewnego, zywćce , fitrry, przepony, przepony do osmozy odwróconej, ultrafiltaz, oczyszczanie wody, rury do oczyszczania wody, przewody rurowe

Zastosowanie drewna tecze dorywa, , drewno , wyroy, zrrewaa

Różnc gikhOgie , matrriafy do wassrwowaniaaawirżująee wddę, ceramika, wymywanie opakowań soczewek kontaktowych, zespoły obwodów eleksronicznzjhi chemikalia dla elektroniki, enzymatyczne wytwarzanie żywności, enzymy, przemysł enzymów, poduszki żelowe, środki przeciw porostom morskim, środki przeciwko pleśni, drewno, tworzywa sztuczne, pralnie, kopalnictwo, naturalne lateksy kauczukowe, wody wtryskowe na polu naftowym, włącznie ze wzmożonym odzyskiwaniem płynów wtryskowych, wierceniem, łamaniem i płynami uzupełniającymi, rury, tworzywa, układy polimerzcznz, polimery i żywice (naturalne i syntetyczne), zabezpieczanie reagentów, kauczuk, wyroby kauczukowe, środki do usuwania skóry, stałe powłoki ochronne (dekoracyjne, bejcc, baszny pływackie, obróbka ścieków, złoża wody).

Następujące przykłady ilustrują wynalazek, lecz nie ograniczają jego zakresu. Wszystkie części i procenty są wagowe i wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza, jeżeli nie podano inaczej.

Przykład IA. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/3-(2,4-pentanodionylo)tio/akryloamidu.

Do mieszanego roztworu 2,41 ml (0,0235 mola) 2,4-pentanodionu w 20 ml absolutnego etanolu w atmosferze azotu dodano 8,78 ml (0,0235 mola) 21% wagowych roztworu etanolanu sodu w absolutnym etanolu. Po upływie 20 minut utworzyła się bladożółta zawiesina. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i wkroplono roztwór 5 g (0,0235 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 5 ml absolutnego etanolu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej mieszając przez 5 godzin. Następnie mieszaninę wylano do 200 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto raz wodą i kilka razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, aż do zobojętnienia przemywek. Następnie warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano jasnożółty stały produkt, który krystalizowano z układu heksan/octan etylu, utrzymując 4,84 g (66% wydajności)

164 863 7

N-n-oktylo-cis-/3-(2,4-pentanodionylo)tio/akryloamidu w postaci białej krystalizacji stałej substancji o temperaturze topnienia 87 - 89°C.

Przykład IB. Sposób wytwarzania N-/p-chlorofenylo/-2-metylo-3-chloro-cis-3-tio-/acetylopropan-2-on-1 -ylo/akryloamidu.

A. Do 500 ml kolby czteroszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, dodatkowy lejek i termometr wprowadzono 80 ml octanu etylu, który ochłodzono do 0°C. Następnie dodano równocześnie 12,0g (0,026 mola) N,N'-bis-/p-chlorofenylo/-3,3'-ditiodiizobutyramidu i 17,7g (0,131 mola) chlorku sulfurylu, oba w 24 równych porcjach, podczas mieszania przez godzinę. Następnie pozostawiono uzyskaną mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej i żółtawy roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość krystalizowano z 2-propanolu otrzymując 6,1 g (89% wydajności) 2-/p-chlorofenylo/-4-metylo-5-chloro-4-izotiazolm-3-onu jako związku pośredniego, w postaci białych igieł o temperaturze topnienia 104,5 - 106°C.

B. Do suchej, przedmuchanej azotem 500ml kolby trójszyjnej wyposażonej w skrapiacz, mieszadło magnetyczne i termometr, dodano 75 ml absolutnego etanolu. Świeżo pocięty metaliczny sód (0,53 g, 0,023 mola) dodano w kawałkach mieszając z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny pozostawała poniżej 35°C. Gdy cały sód rozpuścił się, wkroplono 2,31 g (0,023 mola)

2,4-pentanodionu przez 15 minut, 6,0 g (0,023 mola) 2-/p-chlorofenylo/-4-metylo-5-chloro-4izotiazolin-3-onu w 60 ml ciepłego etanolu absolutnego dodawano przez 20 minut, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 30°C. Mieszaninę mieszano przez dalszą godzinę i następnie wylano do chłodzonego lodem 2 N roztworu HC1, mieszając. Stały osad usunięto przez filtrację i przemyto roztworem trzy razy świeżą wodą. Stałą substancję wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C otrzymując 7,8 g (93,5% wydajności) produktu, który krystalizował z absolutnego etanolu jako białe, kosmate igły o temperaturze topnienia 164 - 166°C.

IR (KBr): 3300 cm¹ (NH), 1660 cm¹ (C = 0);

NMR (CDCh): 2,2 ppm (s, CH 3), 2,4 ppm (s, 2CH), 7,2 - 7,6 ppm (m, 5H, aromatyczny i NH), 17,3 ppm (s, CH).

Przykłady II- VII. Sposób wytwarzania innych związków według wynalazku.

Powtórzono proces opisany w przykładzie IA zastępując 2n-oktylo4izotiazolin-3on przez 2n-oktylO4,5-dichloro-‘^:^izotiazolln-3-on, 2n-pentylO4-izotiazolin-3-on,2n-heptylo-4izotiazolin-3-on, 2-nheksylo4-izotiazolin3-on, 2Cykloheksylo-4,5-dichlorO4-izotiazolin3-on i 2-nheksylo^^-dichloro-^Uzotiazolin^-on i otrzymano związki z przykładów II, III, IV, V, VI i VII kolejno, jak pokazano w tabeli 1. Sposób wytwarzania tych pośrednich izotiazolin-3-onów jest następujący:

A. Sposób wytwarzania 2-n-oktylo-4,5dichloro-4-izotiazolin-3-onu - związku pośredniego dla przykładu II.

W czteroszyjnej kolbie o pojemności 31, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wlot chloru i skraplacz połączony z płuczką kwasową, zawieszono 432,0 g (1,0 mol) N,N'-di-noktylo^^-ditiodipropionamidu w 930 ml octanu etylu. Zawiesinę ogrzano do 60°C i całe 490 g (6,9 mola) chloru wprowadzono poniżej powierzchni ze stałą szybkością przepływu przez 3 godziny. Podczas pierwszej godziny dodawania chloru reakcja była łagodnie egzotermiczna i temperaturę utrzymywano 60°C, chłodząc zewnętrznie. Po początkowo łagodnej egzotermicznej reakcji, temperatura zaczęła spadać i potrzebne było zewnętrzne ogrzewanie, aby utrzymać temperaturę 60°C. Po dodaniu chloru rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 590g lepkiej cieczy o barwie bursztynowej. Surowy produkt rozpuszczono w 500ml heksanu, mieszając i chłodząc do 0°C. Stałą substancję, która wydzieliła się, usunięto przez filtrację i wysuszono otrzymując 310 g (55% wydajności) 2-n-oktylO4,5dichlorO4lzotlazolln3-onu o temperaturze topnienia 44 - 47°C jako półproduktu.

B. Sposób wytwarzania 2n-pentylO4-lzotlazolln-3Onu - półproduktu dla przykładu III.

Do zawiesiny 209 g (0,6 mola) N,N'-bis-(n-pentylo)-3,3'-ditiodipropionamidu w 600 ml octanu etylu w temperaturze 40°C dodano 134,0g (1,9 mola) chloru przez godzinę. Po zakończeniu dodawania, pozostawiono uzyskaną mieszaninę do ochłodzenia do temperatury pokojowej, odgazowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorowodorek 2-n-pentylO4-izO tiazolin-3-onu w postaci stałej substancji. Stałą substancję dodano do mieszaniny 300 ml wody i

164 863

200 ml chloroformu. Stały wodorowęglan sodu dodano porcjami mieszając, aż faza wodna miała pH 7-8. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dodatkowym chloroformem. Połączone ekstrakty chloroformowe wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano otrzymując brązowy olej. Po destylacji oleju pod próżnią otrzymano 161 g (82% wydajności) 2-n-pentylo-4-izotIazolIn3-onu o temperaturze wrzenia 118°C/6,65 Pa jako związku pośredniego.

C. Sposób wytwarzania 2-n-heptylo-4-izotiazolin-3-onu - półproduktu dla przykładu IV.

Do zawiesiny 75 g (0,185 mola) N,N'-bis-(n-heptylo)-3,3'-ditiodipropionamidu w 600 ml toluenu dodano 39,4 g (0,555 mola) chloru przez godzinę w temperaturze 25 - 40°C. Mieszaninę mieszano przez dalszą godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Żółty roztwór przemyto wodą i fazę toluenową wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostały olej rozpuszczono w eterze i następnie nasycono gazowym HCl. Uzyskany stały osad usunięto przez filtrację i rozpuszczono w wodzie. Wodny roztwór ekstrahowano kilka razy eterem. Połączone ekstrakty eterowe wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 30,7 g (83%o wydajności) 2-n-heptylo-4-izotiazolin-3-onu w p^o^^taci ciężkiego bezbarwnego oleju, który nie był destylowany, jako związek pośredni.

D. Sposób wytwarzania 2-n-heksylc-4-izotiazclin-3-onu - półproduktu dla przykładu V.

Do mieszaniny 37,6 g (0,1 mola) N,N'-bis-(^^^<^l^^;yllC^^-3,e^^,--^itti^(^ii^^<cpi^cnamidu i 400 ml dichlorku etylenu w temperaturze pokojowej dodano 42,2 g (0,315 mola) chlorku sufurylu w ciągu jednej godziny. Jasny, żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono. Pozostałość rozcieńczono eterem, który przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono otrzymując brązowy olej. Olej destylowano w temperaturze 105°C/5,32 Pa, otrzymując 35 g surowego produktu. Destylat rozpuszczono w eterze i traktowano gazowym HCl, aby wytrącił się chlorowodorek 2-n-heksylo-4-izotiazclin-3onu. Sól usunięto przez filtrację, roztarto z wodą i następnie ekstrahowano kilka razy eterem. Połączony ekstrakt eterowy wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostały olej destylowano pod próżnią otrzymując 28,8 g (87% wydajności) czystego 2-n-heksylo-4-izotiazolin-3-onu w postaci żółtego oleju o temperaturze wrzenia 102°C/3,99 Pa.

E. Sposób wytwarzania 2-cykloheksylo-4,5-dichloro-4-izotlazolln-3-c.nu - półproduktu dla przykładu VI.

Do 400 ml octanu etylu w temperaturze 0°C dodawano równocześnie przez godzinę 148 g (0,4 mola) N,N'-bis-(cykloheksylo)-3,3'-ditiopropionamidu w czterdziestu 3,7 g porcjach w odstępach 1,5 minutowych i 116,5g (1,64 mooa) cłilc^i^ru Utrzymywano temperaturę między 0 - 5°C podczas dodawania i następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 15°C. Uzyskaną stałą substancję zebrano jako chlorowodorek cykloheksyloaminy. Przez zatężenie przesączu otrzymano dalszą ilość chlorowodorku cykloheksyloaminy zmieszanej z olejem. Olej rozpuszczono przez roztarcie z acetonem, a następnie przesączono. Przesącz odbarwiono stosując węgiel aktywny i, odparowano do papki. Po krystalizacji papki z 300 ml metanol otrzymano 21,6 g (11% wydajności) 2cykloheksylo-4,5-dichloro-4~izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 113,5 - 115,5°C.

F. Sposób wytwarzania 2-n-hrksylo-4,5-dichlorc-4-lzotiazclln-3-cnu - półproduktu dla przykładu VII.

Do roztworu 9,2 g (0,05 mola) N^-bis-Cn-heksyloj-S^-ditiodipropionamidu w 100 ml octanu etylu w temperaturze pokojowej dodawano 10,65 g (0,15 mola) chloru przez 30 minut. Podczas dodawania temperatura mieszaniny wzrosła do 53°C i powoli spadała pod koniec. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 17,8 g bursztynowego oleju, który poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent toluen. Produkt uboczny A - 2-n-heksylc-4,4,5,5-tetrachloro-4lzotiazclir-3-cr eluował najpierw jako 4,8 g oleju, który destylował w temperaturze 128 - 133°C/39,9 Pa.

Żądany półprodukt 2-n-heksylc-4,5-dichlorc-4-lzotlazolin-3-on eluował z kolumny później jako 8,2 g (60% wydajności) oleju, który destylował w temperaturze 130 - 136°C/46,5 Pa.

Przykład VIII, IX, X i LXIX. Sposób wytwarzania związków według wynalazku.

Powtórzono sposób opisany w przykładzie I zastępując 2,4-pentanodion przez 3,5-heptanodion, 5,5-dimetylo-l,3-cykloheksanodion, 2,4-heksanodicn i benzoilooctan etylu kolejno otrzymując związki z przykładu VIII, IX, X i LXIX, jak pokazano w tabeli 1.

164 863 9

Przykład XI. Sposób wytwarzania N-n-oktyło-cis-3-/2-(etoksy-3-oksobutanoiio)tio/akryłoamidu.

Do suchej 250 ml kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wlot azotu wprowadzono 75 ml absolutnego etanolu. 0,36 g (0,0i6 mola) metalicznego sodu dodano w kawałkach mieszając w atmosferze azotu. Gdy cały sód rozpuścił się, przez 5 minut dodawano roztwór 2,23 g (0,0i7 mola) acetooctanu etylu w I0 ml chlorku metylenu. Po I5 minutach, przez I0 minut dodawano roztwór 3,0 g (0,0i4 mola) 2-n-oktyło-4-izotiazołin-3-onu w I0 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 20 minut i następnie ochłodzono do 5°C. Mieszaninę wylano do 30 ml 2 N roztworu HCl chłodzonego lodem, podczas mieszania. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostały gęsty, żółty olej zestalił się po odstaniu. Stałą substancję roztarto z małą ilością eteru i usuwano przez filtrację otrzymując 4,i g (85% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-/2(etoksy-3-oksobutanoilo)tio/akryloamidu o temperaturze topnienia 84 - 86°C.

Przykład XII. Sposób wytwarzania N-n-oktyło-cίs-3-/2-(N-benzoiiocaetamido)tio/akryłoamidu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie XI, z tą różnicą, że acetooctan etylu zastąpiono przez 3;27g.(0‘,0i7 mola) N-benzyloacetoacetamidu, otrzymując 5,2g (62% wydajności) N-noktylo-cis-S-z^^N-benzoiloacetoacetamidoobo/akryloamidu o temperaturze topnienia 9i - 94°C.

Przykład -XVIII. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2-(etylo-N-n-oktylomalonamido)tio/akryloamidu.

Do mieszanego, ochłodzonego do 0°C roztworu 2i,5 g (0,i43 mola) chlorku etylomalonylu w 250 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu wkroplono roztwór i8,47g (0,i43 mola) noktyloaminy w i00 ml chlorku metylenu przez pół godziny. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i wkraplano przez 2 godziny roztwór 20 ml (0,i43 mola) trietyloaminy w i 00 ml chlorku metylenu. Dalszą ilość chlorku metylenu dodano, aby umożliwić mieszanie zawiesiny soli. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano zimną w zamrażarce. Po upływie i2 godzin mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i natychmiast przemyto trzy razy wodą w celu usunięcia soli. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano

29,5 g (84% wydajności) N-n-oktylomalonamidu etylu w postaci bladożółtej stałej substancji.

W wysuszonej w piecu i i kolbie w atmosferze azotu umieszczono 2,9 g (0,i2 mola) przemytego heksanem· wodorku sodu w 250 ml tetrahydrofuranu, świeżo destylowanego z soli sodowej benzofenonoketylu. Do tej zawiesiny wkroplono roztwór 30 g (0,i2 mola) N-n-oktylomalonamidu etylu w i00 mnl świeżo destylowanego tetrahydrofuranu, mieszając przez pół godziny. Następnie mieszaninę mieszano przez dalsze i,5 godziny, podczas której stała się homogeniczna. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i wkroplono do niej roztwór 25,5 g (0,i2 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazołin-3-onu w i50 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu podczas mieszania. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Następnie mieszaninę wylano do i0% wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano trzy -azy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, aż przemywki miały odczyn obojętny. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 54 g surowej stałej substancji. Po krystalizacji z układem heksan/octan etylu otrzymano 32,8 g (60% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-/2-(etylo-N-noktylomalonamido)tio/akryloamidu w postaci białej krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 110 - i i2°C, jak pokazano w tabeli i.

Przykłady XIII - XVII, XXXVI, XXXVII, XLIII, XLIX - LI, LX i LXII - LXVI.

Powtórzono proces opisany w przykładzie XVIII, zastępując w pierwszym etapie noktyloaminę jedną z następujących dostępnych w handlu amin: n-butyloaminą, izobutyloaminą, n-propyloaminą, sec-butyloaminą, n-heksyloaminą, cyklopropyloaminą, 2-propenyłoaminą, 2cyjano-4-chloroaniliną, 3-/aminometylo/pirydyną, 3-chloro-4-metoksyaniliną, 3-morfohnopropyloaminą, 4-metoksybenzyloaminą, 2-aminopirymidyną, 4-aminomorfoliną, 4-nitrobenzylo-10

164 863 aminą, 3-nitrobenzyloaminą i 2-(2-aminoetylo)pirydyną w celu otrzymania związków z przykładu XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XXXVI, XXXVII, XLIII, XLIX, L, LI, LX, LXII, LXIII, LXIV, LXV i LXVI kolejno, jak pokazano w tabeli 1.

Przykład XIX. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2-(N,N'-di-n-propylomalonodiamido)tio/akryloamidu.

Do 2,28 ml (0,015 mola) malonianu w atmosferze azotu dodano 25 ml (0,03 mola) npropyloaminy mieszając. Mieszaninę pozostawiono mieszaną przez noc. Podczas tego czasu produkt wykrystalizował z roztworu. Kryształy odsączono i przemyto octanem etylu otrzymując 1,2 g (43% wydajności) białych kryształów N,N'-di-n-propylomalonamidu.

Do roztworu 0,055 g (2,5 mmola) przemytego heksanem wodorku sodu w tetrahydrofuranie w atmosferze azotu dodano 0,465 g (2,5 mmola) N,N'-di-n-propylomalonamidu w 15 ml N,Ndimetyloformamidu i 15 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę i następnie ochłodzono do 0°C. Wkroplono roztwór 0,5 g (2,3 mmola) 2-n-oktylo-4izotiazolin-3-onu w 5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do 2N wodnego roztworu kwasu solnego, rozcieńczonego wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odpędzono rozpuszczalniki otrzymując żółtą stałą substancję. Po krystalizacji z układu 75% octanu/heksan otrzymano 0,27 g (30% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-/2-(N,N'-di-n-propylomalonodiamido))io/akryloamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 152 - 154°C, jak pokazano w tabeli 1.

Przy kład XXIII. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2-etylo-N-(3-metoksyfenylo)m alonamido/tio/akryloamidu.

Do mieszanego, ochłodzonego do 0°C roztworu 2,13 ml (0,017 mola) chlorku etylomalonylu w 10 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu wkraplano roztwór 2,03 ml (0,017 mola) m-anizydyny w 10 ml chlorku metylenu przez pół godziny. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i wkraplano roztwór 2,36 ml (0,017 mola) trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu, przez 2 godziny. Dodatkową ilość chlorku metylenu dodano, aby utrzymać skuteczne mieszanie zawiesiny soli. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną utrzymywano zimną umieszczając ją w zamrażarce. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i natychmiast przemywano trzy razy wodą, aby usunąć sole. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 25% octanu etylu/heksan doprowadziło do otrzymania 2,5 g (64% wydajności) N-3-metoksyfenylomalonamidu etylu w postaci czerwonego oleju.

Do 10 ml absolutnego etanolu w atmosferze azotu dodano 0,1 g (0,005 mola) metalicznego sodu, mieszając. Po całkowitym przereagowaniu sodu, dodano roztwór 1,09 g (0,005 mola) N-3 metoksyfenylomalonamidu etylu w 5 ml absolutnego etanolu. Po 15 minutach roztwór ochłodzono do 0°C i wkroplono roztwór 1,0 g (0,005 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 10 ml absolutnego etanolu. Po 30 minutach mieszaninę wylano do 2N wodnego roztworu kwasu solnego, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzy razy eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano surową stałą substancję, którą roztarto z układem 25% octanu etylu/heksanu i przesączono otrzymując 1,01 g (52% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-{2-/etylo-N-(3-metoksyfenylo)malonamidojtio/akryloamidu w postaci białej krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 122 - 124°C, jak pokazano w tabeli 1.

Przykłady XX - XXII. Powtórzono proces opisany w przykładzie XXIII, z jedną z następujących dostępnych w handlu amin zamiast 3-anizydyny: benzyloaminą, 2-chloroaniliną i 4chlorobenzyloaminą, otrzymując kolejno związki z przykładu XX, XXI i XXII, jak pokazano w tabeli 1.

Przykład XXIX. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2-( 1 -cyklopropylo-1,3-butanodionylo)tio/akryloamidu.

164 863

Do mieszanego roztworu 8,4 g (0,1 mola) ketonu cyklopropylo-metylowego w 100 ml octanu etylu w atmosferze azotu wkroplono 39 ml (0,1 mola) 21% wagowo roztworu etanolanu sodu w absolutnym etanolu. Kolbę zaopatrzono w skraplacz i łapacz Dean-Starka i ogrzewano. Etanol usunięto przez destylację azeotropową. W razie potrzeby dodano dalszą ilość octanu etylu. Po trzech godzinach temperatura destylatu osiągnęła 75°C i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i odstania przez noc. Biały stały osad, który wytrącił się zebrano przez filtrację i przesącz odłożono. Osad rozpuszczono w wodzie i roztwór zakwaszono w temperaturze 0°C 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Roztwór ekstrahowano trzy razy eterem etylowym. Przesącz octanu etylu przemyto wodą trzy razy, zakwaszono 10% roztworem kwasu solnego i ekstrahowano eterem etylowym. Ekstrakty eterowe z obu ekstrakcji połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 3,5 g 1-cyklopropylo-1,3butanodionu w postaci oleju. Analiza metodą GC wykazała czystość 75%. Związek pośredni stosowano bez dalszego oczyszczania.

Do 25 ml absolutnego etanolu w atmosferze azotu dodano 3,0 ml (0,009 mola) 21 % wagowego etanolanu sodu w absolutnym etanolu. Do tego mieszanego roztworu dodano roztwór 1,63 g (0,009 mola) pośredniego 1-cyklopropylo-1,3-butanodionu w 15 ml absolutnego etanolu. Po 15 minutach roztwór ochłodzono do 0°C i wkroplono do niego roztwór 2,0 g (0,009 mola) 2-n-oktylo-4izotiazolin-3-onu w 10 ml absolutnego etanolu, podczas mieszania. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę wylano do 10% wodnego roztworu kwasu solnego chłodzonego lodem, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzy razy eterem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano stałą substancję, którą krystalizowano z octanu etylu/heksanu otrzymując 1,2 g (40% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-/2-{ 1-^(^)^ldc^i^r(^i^p^lc^-l^:^^l^i^l^^nodionylo}^i^i^'/akiyloamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 81 - 83°C, jak pokazano w tabeli 1.

Przykład XXXI. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2-(N-fenyloacetoacetamido)l tio/ć^kry^loamidu.

Do mieszanego, ochłodzonego do 0°C 1,26 ml (0,01 mola) diizopropyloaminy w 25 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodano 6,43ml, (0,01 mola) 1,5M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 10 minutach wkroplono 1,66 g (0,01 mola) acetoacetanilidu w 10 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutach wkroplono roztwór 2,0 g (0,01 mola) 2-n-oktylo-4-izotiazolm-3onu w 15 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 dni. Mieszaninę wylano do chłodzonego lodem 1^l0%o roztworu wodnego kwasu solnego, rozcieńczono 25 ml wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalników otrzymano brązowy olej, który chromatografowano(żel krzemionkowy, octan etylu/heksan jako eluent) otrzymując brązową stałą substancję. Substancję krystalizowano z octanu etylu/heksanu otrzymując 0,78 g (20% wydajności) N-nokiylo-cis-3-/2-(N-fenyloacetoacetamίdo)tio/akryloamidu w postaci brązowej stałej substancji o temperaturze topnienia 130 - 133°C i przedstawiono w tabeli 1.

Przykłady XXX, XLVII i LVII. Powtórzono proces opisany w przykładzie XXXI stosując zamiast acetoacetanilidu jedną z następujących dostępnych w handlu amin: 2-acetoacetanizydynę,

4-acetoacetanizydynę i 2-acetoacetotoluidynę i otrzymując związku z przykładu XXX, XLVII i LVII kolejno, jak przedstawiono w tabeli 1.

Przykład XXXIX. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-{2-/etylo-N-(2-metylo-3-chlorofenylo)malonamido}tio/akryloamidu.

Do mieszanego, ochłodzonego do 0°C roztworu 2,0 g (0,013 mola) chlorku etylomalonylo w 15 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu wkraplano roztwór 1,88 g (0,013 mola) 2-mety!o-3chloroaniliny w 10 ml chlorku metylenu przez pół godziny. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i przez 2 godziny wkraplano roztwór 1,87 g (0,013 mola) trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Dodatkową ilość chlorku metylenu dodano, aby skutecznie mieszać zawiesinę soli. Po dodaniu mieszaninę utrzymywano zimną, umieszczając ją w zamrażarce.

164 863

Po 12 godzinach mieszaninę pozostawiono do ogrzania w temperaturze pokojowej i natychmiast przemyto wodą trzy razy, aby usunąć sole. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 3,28 g (96% wydajności) N-2metylo-3-chlorofenylomalonamidu etylu w postaci bladożółtej stałej substancji.

Do mieszanego, ochłodzonego do 0°C roztworu 0,75 g (0,0075 mola) diizopropyloaminy w 50 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu dodano 5,35 g (0,0075 mola) 1,4 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 10 minutach wkroplono roztwór 1,91 g (0,0075 mola) N-2-metylo-3-chlorofenylomalonamidu etylu w 25 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutach wkroplono roztwór 1,6 g (0,0075 mola) 2-n-oktylO4-izotiazolin-3Onu w 25 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 dni. Mieszaninę wylano do chłodzonego lodem 10% wodnego roztworu kwasu solnego, rozcieńczono 25 ml wody i ekstrahowano trzy razy chloroformem. Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy wodą, solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalników otrzymano brązową stałą substancję. Po roztarciu z 25% octanu etylu/heksanem i filtracji otrzymano 1,82g (52% wydajności) N-n-oktylo-cis^-^-fetylo-N-^-metylo^chlorofenylo)-malonamido]tio/akryloamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 108 - 110°C, jak pokazano w tabeli 1.

Przykłady XXIV-XXVIII, XXXII-XXXV, XXXVIII, XL, XLI, XLIV-XLVI, XLVIIl, LII, LVI, LVIIII LIX.

Powtórzono proces opisany w przykładzie XXXIX zastępując 3-anizydynę jedną z następujących dostępnych w handlu amin: n-dodecyloaminą, 2-aminotiazolem, n-decyloaminę, 4-cyjanopentyloaminą, 2-tiofenometyloaminą, 3-metoksybenzyloaminą, 4-metylobenzyloaminą, 3-chloroaniliną zjedną z 2,3-dichloro-3,4- aniliną, 2-chlorobenzyloaminą, 3-metylobenzyloaminą, 2,3-dichlorO aniliną, 2-aminopirydyną, 2-chlorO5-nltroaniliną, 2-metoksy-5-chloroaniliną, 3-nitro-4-chloroaniliną, 2,4-dichloroaniliną, 2-anizydyną, 3-toluidyną, 3,5-dichloroaniliną, 2-metoksybenzyloaminą, 4-anizydyną i 2-chlorO6-metyloanlliną i otrzymując związki z przykładów XXIV, XXV, XXVI, XVII, XXVIII, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVIII, XL, XLI, XLIV, XLV, XLVL XLVIII, LII, LIII, LIV. LV, LVI, LVIII i LIX kolejno, jak wymieniono w tabeli 1.

Przykład XLII. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-^-Zetylo-N-^-chloro-S-metylofenylo)malonamido}tio/akryloamidu.

Do mieszanego, ochłodzonego do 0°C roztworu 2,0 g (0,013 mola) chlorku etylomalonylu w 10 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu wkraplano przez pół godziny roztwór 1,88 g (0,013 mola) 2-chlorO5-metyloaniliny w 10 ml chlorku metylenu. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i przez 2 godziny wkraplano roztwór 1,87 ml (0,013 mola) trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną utrzymywano zimną umieszczając ją w zamrażarce. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i natychmiast przemyto trzy razy wodą, aby usunąć sole. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 2,8 g (84% wydajności) N^-chloroó-metylofenylomalonamidu etylu w postaci brązowej stałej substancji. W wysuszonej w piecu kolbie 11, w atmosferze azotu umieszczono 0,12 g (0,005 mola) przemytego heksanem wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofuranu (świeżo destylowanego z soli sodowej benzofenonoketylu). Do zawiesiny mieszając przez pół godziny wkraplano roztwór 1,28 g (0,005 mola) tego N^-chloroó-metylofenylomalonamidu etylu w 10 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu.

Następnie mieszaninę mieszano przez dalsze 1,5 godziny, podczas których stała się ona homogeniczna. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i mieszając wkroplono do niej roztwór 1,06 g (0,005 mola) 2-nOktylO4-izotiazolin-3-onu w 10 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu. Po dodaniu mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2,5 godziny. Następnie mieszaninę wylano do 10% wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą do zobojętnienia przemywek. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano surowy olej. Po oczyszczeniu przez chromatografię (zel krzemionkowy, octan etylu/heksan jako eluent) otrzymano 0,3 g (13% wydajności) N-n-oktylo-cis164 863 13

3-{2-/etyio-N-(2-chloco-5-meryloCfrlrl⁰Cma!ooamidoCtioCakryloamidu w postaci bladożółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 114°C. Struktura jest pokazana w tabeli 1.

Przykład LXI. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-ci^-^:^^-^2-(N-benzylo-N'-n-oktylomalonodiamido)tio/akryloamidu.

Do mieszanego, ochłodzonego do 0°C roztworu 14 g (0,093 mola) chlorku etylomalonylu w 50 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu wkraplano przez pół godziny roztwór 10 g (0,093 mola) benzyloaminy w 50 ml chlorku metylenu. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i przez 2 godziny wkraplano roztwór 13 ml (0,093 mola) trietyloaminy w 50 ml chlorku metylenu. Dodatkową ilość chlorku metylenu dodano, aby skutecznie mieszać zawiesinę soli. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną utrzymywano zimną umieszczając ją w zamrażarce. Po 12 godzinach mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i natychmiast przemyto trzy razy wodą, w celu usunięcia soli. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczano przez natychmiastową chromatografię (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan jako eluent) otrzymując 12,5 g (61% wydajności) N-benzylomalonamidu etylu.

Roztwór 1,1 g (5,0 moli) N-benzylomalonamidu etylu w 30 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu i dodano' 1,29 g (10,0 moli) n-oktyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin i dodano 5 ml N,Ndimetyloformamidu. Mieszaninę utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin i wylano do 5% wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalników otrzymano surową stałą substancję, którą krystalizowano z 50% octanu etylu/heksanu otrzymując 0,8 g (53% wydajności) N-n-cktyIc-N'-benzylomalcnamidu.

W wysuszonej w piecu kolbie 11, w atmosferze azotu umieszczono 0,071 g (2,8 mmola) przemytego heksanem wodorku sodu w 10 ml tetrahydrofuranu (świeżo destylowanego z soli sodowej benzofenonoketylu). Do zawiesiny dodano roztwór 0,8 g (2,6 mmola) N-n-oktylo-N'benzylomalonamidu w 10 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu, po kropli mieszając przez pół godziny. Następnie mieszaninę mieszano przez dalsze 1,5 godziny w temperaturze 0°C, po czym delikatnie ogrzewano przez godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i wkroplono do niej roztwór 0,55 g (2,6 mmola) 2-n-oktylo-4-izotiazolin-3-onu w 10 ml świeżo destylowanego tetrahydrofuranu, jednocześnie mieszając. Po dodaniu, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Następnie mieszaninę wylano do l(0%o wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, aż przemywki miały odczyn obojętny. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano surową stałą substancję. Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,36 g (27% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-/2-(N-benzylo-N%-n-oktylocnalonodiamido))to/akryloamidu w postaci białej stałej substancji-krystalicznej o temperaturze topnienia 131 - 135°C. Przedstawiono to w tabeli 1.

Przykład LXVII. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-/2-(l,3-dfenylo-l,3-propanodionylo)tio/akryloamidu.

Do mieszanego roztworu 2,25g (0,01 mola) l,3-difenylo-l,3-propanodlcnu w 25 ml N,Ndimetyloformamidu w atmosferze azotu wkroplono 10ml (0,01 mola) IM roztworu fluorku trtrabutyloamoniowrgo w tetrahydrofuranie. Po 15 minutach dodano roztwór 2,13 g (0,01 mola)

2-n-oktylc-4-izotiazolin-3-cnu w 5 ml N^-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszaną przez tydzień i następnie wylano do l(0%o wodnego roztworu kwasu solnego. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i filtrowano. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano surową stałą substancję, którą oczyszczano przez* szybką chromatografię (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan jako eluent) otrzymując 0,1 g N-n-oktylo-cis-3-/2-(l,--difenylo-l ,3-propancdionylo))to/akryloamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 137 - 139°C, jak pokazano w tabeli 1.

164 863

Przykład LXVIII. Sposób wytwarzania N-n-oktylo-cis-3-{2-/f'enylo-3-(l-metylopirol-2ilo)-1,3-propanodionylo}tio/-akryloamidu.

Do mieszanej, ochłodzonej do 5°C zawiesiny 0,96g (0,04 mola) przemytego heksanem wodorku sodu w 2,72 g (0,02 mola) benzoesanu metylu, w atmosferze azotu dodano roztwór 5,0 g (0,04 mola) 2-acetylo-l-metylopirolu w 30 ml eteru etylowego. Dodano kilka kropli etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez 12 godzin. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano stałą woskowatą substancję, którą oczyszczano przez natychmiastową chromatografię (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan, jako eluent) otrzymując 0,8g l-/l-metylopirol-2-ilo/-3-fenylo-l,3-propanodionu.

Do mieszanego roztworu 0,78 g (0,0034 mola) l-/l-metyloplrol-2-ilo/-3-f'enylo-l,3-propanodionu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu, w atmosferze azotu dodano 3,4ml (0,0034 mola) IM roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po 10 minutach dodano roztwór 0,73 g (0,0034 mola) 2-n-oktylo-4lizotiazolm-3-onu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10% wodnym roztworem kwasu solnego i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto kilka razy solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalników i krystalizacji surowego produktu z octanu/heksanu otrzymano 0,28 g (19% wydajności) N-n-oktylo-cis-3-{/l-fenylo-3-(l-metylopirol2-ilo)-l,3-propanodionylojtio/akryloamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 131 - 132°C, jak pokazano w tabeli 1.

Półprodukty dla przykładów LXX-LXXV, które otrzymano w taki sam sposób, jak w przykładzie IB, wytworzono poniżej.

A. Sposób wytwarzania 2-benzylo-4-izotiazolin-3-onu - półproduktu dla przykładu LXX.

Do zawiesiny 58,2g (0,15 mola) N,N'-bis-benzylo-3,3'-diiiodipropionamidu w.500ml dichlorku etylenu w temperaturze 10 - 15°C wkroplono 63,6 g (0,473 mola) chlorku sulfurylu. Otrzymano przezroczysty, jasnobursztynowy roztwór. Po mieszaniu przez noc, roztwór zatężono do około połowy objętości. Kremowo zabarwioną stałą substancję oddzielono i zebrano przez filtrację otrzymując 36,1 g chlorowodorku 2-benzylo-4-izotiazolm-3-onu. Dalsze 1,5 g stałej substancji oddzielonej z przesączu stanowiła substancja wyjściowa. Przesącz odparowano do brązowego oleju. Olej rozpuszczono w benzenie, traktowano węglem odbarwiającym i odparowano jeszcze raz. Jasnobrązową stałą substancję krystalizowano z heptanu otrzymując 8,0 g (12% wydajności) białych kryształów chlorowodorku 2-benzylo-5-chloro-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 58 - 59°C. Chlorowodorek niechlorowanego związku benzylowego przekształcono w wolną zasadę przez roztarcie z wodą i wysuszono pod próżnią otrzymując 27,0 g (47% wydajności) 2-benzylo-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 78 - 80°C jako półproduktu.

B. Sposób wytwarzania 2-(beta-fenetylo)-4-izotiazolin-3-onu - półproduktu dla przykładu LXXI.

Do zawiesiny 103,9 (0,25 mola) N,N'-bis-(beta-fenetylo}-3,3'-ditiodipropionamidu w 1000 ml dichlorku etylenu, w temperaturze 10 - 15°C dodawano przez godzinę 101,3 g (0,75 mola) chlorku sulfurylu. Po dodaniu mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Żółtawą zawiesinę zatężono do usunięcia dwóch trzecich dichlorku etylenu i wydzieloną stałą substancję usunięto przez filtrację i przemyto eterem. Stałą substancję dodano do mieszaniny 350 ml wody i 200 ml chloroformu. Stały wodorowęglan sodu dodano w porcjach mieszając, aż faza wodna osiągnęła pH 7-8. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dodatkową ilością chloroformu. Połączone warstwy chloroformowe wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując białą stałą pozostałość, którą krystalizowano z mieszaniny benzenu/heksanu otrzymując 44,8 g (44% wydajności) 2-(beta-fenetylo)-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze 76 - 78°C.

C. Sposób wytwarzania 2-(p-chlorobenzylo)-4-izotiazolin-3-onu - półproduktu dla przykładu LXXII.

Do zawiesiny 292,0 g (0,639 mola) N,N'-bis-(4-chlorobenzylo)-3,3'-ditiodipropionamidu w 21 octanu etylu dodawano przez godzinę 136,0g (1,9717 mola) chloru, podczas której temperatura reakcji wzrosła do 47°C. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, odgazowano i następnie ochłodzono do 10°C. Stałą substancję usunięto przez filtrację, roztarto z 200 ml wody, przesączono i wysuszono. Wysuszoną stałą substancję rozpuszczono w 500 ml

164 863 wrzącego octanu etylu i przesączono, aby usunąć nieprzereagowany amid stanowiący substancję wyjściową. Roztwór octanu etylu po ochłodzeniu wytrącił krystaliczną stałą substancję, którą odsączono i wysuszono otrzymując 132,2 g (46% wydajności) 2-(p-chlorobenzylo)-4-izotiazolin-3onu o temperaturze topnienia 80 - 90°C.

D. Sposób wytwarzania 2-fenylo-4-metylo-5-chloro-4-izotiazolin-3-onu - półproduktu dla przykładu LXXIII.

Do 400 ml octanu etylu w temperaturze 0°C dodawano przez godzinę 155,2g (0,4 mola) N,N'-bis-fenylo-',3'-ditiodiizobutyroamidu w 40 równych porcjach i 116,5 g (1,64 mola) chloru. Podczas dodawania utrzymywano temperaturę 0,5°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 15°C. Następnie roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązowy olej, który częściowo zestalił się po odstaniu. Substancję rozpuszczono w ciepłym etanolu. Po ochłodzeniu wydzieliła się różowa stała substancja, -którą usunięto przez filtrację. Przesącz odparowano do ciemnego oleju. Olej ekstrahowano eterem. Po odparowaniu eteru otrzymano 112,7 g ż<5htej papki. Trzy gramy papki chromatografowano na suchej kolumnie z krzemionką, rozwijanej toluenem. Główną frakcję (1,92 g) o wartości R około 0,7 ekstrahowano z krzemionki eterem, który następnie odparowano. Po odstaniu, pozostały olej zestalił się. Substancję krystalizowano z etanolu otrzymując kremowo zabarwiony 2-fenylo-4-metylo-5-chloro-4-izotiazolin-3-on o temperaturze topnienia 60 - 68°C.

E. Sposób wytwarzania 2-(p-chlorofenylo)-5-chloro-4-izotiazolin-3-onu - półproduktu dla przykładu LXXXIV.

Do zawiesiny 21 g (0,05 mola) N,N'-(p-chlorofenylo)-3,3'-ditiopropionamidu w 75 ml octanu etylu w temperaturze 15°C dodawano przez 30 minut 18,6 g (0,26 mola) chloru. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę pozostawiono do odstania przez kilka godzin i następnie przesączono. Zebraną stałą substancję roztarto z metanolem i otrzymano białą stałą substancję, którą krystalizowano ze 140 ml toluenu, odbarwiając ją za pomocą węgla aktywnego i otrzymano 5,82g (19,5% wydajności) 2-(chlorofenylo)-5-chloro-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 117-119°C.

F. Sposób wytwarzania 2-(p-chłorofenylo)-4-metylo-4-izotiazolin-3-onu - półproduktu dla przykładu LXXXV.

W 21 kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, dwa wkraplacze i termometr umieszczono 11 octanu etylu, który ochłodzono do temperatury -5°C do 0°C. Równocześnie dodawano przez 75 minut 116,3 g (0,254 mola) N,N'-bis-(p-chlorofenylo)-3,3'-ditiodiizobutyramidu, 141,7 g (1,05 mola) chlorku sulfurylu i 40,0 g (0,05 mola) pirydyny, utrzymując temperaturę 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie ochłodzono do -40°C w łaźni z suchego lodu. Stały osad usunięto przez filtrację, przemyto zimnym octanem etylu, roztarto z 11 wody, ponownie przesączono i wysuszono, otrzymując 46 g 2-(p-chlorofenylo)-4-metylo-4izotiazolin-3-onu i 2-(p-chlorofenylo)-4-metylo-5-chloro-4-izotiazolin-3-onu w mieszaninie o stosunku 2/1. 45,5 g wysuszonej stałej mieszaniny i 19,0 g (0,135 mola) chlorku sulfurylu dodawano równocześnie do 300 ml octanu etylu w temperaturze 0°C przez godzinę. Po dodaniu mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Stałą zawiesinę usunięto przez filtrację i traktowano roztworem wodorowęglanu sodu. Traktowaną stałą substancję usunięto, wysuszono i krystalizowano z 2-propanolu otrzymując 9,5 g 2-(p-chlorofenylo)-4metylo-4-izotiazolin-3-onu o temperaturze topnienia 157 - 159°C.

Tabela 1 dotyczy we wszystkich przypadkach związków o wzorze 1, to jest związków, w których Wi i W₂ oznaczają odpowiednio grupę COR2 i COR3.

Numery przykładów w tabelach dla uproszczenia zapisu podano cyframi arabskimi.

Tabela 1

Struktura związków o wzorze 1

Temperatura

Przykład	topnienia (°C)	R,	Z₂	Z,	r₂	R'
1	2	3	4	5	6	7
1A	87-89	-CCH₂)₇CH₃	-H	-H	-CH'	-CH'
IB	^^4-166	wzór 7	-CH'	-Cl	-ch₃	-CH3
2	34-36	-(CH₂)7CH₃	-Cl	-Cl	-ch₃	-CH'

164 863

1	2	3	4	5	6	7
3	123-125	-(CH₂)„CH₃	-H	-H	-CHa	-CHa
4	86-87	-(CHa)eCHa	-H	-H	-CHa	-CHa
5	91-94	-(CH₂)sCH₃	-H	-H	-CHa	-CHa
6	163-164	cykloheksyl	-Cl	-Cl	-CHa	-CHa
7	olej	-(CH₂)₅CH₃	-Cl	-Cl	-CHa	-CHa
8	195-199	-(CH₂)tCH₃	-H	-H	-C₂H₅	-CaHs
9	147-152	-(CHa^CHa	-H	-H	-CH₂C(CHa)aCH₂-	-(Ra + Ra razem)
10	77-81	-(CH₂)7CH₃	-H	-H	-C₂H₅	-CHa
11	84-86	-(CH₂)₇	-H	-H	-CHa	-OCaHs
12	91-94	-(CH₂)tCH₃	-H	-H	-CHa	-NHCHaCeHs
13	97-98	-(CHahCHa	-H	-H	-OCaHs	-NH(CHa)aCHa
14	106-112	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	-NHCHaCH(CH₃)a
15	100-102	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	-NH(CH₂)aCH3
16	146-147	-(CH₂)7CH₃	-H	-H	-OCaHs	-NHCH(CH₃)CHaCHa
17	110-111	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	-NH(CHa)sCH₃
18	110-112	-(CH₂)7CH₃	-H	-H	-OC₂H₅	-NHCCHabCHa
19	152-154	-(CH₂)tCH₃	-H	-H	-NHCHaCHaCHa	-NHCHaCHaCHa
20	dane NMR	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	-NHCHaCeHs
21	dane NMR	-(CH₂)7CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 8
22	145-148	-(CH₂)7CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 9
23	122-124	-(CHaJzCHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 10
24	106-108	-(CH₂)7CH₃	-H	-H	-OCaHs	-NH(CHa),iCH₃
25	158-160	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 11
26	105-106,5	-(CH^CHa	-H	-H	-oc₂h₅	-NH(CH₂)eCH3
27	98-100	-(CHzbCHa	-H	-H	-OCaHs	-NH(CHa)sCH
28	117-119	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-oc₂h₅	wzór 12
29	81-83	-(CHzbCHa	-H	-H	-CHa	cyklopropyl
30	99-102	-(CHa^CHa	-H	-H	-CHa	wzór 13
31	130-133	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-CHa	-NHCeHs
32	114-115	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 14
33	125-126	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 15
34	130-133	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 16
35	94-96	-(CHzbCHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 17
36	128-131	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 18
37	109-112	-(CHzhCHa	-H	-H	-OCaHs	-NHCH₂CH = CHa
38	138-140	-(CHzbCHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 19
39	108-110	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 20
40	127-129	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 21
41	dane NMR	-(CH₂)?CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 22
42	114	-(CHz^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 23
43	dane NMR	-(CHz^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 24
44	154-155	-(CHzhCHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 25
45	117-119	-(CHahCHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 26
46	118-120	-(CHahCHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 27
47	dane NMR	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 28
48	dane NMR	-(CHz^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 29
49	dane NMR	-(CHz^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 30
50	129-131	-(CHzhCHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 31
51	89-93	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 32
52	127-133	-(CHz^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 33
53	105-108	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 13
54	105-107	-(CH₂)₇CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 34
55	118-122	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 35
56	98-100	-(CHz^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 36
57	88-104	-(CHz^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 37
58	139-141	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 28
59	152-154	-(CHz^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 38
60	102-105	-(CHz^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 39
61	131-135	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-(CHa^CHa	wzór 40
62	163-165 (rozkład)	-(CHa^CHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 41
63	116-121	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 42
64	148-151	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-OCaHs	wzór 43
65	136-138	-(CHaJzCHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 44
66	dane NMR	-(CHzhCHa	-H	-H	-OCaHs	wzór 45
67	137-139	-(CH₂)₇CH₃	-H	-H	-CeHs	-CeHs

164 863

1	2	3	4	5	6	7
68	130-132	-(CH^CHs	-H	-H	-CeHs	wzór 46
69	100-105	-(CH2)7CH3	-H	-H	-OC ₂H 5	-C8H5
70	143,5-145	-CHzCeHs	-H	-H	-CH3	-ch₃
71	136-139	-CHsCHzCeHs	-H	-H	-CH3	-ch₃
72	134-137	wzór 47	-H	-H	-CH3	-ch₃
73	107-112	-CeHs	-Cl	-ch₃	-CH3	-ch₃
74	164-166	wzór 7	-Cl	-H	-CH3	-ch₃
75	120-125	wzór 7	-H	-H	-CH3	-ch₃
76		wzór 48	-Cl	-CH3	-CH3	-ch₃
77		wzór 49	-Cl	-Cl	-CH3	-ch₃
78		wzór 50	-Cl	-CH3	-CH3	-ch₃

Tabela 2

Dane NMR dla niektórych przykładów

Przykład	Dane NMR
20	¹H-NMR 60 MHz (CDC1₃ , Me₄Si) 50.8 (brt , CH₂-CH₃) , 1.0-1.6 (m) , 13 (t, J = 8 Hz , 0-CH 2-CH3) 3.25 (m, NH-CHs-), 4.25 (s, S-CH), 4.3 (q, OCίf_^tCH-), 5.95 (d, J = 10 Hz, C = CH-CO), 7.1 (d, J = 10 Hz, C = CH-S), 7.2 (m, aromat, H), 8.2 (bis, NH), 8.35 ppm (d, J = 3 HZ, NH).
21	¹H-NMR 60 MHz (CDCl, ) d⁶-aceton . d^e-DMSO , Me^S) δ 08 (br, , CHaCHa,, 1.0-16) (m). 1.3 (t, J = 8Hz, OCH₂CH₃), 3.25 (m, NHCH^), 3.75 (s, OCHO, 4.2 (q, OCH₂CH3), 4.55 (s, S-CH), 6.0 (d, J = 10 Hz, C = CH-CO), 7.1 (d, J= 10 Hz, C = CH-S), 7.2 (m, aromat. H), 8.4 ppm (m, NH).
41	-H-NMR 60 MHz (CDC1₃ . Me^ś) δ 08 φη . CH₂CH₃, . 1.0-1.6 (m,. 1.3 U =) 8 Hz, OCH2CH3), 3.25 (m, NH-CHg), 4.15 (s, S-CH), 4.2 (q, OCH2CH3), 5.95 (d, J = 10 Hz, C = CH-CO), 7.0 (d, J = 10 Hz, C = CH-S), 7.2 (m, aromat. H), 8.0 (m, aromat. H), 9.0 ppm (s, NH).
43	-H-NMR 60 MHz (CDC3 , Me₄S0 δ 08 φη, CHCH) , 1.0-1.6 (m,. 13 t, , 8 to, OCH2CH3), 3.3 (m, NH-CH2), 4.35 (s, S-CH), 4.35 (q, OCH2CH3), 6.05 (d, J = 10 Hz, C = CH-CO), 7.1 (d, J = 10 Hz, C = CH-S), 7.6 (m, aromat. H), 8.2 (d, J = 10 Hz, NH), 9.7 (brs, NH).
47	¹ H-NMiR 60 MHz -CDC3 , M^S) ) δ 0.8 φθ , Cϊ2₂CH-₃) , 10--1.6 (m, , 12.55 , COCHa, , 3.3 (m, NH-CH2), 3.7 (s, OCH3), 5.8-7.4 (m, aromat. H i CH = CH), 8.4 ppm (bre, NH). ¹ H-NMR 60 MHz (CDC3 , M^Sś ) δ 0.8 φη, CH₂CH₃), 1.0-1.6 (m), 1.31,, J = 8 H, , OCH2CH3), 3.3 (m, NH-CH2), 4.2 (q, OCH2CH3), 4.5 (s, S-CH), 5.9 (d, J = 10 Hz, C = CH-CO), 7.0-7.6 (m, aromat. H and C = CH-S), 8.2 ppm (m, NH).
48
49	¹ H-NMR 60 MHz (CDC3 , Me.Si) δ 08 φη, CH^H), , 1.0-1.6 (m, , 131, , ) = ) H,, OCH2CH-), 3.2 (m, NH-CH2), 4.1 (q OCH2CH-), 4.2 (s, S-CH), 4.4 (m, CHirpir), 5.9 (d, J = 10 Hz, C = CH-CO), 6.5 (m), 7.0 (d, J = 10 Hz, C = CH-S), 7.0-8.0 (m), 8.4 ppm (m) ¹H-NMR 00) HzC^DC3j, MeS)) δ 0.8) tt, J = ) Η,, 0Η-(Η₃, , 11.M.4 (m), 1.5) (i, J = 8 Hz, OCH2CH-)], 1.4-1.6 (m, NHtCH2tCH2), 3.0 (m, -NHtCH2tCH2tpir3, 3.7 (dq, NHtCH2), 4.15 (s, S-CH), 4.2 (q, OCH2tCH-3, 5.8 (d, J = 9 Hz, C = CHCO), 7.05 (d, J = 9 Hz, C = CH-S), 7.1 (m), 8.5 ppm (m, NH).
66

Poniżej podane są nazwy związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zilustrowanym w przykładach.

1A N-n-oktylo-cis-3-[(2,4-pentanodionylo)tio]akryloamid

IB N-(p-chlorofenylo)-2-metylo-3-chloro-cis-3-tio(l-acetylopropan-2-on-l-ylo)akryloamid

N-ntokiylo-2,--dichlorotcSs-3-[(2,,^pentanodionylo)-tio]akryloamid

N-ntpentylotcis-3-[3-t2,4-pentanodionylo)tio]akryloamid

N-n-hepiylotcis-3-[3--2,4-pentanodlonylo)tio]akryloamid

Ntn-hek-ylo-cis-3-t(2,4-pentanodίonylo)tio]akryloamid

Ntcykloheksylo-2,3-dιchloro-cis-3--3-t2,4-pentanodionylo)t.io]akryloamid

164 863

N-n-heksylo-2,3-dichloro-cis-3-[3-(2,,4pentanodionylo)tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[4-(3,5-heptanodionylo)tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(5,5-dimetylo-1 ^-cykloheksanodionylo^io^kryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[3-(2,4-heksanodionylo)tio]akryloamid

N-n-oktylOlCis-3-[2-(etoksy-3-oksobutanoilo)tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(N-benzyloacetoacetamido)tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(etylo-N-n-butylomalonamido)tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(etylo-N-(2-metylopropylo)malonamido)tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis^-P-letylo-N-n-propylomalonamido^iojakryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(etylo-N--l-metylopropylo)malonamido)iio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(etylo-N-n-heksylomalonamido)tio]akryloamid

N-n-oktylOlCis-3-[2-etylo-N-n-oktylomalonamido)tio]akryloamid

N-n-okiylo-cis-3-[2-(N,N'-di-n-pΓopylomalonamido)tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(etylo-N-benzylomalonamido)tio]akΓyloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-(2-chlorofenylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-l(4chlorobenzylo-malonamido]tio]akryloamid

Nln-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(3-metoksyfenylo-malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylOlCis-3-[2-(etylo-N-n-dodecylomalonamido)tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2--iazoilo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(etylo-N-n-decylomalonamido)tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-5-(cylanopentylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-oiSl3-[2-[etylo-N-(2-tiofenylometylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis^-IZ^ 1 -cy klopropy lo-1,3-butanodionylo)tio]akryloamid

N-n-oktylo-ciSl3-[2-[N-(2-metoksyfenylo)acetoacetamldo]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(N-fenylι-acetoacetamido)tio]akryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-(etylo-N-(3-metoksybenzylo-malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-(Φ-metylobenzylo-malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-(-4-chlorofenylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2,3-dichlorofenylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-(etylo-N-cyklopropylomalonamido)tio]akryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-(2-propenylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2-chlo-obeILζylo-malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-ciSl3-[2-[etylo-N-(2-metylo-3-chloroffnylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-(3-metylobenzylo)malonamido]ti<-]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2,4-dichlorofenylo)malonamido]tio]akryloamid

Nln-oktylo-clS-3-[2-[etylo-N-(2-chloro-5-metylofenylc-)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2-cylano-4-chloroffnylo))nalortamido]tio]akryIoamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2-pirydylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2-chloro-5-mtrofenylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2-metoksy-5-chlorofenylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[N-(4-metoksyfenylo)acetoacetamido]tio]akryloamid

Nln-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(3-mtro-l^·chlorc)ffnylo-malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2l[etylo-N-((3-pirydylo)metylo-malonamido]tio]akryloamid

N-nlOktylo-oiSl3-[2-[etylo-N-(3-chloro-4-metoksyfenylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-okiylo-cis-3-[2-[etylo-N--3--4-mo-fo-lno-propylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(3,,^dichlorofenylo-malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2-metoksyfenylo)malonamido]tio]ak(yloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-(3-metylofenylo-malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-(3,5-dichlorofenylo-malonaInido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-(2-metoksybenzylo-malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-[N-(2-metylofenylo)acetoacetamido]tio]akryloamid

Nln-oktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(4-metoksyfcnylo-malonamido]tiojakryloamid

N-n-oktylo-ois-3-[2-[etylo-N-(2-chloro-6-metylo-fnylo-malonamido]tio]akryloamid

164 863

N-n-oktylOCls-3-[2-[etylo-N--4-metoksybenzylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3-[2-N-benzylo-N'-oktylomalonodiamido)tio]akryloamid

N-nOktylo-cls-3-[2-[etylo-N-(2-piiymidynylo)malonamido]tio]akryloamld

N-nOktylo-cls-3-[2--etylo-N--(^Inorfollno)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3--2--etylo-N-4-niitobenzylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-3--2--etylo-N-3-nittobenzylo)malonamido]tlo]akryloamld

N-nOktylo-cis-3-[2-[etylo-N-(2--2-piΓydylo)etylo)malonamido]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cis-T^T 1,3-difenylo-1,3-propanodionylo)tio]akryloamid

N-nOktylOCis-3--2--l-fenylo-3--ll-metylopiroil-2-lio)-l ,3-p^ropanodionylo]tio]akryloamid

N-n-oktylo-cls-3-[2--etoksy-3-ffnylo-3-oksopIΌpanoilo)tlo]akryloamid

N-benzylOCls-3-tio-( 1 acetylopropan-2on-1 -ylo)akryloamid

N-(beta-fenetylo)-cii-3-to-l-acetylopropan-2-on-lylo)akryloamid

N-(pChlorobenzylo)Cls-3tio( 1 -acetylopropan-2-on-1 -ylo)akryloamid

N-fenylo-2-metylo-3-chloro-3-tio--l-acetylopropan-2-on-l-ylo)akryloamid

N-(pChlorofenylo)3-chlorOCls-3tlO( 1 -acetylopropan-2-1 -ylo)akryloamid

N-(p-chlorofenylo)-2-metylo-cii-3-tio--l-acetylopΓc>pan-2-on-l-ylo)akryloamid

N(p-tolilo)2-metylo3-chlorOCis-3-tiO( 1 -acetylopropan-2-on-1 -ylo)akryloamid

N-/beta-(o-etylof'enetylo)/-2,3dlchloro-cis---tio-(l-acetylopropan-2-onlylo)akryloamid

N-(metylobenzyl^o)-2-mettlo-3-chloro-cis-3-tio-(l-accttyoprc>pan-2-on-l-ylo)akryloamld

Przykład LXXIX. Działanie mikrobiocydowe.

Związki z przykładów IA, IB, II, VI, XVIII, XLII, XLIX, LXIX i LXXIII testowano stosując następujące procedury, których wyniki przedstawiono w tabeli 3.

W teście na szybkość zabijania (SOK) mierzy się utratę żywotności komórek bakteryjnych w wodnej zawiesinie, w ciągu 4 godzin, gdy komórki kontaktuje się z określonym stężeniem badanego związku w syntetycznej twardej wodzie (SHW). Podstawowy roztwór lub dyspersję badanego związku, typowo o stężeniu 1% sporządza się w roztworze rozpuszczalników acetonu, metanolu i wody w stosunku 5:3:2. SHW otrzymuje się biorąc jeden litr wody demineralizowanej i dodając do niej następujące roztwory:

1. 2ml roztworu 31,74g MgCh i 73,99g CaCh w lOOOml sterylnej wody destylowanej, którą sterylizowano cieplnie.

2. 4 ml roztworu 56,03 g NaHC O3 w 1000 ml wody, którą sterylizowano filtracyjnie.

Połączony roztwór sterylizuje się następnie filtracyjnie otrzymuje SHW. Objętość roztworu podstawowego dozuje się do SHW, aby otrzymać wyjściowe stężenie 500 ppm badanego związku.

Gdy test jest gotowy do przeprowadzenia, każde naczynie w serii rozcieńczeń, z wyjątkiem pierwszego naczynia, zawiera równą objętość mieszaniny SHW z badanym związkiem. Pierwsze naczynie zawiera dwie objętości SHW z wyjściowym stężeniem badanego związku. Połowę SHW z pierwszego naczynia przenosi się do drugiego naczynia. Po wymieszaniu, połowę uzyskanej objętości usuwa się z drugiego naczynia i przenosi do trzeciego naczynia. Cały cykl powtarza się do uzyskania serii stężeń w ilościach odpowiednio 500, 250, 125, 63, 31, 16, 8 i 4ppm.

Każde naczynie zakaża się następnie zawiesiną komórek bakterii ps. fl. Bakterie wzrastały na skosie 1% agarowym w probówce i były inkubowane przez 16-24 godzin w temperaturze 30°C. Następnie probówkę przemyto 4 ml sterylnej wody. Rozcieńczono do gęstości 60 do 80 nefelometrycznych jednostek zmętnienia (NTU). Do 100 ml SHW zawierającej różne stężenia badanego związku dodaje się 0,75 ml szczepionki z płynu 60 - 80 NTU dobrze mieszając. Po 4 godzinach od czasu dodania w temperaturze 30°C, przenosi się 5 ml roztworu do 100 ml roztworu bulionu w celu odzyskania żyjących komórek. Mieszaninę inkubuje się przez 24 godziny w temperaturze 30°C przed zanotowaniem stężenia w ppm, przy którym każdy związek zabijał >99,999% komórek w roztworze SHW.

Wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) otrzymuje się stosując pożywkę bulionową i przeprowadzając test dwukrotnego rozcieńczenia w następujący sposób: Podstawowy roztwór lub dyspersję badanego związku, typowo o stężeniu 1% sporządza się w roztworze rozpuszczalników:

164 863 acetonu, metanolu i wody w stosunku 5:3:2. Objętość podstawowego roztworu dozuje się do medium hodowlanego otrzymując początkowe stężenie w teście wyjściowym 500 ppm związku.

Gdy test jest gotowy do wykonania, każde naczynie w serii rozcieńczeń, z wyjątkiem pierwszego naczynia, zawiera równą objętość bez pożywki. Pierwsze naczynie zawiera dwukrotną objętość pożywki z wyjściowym stężeniem badanego związku. Połowę pożywki z pierwszego naczynia przenosi się do drugiego naczynia. Po wymieszaniu, połowę uzyskanej objętości usuwa się z drugiego naczynia i przenosi się do trzeciego naczynia. Cały cykl powtarza się do uzyskania serii kolejnych stężeń 500, 250, i25, 63, 3i, i6, 8 i 4 ppm.

Następnie każde naczynie zaszczepia się zawiesiną komórek odpowiedniego badanego organizmu. Bakterie wzrastają w pożywce i grzyby na ukośnych płytkach agarowych, w czasie i temperaturze odpowiedniej dla badanego gatunku. Na koniec okresu wzrostu, pożywkę wiruje się w celu zdyspergowania komórek. W przypadku grzybów, zarodniki zbiera się przenosząc pipetą z wody na pochyłą płytkę i przemieszczając zarodniki sterylną pętlą. Zawiesinę komórek/zarodników standaryzuje się regulując czas inkubowania, temperaturę i objętość rozcieńczalnika. Następnie zawiesinę stosuje się do zaszczepiania naczyń zawierających związek z pożywką bulionową. Następnie naczynia inkubuje się w odpowiedniej temperaturze. Po inkubowaniu naczynia bada się na wzrost/brak wzrostu. Minimum stężenie hamujące (MIC) określa się jako najmniejsze stężenie związku, które powoduje całkowite hamowanie wzrostu badanego organizmu.

Organizmy badane w celu przedstawienia działania mikrobiocydowego obejmują:

Bakterie: Pseudomonas fluorescens (Ps. fl), gram ujemne, Pseudomonas aerugenosa (Ps. ae.), gram ujemne, Escherichia coli (E. c), gram ujemne, Staphylococcus aureus (S. a), gram dodatnie.

Grzyby: Aspergillus niger (A. n), Aureobasidium pullulans (A. p).

Tabela 3

Wyniki testu SOK i MIC w ppm

Związek z przykładu	SOK	Ps. fl	Ps ae	E. c.	S a	A n	A. p.
IA	>500	>500	<4	>500	<4	8	<4
IB	32	<4	<4	<4	<4	<4	<4
II	>>500	>500	<4	>500	<4	8	<4
VI	>>500	>500	32	500	i6	i25	<4
XVIII	i6	<4	>500	250	8	<4	<4
XLII	i25	8	>500	500	8	<4	i6
XLIX	>500	>500	<4	>500	<4	<4	<4
LXIX	>500	>500	32	500	i6	i25	<4
LXXIII	<4	<4	8	<4	<4	<4	32

Związki z przykładów I-LXVHI i LXX-LXXV poddano również następującym alternatywnym procedurom w teście na działanie mikrobiocydowe, którego wyniki przedstawione są w tabeli 4.

Test na szybkość zabijania.

W teście na szybkość zabijania (SOK) mierzy się żywotność zaszczepiającego Pseudomonas fluorescens (Ps. fi.) w syntetycznej twardej wodzie (SHW), wystawionego na działanie przez 24 godziny i00 ppm acetonowego roztworu badanego związku.

Przygotowano acetonowy roztwór badanego związku o stężeniu i0000 ppm i 0,i ml dodano do 9,8 ml SHW. Do SHW dodano 0,i ml inokulum Ps. fl. o stężeniu i0000000 komórek na ml, dostarczając i0 ml roztworu, który inkubowano przez 24 godziny przed wprowadzeniem do bulionu Tryptis Soy Broth (TSB).

W celu odzyskania i pomiaru żyjących komórek 2,5 ml mieszaniny SHW przeniesiono do pojemnika, z którego następnie 2,5 ml przeniesiono 8 razy do zagłębień zestawu do mikromianowania zawierających 225 μΑ TSB. Każde z 8 przeniesień następnie seryjnie rozcieńczano siedem razy, uzyskując jego osiem powtórzeń (replik) ośmiu rozcieńczeń. Stężenie, przy którym nie odzyskano żadnych żyjących komórek wykorzystano do obliczania log zmniejszenia. Dane wprowadzano do bazy danych i log zmniejszenia obliczono automatycznie.

164 863

Test na minimalne stężenie hamujące.

W teście na minimalne stężenie hamujące (MIC) mierzy się żywotność inokulum Pseudomonas fluorescens w TSB, wystawionego na działanie zmieniających się stężeń badanego związku przez 72 godziny.

125/yl próbki acetonowego roztworu badanego związku o stężeniu 10 000 ppm dodano do 4,88 ml TSB otrzymując roztwór o stężeniu 250 ppm. Z tego roztworu, 100μ1 przeniesiono do pierwszego szeregu dwóch kolumn z płytkami do mikromianowania. Repliki i pięć dalszych związków rozcieńczonego seryjnie 1:1 do końcowego stężenia 0,8 ppm w TSB.

Pasażowanie przeprowadzono przez rozcieńczenie 24-godzinnej kultury Ps. fl., w stosunku 4 ml na 36 ml roztworu buforu fosforanowego. Aparat do samopasażowania Dynatech stosowano do przenoszenia 1,5 ml zawiesiny komórek na płytki do mikromianowania. Płytki inkubowano w temperaturze 30°C przez 3 dni przed najmniejszym stężeniem, w którym nie zarejestrowano wzrostu w bazie danych. Wyniki SOK i testu MIC na bakteriach Ps. fl, Ps. ae, E. c i S. a i grzybach A. n i A. p podane są w tabeli 4.

Tabela 4

Wyniki testu SOK i MIC w ppm

Związek z przykładu	SOK	A. n	A. p	C alb	E. c	Ps. ae	Ps. fl	S. a
1	2	3	4	5	6	7	8	9
1A	>100	>500	*	*	*	♦	>500	4
IB	1-100	4-8	<4	<4	<4	8	4-16	<4
2	>100	>500	*	*	*	*	>500	*
3	>100	31-63	8	31	125-250	>500	>500	125
4	>100	16-63	<4	<4	>500	>500	>500	63
5	>100	31-63	<4	16	>500	>500	>500	63-125
6	<100	>500	*	»	4	4	>500	*
7	>100	8-63	8	31	125	500	250-500	125
8	>100	>500	*	4	4	*	>500	*
9	>100	>500	4	*	*	*	>500	4
10	>100	>500	*	*	*	4	>500	*
11	>100	4-8	<4	<4	>500	>500	250-500	>500
12	>100	4-16	8	16	>500	>500	125-500	>500
13	4	*	*	*	4	*	*	4
14	*	*	*	4	*	*	*	4
15	>100	63	*	*	«	*	>500	4
16	>100	>500	*	*	*	♦	>500	4
17	>100	>500	*	*	*	*	>500	4
18	>100	>500	*	♦	♦	•	>500	4
19	>100	>500	*	*	*	*	>500	4
20	>100	>500	*	*	*	*	>500	4
21	>100	8	♦	*	4	*	>500	4
22	>100	>500	*	4	«	*	>500	4
23	>100	>500	*	#	*	*	>500	4
24	>100	250	*	*	«	*	>500	4
25	>100	>500	*	*	♦		>500	4
26	>100	>500	*	«	*	*	>500	4
27	>100	>500	*	*	*	*	>500	4
28	>100	16-31	**	63	500	500	500	500
29	>100	8-31	125	31	>500	>500	>500	>500
30	>100	31-63	250	8	>500	500	>500	>500
31	>100	250	*	i	*	*	500	4
32	>100	500	*	*	*	*	>500	*
33	>100	250-500	*	*	4	*	>500	4
34	>100	>500	*	*	*	*	>500	4
35	>100	8-16	<2	4	>250	>250	500	>250
36	>100	8-16	<2	31	>250	>250	500	125
37	>100	4-8	<2	8	>250	>250	500	31
38	>100	125-250	*	*	4	*	>500	4
39	>100	500	♦	*	*	4	>500	4
40	>100	125-250	4	«	*	4	>500	4
41	>100	8-31	8	63	>500	>500	>500	>500

164 863

1	2	3	4	5	6	7	8	9
42		*	*	*	*	*	*	*
43	*	*	*	*	*	*	*	*
44	>100	250	*	*	*	*	>500	*
45	>100	4-8	<2	4	>250	>250	>250	63
,46	>100	250	*	*	*	*	>500	*
47	>100	4-16	<2	4	>250	>250	>>250	31
48	>100	4-31	<2	31	>250	>250	>250	>250
49	*	*	*	*	*	*	*	♦
50	>100	**	<2	63-250	>250	>250	>>250	>250
51	>100	<2	<2	<2	>250	>250	>250	31
52	>100	>500	*	*	*	*	>>500	*
53	>100	500	*	*	*	*	>500	*
54	>>100	>500	*	*	*	*	>500	*
55	>>100	>500	*	*	*	*	>500	*
56	>100	250	*	*	*	*	>500	*
57	>100	250	*	*	*	*	>500	*
58	>100	250	*	*	*	*	>500	*
59	>100	250	*	*	*	*	>250	*
60	>100	>250	*	*	*	*	>250	*
61	>100	>250	*	*	*	*	>250	*
62	>100	>250	*	*	*	*	>250	*
63	>100	2-16	<2	<2	250	>250	>250	31
64	>100	>250	*	*	*	*	>250	*
65	>100	>250	*	*	*	*	>250	*
66	>100	<2	<2	<2	>250	>250	>250	63
67	*	•	•	*	*	*	*	*
68	>100	*	*	*	*	*	>250	♦
70	100	125-500	31	31-63	63-125	500	>>500	31
71	100	63-500	8-16	31	250	>500	>500	63
72	>100	31-500	16	63	63	>500	>>500	31
73	>100	<4	16	16	<4	16-31	16	8
74	>100	>500	*	*	*	*	>500	♦
75	>100	31-63	4-8	16	63-125	>500	>>500	125

* testu nie przeprowadzono ** testu nie powtarzano

Przykład LXXX. Związki z przykładów I - LXVIII i LXX - LXXV badano na ich działanie grzybobójcze według następującej procedury, a wyniki podane w tabeli 5.

Związki według wynalazku badano pod względem ich działania grzybobójczego in vivo wobec mącznika rzekomego ogórka (CDM), zarazy ryżowej (RB), rizoktonizy ryżowej (RSB), później rdzy pomidorów (TLB), mącznika prawdziwego pszenicy (WPM), rdzy łodyg pszenicy (WSR) i rdzy liści pszenicy (WLR). W testach na zbożach (z wyjątkiem roślin ryżu stosowanych do testowania zarazy ryżowej), rośliny przycinano około 24 godziny przed stosowaniem związku grzybobójczego, aby otrzymać jednolitą wysokość roślin i ułatwić równomierne nanoszenie związku i zaszczepianie grzybem. Związki rozpuszczono w mieszaninie 2:1:1 wody, acetonu i metanolu, opryskano rośliny, pozostawiono do wyschnięcia (4 do 6 godzin), a następnie rośliny zaszczepiono grzybem. W każdej próbie wykorzystywano rośliny kontrolne, które były opryskane wodą, acetonem i metanolem i zaszczepiane grzybem. Pozostałą część techniki każdego testu podano poniżej i wyniki przedstawiono jako procentowe zwalczanie choroby (procent roślin traktowanych związkami według wynalazku, wykazujących oznaki lub objawy choroby w porównaniu z nietraktowanymi roślinami kontrolnymi).

Mączniak rzekomy ogórka (CDM): Pseudoperonospora cubensis utrzymywano na liściach żywych roślin ogórków Marketer w stałej temperaturze pokojowej 18 do 234°C, w wilgotnym powietrzu z umiarkowaną intensywnością oświetlenia przez 7 do 8 dni. Otrzymano zawiesinę wodną zarodników z zakażonych liści i stężenie zarodników doprowadzono do około 100000 na ml wody.

Sadzonki ogórków Marketer zakażono przez opryskiwanie spodniej strony liści rozpylaczem DeVilbiss, aż małe kropelki obserwowano na liściach. Zakażone rośliny inkubowano w komorze mgły przez 24 godziny w temperaturze około 21°C i następnie kolejno inkubowano przez 6 do 7 dni

164 863 23 w regulowanej temperaturze 18 - 24°C i we mgle. Siedem dni po zakażeniu oznaczano procentowe zwalczanie choroby.

Zaraza ryżowa (RB): Rośliny ryżu Nato zakażono Riricularia oryzae (około 20000 konidiów na ml) przez opryskiwanie liści i łodyg pistoletem natryskowym, aż zaobserwowano jednolitą warstwę materiału zakażającego na liściach. Zakażone rośliny inkubowano w wilgotnym otoczeniu (24 do 29°C) przez około 24 godziny, następnie umieszczono w szklarni (21 do 24°C). Siedem do ośmiu dni po zakażeniu oznaczono procentowe zwalczanie choroby.

Rizoktonioza ryżowa (RSB): Pellicularia filamentosa (f. spsasaki) hodowano na autoklawowanej mieszaninie pokruszonych nasion ryżu i bulionu ziemniaczano-dekstrozowego (100 g nasion ryżu na '0 ml bulionu ziemniaczano-dekstrozowego) w 500 ml kolbie Erlenmayera. Po 10 dniach kulturę zmieszano w mieszalniku otrzymując jednolitą substancję do zakażenia. W przybliżeniu jedną łyżeczkę do herbaty materiału do zakażenia opryskano powierzchnię gleby wśród sadzonek ryżu Lebonnet w każdej doniczce o średnicy 7,5 cm. Zakażone sadzonki inkubowano przez 5 dni w komorze wilgotnościowej (29 do 32°C). Procentowe zwalczanie choroby oznaczono bezpośrednio po usunięciu sadzonek z komory.

Późna rdza pomidorów (TLB): Phytophtora infestans hodowano na czterotygodniowych roślinach pomidorów Pixie w pomieszczeniu o regulowanej atmosferze '(18 do 21°C i 100% wilgotność względna). Po przechowywaniu, zarodniki zmyto z liści wodą i zdyspergowano rozpylaczem DeVilbiss na trzygodniowycli roślinach pomidorów Pixie, które uprzednio opryskano badanymi środkami grzybobójczymi. Zakażone rośliny umieszczono w komorze wilgotnościowej w temperaturze 21°C i stałym zamgleniu przez 24 godziny dla zainfekowania. Następnie rośliny przeniesiono do pomieszczenia o regulowanym środowisku jak powyżej i oznaczono po trzech dniach inkubowania. Poziom zwalczania choroby przedstawiono jako procentowe zwalczanie cztery dni po zakażeniu i pięć dni po opryskaniu związkami.

Mącznik prawdziwy pszenicy (WPM): Erysiphe graminis (f. sp. tritici) hodowano na sadzonkach pszenicy Pennol w pomieszczeniu o regulowanej temperaturze 18 do 24°C. Zarodniki mącznika strząsano z hodowanych roślin na sadzonki pszenicy Pennol, które uprzednio opryskano związkiem grzybobójczym. Zakażone sadzonki utrzymywano w pomieszczeniu o regulowanej temperaturze 18 do 24°C i nawadniano podglebie. Procentowe zwalczanie choroby oceniono 8 do 10 dni po zakażeniu.

Rdza łodyg pszenicy (WSR): Puccinia graminis (f. sp. tritici Race 15B-2) hodowano na sadzonkach pszenicy Wanzer przez okres 14 dni w szklarni. Zawiesinę wodną zarodników z zakażonych roślin otrzymano i stężenie zarodników doprowadzono do około 200000 zarodników na ml wody demineralizowanej. Rośliny pszenicy Wanzer, które uprzednio traktowano związkami grzybobójczymi, zakażono przez nanoszenie zawiesiny zarodników rdzy łodyg pszenicy, aż do spłynięcia rozpylaczem DeVilbiss pod ciśnieniem powietrza 5 funt/cal². Po zakażeniu rośliny umieszczono w wilgotnym pomieszczeniu w temperaturze w przybliżeniu 24°C, gdzie były wystawione na następujące warunki świetlne: 12 godzin ciągłej ciemności i następnie minimum ' do 4 godzin światła o natężeniu około 500 kandeli/stopę. Temperatura w komorze nie przekraczała 29°C. Na koniec okresu oświetlenia, rośliny umieszczono w szklarni, gdzie mogły wzrastać przez okres dwóch tygodni i w tym czasie oznaczono procentowe zwalczanie choroby.

Rdza liści pszenicy (WBR): Puccinia recondita (f. sp. tritioi Races PKB i PLD) hodowano na siedniodniowej pszenicy (Fielder) przez 14 dni w szklarni. Zarodniki zebrane z liści za pomocą odśrodkowego odpylacza próżniowego lub przez osiadanie na folii aluminiowej. Zarodniki oczyszczono przez przesianie przez sito o oczkach 250 mikronów i przechowywano lub stosowano świeże. Do przechowywania stosowano zamykane torby w zamrażarce o ultraniskich temperaturach. Gdy są składowane, zarodniki muszą być poddane wstrząsowi cieplnemu przez 2 minuty w temperaturze 4°C przed użyciem. Zawiesinę zarodników wytwarza się z suchego ureidia przez dodanie 20 mg (9,5 min.) na ml oleju Soltrol. Zawiesinę dozuje się w żelatynowe kapsułki (o pojemności 0,7 ml), które przyłącza się do rozpylacza oleju. Jedną kapsułkę stosuje się na powierzchnię doniczki 142 cm2 z siedmiodniową pszenicą Fielder. Po oczekiwaniu przez 15 minut na odparowanie oleju z liści pszenicy, rośliny umieszczono w ciemnej komorze mgłowej (temperatura 18 - 20°C i 100% wilgotności względnej) na 24 godziny. Następnie rośliny umieszczono w

164 863 szklarni na okres inkubacyjny i notowano po 10 dniach poziom choroby. Testy na działanie ochronne i leczące przeprowadzono dzień po i dwa dni kolejno, przed opryskaniem roślin badanymi chemikaliami.

Tabela 5 Zwalczanie grzybów

Związek

z przykładu	CDM	RB	RSB	TLB	WPM	WSR	WLR
1	2	3	4	5	6	7	8
1A	100/200	98/200	*«	100/200	25/300	50/100	_/_
IB	100/200	80/200	0/300	90/300	0/300	70/300	—/—
2	85/300	0/300	0/300	10/300	78/300	85/150	—/—
3	98/300,	0/300	0/300	40/100	0/100	60/300	—/—
4	98/200	60/200	0/300	100/200	0/100	80/300	—/—
5	100/200	90/200	0/300	95/200	0/300	70/300	—/—
6	85/200	70/200	0/200	0/300	0/300	0/300	—/—
7	95/300	—/—	0/300	20/300	0/300	60/300	—/—
8	95/200	95/200	0/200	92/200	0/200	60/200	—/—
9	99/200	50/200	0/200	70/200	0/200	60/200	—/—
10	100/200	95/200	0/200	98/200	30/200	80/200	—/—
11	85/200	0/200	0/200	0/200	50/200	—/—	50/200
12	100/200	75/200	25/200	100/100	75/200	—/—	75/200
13	99/200	50/200	0/200	80/200	75/200	—/—	50/200
14	95/200	0/200	0/200	50/200	75/200	—/—	50/200
15	100/200	40/200	25/5200	89/200	25/200	—/—	62/200
16	42/200	40/200	0/200	47/200	0/200		72/200
17	100/200	0/200	0/200	90/200	0/200	—/—	75/200
18	97/200	25/200	90/300	92/200	0/200	—/—	74/200
19	95/200	0/200	0/200	89/200	25/200	—/—	62/200
20	100/200	90/200	0/200	90/200	0/200	—/—	75/200
21	97/200	100/200	0/200	97/200	62/200	—	75/200
22	100/200	90/200	7200	99/100	37/200	—/—	50/200
23	92/200	50/200	0/200	100/200	47/200	—/—	50/200
24	100/200	0/200	0/200	50/200	0/200	—/—	50/200
25	100/200	0/200	50/200	80/200	0/200	—/—	75/200
26	100/200	50/200	0/200	80/200	50/200	—/—	75/200
27	100/200	98/200	0/200	100/200	0/200	—/—	««
28	96/200	25/200	0/200	50/200	0/200	—/—	»*
29	95/200	77/200	0/200	85/200	0/200	—/—	0/200
30	100/200	90/200	0/200	80/200	0/200		0/200
31	100/200	95/200	0/200	95/200	0/200	—/—	50/200
32	99/200	95/200	0/200	100/200	0/200	—/—	75/200
33	99/200	90/200	0/200	95/200	0/200	—/—	0/200
34	85/100	0/100	0/100	50/100	50/100	—/—	50/100
35	99/100	0/100	0/100	95/100	0/100	—/—	50/100
36	100/100	90/100	0/100	47/100	0/100	—/—	50/100
37	100/100	95/100	0/100	95/100	50/100	—/—	75/100
38	99/100	50/100	0/100	95/100	0/100	—/—	0/100
39	100/100	50/100	0/100	100/100	50/100	—/—	75/100
40	99/100	50/100	0/100	100/100	0/100	—/—	75/100
41	100/100	99/100	0/100	87/100	50/100	—/—	0/100
42	—/—	—/—	-/-	91/100	—/—	—/—	—/—
43	100/100	100/100	0/100	80/100	50/100	—/—	75/100
44	_/_	50/100	0/100	0/100	0/100	—/—	75/100
45		0/100	0/100	0/100	0/100	—/—	50/25
46		80/100	50/100	0/100	0/100	—/—	50/100
47	100/100	0/100	0/100	80/100	0/100	—/—	0/100
48	99/100	0/100	0/100	99/100	0/100	—/—	50/100
49	85/100	0/100	0/100	90/100	50/100	—/—	0/100
50	85/100	0/100	0/100	0/100	0/100	—/—	50/100
51	99/100	0/100	0/100	0/100	0/100	—/—	0/100
52	99/100	80/100	0/100	80/100	0/100	—/—	0/100
53	100/100	90/100	0/100	97/100	0/100	0/100	0/100
54	97/100	87/100	0/100	80/100	0/100	0/100	0/100
55	85/100	95/100	0/100	80/100	50/100	—/—	0/100

164 863

1	2	3	4	5	6	7	8
56	100/100	90/100	0/100	80/100	0/100		0/100
57	0/100	80/100	100/100	0/100	50/100	_/_	0/100
58	100/100	0/100	0/100	0/100	0/100	—/—	0/100
59	99/100	50/100	0/100	95/100	0/100	—/—	50/100
60	99/100	0/100	0/100	80/100	0/100	_/_	0/100
61	99/100	0/100	0/100	0/100	0/100	—/—	0/100
62	85/100	0/100	0/100	0/100	0/100	_/_	0/100
63	99/100	0/100	0/100	0/100	0/100	—/—	0/100
64	100/100	0/100	0/100	0/100	50/100	—/_	50/100
65	100/100	0/100	0/100	80/100	0/100	—/—	50/100
66	100/100	0/100	0/100	40/100	0/100	—/—	0/100
67	—/—	90/100	0/100	0/100	0/100	0/100	0/100
68	—/—	80/100	0/100	60/100	0/100	0/100	0/100
70	70/300	0/300	0/300	0/300	0/300	40/300	_/_
71	90/200	94/200	0/300	20/300	0/300	40/300	_/_
72	95/300	89/200	0/300	15/300	0/300	30/300	—/—
73	49/100	50/100	*«	35/100	0/300	50/100	_/_
74	85/100	50/100	0/100	0/100	0/100	—/—	50/100
75	0/100	50/100	0/100	0/100	60/100	—/—	50/100

♦ podane wartości oznaczają % zwalczenia porazenia/stosowana ilość w ppm ** Testu nie powtarzano —/— Testu nie przeprowadzono

WZÓR 1 WZÓR 2

Cl

ch₃

WZÓR 3 ^{0 0}

II II lf ^NHR1

R₂-C - CH2'C-R₃ Z] ^r2-_cA_cxR₃

II II o o WZÓR 5

WZÓR 4

164 863

Ο

II ο

II

R.-NH-C-CH-CH-S-S-CH-CH-C-NH-R, ¹ II II 1 γ₂ η υ, Υ₂

WZOR 6 οCl

WZOR 7

ΝΗ-^>

Cl

WZOR 8 ^NHCH2 O“ ^Cl

WZOR 9

OCHWZOR 10

WZOR 11 b

NH -(j)

WZOR 12

NH_p och₃

-nhch₂-<^

OCHWZOR 13

WZOR 4

-nh -O-ci

WZÓR 15

WZÓR 16

-ΝΗ^ζ)

-NH

Cl Cl

WZÓR 17 nh^ch2—

Cl

WZÓR 18

WZÓR 119

-NH '/ \

-NH CH₂-#J

ch₃ Cl

CH.

WZÓR 20

ΝΗ-^^-Ο

Cl

WZÓR 21

-NH-0

Cl

CH'

WZÓR 22

WZÓR 23

-NH ^Cl

CN

WZÓR 24

164 863

WZÓR 25 ^{WZÓR 26}

WZÓR 27

NH -H0HOCH, no₂

-NH -/ V-Cl

WZÓR 28

WZÓR 29 /Γ N

-nhch₂h^j>

WZÓR 30

•NH(CH₂)₃N O

WZÓR 32

CK

Cl

-NH

-NH—

WZÓR 33

WZÓR 34

Cl

WZÓR 35 WZÓR 36

WZÓR 37

Cl

NH ch₃

WZÓR 38

NHCH

WZÓR 39

-NHCH.

N —Λ NH—(^z

N ^J

WZÓR 40

WZÓR 41

Γ~^

-NH-N O

WZÓR 42

-nhch hQhno,

NO' ^NHCH2~\=/^X

WZÓR 43

WZÓR 44

-NHCH₂CH₂

WZÓR 45

WZÓR 66

-ch₂

Cl

WZÓR 47 ^ch₂ ^ch2-hQ

CH₃CH₂

WZÓR 49

WZÓR 48

-^CH2^Q

CH₃'Cl

WZÓR 50

N- R₁ + W, - CH₂ - W₂

SCHEMAT

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych S-podstawionych beta-tioakryloamidów o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (C5-C10)alkilową, (C 5-C 7)cykloalkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną jednym atomem chloru lub grupę fenylo-(C1-C 4)alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym atomem chloru, Z1 i Z2, każdy niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę (C1-C 4)alkilową i W1 i W 2, każdy niezależnie oznacza grupę COR2 i COR3, odpowiednio, w których R 2 oznacza grupę (C1 -C 5)alkoksylową, (C1-C1 o)alkilową, (C1-C7 )alkiloaminową lub fenylową, R3 oznacza grupę (C1-C5)alkoksylową, (C1-C5)alkilową, (C1-C16)alkiloaminową ewentualnie podstawioną jedną grupą cyjanową; grupę fenyloaminową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (C1-C4)alkoksylowymi; (Ci-C4)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę fenylo-(C1-C4)alkiloaminową ewentualnie podstawioną w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowców, grupami (C1-C4)alkoksylowymi, (C1-C4)alkilowymi, cyjanowymi i/lub nitrowymi; grupę pirydyloaminową; morfolinoaminową; pirymidynyloaminową; tienyloaminową; tiazoliloaminową; N-(C1-C4)alkilopirolilową; fenylową; pirydynylo-(C1-C 5 )alkiloaminową lub morfolino-(C1-C6)alkiloaminową, znamienny tym, że izotiazolin-3-on o wzorze 2, w którym Z1, Z2 i R2 mają wyżej określone znaczenia, poddaje się reakcji z odczynnikiem nukleofilowym o wzorze 4, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, szczególnie korzystnie z beta-diketonem, beta-ketoestrem, N-podstawionym acetoacetamidem, acetoacetamidem, estrem N-podstawionym malonamidu lub N,N'-podstawionym malonamidem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się izotiazolin-3-on o wzorze 2, w którym Z1 oznacza atom wodoru lub chloru, a Z 2 i R1 mają znaczenia, określone w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się izotiazolin-3-on o wzorze 2, w którym Z2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupę CH3, a Z1 i R1 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się izotiazolin-3-on o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę n-CaH^, cykloheksylową, fenylową, benzylową lub fenetylową, przy czym grupy fenylowa, benzylowa i fenetylową są ewentualnie podstawione Cl w pierścieniu, a Z1 i Z2 mają znaczenia, określone w zastrz. 1.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako odczynnik nukleofilowy stosuje się związek o wzorze W1-CH 2-W 2, w którym W1 i W 2 'oznaczają grupę CoMe.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako odczynnik nukleofilowy stosuje się związek o wzorze W1 -CH 2-W 2, w którym W1 oznacza grupę COOEt, a W 2 oznacza grupę COR3, w której R3 oznacza grupę o wzorze 3 lub grupę -NHC8H17.