KR20130010460A

KR20130010460A - 기능화 오염방지 화합물 및 이의 사용

Info

Publication number: KR20130010460A
Application number: KR1020127023087A
Authority: KR
Inventors: 크리스티나 리 린 차이; 브랜단 아드리안 버켓; 세레나 레이 밍 테오; 다니엘 릿쇼프; 세레나 시우 첸 리; 게리 호워드 디킨슨; 한 홍
Original assignee: 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치; 매리타임 앤드 포트 어소러티 오브 싱가포르; 내셔널 유니버시티 오브 싱가포르
Priority date: 2010-02-02
Filing date: 2011-02-02
Publication date: 2013-01-28
Also published as: US20160009926A1; CN103209969B; WO2011096897A1; US9169223B2; CN103209969A; EP2531494A4; US9938415B2; EP2531494A1; US20120301423A1; SG183158A1; JP6209720B2; JP2013518877A

Abstract

본 발명은 치환체이 화합물에게 또는 고분자 내로 부착 또는 함유할 방법을 제공하도록 α탄소에서 치환된 아릴을 포함하는 α,α-2기 치환 아미드 화합물의 유도체에 관한 것이다. 아릴 상의 이러한 치환체의 공급은 놀랍게도 고분자 상으로 부착 또는 내로 함유를 가능케하는 것뿐만 아니라, 유용한 오염방지 활성 또한 보유한다는 것이 발견되었다. 본 발명의 일 구체예에서, 치환체은 히드록실, 에테르, 에스테르, 카르복실, 알킬시릴 및 알케닐으로부터 선택된다. 실험들은 오염방지 활성들이 상으하는 비친환 화합물만큼 또는 그 이상으로 좋을 수 있는 것과 치환 화합물을 포함 또는 그로써 형성되도록 역활을 하는 고분자는 정착을 감소시키는 사용될 수 있다는 것을 보여준다.

Description

기능화 오염방지 화합물 및 이의 사용{Functionalised Antifouling Compounds and use thereof}

본 발명은 오염 방지 및/또는 항균성 활성을 나타내는 소형 기능화 아미드 분자 및 해양 환경 내 세균막(bacterial films) 및 유기체 성장의 조정에서의 이들의 사용에 관한 것이다.

해양 오염은 수중, 제조 표면 상에서의 유기체의 정착 및 성장에 관한 것이며, 해양 역사의 시작부터 문제였다. 해양 유기체에 의한 수중 표면의 군체 형성은 해양 환경 내로의 표면의 진입 후 수일 내로 일어나며, 끊임없이 증가하는 해양 구조들(수중 케이블, 발전기 및 관로 등)의 존재를 고려한다면, 오염 유기체와의 전쟁은 점점 더 상당한 도전이 되고 있다. 해양 오염을 조정하는 효과적인 방법의 필요는 국제 해운업계에 있어 가장 중요하다.

오염방지 피막은 일반적으로 유기주석 또는 구리 화합물과 같은 넓은 범위의 살생물제의 활동을 통하여 잠재 오염물질을 죽임으로써 해양 유기체의 정착을 방지한다. 이는 극히 효과적이지만, 유기주석 화합물의 사용으로부터 초래되는 환경악화 또한 극심하여 해양 페인트 회사들은 자발적으로 이러한 페인트들을 2003년 시장으로부터 철회하였으며, 2008년 IMO는 이들의 사용을 금지하였다(International Convention on the Control of Harmful Anti-fouling Systems on Ships, 2008년 9월 17일부터 발효). 구리 및 살생물제 촉진제(booster)를 포함하는 페인트는 아직 널리 사용되지만, 이들의 사용은 해양 환경 내 축적될 가능성이 있으므로 바람직하지 못하다(Voulvoulis, 2006).

현재 통상 해양 피막은 두 분류로 나뉠 수 있다: 오염 방지 및 오염방출. 오염방지 피막은 산화 또는 더욱 일반적으로는 독성 금속 이온으로의 노출을 통해 오염물질을 죽이는 넓은 범위의 살생물제를 사용한다. 오염 방출 피막은 주로 청소하기 쉬운 실리콘계 고분자들이지만, 이 중 최상은 또한 일반적으로 유기체를 죽이는 첨가제 및 촉진제를 포함한다. 상기 참고되었듯이, 피막 내의 트리부틸 주석과 같은 독성 오염방지제의 환경적으로 용납될 수 없는 귀결의 인식에 기반을 둔 법령 및 조약들은 환경적으로 덜 치명적인 새로운 피막의 개발에 대한 관심을 유발시켰다.

US 11/265,833에서 Teo 등(본 발명의 발명자)에 의해 보고된 접근은 환경방지제로써의 제약의 사용이다. 현재 제약들이 오염 유기체들의 변태를 방해한다는 것이 입증되었다. 통상적으로 입수가능한 제약들과 이들의 알려진 합성, 화학적 특성 및 척추동물 및 인간에 대한 주요 작용 기능은 잠재적인 오염방지제 소스(source)로써 가려졌다. 유망한 대생물 활성(bioactivity)를 갖는 8개의 제약이 보고되었지만, 이러한 제약들은 해양 환경 내에서 축적될 수 있다는 문제점이 남아있다. 나아가, 이러한 제약들의 몇몇은 해수에서의 낮은 용해성 때문에 전달 문제를 겪는다.

광범위한 살생물제의 추가적인 대안은 해양 유기체의 정착을 억제하는 작은 생물분해성 생체분자이다. 이러한 분자들은 환경 내에서 저항성이지 않아야 하며, "설계에 의해 온순(benign by design)"이라 한다. 이를 위하여, Teo 등은 최근 바나클 애벌레(larval barnacles) 및 박테리아 세균막 상의 단순형 α,α-2기 치환된 아미드(α,α-disubstituted amide) 군(family)의 잠재적 오염방지성을 입증하였다(PCT/SG2009/000175). 이러한 분자들은 해양 환경에서 신속히 분해된다 예상된다.

다양한 유기 살생물제들은 주석-프리(tin-free) 페인트 내로 첨가제로써 사용되지만, 피막 시스템 내로의 저분자의 직접적 함유에는 다수의 문제가 존재한다. 첫째로, 유기 방오제(antifoulant)의 방출은 예정된 드라이도킹(dry-docking) 이전에 선박의 다시 칠하는 필요를 최소화하기 위하여 반드시 몇 년간 유지되어야한다. 추가적으로, 현재 사용되는 다양한 유기 방오제들은 해양 오염물에 대해 독성이며, 이는 증가된 사용시, 축적되어 해양 생태계에 바람직하지 못한 영향을 갖는다. 유기 방오제의 물리적 특성은 또한 상업적으로 입수가능한 피막 시스템의 온전함(integrity)에 엄청난 영향을 줄 수 있으며, 금속계 바인더(metal-based binders)의 부재 시 피막 시스템의 재조제(reformulation)를 필요로 할 수 있다.

결정적으로, 저분자가 피막 시스템 내로 함유되는 메커니즘은 저분자의 활성의 보유를 가능케해야 한다. 저분자의 구조적 변형이 피막 시스템 내로의 그 어떠한 활성 분자의 함유가 어렵도록 영향을 미치는 것이 예상된다.

본 발명자들은 피막 시스템 내로 함유하기 적합한 환경적으로 온순한 살생물체 및 이러한 살생물체를 포함하는 피막 시스템을 제공하는 어려움을 고심하였다.

가장 보편적일 때, 본 발명의 특정 아릴 포함 α,α2-기 치환된 아미드는 아릴 상에 하나 이상의 선택된 치환체이 제공되어야 하며, 치환체은 피막 조성물의 성분에 부착하기에 적합한, 즉 고분자인 것을 제의한다. 놀랍게도, 이러한 특정 방식으로 변환된 아미드 화합물은 유용한 활성을 보유한다.

특히, 본 명세서에는 PCT/SG2009/000175에 설명된 저분자 오염방지 첨가제의 유도체가 개시되었으며, 유도체는 자가-광택(self-polishing) 피막 시스템으로 공유 결합 부착(covalent attachment)을 가능케하는 기능성을 갖는다. 첨가제를 존재하는 피막 시스템으로 공유 결합 연결하는 능력은 이들의 제어된 방출을 수행할 수 있는 가능성을 가지며, 따라서 피막 수명을 연장시키고 오염방지 특성을 향상시킨다. 추가적인 연구는 생물학적 효능을 손상하지 않으면서 피막 시스템으로의 안정된 결합을 허용함으로써, 이전부터 존재하던 방출 화학을 통하여 생리활성 분자의 방출을 가능케하는 구조적 변형을 발견하였다.

본 명세서는 해양 피막 시스템으로의 부착점(point of attachment)으로써 행하는 기능성을 지니는 다양한 α-아릴 아미드의 합성 및 생물학적 시험들을 설명한다. 다수의 분자들은 바람직한 오염방지 특성(바나클 시프리드 정착에 반해 높은 효능을 갖만 낮은 독성)을 보유하며, 존재하는 피막 시스템에 공유 결합 부착을 허용하는 에스테르 또는 에테르 연결기(linkage)를 포함한다.

도 1은 본 발명의 화합물(16.11)로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 고분자로 피복된 웰(well)들 내에서의 바나클의 평균 정착 백분율을 나타낸다. 제어된 피막 상의 정착은 비피막(uncoated) 폴리스티렌 상으로의 정착과 유사하였다. 이에 반해 P(MMA-co-16.11-co-VP)의 양을 증가시켰을 시, >40㎕의 시험 처리상에는 정착이 없는 바나클 정착의 감소를 초래하였다.

화합물

본 발명은 일반적으로 본 명세서에 "오염방지 아미드 화합물"로써 언급되는 화합물 종류와 관련되었으며, 화합물은 하기 α,α-2기 치환된 구조를 가지며,

여기서 R^A 및 R^B의 하나 또는 둘다 아릴이며, R^C 및 R^D는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬을 나타내거나 함께 고리를 형성한다.

본 발명은 이러한 화합물들의 R^A 및 R^B의 하나 또는 둘 다의 아릴기가 피막 시스템(예를 들어 고분자)과 연결을 허용하도록 맞추어진 하나 이상의 군들과 작용하여야 한다는 것을 제의한다. 나아가, 본 발명은 피막 시스템(예를 들어 고분자)로부터의 군의 분열 생성물인 아릴 치환체을 갖는 이러한 화합물은 유용한 활성을 보유할 수 있다는 것을 제의한다.

본 발명은 살생물성 또는 생물 억제성(biostatic) 특성을 나타내는 오염방지 아미드 화합물과 관련되었다. 따라서, 오염방지 아미드 화합물은 또한 "살생물성 화합물" 또는 "생물 억제 화합물"로서 언급될 수 있다.

본 발명의 구체예들은 존재하는 해양 피막 시스템의 오염 방지 특성을 향상시키는 가능성을 갖는다. 특히, 구체예들은 바람직하게는 하나 이상의 다음 이점들을 갖는다: 바나클 정착에 대한 높은 효능, 낮은 독성 및 해양 환경에서 신속히 분해(환경적으로 온화함).

다른 작용기와의 아릴기의 치환은 각기 다른 피막 및 응용을 위한 맞춤형 특성에 부착점으로써 사용될 수 있다.

본 시스템의 이점은 이러한 분자들을 존재하는 피막 시스템 내로 함유하는 가능성을 가지며, 방오제의 방출은 피막의 수명과 직접적으로 연결되어있다.

본 발명의 첫번째 면은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염제를 제공하며,

(상기 식에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로,

(A) OH, R^S1OH, OR^S2, R ^S1OR^S2, OC(O)H, OC(O)R^S2, R ^S1OC(O)H, R ^S1OC(O)R^S2, C(O)OH, C(O)OR^S2, R ^S1C(O)OH, R ^S1C(O)OR^S2 , OR ^S1OH, OR ^S1OR^S2, OR ^S1OC(O)H, OR^S1OC(O)R^S2, OR ^S1C(O)OH 및 OR ^S1C(O)OR^S2 중 적어도 하나로 치환된 아릴,

(존재하는 경우, 각 R^s1은 독립적이고, 선택적으로 친환된 C₁ 내지 C₅ 알킬렌이고,

존재하는 경우, 각 R^s2는 선택적으로 친환된 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐 및 C₁ 내지 C₅ 시릴-C₁ 내지 C₅ 알킬렌에서 독립적으로 선택됨);

(B) R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 (A) 라는 조건 하에 선택적으로 치환된 C₃ 내지 C₁₂ 알킬;에서 독립적으로 선택되고,

R³및 R⁴ 각각은 독립적이고 선택적으로 치환된 C₁ 내지C₆ 알킬, 또는 R³ 및 R⁴는 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 12-멤버의 헤테로싸이클을 형성함).

반면 R¹ 및 R²가 (A), 즉 아릴인 것도 가능하며, R¹ 및 R² 중 하나는 (B), 즉 C₃ 내지 C₁₂ 알킬인 것이 바람직하다.

본 명세서에 설명된 바대로, C₃ 내지 C₁₂ 알킬은 포화 및 불포화, 분지 및 분지되지 않은 C₃ 내지 C₁₂ 알킬을 포함한다. 몇몇의 바람직한 구체예들에서, 알킬은 불포화 알킬이다. 특히, 바람직하게는 적어도 하나의 R¹ 및 R²가 불포화 C₃ 내지 C₁₂ 알킬, 바람직하게는 불포화 C₃ 내지 C₁₀ 알킬, 바람직하게는 불포화 C₃ 내지 C₈ 알킬이며, 가장 바람직하게는 불포화 C₃ 내지 C₁₀ 알킬이다. 확실히, 불포화의 첨가는 포화 알킬에 비교할 만한 활성을 제공할 수 있다.

이러한 구체예들에서, 바람직하게는 알케닐 내에는 하나의 탄소-탄소 이중결합, 예를 들어 C₃ 내지 C₁₀ 알케닐 내에 하나의 탄소-탄소 이중 결합 또는 C₃ 내지 C₆ 내에 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 있다. 적합한 탄소-탄소 이중 결합은 알케닐기의 끝부분, 즉 C_n 및 C_n _-1 탄소 간의 말단 탄소-탄소 이중 결합이다. C₆ 알케닐이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 엘케닐은 C₆ 알케닐이며, 가장 바람직하게는 5-헥세닐(-CH₂-(CH₂)₃-CH=CH₂)이다.

구체예들에서, 적어도 하나의 R¹ 및 R²는 C₃ 내지 C₅ 알킬이다. 아릴 상에 하나 이상의 특정 치환체와 결합하여 3 및 5 탄소 원자를 갖는 알파 탄소 상의 알킬기, 특히 포화 알킬은 해수에서 바람직한 용해도 및 분해를 나타내면서 오염 방지 활성을 제공하는데 특별히 유용하다.

구체예에서 적어도 하나의 R¹ 및 R²는 C₄ 알킬, 더욱 바람직하게는 n-부틸이다. 알파 탄소 상의 C₅ 알킬기, 특히 n-부틸은 아릴 상의 하나 이상의 특정 치환체과 결합하여, 놀랍게도 높은 레벨의 오염 방지 활성을 제공할 수 있으며, 적절한 속도로 분해된다.

R¹은 C₃ 내지 C₈ 알킬인게 바람직하며, 바람직하게는 C₃ 내지 C₆, 더욱 바람직하게는 C₄ 내지 C₆ 알킬이며, 더욱 바람직하게는 C₄ 알킬 또는 C₆ 알킬이다. R²는 적절하게는 (A)이다.

본 명세서에 설명된 바대로, R¹ 및 R²의 하나는 (A)이며, 즉 아릴(하기 논의되었듯이, 바람직하게는 C₅ 내지 C₁₅ 아릴, 더욱 바람직하게는 페닐)이며, 다른 하나는 C₃ 내지 C₁₂ 알킬(바람직하게는 C₃ 내지 C₆ 알킬, 더욱 바람직하게는 n-부틸 또는 5-헥세닐)이다. 본 발명자들에 의해 수행된 시험들은 바람직한 레벨의 오염 방지 활성은 아릴 상의 하나 이상의 특정 치환체들과 함께 본 치환 양식으로 가능하다는 것을 입증한다.

따라서, R¹ 및 R²의 하나가 포화 C₃ 내지 C₅ 알킬 및 C₃ 내지 C₁₀ 알케닐으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 알킬(포화 또는 불포화)은 선택적으로 치환되지만, 치환되지 않은 것이 바람직하다.

적절하게는, (A)의 아릴은 C₅ 내지 C₁₅ 아릴, 바람직하게는 C₆ 내지 C₁₂ 아릴, 더욱 바람직하게는 C₆ 내지 C₁₀ 아릴, 가장 바람직하게는 C₆ 아릴이다. 아릴은 "카르보아릴" 또는 헤테로아릴일 수 있지만, 카르보아릴이 바람직하다. 특히 바람직하게는 페닐이다.

바람직하게는 R¹은 (B)이며 R²는 하기 화학식이다:

(상기 식에서 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 and R^A5 각각은 독립적으로 OH, R^S1OH, OR^S2, R^S1OR^S2, OC(O)H, OC(O)R^S2, R ^S1OC(O)H, R ^S1OC(O)R^S2, C(O)OH, C(O)OR^S2, R ^S1C(O)OH, R^S1C(O)OR^S2 , OR ^S1OH, OR ^S1OR^S2, OR ^S1OC(O)H, OR ^S1OC(O)R^S2, OR ^S1C(O)OH, OR ^S1C(O)OR^S2, H 및 R^S2으로부터 선택되며),

(존재하는 경우, 각 R^s1은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬렌; 및

존재하는 경우, 각 R^s2는 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐 및 C₁ 내지 C₅ 알킬시릴-C₁ 내지 C₅ 알킬렌이);이고

R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5 중 적어도 하나는 H 또는 R^S2이 아닌 조건을 갖는다.

R^s1은 적절하게는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬렌, 바람직하게는 선택적으로 치환된 알킬렌이며, 가장 바람직하게는 메틸렌이다. R^s1은 적절하게는 불포화이다.

R^s2는 적절하게는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬, C₂ 내지 C₃ 알케닐 및 C₁ 내지 C₃ 시릴-C₁ 내지 C₃ 알킬렌으로부터 선택된다. 확실시하기 위하여, 본 명세서에서 언급되는 시릴-알킬렌은 Si(Me)₃와 같은 시릴로 치환된 알킬렌(예를 들어 -CH₂-CH₂-)이다.

각각의 R^s2는 바람직하게는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₂ 알킬, C₂ 내지 C₃ 알케닐 및 C₁ 알킬시릴-C₁ 내지 C₃ 알킬렌으로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 각각의 R^s2는 독립적으로 메틸, CH₂=CH- 및 (Me)₃Si-CH₂-CH₂-으로부터 선택된다.

특별히 바람직한 구체예에서, 각각의 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5는 OH, OMe, C(O)OH, CH₂OH, CH₂OAc, OC(O)CH₃, OCH₂C(O)OH, OCH₂C(O)OCH₃, OCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OC(O)CH₃, OCH₂CH₂Si(Me)₃, OC(O)CH=CH₂ 및 H으로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 하나의 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5는 H가 아닌 조건이 있다.

특히 바람직한 구체예에서, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5는 독립적으로 OH, OMe, CH₂OH, OC(O)CH₃, OCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂Si(Me)₃, OC(O)CH=CH₂ 및 H로부터 선택되며, 적어도 하나의 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5는 H가 아니라는 조건을 갖는다.

보다 더 바람직한 구체예에서, 각각의 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5는 독립적으로 OH, OMe, OC(O)CH=CH₂ 및 H로부터 선택되며, 적어도 하나의 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5는 H가 아니라는 조건을 갖는다.

아릴상의 다수의 치환체이 가능하지만, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5의 적어도 둘은 H인게 바람직하며, 더욱 바람직하게는 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5의 적어도 셋이다. 따라서, 1기 및 2기 치환된 아릴(예를 들어 페닐)이 바람직하다.

치환체들은 1- 내지 5- 위치 중 그 어떠한 위치, 즉 오르토, 메타 또는 파라 치환체일 수 있다. 하지만 3-위치(메타)가 바람직하다. 따라서, R^A3는 적절하게는 H가 아니다.

적절하게는 R³ 및 R⁴는 선택적으로 치환된 5 내지 10멤버 헤테로싸이클, 바람직하게는 5 내지 7멤버 헤테로싸이클, 가장 바람직하게는 6멤버 헤테로싸이클을 같이 형성한다. 특히 바람직한 헤테로싸이클은 피페리딘이다.

특히 바람직한 구체예에서, R³ 및 R⁴는 함께 선택적으로 치환된 6-멤버 헤테로싸이클을 형성하며, 이는 하기 화학식 (II)에 따라 이들이 결합된 질소를 함유한다:

(상기 식에서, R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 히드록실, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬, 선택적으로 치환된 페닐 및 H로부터 선택된다. 각각의 R⁵ 및 R⁶가 독립적으으로 히드록실, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬 및 H로부터 선택되는게 바람직하다. 특히 바람직하게는 R⁵ 및 R⁶는 H이다.)

또다른 구체예에서, 각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬, 더욱 바람직하게는 C₁ 내지 C₃ 알킬로부터 선택되다.

R³ 및 R⁴는 적절하게는 비치환이다. 각각의 R³ 및 R⁴가 포화 알킬인 것 또한 바람직하다.

R³ 및 R⁴는 동일 또는 다를 수 있다. 이들이 모두 동일한 것이 바람직하다.

구체예들에서, R³ 및 R⁴는 모두 메틸이다.

적합한 화합물은 하기 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물이다:

(상기 식에서 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 and R^A5 각각은 독립적으로 from OH, R^S1OH, OR^S2, R ^S1OR^S2, OC(O)H, OC(O)R^S2, R ^S1OC(O)H, R ^S1OC(O)R^S2, C(O)OH, C(O)OR^S2, R^S1C(O)OH, R ^S1C(O)OR^S2 , OR ^S1OH, OR ^S1OR^S2, OR ^S1OC(O)H, OR ^S1OC(O)R^S2, OR ^S1C(O)OH, OR ^S1C(O)OR^S2, H 및 R^S2으로부터 선택되며);

존재하는 경우, 각 R^S2는 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐 및 C₁ 내지 C₅ 알킬시릴-C₁ 내지 C₅ 알킬렌);

구체예들에서는, 각각의 R^S1은 존재 시 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬렌이며, 각각의 R^S2는 존재 시 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬 및 C₂ 내지 C₃ 알케닐 및 C₁ 내지 C₃ 알킬시릴-C₁ 내지 C₃ 알킬렌으로부터 선택된다.

화합물은 적절하게는 화합물 15.1, 15.2, 15.3, 15.4, 15.5, 15.6, 15.7, 16.1, 16.2, 16.3, 16.4, 16.5, 16.6, 16.7, 16.8, 16.9, 16.10, 16.11, 17.1, 17.2, 17.3, 17.4, 17.5, 17.6, 17.7, 17.8 및 17.9로부터 선택된다.

화합물은 바람직하게는 화합물 15.3, 15.4, 15.5, 16.11, 17.1, 17.3, 17.4, 17.6, 17.8, 15.1, 16.1, 16.2, 16.4, 16.5, 16.6, 16.10 및 17.5으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 화합물은 화합물 15.3, 15.4, 15.5, 16.11, 17.1, 17.3, 17.4, 17.6 및 17.8으로부터 선택된다.

바람직한 구체예에서, 이러한 화합물(및 본 명세서에 설명된 고분자)들은 화합물이 미성숙 분해로부터 보호되지만 미리 정해진 목표 시간에 방출되고, 그 후 화합물이 환경 내 박테리아에 의해서 분해되는 방식으로 피막 내로 함유된다. 당업자들은 고분자/피막 화학 기술이 응용의 필요조건에 따라서 분자들을 전달하는 다양한 방법을 제공한다는 것을 인지하고 있을 것이다.

바람직한 구체예들에서, 이러한 화합물(및 본 명세서에 설명된 고분자)들은 종래 오염방지 피막들에 해양 성장의 방지를 위해 방오제로써 함유된다. 예를 들어, 화합물은 존재하는 아크릴레이트 페인트 내로 혼합될 수 있으며, 따라서 현재 피막 옵션의 현실적인 대안이다. 특히, 이러한 화합물들은 존재하는 피막 제제 내의 촉진 살생물제의 사용을 감소시킬 더 안전한 대안으로써 종래 저질-분해력을 갖는 촉진 살생물제의 대안, 및/또는 성능을 향상시키기 위하여 존재하는 피복 제제를 증대시킬 수 있다. 이러한 맥락에서, 다수의 화합물들은 오일이며,예를 들어 실리콘계 오염방출 피복과 같은 피복에 포함되기에 적합하도록 호환성이다. 일 구체예에서, 본 호환성은 피복 기질이 추가적인 보호로부터 혜택을 만큼, 피복에 증가된 효율성을 전하여 준다.

나아가, 이러한 화합물(및 본 명세서에 설명된 고분자)들은 종래 오염방지 피막에 존재하는 구리/금속을 감소 또는 대체하여, 오염방지 피막의 환경적 영향을 감소시키는 방법으로 적용될 수도 있다.

적절하게는, 화합물(및 본 명세서에 설명된 고분자)들은 발라스트수 처리(ballast water treatment)과 같은 해수 처리 공정에서의 해양 유기체 제거 및 냉각수와 담수공정 내의 해양 성장 제어에서 사용될 수 있다. 화합물(및 본 명세서에서 설명된 고분자)들은 환경 오염 방지 및 규정 준수를 위해 활성제의 신속 분해/제거가 필요한 공정들에 특히 적합하다.

고분자

본 발명은 또한 개괄적으로 본 명세서에서 "오염방지 고분자"로써 언급되는, 펜던트기(pendant group)과 같은 오염방지 아미드 화합물을 포함하는 고분자들에 관한 것이다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 면에 따른 오염방지 화합물로부터 형성되는 반복 단위를 적어도 하나 포함하는 고분자를 제공한다.

구체예들에서, 화합물은 유리 라티칼 중합 또는 시릴-함유기의 중합을 통하여 고분자 내로 함유된다. 따라서, 바람직하게는 고분자가, 예를 들어 비닐 또는 (메트)아크릴레이트 모노머와 같은 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 하나 이상의 모노머로 형성된 고분자로부터 선택되는 고분자; 및 실리콘 고분자이다.

적절하게는 고분자가 (메트)아크릴레이트 고분자이다. 고분자는 적절하게는 하나 이상의 메틸메타크릴레이트(MMA), 히드록시에틸아크릴레이트(HEA) 및 비닐 피롤리디논(vinyl pyrrolidinone(VP))으로부터 유도되는 반복 단위를 포함한다. 고분자는 바람직하게는 공중합체이다.

일 구체예에서, 고분자는 하기 화학식 X에 따른 펜던트기를 포함한다:

(상기 식에서, R1은 석택적으로 C3 내지 C12 알킬;

각각의 R3 및 R4는 독립적을 선택적으로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 또는 R3 및 R4는 함께 이들이 부착된 질소를 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 12-멤버 헤테로싸이클 형성하며;

n은 0 내지 4의 정수; 및

RL은 연쇄군(linkage group)임).

R¹, R³ 및 R⁴에 대한 선택적 및 바람직한 특성들은 상기 발명의 일 면에 설명된 바와 같다.

R^L은 1 내지 5 원자 체인, 바람직하게는 1 내지 3 원자 체인, 더욱 바람직하게는 2 원자 체인이다. 체인의 원자들은 적절하게는 C 및 O로부터 선택되었다. 연결기는 바람직하게는 하나 이상의 -O-, -C(O)- 및 -CH₂- 단위이다. 특히 바람직하게는 연결기가 {[-O-]_a[-C(O)]_b[-CH₂-]_c}_d의 구조를 가지며, 각각의 a, b, c 및 d는 독립적으로 0 내지 4, 더욱 바람직하게는 0 내지 2 범위의 정수로부터 선택된다.

일 구체예에서, RL은 -O-, R^L1O, OR^L2, R ^L1OR^L2, OC(O), OC(O)R^L2, R ^L1OC(O), R^L1OC(O)R^L2, C(O)O, C(O)OR^L2, R ^L1C(O)O, R ^L1C(O)OR^L2, OR ^L1O, OR ^L1OR^L2, OR ^L1OC(O), OR^L1OC(O)R^L2, OR ^L1C(O)O 및 OR ^L1C(O)OR^L2으로부터 선택된다.

(존재하는 경우, 각 R^L1은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬렌; 및

존재하는 경우, 각 R^L2는 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁ 내지C₅ 알킬렌).

따라서 연결기 R^L는, 예를 들어 해당 유리 화합물의 치환체 R^A1, R^A2 ^-- 등으로부터 형성되는 라디칼에 반응할 수 있다.

R^L은 바람직하게는 -OC(O)-이다.

n은 적절하게는 0 또는 1이며, 바람직하게는 0(즉, 아릴은 추가적인 치환체이 없음)이다.

펜던트기(pendant group)은 적절하게는 해양 환경에서 고분자로부터 방출될 수 있다. 특히, 펜던트기가 가수분해에 의해 고분자로부터 방출가능한 것이 바람직하다. 예를 들어, 이는 펜던트기(생물활성)이 액상 환경으로 방출되는 것을 가능하게 한다.

추가적인 면에서, 본 발명은 화학식 (XI)에 따른 고분자를 제공한다:

(상기 식에서, Pol은 고분자 백본(backbone)이며, 각각의 R¹, R³, R⁴, R^AX, n 및 R^L은 화학식(X)에 대해 정의되었다).

고분자의 Tg는 바람직하게는 상온보다 높다.

GPC에 의하여 측정된 고분자의 분자량은 바람직하게는 적어도 5KDa, 바람직하게는 적어도 10KDa이다.

적절하게는 고분자는 바람직하게는 일면의 오염방지 화합물인 오염방지 화합물이 사용 시 고분자로부터 방출되는 천천히 방출 또는 유지되는 방출 고분자이다.

추가적인 면에서, 본 발명은 고분자를 제조하는 방법에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염제의 사용을 제공한다.

추가적인 면에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염제를 코모노머(comonomer)와 공중합하여 제조되는 고분자를 제공한다. 바람직하게는, 코모노머는 (메트)아크릴레이트 및 비닐 모노머로부터 선택된다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 명세서에 설명된 오염의 감소 또는 방지의 방법으로써 화합물, 고분자 또는 피막 조성물의 사용을 제공한다.

이에 적절하게는, 오염 감소 또는 방지 방법은 하나 이상의 박테리아, 균류, 조류 및 원생동물의 생물막 형성의 감소 또는 방지 방법이다.

추가적인 면에서, 본 발명은 기질의 오염을 방지 또는 감소하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 본 발명에서 설명된 화합물, 고분자 또는 피막을 기질상에 적용하는 단계를 포함한다.

이에 적절하게는, 오염방지 아미드 화합물 또는 고분자는 오염을 방지 또는 감소하기에 유효한 양 및 농도로 적용된다. 바람직하게는 오염방지 아미드 화합물 또는 고분자는 표준 농도에서 제공된다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 고분자를 포함하는 피막 조성물을 제공한다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 명세서에서 설명된 오염방지 아미드 화합물 또는 고분자를 포함하는 오염방지 조성물을 제공한다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 발명에서 설명된 오염방지 아미드 화합물 또는 고분자를 포함하는 피막 조성물을 제공한다. 이에 적절하게는, 피막 조성물은, 예를 들어 바인더와 같은 종래 첨가제를 포함한다. 피막 조성물은 적절하게는 페인트 조성물이다. 예를 들어, 조성물은 아크릴레이트 수지를 포함할 수 있다. 이에 적절하게는, 피막 조성물은 자가-광택 페인트, 바람직하게는 아크릴성 자가 광택 페인트 또는 실리콘 피막이다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 방명에서 설명된 오염방지 아미드 화합물을 포함하는 피막 조성물을 제공한다.

추가적인 면에서, 본 발명은 피막이 적용된 기질(substrate)을 제공하며, 여기서 피막은 본 명세서에서 설명된 오염방지 아미드 화합물 또는 고분자를 포함한다. 예를 들어, 기질은 배와 같은 선박일 수 있다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 명세서에서 설명된 오염방지 아미드 화합물 또는 고분자를 포함하는 세균 발육 억제 조성물(bacteriostatic composition)을 포함한다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 명세서에서 설명된 오염방지 화합물 또는 고분자를 포함하는 살세균 조성물(bacteriocidal composition)을 제공한다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 명세서에서 설명된 오염방지 아미드 화합물 또는 고분자를 포함하는 살생물성 조성물(biocidal composition)을 제공한다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 명세서에서 설명되는 오염방지 화합물 또는 고분자를 포함하는 생물 억제 조성물을 제공한다.

추가적인 면에서, 본 발명은 본 명세서에서 설명되는 오염방지 아미드 화합물 또는 고분자를 포함하는 방오제 조성물을 제공한다.

그 어떠한 면의 그 어떠한 하나 이상의 선택적 및 바람직한 특성은, 단독 또는 조합으로써 그 어떠한 기타 면에 적용될 수 있다.

화학적 용어

"포화"라는 용어는, 본 명세서에서 그 어떠한 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 가지 않는 화합물 및/또는 군과 연관된다.

"불포화"라는 용어는, 본 명세서에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 화합물 및/또는 군과 연관된다. 화합물 및/또는 군은 부분적 불포화 또는 완전히 불포화일 수 있다.

"카르보", "카르빌", "히드로카르보" 및 "히드로카르빌"이란 용어는, 본 명세서에서 오직 탄소 및 수소 원자만을 갖는 화합물 및/또는 군에 연관된다.

"헤테로"라는 용어는, 본 명세서에서 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어 붕소, 실리콘, 질소, 인, 산소, 황 및 셀렌(더욱 통상적으로는 질소, 산소 및 황)과 같은 다가헤테로원자(multivalent heteroatoms)(이는 또한 환 헤테로원자(ring heteroatome)으로써 적합하다) 및 불소, 염소, 프롬 및 요오드와 같은 일가헤테로원자(monovalent heteroatome)을 갖는 화합물 및/또는 군과 연관된다.

"선택적으로 치환된"이란 용어는, 본 명세서에서 치환되지 않을 수 있는, 또는 치환될 수 있는 모군(parent group)과 연관된다.

달기 기재되지 않을 시, "치환된"이란 용어는 본 명세서에서 하나 이상의 치환체을 갖는 모군과 연관된다. "치환체"이란 용어는 본 명세서에서 종래 의미로 사용되며, 모군에 공유 결합된, 또는 적절하다면 용화된 화학적 성분을 뜻한다. 넓은 범위의 치완분들이 잘 알려져있으며, 이들의 형성 및 다양한 모군 내로의 도입 방법 또한 잘 알려져있다.

알킬: "알킬"이란 용어는 본 명세서에서 1 내지 20 탄소 원자(달리 명시되지 않았을 시)를 갖는 탄화수소 화합물로부터 탄소 원자를 제거하여 획득되는 1가 성분과 관련되었으며, 상기 화합물은 지방식 또는 지환식이고 포화 또는 불포화(예를 들어, 부분적으로 불포화, 완전히 불포화)이다. 따라서, "알킬"이란 용어는 하기 제시되는 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 등의 하위 분류들을 포함한다.

알킬기의 문맥에서, 접두사(예를 들어, C₁ 내지 C₄, C₁ 내지 C₅ 등)는 탄소 원자 수 또는 탄소 원자 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에 사용되는 "C₁ 내지 C₄ 알킬"은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬기와 연관된다. 알킬기들의 예는 C₁ 내지 C₄ 알킬("하위 알킬") 및 C₂ 내지 C₆ 알킬이다. 첫 접두사는 기타 제한들에 따라 달라질 수 있다는 것을 주목해야한다; 예를 들어, 불포화 알킬기의 경우, 첫 접두사는 적어도 2, 분지 알킬기의 경우, 첫 접두사는 적어도 3 등이 있다.

(비치환) 포화 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), 프로필(C₃), 부틸(C₄), 펜틸(C₅) 및 헥실(C₆)을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.

(비치환) 포화 선형 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), n-프로필(C₃), n-부틸(C₄), n-펜틸(아밀(amyl))(C₅) 및 n-헥실(C6)을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.

(비친환) 포환 분지 알킬기의 예는 이소-프로필(C₃), 이소-부틸(C₄), 섹-부틸(sec-butyl)(C₄), 테트-부틸(C₄), 이소-펜틸(C₅) 및 네오-펜틸(C5)을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.

본 명세서에서 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기와 연관된다. 알케닐기의 예는 C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₇알케닐 및 C₂ _- ₂₀알케닐을 포함한다.

(비치환) 불포화 알케닐기는 에테닐(비닐, -CH=CH₂), 1-프로페닐(-CH=CH-CH₃), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐(1-메틸비닐, -C(CH₃)=CH₂), 부테닐(C₄), 펜테닐(C₅) 및 헥세닐(C₆)을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.

Hydroxy-C₁ _-C₆ alkyl:히드록시-C₁ _-C₆알킬: 본 명세서에서 "히드록시 -C₁ _-C₆ 알킬"이란 용어는 적어도 하나의 수소 원자(예를 들어 1, 2, 3)이 히드록시기(hydroxyl group)와 대체된 -C₁ _-C₆ 알킬기와 관련있다. 이러한 기들은 -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, 및 -CH(OH)CH₂OH를 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.

수소: -H. 특정 위치의 치환체이 수소일 시, 화합물 또는 군(group)을 "비치환"으로 나타내는 것이 편리할 수 있다는 것을 주목하여야 한다.

아릴: 본 명세서에서 "아릴"이라는 용어는, 방향족 화합물의 방향족환(aromatic ring)으로부터 수소 원자를 제거하여 획득되는 1가 성분과 관련된 것이며, 상기 성분은 약 3 내지 20 고리 원자(달리 명시되지 않을 시)를 가지며, 바람직하게는 각각의 고리는 약 5 내지 7 고리 원자를 갖는다.

이러한 문맥에서, 접두사(예를 들어, C₃ _-20, C₅ _-7, C₅ _-6등)은 탄소 원자 또는 헤테로원자인 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 "C₅ _- ₆아릴"은 5 또는 6 고리 원자를 갖는 아릴기와 연관된다. 알리기 그룹의 예는 C₃ _- ₂₀아릴, C₅ _- ₂₀아릴, C₅ _- ₁₅아릴, C₅ _- ₁₂아릴, C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₇아릴, C₅ _- ₆아릴, C₅아릴, 및 C₆아릴을 포함한다.

고리 원자는 "카르보아릴기(carboaryl groups)"에서와 같이 모든 탄소 원자일 수 있다. 카르보아릴기의 예는 C₃ _- ₂₀카르보아릴, C₅ _- ₂₀카르보아릴, C₅ _- ₁₅카르보아릴, C₅ _-12카르보아릴, C₅ _- ₁₀카르보아릴, C₅ _- ₇카르보아릴, C₅ _- ₆카르보아릴, C₅카르보아릴 및 C₆카르보아릴을 포함한다.

카르보아릴기의 예는 벤젠(즉, 페닐)(C₆), 나프탈렌(C₁₀), 아줄렌(C₁₀), 안트라센(C₁₄), 페난트렌(C₁₄), 나프타센(C₁₈), 및 피렌(C₁₆)으로부터 유도되는 카르보아릴기를 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.

적어도 하나는 방향족 고리인 축합고리를 포함하는 아릴기의 예는 인단(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-인딘)(C₉), 인딘(C₉), 이소인딘(C₉), 테트라린(tetraline) (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(tetrahydronaphthalene)(C₁₀), 아세나프탠(acenaphthene)(C₁₂), 플루오렌(fluorine)(C₁₃), 페날렌(phenalene)(C₁₃), 아세페난트렌(acephenanthrene)(C₁₅) 및 아세안트렌(aceanthrene)(C₁₆)으로부터 유도되는 그룹들을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.

대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 C₃ _- ₂₀헤테로아릴, C₅ _- ₂₀헤테로아릴, C₅ _- ₁₅헤테로아릴, C₅ _- ₁₂헤테로아릴, C₅ _- ₁₀헤테로아릴, C₅ _- ₇헤테로아릴, C₅ _- ₆헤테로아릴, C₅헤테로아릴 및 C₆헤테로아릴을 포함한다.

헤일로(또는 할로겐): -F, -Cl, -Br 및 -I.

히드록시: -OH.

시릴: 예를 들어 -H인 시릴 치환체, C₁ _- ₇알킬기, a C₃ _- ₂₀헤테로시클릴기(heterocyclyl) 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _- ₇알킬기, 또는 C₅ _-20아릴기인 -SiR₃.

옥시시릴(Oxysilyl): -Si(OR)₃, 여기서 R은 -H, C₁ _-7알킬기, a C₃ _-20헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬리 또는 C₅ _-20아릴기인 옥시시릴 치환체이다. 옥시시릴기의 예는 -Si(OH)₃, -Si(OMe)₃ , -Si(OEt)₃, and -Si(OtBu)₃ 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.

실록시(시릴 에테르): -OSiR₃ _,여기서 SiR₃는 상기 언급된 바대로 시릴기이다.

옥시실록시: -OSi(OR)₃, 여기서 OSi(OR)₃는 상기 언급된 바대로 옥시시릴기이다.

시릴-알킬렌: -알킬렌-SiR₃, 여기서 R은 상기 언급된 바대로 시릴 치환체이다. 예를 들어, -CH₂-CH₂-Si(Me)₃이다.

기타 형태 포함

달리 명시되지 않았다면, 상기에 포함된 이는 모두 이러한 치환체들의 잘 알려진 이온, 염제, 용매 화합물 및 보호(protected) 형태이다. 예를 들어, 카르복시산(-COOH)의 언급은 음이온성 (카르복실레이트) 형태(-COO), 염제 또는 이의 용매 화합물뿐만 아니라, 종래 보호 형태 또한 포함한다. 이와 유사하게, 아미노기에 대한 언급은 양자를 가한 형태(protonated form)(-N⁺HR¹R²), 염제 또는 예를 들어 염산염(hydrochloride salt)과 같은 아미노기의 용매 화합물 뿐만 아니라 아미노기의 종래 보호 형태를 포함한다. 이와 유사하게 히드록실기에 대한 언급은 음이온 형태(-O^-), 염제 또는 이의 용매 화합물 뿐만 아니라, 종래 보호 형태 또한 포함한다.

염제

예를 들어, 환경적으로 허용가능한 염제와 같은 활성 화합물의 상응 염제를 제조, 정제 및/또는 처리는 편이 또는 바람직할 수 있다. 적합한 염제의 예들은 Berge 등의 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.　 Pharm . Sci ., Vol. 66, pp. 1-19에서 논의된다.

예를 들어, 화합물이 음이온 또는 음이온일 수 있는 작용기(예를 들어, -COOH는 -COO^-일 수 있다)일 경우, 염제는 적합한 양이온으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 Na⁺ 및 K⁺과 같은 알칼리 금속, Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺과 같은 알칼리토 금속 및 Al⁺³과 같은 기타 양이온을 포함할 수 있지만, 이로써 제한되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(즉 NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. 몇몇의 적합한 치환된 암모늄 이온은 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메그루민(meglumine) 및 트로메트아민 뿐만 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으부터 유도된다. 일반적인 4기 암모늄 이온은 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화합물이 양이온 또는 양이온일 수 있는 작용기(예를 들어, -NH₂ may be -NH₃ ⁺)를 가질 경우, 염제는 적합한 음이온을 형성할 수 있다. 적합한 무기 음이온은 다음의 무기산(inorganic acid)으로부터 유도된 무기 음이온을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다: 브롬화수소산, 요오드화수소산, 유황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산.

적합한 유기 음이온의 예는 다음의 유기산으로부터 유도되는 유기 음이온들을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다: 2-아세틸옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트 산, 벤조산, 켐포술폰산(acmphorsulfonic acid), 계피산, 구연산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루셉톤 산(glucheptonic), 이세티온산, 젖산, 락토바이오닉산(lactobionic), 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 주석산, 톨루엔술폰산 및 발레르산. 적합한 고분자 음이온의 예는 다음 고분자 산들로부터 유도되는 고분자 유기 음이온을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다: 타닌산 및 카르복시메틸 셀룰로오스.

달리 명시되지 않다면, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 이들의 염제 형태를 포함한다.

용매 화합물

활성 화합물의 상응 용매 화합물을 제조, 정제 및/또는 처리하는 것이 편이 또는 바람직할 수 있다. "용매 화합물"이라는 용어는 본 명세서에서 종래 의미대로 용질(예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염제) 및 용제의 복합체를 가르킨다. 용제가 물일 경우, 용매 화합물은 편이하게는 예를 들어, 모노-하이드레이트(hydrate), 디-하이드레이트, 트리-하이드레이트 등과 같은 하이드레이트로써 언급될 수 있다.

달리 명시되지 않을 경우, 특정 화합물에 대한 언급은 이의 용매화 형태를 또한 포함한다.

특정 바람직한 치환체

본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 본 명세서에서 대개 R로써 언급되는 치환체(들)은 독립적으로 헤일로(halo); 히드록시; 에테르(예를 들어, C₁ _-7알콕시); 포르밀; 아실(예를 들어, C₁ _-7알킬아실, C₅ _-20아릴아실); 아실할리드; 카르복시; 에스테르; 아실옥시; 아미도; 아실아미도; 티오아미도; 테트라졸릴(tetrazolyl); 아미노; 니트로; 니트로소; 아지도; 시아노; 이소시아노; 시아나토(cyanato); 이소시아나토(isocyanato); 티오시아노(thiocyano); 이소티오시아노(isothiocyano); 술프히드릴(sulfhydryl); 티오에테르(thioether)(예를 들어, C₁ _-7알킬티오); 술폰산; 술폰산염(sulfonate); 술폰(sulfone); 술포닐옥시(sulfonyloxy); 술피닐옥시(sulfinyloxy); 술파미노(sulfamino); 술포아미노; 술핀아미노(sulfinamino); 술파밀(sulfamyl); 술폰아미도(sulfonamido); C₁ _-7알킬(예를 들어, 비친환 C₁ _-7알킬, C_1-7할로알킬, C₁ _-7히드록시알킬, C₁ _-7카르복시알킬, C₁ _-7아미노알킬, C₅ _-20아릴-C₁ _-7a알킬); C₃ _-20헤테로시클릴; 또는 C₅ _-20아릴(예를 들어, C₅ _-20카르보아릴, C₅ _-20헤테로아릴, C₁ _- ₇알킬-C₅ _- ₂₀아릴 및 C₅ _-20할로아릴(haloaryl)을 포함)을 포함)로부터 선택된다.

바람직한 일 구체예에서, 본 명세서에서 대개 R로써 언급되는 치환체(들)은 독립적으로:

-F, -Cl, -Br 및 -I;

-OH;

-OMe, -OEt, -O(tBu) 및 -OCH₂Ph;

-SH;

-SMe, -SEt, -S(tBu) 및 -SCH₂Ph;

-C(=O)H;

-C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)(tBu) 및 -C(=O)Ph;

-C(=O)OH;

-C(=O)OMe, -C(=O)OEt 및 -C(=O)O(tBu);

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe₂ 및 -C(=O)NHEt;

-NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Ph, 숙시니미딜(succinimidyl) 및 말레이미딜(maleimidyl);

-NH₂, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NH(nPr), -NMe₂, -NEt₂, -N(iPr)₂, -N(nPr)₂, -N(nBu)₂ 및 -N(tBu)₂;

-CN;

-NO₂;

-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu;

-CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CCl₃, -CBr₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂ 및 -CH₂CF₃;

-OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCH₂CH₂F, -OCH₂CHF₂ 및 -OCH₂CF₃;

-CH₂OH, -CH₂CH₂OH 및 -CH(OH)CH₂OH;

-CH₂NH₂,-CH₂CH₂NH₂ 및 -CH₂CH₂NMe₂; 및

선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.

바람직한 일 구체예에서, 본 명세서에서 대개 R로써 언급되는 치환체(들)은 독립적으로: -F,　-Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -SH, -SMe, -SEt, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -CONH₂, -CONHMe, -NH₂, -NMe₂, -NEt₂, -N(nPr)₂, -N(iPr)₂, -CN, -NO₂, -Me, -Et, -CF₃, -OCF₃, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂ 및 -Ph로부터 선택된다.

바람직한 일 구체예에서, 본 명세서에서 대개 R로써 언급되는 치환체(들)은 독립적으로: 히드록시; 에테르(예를 들어, C₁ _-7알콕시); 에스테르; 아미도; 아미노; 및 C₁ _-7알킬(예를 들어, 비치환 C₁ _-7알킬, C₁ _-7할로알킬, C₁ _-7히드록시알킬, C₁ _-7카르복시알킬, C₁ _-7아미노알킬, C₅ _- ₂₀아릴-C₁ _- ₇알킬을 포함)로부터 선택된다.

-OH;

-OMe, -OEt, -O(tBu) 및 -OCH₂Ph;

-C(=O)OMe, -C(=O)OEt 및 -C(=O)O(tBu);

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe₂ 및 -C(=O)NHEt;

-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu;

-CH₂OH, -CH₂CH₂OH 및 -CH(OH)CH₂OH; 및

-CH₂NH₂,-CH₂CH₂NH₂ 및 -CH₂CH₂NMe₂으로부터 선택된다.

기타 용어

본 명세서에서, "오염"이라는 용어는 예를 들어, 수성 배지와 같은 액체 배지에 노출 또는 침하된 기질로의 미생물 및 소형 유기체의 부착 및 성장 뿐만 아니라 액체 배지의 컨테이너 내 미생물 및/또는 소형 유기체의 수의 증가에 관한 것이다.

"오염물" 또는 "미세 오염물"은 서로 교체되어 사용될 수 있으며, 기질을 오염시키는 유기체를 거론한다. 오염은 민물뿐 아니라 해수에 노출 또는 침수된 구조에 일어날 수 있다. 특히, 상기 용어는 해수에 노출 또는 침수된 고체 배지 또는 기질을 거론하는데 사용될 수 있다.

따라서, "오염방지"라는 용어는 오염 방지, 감소 및/또는 제거의 효과를 뜻한다. 오염방지제 또는 화합물은 또한 "방오제"라고도 불린다.

오염방지제는 일반적으로 이의 목적에 효과적인 농도인 표준 농도로 적용된다. 따라서, 표준 농도 이항의 농도로의 방오제의 단독적인 사용은 효과적이지 않다.

본 명세서에서 "기질"이라는 용어는 액체 배지에 노출 또는 침수된 구조 또는 선박의 표면과 같은 고체 배지를 뜻한다. 액체 배지는 민물 또는 해수 및 병, 웅덩이(pool) 또는 탱크와 같은 인공 컨테이너 내의 수분(body of water)일 수 있으며, 액체는 또는 공해의 해수와 같이 그 어떠한 인공 컨테이너에 포함되어 있지 않을 수도 있다.

본 명세서에서 "구조"는 부두 또는 석유 굴착 장치와 같은 인공 구조물 또는 천연 천연 지질을 뜻하며, "선박"이라는 용어는 배 및 함선과 같이 물에서 사용되는 인공 운송 수단을 뜻한다.

본 명세서에서 "미생물"은 바이러스, 균체, 박테리아, 균류, 조류 및 원생동물을 포함한다. 본 명세서에서 "소형 유기체"는 갑각류 동물(crustaceans), 태형동물(bryozoans) 및 연체동물과 같이 흔히 민물 또는 해수에 노출 또는 침수될 기질을 오염시키는 유기체들을 포함할 수 있으며, 특히 기질에 부착하는 것들을 포함한다. 이러한 소형 유기체들의 예는 바나클 및 홍합 및 이들의 유충을 포함한다. 소형 유기체들은 또한 소형 동물들로 불릴 수도 있다. 본 명세서에서 "유기체"라는 용어는 상황에 따라 이해되어야하며, 미생물 및 소형 유기체를 포함한다.

본 명세서에서 "해양 유기체"는 자연 서식지가 해수인 유기체를 뜻한다. "해양 미생물" 및 "해양 소형 유기체"는 이에 따라 이해되어야한다.

나아가, "소형 오염(microfouling)"이라는 용어는 미생물에 의한 오염을 뜻하며, "대형 오염(macrofouling)"이라는 용어는 상기 정의된 소형 유기체와 같이 미생물보다 큰 유기체들에 의한 오염을 뜻한다.

"살생물제(biocide)" 또는 "살생물성 화합물(biocidal compound)"은 미생물 및 소형 유기체들을 제거함으로써, 이들의 성장을 억제하는 화합물을 뜻한다. "생물 억제제" 또는 "생물 억제성 화합물"은 미생물 및 소형 유기체를 굳이 제거하지 않고도, 이들의 생산을 방지함으로써 성장을 억제시키는 화합물을 뜻한다.

본 명세서에서 "분해"라는 용어는 물, 바람직하게는 해수 내의 화합물의 화학적 분해 또는 변형을 뜻한다.

본 명세서에서 "성장"이라는 용어는 미생물 및 소형 유기체 수의 증가뿐만 아니라 유충기(juvenile)로부터 성충기로의 소형 유기체의 성장 또한 뜻한다. 따라서, 살생물제 및 생물 억제제는 미생물 및 소형 유기체의 성장을 억제하기 위해 액상 또는 기질 표면의 처리를 위하여 적용된다. 그에 따라, 살생물제 및 생물 억제제는 방오제로써 생물막 형성을 방지, 감소 또는 제거할 수 있다.

따라서, "살균성(bacteriocidal)" 및 "세균 억제성(bacteriostatic)"은 박테리아에 대한 화합물의 영향을 뜻한다.

본 명세서에서 "생물 활성"이라는 용어는 생물, 특히 미생물 또는 소형 유기체에 대한 살생물제 또는 생물 억제성 화합물과 같은 주어진 물질 또는 화합물의 영향을 뜻한다.

"생물막"은 보호 및 접착 매트릭스의 분비에 의해 나타나는 미생물, 일반적으로는 박테리아 또는 균류의 복합 집합체이다. 생물막은 흔히 표면 접착, 구조적 불균질, 유전적 다양성, 복합 군집 상호작용(complex community interaction) 및 고분자 성분의 세포외 메트릭스에 의해 특정지어진다. 생물막은 또한 매트릭스의 존재 때문에, 비집합 박테리아(unaggregated bactrea)에 비해 항생제에 더욱 저항적일 수 있다.

사용, 물질, 화합물 또는 조성물과 연관된 "약학적"이라는 용어는 인체 또는 동물내 질병 또는 장애의 의학적 처리를 뜻한다. 따라서, 약학적 화합물은 인체 또는 동물 내 질병 또는 장애의 의학적 처리에 사용되는 화합물이다.

본 명세서에서, 오염방지제 또는 화합물과 관련된 "표준 농도"라는 용어는 물질 또는 화합물이 단독으로 사용되었을 시, 미생물 또는 소형 유기체데 대해 효과적인 물질 또는 화합물의 농도를 뜻한다. 따라서, "효과적"이라는 용어는 바람직한 효과는 갖는다는 뜻이며, "표준 농도 이하"라는 용어는, 단독으로 사용시, 물질 또는 화합물이 효과적이지 못한 레벨을 뜻한다.

실시예 파트 1 - 화합물

화합물의 합성

본 발명의 화합물의 몇가지 화학적 합성 방법이 본 명세서에 명시되었다. 이들 및/또는 기타 잘 알려진 방법들은, 본 발명의 범위 내에서 추가적 화합물의 합성을 수행하기 위하여, 종래 알려진 방법으로 변경 및/또는 개조될 수 있다.

아미드는 일반적인 방법론을 따라 제조되었다.

방법 A

15-시리즈 화합물과 같은 알콕기화 치환 화합물들의 합성은 두 단계 프로토콜에 기반을 두며, 여기서 시판되는 페닐아세트산 유도체들은 피페리딘과 함께 DCC 중재 아미드 형성(DCC mediated amide formation)을 거친다(방법 1). 결과 2-아릴아세트아미드의 추후 알킬화는 표준 조건 하에서 LDA 및 브로모부탄과의 처리와 함께 진행된다.

방법 1

동일한 방법론은 또한 디알킬 아미드에 대해서도 사용되었다. 즉, 비치환 모화합물(parent compound)의 메톡시- 및 히드록시아릴 구성성분(cogeners)의 합성은 3 또는 4 단계 프로토콜에 기반을 두며, 여기서 시판되는 페닐아세트산 유도체들은 우선 상응 산 염화물 또는 벤조트리아조일 에스테르(benzotriazolyl ester)를 통하여 피페리딘 또는 디메틸 아미드로 전환된다. 1-브로포부탄 또는 6-브로모-1-헥센과의 추후 LDA 촉진 알킬화(LDA promoted alkylation)는 방법 1.1에서 보이는 바와 같이 낮음 내지 좋은 수율로 바람직한 메톡시아릴 화합물을 제공한다.

방법 1.1

선택된 메톡시아릴 목표물의 탈메틸화는 방법 1.2에서 서술될 바와 같이 디클로로메탄 내의 삼브롬화 붕소를 사용하여 수행되었다. 이러한 조건들 하에서의 15.1, 15.2, 15.3 및 17.2의 처리는 모두 상응하는 히드록시아릴 유도체들은 좋은 수율 및 높은 순도로 수월하게 제공하였다.

방법 방법 1.2

방법 B

히드록시메틸화 화합물 및 하세틸화 유사체들의 합성은 표준 보호 및 알킬화 프로토콜을 따르는 신속히 합성된 아미드들로부터 접근되었다(방법 2). p-유도체의 아세틸화는 좋은 격리 수율(isolated yield)로 제공한다.

방법 2

더욱 구체적으로, 12.1의 히드록시메틸화 구성성분 및 이들의 초산염 유도체들에 접근하기 위해서, 페닐아세트산 유도체의 시판 구입가능성에 기반을 둔 다른 합성 루트의 사용이 필수적이다. p-히드록시메틸페닐아세트산은 시판으로 구입가능하며 피페리딘과 커플링 반응에서 직접적으로 사용될 수 있었던 반면, 상응하는 o-히드록시메틸페닐아세트산은 시판으로 구입가능치 못했다.

따라서, 필요 아미드는 적당한 격리 수율로 피페리딘과 함께 시판으로 구입가능한 이소크로마논의 친핵성 고리열림을 통하여 얻었다. o- 및 p- 히드록시메틸아미드가 준비된 상황에서, 이미다졸(imidazole) 존재 하에서의 염화 터트-부틸디메틸시릴(TBS)로의 처리는 적당한 수율로 상응하는 TBS 에스테르를 제공하며, 이들은 이들의 보호 형태로 16.1 및 16.2fmf 제공하기 위하여 알킬화를 거쳤다. THF 내의 TBAF로의 TBS의 처리는 TBS 보호기의 제거를 초래하여 수율량에 근접한 16.2 및 16.2를 제공한다. 화합물 16.3은 그 후 단리되며 피리딘 내의 무수 아세트산으로 16.2의 처리가 뒤따른다. 이는 방법 2의 변형인 방법 2.1에 보여졌다.

방법 2.1

16.2를 17.9로 직접적으로 전환하는 과정은 2 단계 과정이며, 여기서 Oxone?으로의 처리 이전에 상응 알데히드로의 Swern 산화가 수행되었다. 바람직한 산성은 적당한 총수율로써 획득되었다(방법 3).

방법 3

12.1의 잔류 목표 구성성분은 모두 적합한 친전자체로의 처리에 의한 16.5의 변형에 의해 접할 수 있다. 모든 경우에서, 목표 화합물을 적절 내지 우수한 수율로 획득될 수 있다. 이러한 반응의 개요는 방법 4에 나타났다.

방법 4

상기 방법론을 사용하여, 하기 구조들에 기본을 둔 화합물들이 합성되었으며, 이들은 바람직한 구체예들이다(참조 화합물 제외):

(III)

추가적으로, 하기 화합물들이 합성되었으며, 바람직한 구체예들이다.

추가적으로, 하기 구조의 화합물들이 합성되었으며, 바람직한 구체예들이다.

(IV)

(V)

(VI)

이러한 화합물들은 바나클에 대한 생물 활성에 대해 시험되었다.

선택된 아미드 유도체에 대한 합성 방법 및 데이터

특성 정의

(¹H) 및 탄소 (¹³C) NMR 스펙트럼들은 ¹H에 대해 400MHz 및 ¹³C에 대해 75.4MHz로 작동하는 Bruker NMR 분광계로 기록되었다. 제2 클로로포름(CDCl₃)은 달리 명시되지 않을 경우 용제로써 사용되었다. 화학적 시프트(d)는 테트라메틸시란(tetramethylsilane)(TMS, 0.00ppm)으로 부터 백만분율(ppm)의 시프트로써 보고되었다. CDCl₃에 기록된 NMR 스펙트럼들은 ¹H에 대해서는 잔류 클로로포름 싱글릿(residual chloroform singlet)(7.26ppm) 및 ¹³C에 대해서는 CDCl₃ 트리플릿(77.00ppm)의 중앙 피크와 관련된다. ¹H 분광 데이터는 하기와 같이 보고된다: 화학적 시프트(d), 다중성(s: 싱글렛, d: 더블렛, t: 트리플렛, q: 쿼텟(quartet), qt: 퀸텟(quintet), m: 멀티플렛(multiplet), dd: 더블렛의 더블렛 등, br: 넓음), 커플링 정수(coupling constant) (J Hz,) 및 상대 정수(relative integral)(양자의 수). 적외선 스펙트럼들은 Bio-rad Excalibur Series TFS 3000MX FTIR에 의해 기록되었다. 표본들은 염화나트륨 플레이트 상에 얇은 액체 필름으로써 수행된다. IR 스펙트럼 데이터는 다음과 같이 보고된다: 주파수(u_max cm^-1), 강도(vs: 아주 강함, s:강함, m:중간, w;약함), 고화질 El 질량 스펙트럼은 Thermo Finnigan MAT XP95 질량 분석계(mass spectrometer)에 의해 기록되었다. 분석 박층 크로마토그래피(analytical thin layer chromatography)(tlc)는 실리카 겔 F₂₅₄(Merck_) 피복된 알루미늄 시트 상에서 수행되었다. 크로마토그램은 254nm의 파장(wave length)(적절한 기점)에서 분석 및/또는 수중 과망간산칼륨의 산성 용액(5% H₂SO₄)을 사용해서 현상(developed)되었다.

일반 과정(general procedure) - DCC 중재 아미드 결합 형성

냉각(0℃)된 DMF(1.2mL/mmol) 상의 페닐아세트산 유도체(1 등량)의 교반된 용액은 DCC(1.1 등량) 및 HOBt(1.1 등량)이 첨가되었다. 결화 혼합물은 1시간동안 교반되었으며, 이때 무거운 무색의 침전물이 존재한다. 피페리딘(1.1 등량)은 반응 혼합물에 첨가되었으며, 교반은 추가적으로 2시간 동안 계속되었고, 그 후 반응 혼합물을 여과되었다. 모액은 EtOAc로 옮겨져 포화 NaHCO₃ 및 물(x 3, 2.4 mL/mmol)에 의하여 잇따라 씻겨졌다. 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되어 조아미드(crude amides)를 제공하였으며, 이는 명시된 용액 시스템을 사용하는 플레시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의하여 정제되었다.

일반 과정 - 산 염화물을 통한 아미드 결합 형성

냉각(0℃)된 DCM(0.4 mL mmol^-1) 상의 교반된 메톡시페닐아세트산(methoxyphenylacetic acid)의 용액은 염화티오닐(0.4 mL mmol^-1)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 상온에서 데워졌으며, 50℃에서 2시간 동안 가열되었고, 이 때 결과 혼합물은 상온으로 냉각되어 조심스럽게 얼음으로 부어졌다. 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되어 바람직한 아미드를 제공하였으며, 이는 추가적인 정제 없이 사용되었다.

피페리딘 아미드에 있어서, 바람직한 양의 산 염화물(1 mol. equiv.)은 동량의 건조 CH₂Cl₂에 용해되었으며, CH₂Cl₂(1 mL mmol^-1) 상의 냉각된(0℃) 피페리딘 용액(2 몰 등량)으로 천천히 첨가되었다. 결과 혼합물은 상온에서 데워졌으며, 추가적으로 2시간동안 교반되었다. 미가공 결과 혼합물은 물로써 씻겨졌으며, 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되어 바람직한 아미드를 제공하였다. 추가적인 정제는 필요치 않았다.

디메틸 아미드에 있어서, 바람직한 양의 산 염화물(1 mol. equiv.)은 냉각(0℃)된 수중 디메틸아민의 40% 용액으로 천천히 첨가되었으며, 2시간 동안 상온에서 데워졌다. CH₂Cl₂는 결과 혼합물로 첨가되었으며, 유기층은 물로 씻겨져 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되어 바람직한 아미드를 제공하였다.

일반 과정 - α-알킬화

건조 THF(2mL/mmol) 상의 새롭게 증류된 디이소프로필아미드(1 등량)의 냉각된(-78℃) 교반 용액은 헥산 상의 n-부틸리튬(1 등량)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 연노란색(pale yellow)이 되었으며, 바람직한 아미드(0.95 등량)의 첨가 이전에 -78℃에서 10 내지 15간 교반되었다. 결과 혼합물은 몇시간(적어도 3시간)에 걸쳐 상온에서 데워졌으며, 추가적으로 13시간(총 16시간) 동안 교반되었다. 반응은 결과 혼합물 내로 물을 한방울씩 첨가시킴으로써 억제될 수 있다. 이어서, 물은 반응 혼합물로 첨가되었으며 액상은 제거되었다. 유기층은 물로써, 그 후 소금물로써 씻겨졌으며, 감압 하에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었다. 정제는 명시된 용제 시스템을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해서 수행되었다.

화합물 15.1

2-(4- 메톡시 ) 페닐 -1-(피페리딘-1-일) 에타논 (2-(4- methoxy ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) ethanone )

표제 화합물은 아미드 결합 결합의 일반 과정 후 4-메톡시페닐아세트산(1.0 g, 6.1 mmol)으로부터 제조되었다. 생산물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(EtOAc, Rf = 0.5) 후 무색 오일(1.0 g, 65%)로써 분리되었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.35 (m, 2H); 1.49 (m, 2H); 1.57 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.16 (d, ² J = 8.4 Hz 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 24.47, 25.52, 26.25, 40.26, 42.90. 47.25, 55.28, 114.08, 127.47, 129.61, 158,27, 169.60. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₄H₂₀NO₂ 234.1489, found 234.1496.

2-4( 메톡시 )페닐-(1-피페리딘-1-일) 헥사논 (2-(4- methoxy ) phenyl -(1- piperidin -1- yl ) hexanone )

표제 화합물은 2-(4-메티옥시)페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논(ethanone)(740 mg, 3.41 mmol)으로부터의 알킬에 대한 α-알킬화의 일반 과정 개요 후 제조되었다. 표제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc in hexane, Rf = 0.6) 후 연노란색 오일(160 mg, 16%)로써 분리되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.03 (m, 1H); 1.14 (m, 1H); 1.2-1.6 (다중 시그널, 8H); 1.68 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.31 - 3.45 (2 x m, 3H); 3.64 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 8.9 Hz 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 14.05, 22.74, 24.60, 25.60, 26.16, 30.07, 34.81, 43.15, 46.64, 47.78, 55.24, 113.98, 128.29, 133,03, 158.34, 171.67. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₈H₂₉NO₂ 290.2115, found 290.2130.

화합물 15.7

2-(2,4- 디메톡시 ) 페닐 -1-(피페리딘-1-일) 에타논 (2-(2,4- dimethoxy ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) ethanone )

표제 화합물은 아미드 결합 형성의 일반 과정 개요 후 2,4-디메톡시페닐아세트산(1.0 g, 4.7 mmol)으로부터 제조된다. 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 노란색 오일(690 mg, 56%)로써 분리된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.56 (m, 2H); 3.20 (s, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 6.45 (m, 3H); 7.13 (d, J = 8.6 Hz). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ?24.46, 25.56, 26.26, 40.72, 40.77, 42.94, 47.27, 111.24, 111.70, 120.66, 127.97, 147.80, 149.07, 169.45. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₅H₂₂NO₃ 264.1594, found 264.1605.

2-부틸-2-(2,4- 디메톡시 ) 페닐 -1-(피페리딘-1-일) 헥사논 (2- butyl -2-(2,4- dimethoxy ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) hexanone )

표제 화합물은 2-(2',4'디메티옥시)페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논(688 mg, 2.61 mmol)으로부터의 α-알킬화에 대한 일반 과정 개요 후 제조되었다. 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 50% EtOAc, Rf = 0.7)의 정제 후 연노란색 오일(380 mg, 45%)로써 분리된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H); 0.973 (m, 1H); 1.13 (m, 1H), 1.23 - 1.65 (다중 시그널, 9H); 2.01 (m, 1H); 3.33 (m, 3H); 3.7 (m, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.12 (t, J = 7Hz, 1H); 6.42 (m, 3H); 7.20 (d, J = 8 Hz). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 14.06, 22.79, 24.73, 25.67, 26.16, 29.92, 34.04, 39.21, 43.11, 46.19, 55.32, 55.50, 98.26, 104.66, 121.93, 128.56, 156.79, 159.38, 172.45. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₉H₃₀NO₃ 320.2220, found 320.2229.

화합물 15.6

2-부틸-2-(2,4- 디메티옥시 ) 페닐 -1-(피페리딘-1-1일) 헥사논 (2- butyl -2-(2,4- dimethyoxy ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) hexanone )

표제 화합물은 2-(2',4'-디메티옥시)페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논으로부터의 α-알킬화의 일반 과정 개요 후 제조된다. 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 50% EtOAc, Rf = 0.7)의 정제 후 연노란색 오일(380 mg, 45%)로써 분리된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H); 0.97 (m, 1H); 1.13 (m, 1H), 1.23 - 1.65 (다중 시그널, 9H); 2.01 (m, 1H); 3.33 (m, 3H); 3.7 (m, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.12 (t, J = 7Hz, 1H); 6.42 (m, 3H); 7.20 (d, J = 8 Hz). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 14.06, 22.79, 24.73, 25.67, 26.16, 29.92, 34.04, 39.21, 43.11, 46.19, 55.32, 55.50, 98.26, 104.66, 121.93, 128.56, 156.79, 159.38, 172.45. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₉H₃₀NO₃ 320.2220, found 320.2229.

화합물 16.2

2-(4- 히드록시메틸 ) 페닐 -1-(피페리딘-1-일) 에타논 (2-(4- hydroxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) ethanone )

표제 화합물은 아미드 커플링의 일반 과정 개요 후 4-히드록시메틸페닐아세트산(1.0g, 6.0 mmol)으로부터 제조된다. 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc, Rf = 0.5)의 정제 후 점성 무색 오일(540 mg, 39%)로써 분리된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.56 (m, 2H); 3.71 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 7.23 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ?24.39, 25.44, 25.47, 26.21, 34.91, 40.77, 42.92, 47.25, 55.77, 64.92, 127.33, 128.76, 134.65, 139.48, 169.30. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₄H₂₀NO₂ 234.1489, found 234.1489.

2-(4- 테트 - 부틸디메틸시릴옥시메틸 ) 페닐 -1-(피페리딘-1-일) 에타논 (2-(4- tert - butyldimethylsilyloxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) ethanone )

2-(4-히드록시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논(540 mg, 2.32 mmol) 및 건조 DCM 상의 이미다졸(97 mg, 1.4 mmol)의 냉각된 용액(0℃)으로 DCM(5mL) 상의 TBSCI(214mg, 1.42mmol)의 용액이 첨가된다. 결과 반응 혼합물은 2시간동안 교반되었다. 이 후, 반응 혼합물은 물(x2) 및 소금물로써 차례로 씻겨졌으며, 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축된다. 표제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피의 정제(20% EtOAc, Rf = 0.6) 후 무색 오일(420 mg, 53%)로써 획득된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.084 (s, 6H); 0.929 (s, 9H); 1.34 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.71 (s, 2H); 4.71 (s, 2H); 7.20 (d, J = 8Hz, 2H); 7.25 (d, J = 8Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d -5.21, 24.45, 25.59, 25.97, 26.20, 40.94, 42.89, 47.27, 64.77, 126.41, 128.40, 133.96, 139.81, 169.36. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₂₀H₃₄NO₂Si 348.2353, found 348.2354.

2-(4- 테트 - 부틸디메틸시릴옥시메틸 ) 페닐 -1-(피페리딘-1-일) 헥사논 (2-(4- tert - butyldimethylsilyloxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) hexanone )

표제 화합물은 α-알킬화의 일반 과정 개요 후 2-(4-테트-부틸디메틸시릴옥시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논)(420 mg, 1.21 mmol)으로부터 제조된다. 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피의 정제(헥산 내 20% EtOAc, Rf = 0.6) 후 무색 오일(260 mg, 53%)로써 획득된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ0.010 (s, 6H); 0.087 (t, J = 7 Hz, 3H); 0.94 (s, 9H); 1.01 (m, 1H); 1.14 (m, 1H); 1.2 - 1.6 (다중 시그널, 8H); 1.68 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 3.3 - 3.5 (m, 3H); 3.68 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 7.15 (m, 4H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d -5.20, 14.03, 22.75, 24.75, 25.68, 26.12, 30.40, 34.78, 43.16, 46.62, 48.47, 64.79, 126.38, 127.66, 139.52, 139.73, 171.42. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₂₄H₄₂NO₂Si 404.2979, found 404.2983.

2-(4- 히드록시메틸 ) 페닐 -1-(피페리딘-1-일) 헥사논 (2-(4- hydroxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) hexanone )

건조 THF(5mL) 내 2-(4-테트-부틸디메틸시릴옥시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)헥사논(260 mg, 0.64 mmol)으로 THF 내 TBAF의 용액(1.29mmol)을 포함하는 플라스크가 첨가된다. 결과 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되었으며, 이 때 tlc에 의한 분석은 잔류하는 출발 물질가 없음을 나타냈다. 반응 혼합물은 물과 그 후 소금물에 의해 씻겨졌으며, 유기층은 원료 생성물을 제공하기 위하여 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었다. 표제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피의 정제(헥산 내 50% EtOAc, Rf = 0.4) 후 무색 오일(142 mg, 76%)로써 획득된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.04 (m, 1H); 1.14 (m, 1H); 1.9 - 1.7 (m, 8H); 1.71 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.69 (t, J = 7 Hz, 1H); 4.66 (s, 2H); 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.30 (d, J = 8Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 14.02, 22.72, 24.56, 25.57, 26.12, 30.07, 34.76, 43.19, 46.64, 48.41, 65.07, 127.06, 127.99, 139.28, 140.32, 171.32. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₈H₂₈NO₂ 290.2114, found 289.2117.

화합물 16.3

2-(4- 아세톡시메틸 ) 페닐 -1-(피페리딘-1-일) 헥사논 (2-(4- acetoxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) hexanone )

DMAP(2mg)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크로 건조 디클로로메탄(2mL) 내 2-(4-히드록시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)헥사논(30 mg, 0.10 mmol)의 용액이 첨가되었다. 결과 혼합물로는 건조 NEt₃ (208 ㎕, 1.5 mmol)과 그 후 무수 아세트산(100 ㎕, 1.0 mmol)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 3시간 동안 교반되었다. 그 후, 반응 혼합물은 포화 NaHCO₃, 물 및 그 후 소금물로 씻겨졌으며, 유기층은 감압 하에서 건조(Na₂SO₄) 및 농축되었다. 표제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(헥산 내 50% EtOAc, Rf = 0.7) 후 무색 오일(20mg, 60%)로써 획득된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.0 - 1.2 (2 x m, 2H); 1.2 - 1.5 (다중 시그널, 8H); 1.68 (m, 1H); 4.53 (m + s, 4H); 3.33 (m, 1H), 3.39 (m, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.70 (t, J = 7 Hz, 1H); 5.07 (s, 2H); 7.72 (m, 4H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 14.01, 21.08, 22.72, 24.57, 25.60, 26.20, 30.09, 34.77, 43.20, 46.66, 48.38, 66.07, 128.03, 128.58, 134.24, 141.02, 171.09, 171.17. 주의: 화합물은 스탠딩(standing) 시 가수분해하며, HRMS는 유리 알코올과 일정하다.

화합물 17.1

2-(4-메톡시옥시페닐)-1-(피페리딘-1-일)옥트-7-엔-1-온(2-(4- methoxyoxyphenyl )-1-( piperidin -1- yl ) oct -7- en -1- one )

표제 화합물은 2-(4-히드록시페닐)-1-(피페리딘-1-일)에타논(100 mg, 0.43 mmol) 및 6-브로모-1-헥센(70㎕, 0.47mmol)으로부터의 알킬화의 일반 과정 후 제조된다. 정제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(헥산 내 20% EtOAc, Rf = 0.5) 후 연노란색 오일(26mg, 26%)로써 분리된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.1 - 1.5 (다중 시그널, 10H); 1.65 (m, 1H); 2.01 (m, 3H); 3.35, (m, 3H); 3.63 (t, J = 7 Hz, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 4.89 (dm, J = 10Hz, 1H); 4.95 (dm, J = 17 Hz, 1H); 5.77 (ddd, J = 17, 10, 6.5 Hz, 1H); 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 24.69, 25.70, 26.25, 27.46, 29.07, 33.79, 35.02, 43.27, 46.75, 47.88, 55.35, 114.13, 114.34, 278.08, 128.89, 133.05, 139.19, 158.38, 171.69. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₂₀H₃₀NO₂ 316.2271, found 316.2265.

화합물 17.2

2-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸헥산아미드(2-(4- methoxyphenyl )- N,N - dimethylhexanamide )

표제 화합물은 2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드(100 mg, 0.52 mmol) 및 1-브로모부탄(70㎕, 0.57mmol)로부터의 알킬화의 일반 과정 후 제조된다. 정제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(EtOAc, Rf = 0.7) 후 연노란색 오일(120 mg, 60%)로써 분리된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.14 (m, 1H); 1.28 (m, 3H); 1.68 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.93(s, 3H); 2.94 (s, 3H); 3.63 (t, J = 7 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 14.16, 22.84, 35.03, 36.02, 37.30, 48.09, 55.37, 114.14, 129.04, 132.64, 158.50, 173.75. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₆H₂₄NO₂ 262.1802, found 262.1795.

화합물 17.3

2-(4- 메톡시페닐 )-N,N- 디메틸옥트 -7-엔아미드(2-(4- methoxyphenyl )- N,N - dimethyloct -7- enamide )

표제 화합물은 2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드(100mg, 0.52mmol) 및 6-브로모-1-헥산(84㎕, 0.57mmol)로부터의 알킬화의 일반 과정 후 제조된다. 정제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(EtOAc, Rf = 0.6) 후 연노란색 오일(120 mg, 60%)로써 분리된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.1 1.5 (다중 시그널, 4H); 1.66 (m, 1H); 2.02 (m, 3H); 2.93(2 x s, 6H); 3.63 (t, J = 7 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 4.90 (dm, J = 10Hz, 1H); 4.96 (dm, J = 17 Hz, 1H); 5.77 (ddd, J = 17, 10, 6.5 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 27.41, 29.02, 33.75, 35.10, 36.00, 37.27, 48.05, 55.34, 114.13, 114.35, 128.98, 132.49, 139.12, 158.49, 173.62. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₇H₂₆NO₂ 276.1958, found 276.1958.

화합물 16.5

2-(4-히드록시페닐)-1-(피페리딘-1-일)헥산-1-온(2-(4- hydroxyphenyl )-1-( piperidin -1- yl ) hexan -1- one )

건조 DCM 내 15.1(1g, 3.46mmol)의 냉각(-78℃)된 용액으로 DCM(10mL, 10mmol) 상의 브롬트리브로마이드의 용액이 첨가된다. 결과 혼합물은 상온에서 몇시간(적어도 3시간)에 걸쳐 데워지며, 추가적으로 14시간(총 17시간) 동안 교반된다. 반응은 반응 혼합물로 수산화암모늄을 한방울씩 첨가시킴으로써 억제된다(주의: 0℃에서 느린 첨가). 이를 뒷따라, 반응 혼합물로 물이 첨가되었으며 액상은 제거되었다. 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었다. 표제 화합물은 연갈색 고체(0.93g, 97%)로써 획득되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.85 (t, 3H); 1.29 (m, 10H); 1.70 (m, 2H); 2.04 (m, 1H); 3.39 (m, 2H); 3.63 (t, 1H); 3.67 (m, 1H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 13.99,22.67, 24.51, 25.55, 26.11, 29.98, 34.59, 43.32, 46.75, 47.73, 115.63, 128.83, 132.28, 154.95, 172.09. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₇H₂₆NO₂ 276.1958, found 276.1954.

화합물 17.7

2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸헥산아미드(2-(4- hydroxyphenyl )- N,N - dimethylhexanamide )

표제 화합물은 16.5 내지 17.2에서 명시된 바와 유사한 방법으로 연노란 고체(6 mg, 53%)로써 획득된다(12 mg, 0.048 mmol). δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.1 -1.5 (다중 시그널, 4H); 1.65 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 2.94 (s, 3H); 3.63 (t, J = 7 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 14.15, 22.82, 30.14, 31.10, 34.96, 48.05, 115.61, 129.22, 132.53, 154.65, 173.87. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₄H₂₃NO₂ 236.1645, found 236.1644.

화합물 17.8

2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸옥트-7-엔아미드(2-(4- hydroxyphenyl )- N,N - dimethyloct -7- enamide )

건조 CH₂Cl₂(1 mL) 내 17.3(25mg, 0.09mmol)의 냉각(-78℃)된 용액으로 BBr₃ (CH₂Cl₂내 1M 용액, 0.27 mL, 0.27 mmol)이 첨가된다. 결과 혼합물은 상온에서 데워졌으며 추가적으로 30분 가 교반되었다. 이 후, 반응 혼합물은 -78℃로 냉각되었으며, MeOH(2mL)이 반응 혼합물로 첨가되었다. 5 분 후, 결과 혼합물은 물로 부어졌으며, 추가적으로 10mL의 CH₂Cl₂이 첨가되었다.유기층은 원료 생성물을 연노랑 고체로써 제공하기 위하여 진공 속에서 씻김, 건조 및 농축된다. 플레쉬 컬럼 크로마토 그래피(50% EtOAc/hexane, Rf = 0.2)에 의한 원료 생성물의 정제는 표제 화합물을 연노랑 오일로써 제공하며, 이는 스탠딩(standing) 시 고체화된다)4mg, 15%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.1 - 1.5 (다중 시그널, 4H); 1.67 (m, 1H); 1.98 (m, 3H); 2.93(s, 3H); 2.94 (s, 3H); 3.62 (t, J = 7 Hz, 1H); 4.84 (s, 1H ArOH); 4.90 (dm, J = 10Hz, 1H); 4.95 (dm, J = 17 Hz, 1H); 5.77 (ddd, J = 17, 10, 6.5 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) ?d 27.29, 28.90, 33.64, 34.97, 35.94, 37.19, 47.92, 114.26, 115.51, 129.10, 132.48, 139.01, 173.55. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₆H₂₄NO₂ 262.1802, found 262.1086.

화합물 17.6

2-(4-히드록시페닐)-1-(피페리딘-1-일)옥트-7-엔-1-온(2-(4- hydroxyphenyl )-1-( piperidin -1- yl ) oct -7- en -1- one )

표제 화합물은 17.8에서 명시된 바와 유사하게 2-(4-메톡시옥시페닐)-1-(피페리딘-1-일)옥트-7-엔-1-온(50mg, 0.18mmol)로부터 제조된다. 표제 화합물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산, Rf = 0.5)에 의한 정제 후 무색, 저용해점 고체(low melting point solid)(6mg, 11%)로써 획득된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.0 - 1.5 (다중 시그널, 10H); 1.66 (m, 1H); 2.02 (m, 3H); 3.38, (m, 3H); 3.62 (t, J = 7 Hz, 1H); 3.65 (m, 1H); 4.88 (dm, J = 10Hz, 1H); 4.95 (dm, J = 17 Hz, 1H); 5.76 (ddd, J = 17, 10, 6.5 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ??24.54, 25.58, 26.12, 27.31, 28.91, 33.66, 34.79, 43.27, 46.72, 47.72, 114.24, 115.59, 128.92, 132.59, 139.04, 154.64, 171.80. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₉H₂₈NO₂ 302.2115, found 302.2120.

2-(4-히드록시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논(2-(4- hydroxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) ethanone )

표제 화합물은 DCC 중재 아미드 형성의 일반 과정 개요 후 4-히드록시메틸페닐아세트산(1.0g, 6.0mmol)로부터 제조된다. 생성물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc, Rf = 0.5)에 의한 정제 후 점성 무색 오일(0.54g, 39%)로써 분리되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.56 (m, 2H); 3.71 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 7.23 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ?24.39, 25.44, 25.47, 26.21, 34.91, 40.77, 42.92, 47.25, 55.77, 64.92, 127.33, 128.76, 134.65, 139.48, 169.30. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₄H₂₀NO₂ 234.1489, found 234.1489.

2-(4-테트-부틸디메틸시릴옥시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논(2-(4- tert - butyldimethylsilyloxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) ethanone )

건조 DCM 상의 2-(4-히드록시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논(540mg, 2.32mmol) 및 이미다졸97mg, 1.4mmol)의 냉각(0℃)된 용액으로 DCM(5mL) 내의 TBSCl(214mg, 1.42mmol)의 용액이 첨가되었다. 결과 반응 혼합물은 2시간동안 교반되었다. 이 후, 반응 혼합물은 물(x2)와 그 후 소금물로써 차례로 씻겨지며, 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축된다. 표제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc, Rf = 0.6)에 의한 정제 후 무색 오일(420mg, 53%)로써 획득된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.084 (s, 6H); 0.929 (s, 9H); 1.34 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.71 (s, 2H); 4.71 (s, 2H); 7.20 (d, J = 8Hz, 2H); 7.25 (d, J = 8Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d -5.21, 24.45, 25.59, 25.97, 26.20, 40.94, 42.89, 47.27, 64.77, 126.41, 128.40, 133.96, 139.81, 169.36. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₂₀H₃₄NO₂Si 348.2353, found 348.2354.

2-(4-테트-부틸디메틸시릴옥시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)헥사논(2-(4- tert - butyldimethylsilyloxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) hexanone )

표제 화합물은 α-알킬화의 일반 과정 개요 후 2-(4-테트-부틸디메틸시릴옥시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)에타논(420mg, 1.21)로부터 제조된다. 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 20% EtOAc, Rf = 0.6) 후 무색 오일(260mg, 53%_로써 획득된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.010 (s, 6H); 0.087 (t, J = 7 Hz, 3H); 0.94 (s, 9H); 1.01 (m, 1H); 1.14 (m, 1H); 1.2 - 1.6 (다중 시그널, 8H); 1.68 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 3.3 - 3.5 (m, 3H); 3.68 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 7.15 (m, 4H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d -5.20, 14.03, 22.75, 24.75, 25.68, 26.12, 30.40, 34.78, 43.16, 46.62, 48.47, 64.79, 126.38, 127.66, 139.52, 139.73, 171.42. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₂₄H₄₂NO₂Si 404.2979, found 404.2983.

화합물 16.1

2-(4-히드록시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)헥사논(2-(4- hydroxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) hexanone )

건조 THF(5mL) 상의 2-(4-테트-부틸디메틸시릴옥시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)헥사논(260mg, 0.64mmol)의 용액으로 THF 내 TBAF의 용액(1.29mmol)을 포함하는 플라스크가 첨가되었다. 결과 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되었으며, 이 때 tlc에 의한 분석은 잔류 출발 물질가 없음을 나타냈다. 반응 혼합물은 물(x2)과 그 후 소금물로 차례로 씻겨졌으며, 유기층은 원료 생성물을 제공하기 위하여 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었다. 표제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc in hexane, Rf = 0.4)에 의한 정제 후 무색 오일(142mg, 76%)로써 분리된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.04 (m, 1H); 1.14 (m, 1H); 1.9 - 1.7 (m, 8H); 1.71 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.69 (t, J = 7 Hz, 1H); 4.66 (s, 2H); 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.30 (d, J = 8Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 14.02, 22.72, 24.56, 25.57, 26.12, 30.07, 34.76, 43.19, 46.64, 48.41, 65.07, 127.06, 127.99, 139.28, 140.32, 171.32. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₈H₂₈NO₂ 290.2114, found 289.2117.

화합물 16.3

2-(4-에세톡시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)헥사논(2-(4- acetoxymethyl ) phenyl -1-( piperidin -1- yl ) hexanone )

DMP(2mg)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크로 건조 CH₂Cl₂(2 mL) 내 2-(4-히드록시메틸)페닐-1-(피페리딘-1-일)헥사논(30mg, 0.10mmol)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 NEt₃ (208 ㎕, 1.5 mmol)와 그 후 무수 아세트산(100㎕, 1.0mmol)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 3시간 동안 교반되었다. 그 후, 반응 혼합물은 포화 NaHCO₃, 물 및 소금물로 씻겨졌으며, 유기층은 감압 하에서 건조(Na₂SO₄) 및 농축되었다. 표제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 50% EtOAc, Rf = 0.7)에 의한 정제 후 무색 오일(20mg, 60%)로써 획득된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.0 - 1.2 (2 x m, 2H); 1.2 - 1.5 (다중 시그널, 8H); 1.68 (m, 1H); 4.53 (m + s, 4H); 3.33 (m, 1H), 3.39 (m, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.70 (t, J = 7 Hz, 1H); 5.07 (s, 2H); 7.72 (m, 4H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 14.01, 21.08, 22.72, 24.57, 25.60, 26.20, 30.09, 34.77, 43.20, 46.66, 48.38, 66.07, 128.03, 128.58, 134.24, 141.02, 171.09, 171.17. 주의: 스탠딩(standing 시) 화합물 가수분해, HRMS, 유리 알코올과 일정.

화합물 16.11

4-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)헥산-2-일)페닐 아크릴레이트(4-(1- oxo -1-(piperidin-1-yl)hexan-2-yl)phenyl acrylate )

건조 CH₂Cl₂ (10 mL) 상의 16.5(100mg, 0.36mmol) 및 트리에틸아민(56㎕, 0.40mmol)의 냉각(0℃)된 교반 용액으로 염화 아크릴로일(acryloyl chloride)(33㎕, 0.40mmol)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 상온에서 데워졌으며, 1시간 동안 교반되었고, 이 때 tlc(50% EtOAc/hexane)에 의한 분석은 출발 물질를 완전히 소모된 것을 나타냈다. 이 후, 반응 혼합물은 표제 화합물을 무색 오일(120mg, >95%)로써 제공하기 위하여, 진공 하에서 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산, Rf = 0.5)에 의해 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.0 - 1.6 (다중 시그널, 10H); 1.70 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.3 -3.5 (2 x m, 3H); 3.68 (m, 1H); 3.70 (t, J = 7 Hz, 1H); 5.99, (d, J = 10 Hz, 1H); 6.29 (dd, J = 17, 10 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 17 Hz, 1H); 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 13.93, 22.63, 24.49, 25.51, 26.10, 30.00, 34.77, 43.12, 46.61, 47.96, 121.53, 127.88, 128.69, 132.42, 138.42, 149.15, 164.43, 171.06. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₂₀H₂₈NO₃ 330.1989, found 330.2056.

화합물 16.4

4-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)헥산-2-일)페닐 아세테이트(4-(1- oxo -1-(piperidin-1-yl)hexan-2-yl)phenyl acetate )

무수 아세트산(38㎕, 0.40mmol)은 건조 CH₂Cl₂(20 mL) 상의 16.5(100mg, 0.36mmol) 및 피페리딘(32㎕, 0.50mmol)의 냉각(0℃)된 교반 용액으로 첨가되었다. 반응은 상온으로 데워졌으며, 교반은 추가적인 18시간 계속되었고, 이때 tlc(50% EtOAc/헥산)에 의한 분석은 출원 원료의 완전한 소모를 나타냈다. 미가공 반응 혼합물은 희석된(0.1M) HCL과 그 후 물로 씻겨진다. 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었으며, 결과 유성 잔류물(oily residue)은 표제 화합물을 무색 오일(110mg, >95%)로써 제공하기 위해 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산, Rf = 0.26)에 의해 정제된다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.0 - 1.7 (다중 시그널, 11H); 2.1 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.72 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 13.96, 21.14, 22.67, 24.53, 25.55, 26.15, 30.04, 34.80, 43.15, 46.64, 47.97, 121.59, 128.72, 138.38, 149.29, 169.39, 171.11. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₉H₂₈NO₃ 318.2064, found 318.2060.

화합물 16.6

2-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(피페리딘-1-일)헥산-1-온(2-(4-(2- hydroxyethoxy ) phenyl )-1-( piperidin -1- yl ) hexan -1- one )

DMF(10mL) 내 16.5(0.50g, 1.8mmol) 에틸렌 카르보네이트(176mg, 2.00mmol) 및 테트라에틸암모늄 브로마이드(20mg, 0.09mmo)의 용액은 180℃의 유조(oil bath) 온도로 16시간 동안 가열되었다. 이 후, 냉수(50mL)가 첨가되었으며, 결과 혼합물은 EtOAc(3 x 20ml)와 함께 추출되었다. 결합 유기층은 진공 속에서 물로 세척, 건조(MgSO₄) 및 농축되었다. 원료 생성물은 표제 화합물을 무색 오일(200mg, 34%)로써 획득하기 위해 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 내 10% MeOH, Rf = 0.4)로써 정제되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.05 (m, 1H); 1.17 (m, 1H); 1.2 -1.6 (다중 시그널, 8H); 1.7 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.39 (t, J = 6 Hz, 1H (OH)); 3.35 (m, 3H); 3.62 (t, J = 7 Hz, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.92 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ?13.96, 22.64, 24.50, 25.51, 26.09, 29.96, 34.70, 43.10, 46.58, 47.70, 61.36, 69.10, 114.59, 128.78, 133.38, 157.28, 171.55. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₉H₃₀NO₃ 320.2220, found 320.2205.

화합물 16.8

2-(4-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)헥산-2-일)페녹시)에틸 아세테이트(2-(4-(1-oxo-1-(piperidin-1-yl)hexan-2-yl)phenoxy)ethyl acetate )

건조 CH₂Cl₂(20 mL) 상의 16.6(100mg, 0.31mmol) 및 DMAP(85mg, 0.34mmol)의 냉각(0℃)된 교반 용액으로 염화 아세틸(50㎕, 0.34mmol)이 첨가되었다. 결과 반응 혼합물은 환류로 16시간 동안 교반되었으며, 이 때 tlc(50% EtOAc/헥산)에 의한 분석은 출원 원료의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물은 HCL(0.1M) 및 물로 세척되었으며, 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었다. 표제 화학물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산, Rf = 0.4) 후 무색 오일(110 mg, >95% 수율)로써 획득되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.05 1.60 (다중 시그널, 10H); 1.7 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.10 (s, 3H); 3.35-3.45 (m, 3H); 3.6-3.7 (m, 2H); 4.15 (app t, J = 5 Hz, 2H); 4.40 (app t, J = 5 Hz, 2H); 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ?13.99, 20.89, 22.69, 24.55, 25.56, 26.15, 30.11, 34.77, 43.11, 46.61, 47.74, 62.86, 65.88, 114.68, 128.85, 133.61, 157.13, 171.00, 171.55. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₂₁H₃₂NO₄ 362.2326, found 362.2320.

화합물 16.7

메틸 2-(4-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)헥산-2-일)페녹시)아세테이트(Methyl 2-(4-(1- oxo -1-( piperidin -1- yl ) hexan -2- yl ) phenoxy ) acetate )

건조 아세토니트릴(20mL) 상의 16.5(300mg, 1.15mmol) 및 K₂CO₃(400 mg, 2.87 mmol)의 교반된 용액으로 메틸브로모아세테이트(0.18g, 1.2mmol)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 환류로 16시간 동안 교반되었으며, 이때 tlc(CH₂Cl₂ 내 5% MeOH)에 의한 분석은 아무런 출발 물질도 남아있지 않다는 것을 나타냈다. 아세토니트릴은 진공 속에서 제거되었으며, 잔류물은 EtOAc로 놓여졌으며, 물로 세척되었다. 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었으며, 표제 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 내 5% MeOH, Rf = 0.7)에 의한 정제 후 무색 오일(300mg, 72%)로써 획득되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.05 - 1.60 (다중 시그널, 10H); 1.7 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.42 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 4.61 (s, 2H); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ?14.02, 22.72, 24.59, 25.60, 26.18, 30.06, 34.78, 43.15, 46.65, 47.73, 52.26, 65.45, 114.80, 128.94, 134.29, 156.51, 169.44, 171.48. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₂₀H₃₀NO₄ 348.2169, found 348.2157.

화합물 16.9

2-(4-(1-옥소-1-(피리딘-1-일)헥산-2-일)페녹시)아세트산(2-(4-(1- oxo -1-(piperidin-1-yl)hexan-2-yl)phenoxy)acetic acid )

분말화된 LiOH(72mg, 3.0mmol)은 THF(10mL) 내 16.7(100mg, 0.30mmol)으로 첨가되었으며, 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반되었다. 이 후, 반응 혼합물은 HCL(0.1M)로 산성화되었으며, EtOAc(3 x 20mL)로 세척되었다. 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었다. 표제 화합물은 플래시 컬럼 크로마토그래피( CH₂Cl₂ 내 MeOH, Rf = 0.5)에 의한 정제 후 무색 오일(59mg, 60%)로써 획득되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.05 - 1.60 (다중 시그널, 10H); 1.68 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.42 (m, 1H), 3.66 (m, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 13.96, 22.61, 24.41, 25.52, 26.10, 29.92, 34.52, 43.49, 46.82, 47.71, 65.10, 114.87, 128.89, 133.87, 156.46, 171.92, 172.03. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₉H₂₈NO₄ 334.2013, found 334.2001.

화합물 16.10

1-(피페리딘-1-일)-2-(4-2-(트리메틸시릴)에톡시)페닐)헥산-1-온(1-( piperidin -1- yl )-2-(4-(2-( trimethylsilyl ) ethoxy ) phenyl ) hexan -1- one )

건조 THF(10mL) 상의 16.5(100mg, 0.36mmol), 트리페닐포스파인(140mg, 0.54mmol) 및 트리메틸시릴에탄올(80㎕, 0.54mmol)의 냉각(0℃)된 용액으로 DIAD(110㎕)이 10분간 첨가되었다. 결과 반응 혼합물은 상온에서 상온되었으며, 추가적으로 16시간으로 교반되었다. 이 후, 용매는 진공 속에서 제거되었으며, 잔류물은 EtOAc에 놓여지며 물로 세척되었다. 유기층은 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었으며 결과 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산, Rf = 0.7)에 의해 전제되어 표제 화합물을 연노랑 오일(40mg, 30%)로써 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.07 (s, 9H); 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.05 (m, 1H); 1.17 (m, 1H); 1.2 -1.6 (다중 시그널, 10H; app t, J = 6 Hz, 2H); 1.7 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.25-3.35 (m, 3H); 3.62 (t, J = 7 Hz, 1H); 3.65 (m, 1H); 4.03 (app t, J = 6 Hz, 2H); 4.05 (m, 1H); 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ?-1.33, 14.01, 17.75, 22.71, 24.58, 25.57, 26.11, 30.03, 34.77, 43.11, 46.60, 47.80, 65.31, 114.59, 128.70, 132.75, 157.59, 171.67. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₂₂H₃₈NO₂ 376.2672, found 376.2666.

4-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일) 헥산 -2-일) 벤즈알데히드 (4-(1- oxo -1-( piperidin -1- yl ) hexan -2- yl ) benzaldehyde )

DMOS(0.20mL, 2.8mmol)은 건조 CH₂Cl₂(5 mL) 상의 염화 옥사로일(oxaloyl chloride)(122㎕, 1.42 mmol)의 냉각(-78℃)된 교반 용액으로 첨가되었다. 5분 후, 16.2(300mg, 1.29mmol)이 첨가되었으며, 교반은 15분 동안 계속되었고, 이 후 트리에틸아민(0.90mL, 6.5mmol)이 한방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 HCL(0.1M)로 세척되었으며, 유기층은 물로써 추가적으로 추출되었으며, 진공 속에서 건조(MgSO₄) 및 농축되었다. 표제 화합물은 무색 오일(222mg, 59%)로써 획득되었으며, 전제는 필요치 않았다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.05 (m, 1H); 1.15 (m, 1H); 1.2-1.6 (다중 시그널, 8H); 1.7 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 3.29 (m, 2H); 3.36 (m, 1H), 3.61 (m, 1H); 3.71 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ?13.97, 22.67, 24.49, 25.55, 26.21, 30.05, 34.64, 43.33, 46.69, 48.88, 128.57, 130.21, 135.08, 148.03, 170.36, 191.91. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₈H₂₆NO₂ 288.1958, found 288.1963.

화합물 17.9

4-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)헥산-2-일)벤조산(4-(1- oxo -1-( piperidin -1-yl)hexan-2-yl)benzoic acid )

옥손(oxone)(257mg, 0.42mmol)은 DMF(5mL) 상의 4-(1-옥소-1-(피페리딘-1-일)헥산-2-일)벤드알데히드(100mg, 0.35mmol)의 교반된 용액 에 첨가되었으며, 결과 혼합물은 상온에서 15시간 교반되었다. DMF은 진공 속에서 제거되었으며, 결과 잔류물은 바람직한 화합물을 연노랑 고체(68mg, 64%)로써 제공하기 위하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산, Rf = 0.4)에 의해 정제되었다. MP = 142℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.05 (m, 1H); 1.15 (m, 1H); 1.2-1.6 (다중 시그널, 8H); 1.71 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 3.33-3.43 (m, 3H); 3.69 (m, 1H); 3.77 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d ?13.98, 22.68, 24.50, 25.55, 26.16, 30.04, 34.60, 43.32, 46.68, 48.82, 128.04, 130.50, 153.75, 170.59. HRMS (ESI + 1 ion) m/z calcd for C₁₈H₂₆NO₃ 304.1907, found 304.1917.

잔류 화합물들은 상응하는 상기 주어진 방법들과 바람직한 출발 물질들의 변이에 의해 제조되었다.

실시예 파트 2 - 고분자 시스템

몇몇의 고분자들은 합성되었으며, 여기서 고분자는 오염 방지 화합물 16.5에 상응하는 펜던트기를 포함한다.

구체적으로, 화합물 16.5는 모노머 16.11의 사용을 통해서 아크릴레이트계 고분자로 함유된다.

고분자는 액상 환경 내에서 화합물 16.5를 일관된 방식으로 방출(활성)하는 이들의 능력에 대하여 평가되었다. 특히, 고분자 물질들의 오염방지 효율성은 실험실 및 필드 아사이(field assays)에서 오염방지 성능 및 독성을 알아내기 위하여 연구되었다.

고분자의 합성

동일한 고분자들은 해양 피막에서 본 발명의 잠재적 적용을 묘사하기 위하여 구체예로써 디자인 및 합성되었다. 그러나 이러한 구체예들로부터 제한이 도출되면 안된다.

화합물 16.5를 방출가능 작용 유닛(releaable functional unit)으로써 포함하는 고분자들은 적당한 친수성(물 내 수화를 보장하기 위히)을 갖도록 디자인되었으며, 시판되는 해양 페이트에 적합한 강도, 용해성 및 상호성을 보유한다. 이러한 요구들을 성취하기 위해, 고분자의 Tg는 바람직하게는 상온보다 높으며, 분자량은 대략 10KDalton을 목표로 한다.

이러한 고분자들은 AIBN, ABCN 또는 과산화 벤조일을 개시제로써 사용하는 유리 라디칼(free radical) 조건 하에서 비닐-포함 화합물 16.11과 적합한 비닐 모노머의 중합에 의하여 합성된다.

고분자 A

P(16.11- co - MMA - co - HEA )

화합물 16.11과 메틸 메타크릴레이트(MMA) 및 히트록시에틸 아크릴레이트(HEA)의 공중합체는 기능성 고분자를 획득하기 위하여 디자인되었다. 즉, 16.11, 메틸 메타크릴레이트(MMA) 및 (HEA)는 표준 유리 라디칼 조건 하에서 혼합 및 중합되었다.

고분자 A

질량비는 MMA가 고분자의 백본(backbone)의 대부분을 형성하여 역학적 강도를 전하며 상온보다 높은 Tg를 보장하는 반면, HEA는 고분자의 친수성을 향상시킬 수 있는 수소 결합 능력을 제공하도록 디자인된다.

기능성 모노머(16.11)(고점도 오일-유사 노랑 액체)은 3ml의 DMF 상에서 2.0g의 MMA, 1.0g의 2-히드록시에틸 아크릴레이트(HEA) 및 40mg의 ABCN과 혼합된다. 혼합물은 10분간 질소를 제거함으로써 가스를 제거하였으며 그 후 70℃의 유조에 16시간 동안 놓여졌다. 이 후, 반응 혼합물은 50mL의 에테르에 부어졌다. 침전물은 여과(filteration)를 통해 수집되었으며, 표제 화합물을 무색 고체(2.5g, 74%)로써 제공하기 위해 상온에서 진공 하에 건조되었다.

IR 분광학에 의한 고분자 물질의 분석은 ~1730cm^-1에서의 예상 에스테르 C=O 신축(stretching) 흡광도 및 1621cm^-1에서 감지된 중요 흡광도를 나타냈다. 이러한 낮은 주파수 C=O 진동은 삼차 아미드의 특성이며, 따라서 상기 밴드는 중합된 16.11의 피페리딘 아미드 결합의 밴드이다.

고분자 B

P(16.11- co - MMA - co - VP )

고분자 B는 고분자 A와 유사한 디자인이지만, 비닐 피롤리디논(vinyl pyrrolidinone)(VP)는 고분자의 친수성을 증가시키기 위하여 HEA 대신 사용되었다. 고분자 B는 고분자 A에서 명시된 바와 같이 동일한 모노머 비율을 사용하는 유리 라디칼 조건 하에서 합성된다. 고분자 B의 구조는 하기 보여진다.

고분자 B

0.5g의 기능성 모노머는 3ml의 DMF 상에서 2.0g의 MMA, 1.0g의 비닐 피롤리돈(VP) 및 40mg의 ABCN과 혼합되며, 혼합물은 10분간 질소를 제거함으로써 가스를 제거하였다. 그 후 생성물은 투명한 용액을 형성하기 위해 5ml의 DCM이 첨가되었다. 용액은 교반되며 헥산으로 부어졌다. 정제 생성물은 하얀 침전물로써 수집되었다. 순수 생성물은 표제 화합물을 무색 고체(1.9g, 54%)로써 제공하기 위하여, 수집되어 상온에서의 공기에서 건조되었다.

IR 분광학에 의한 고분자의 분석은 ~1724cm^-1에서의 예상 에스테르 카르보닐 신축(stretching) 흡광도 및 1640cm^-1에서 사전에 배정된 피페리딘 아미드 카르보닐 진동을 나타냈다. 이러한 낮은 주파수 C=O 진동은 삼차 아미드의 특성이며, 따라서 상기 밴드는 중합된 16.11의 피페리딘 아미드 결합의 밴드이다. VP의 함유는 g-락탐의 존재와 일정하게, ~1660cm^-1에서 나타나는 명백한 흡광도와 함께IR 분광학에 의해 나타난다.

GPC는 5300Dalton의 MW를 나타내었다. 마지막으로, 고분자의 용해성 특성은 ¹H NMR 분광학에 의한 추가적인 분석을 허용한다. 6.9 내지 7.2ppm에서의 시그널은 16.11 유닛의 페닐 성분에 배정된 반면, 4.0 내지 4.3 ppm의 넓은 피크는 피롤리디논 유닛의 N-원자에 인접한 고리 메틸렌에 배정되었다. 3.5 내지 3.5ppm의 크고 넓은 시그널들은 MMA 유닛의 메틸 에스테르에 배정되었다(Brar and Kumar, 2002). 0.9ppm 내지 2.5ppm에서의 시그널은 고분자 백본의 메틸렌 및 메틴기 및 16.11의 측쇄의 메틸렌 및 메틸기 때문이다.

고분자 C

P( TBA - co - MMA - co - VP )

표준 공중합체(고분자C) 또한 합성되었으며, 여기서 16.11은 t-부틸 아크릴레이트(TBA)에 의해 대체되었다. 이러한 고분자는 배경 독성 또는 항정착성 활성(anti-settlement activity)이 공중합체 자신의 작용으로 존재하는 지를 확인하기 위하여 합성된다.

고분자 C

유리 라디칼 중합은 고분자 A 및 B와 동일한 질량비를 사용하여 수행되었다.

0.6g의 테트-부틸 아크릴레이트는 3ml의 DMF 상에서 2.0g의 MMA, 1.0g의 비닐 피롤리돈(VP) 및 40mg의 ABCN과 혼합되었으며, 혼합물은 10분간 질소로 탈가스하였다. 그 후 생성물은 70℃의 유조에 16시간 동안 놓여졌다. 그 후 생성물은 투명한 용액을 형성하기 위하여 5ml의 DCM이 첨가되었다. 용액은 헥산에 교반되며 부어졌다. 정제 생성물은 하얀 침전물로써 수집되었다. 순수 생성물은 바람직한 화합물을 무색 고체(3.2g, 89%)로써 제공하기 위하여, 상온에서의 공기 하에서 수집 및 건조되었다.

IR 분광학에 의한 고분자의 분석은 ~1728cm^-1및 1664cm^-1에서 중요 진동성 모드 에스테르(key vibrational modes ester) 및 락탐 카르보닐기를 나타내었다. GPC는 67000 Dalton의 바람직한 MW가 획득되었음을 나타냈으며, 이는 고부자 B로부터 획득된 것에 비하여 더욱 높다.

고분자의 ¹H NMR 분석은 고분자 내 t-부틸 성물의 존재를 확인하며, 1.4ppm에서 나타난다.

실시예 파트 3 - 화합물의 생물학적 조사

방법론

생물학적 아사이는 바나클의 유충에 수행되었다. 바나클은 해양 오염 공동체의 지배적 및 완강한 멤버이며, 흔히 덜 저항적인 유기체들의 기질로써 행한다. 따라서, 역사적으로, 이들은 오염방지 연구의 모델 유기체로써 사용되었다. 시험 화합물에 대한 유충의 생물학적 반응을 정의하기 위하여, 두 바이오아사이(bioassay)가 수행되었다: 정착(정착 단계 시프리드(바나클)(settlement stage cyprids)을 사용) 및 독성(노플리우스(nauplii) 사용). 과정은 분야에서 표준인 방법을 따르며, 이는 Rittschof 등(1992)에 의해 처음 명시되었다.

바이오아사이의 모액 제조

각가의 화합물의 모액은 50mg/ml로 제조되었다. 순수 화합물은 DMSo 내에 희석되었으며 초음파 처리되었다. 모액은 -20℃에서 4ml의 엠버 스크류 캡 물약병(amber screw cap vial)에 사용될 때까지 보관된다. 바이오아사이에 있어서, 소량의 모액은 1㎛ 여과 해수에 희석(유리 신틸레이션 약병(glass scintillation vial 내에서))되었다. 용액은 그 후 10분간 초음파 처리되었다. 바람직한 농도 범위를 획득하기 위하여, 시험 용액의 일련의 희석들이 제조되었다. 컨트롤로써, 해수 내 동일한 양의 DMSO를 갖는 일련의 희석들이 사용되었다.

독성 아사이( toxicity assay )

독성 아사이는 바나클의 2 단계 노플리우스들 유생을 사용한다(Amphibalanus amphitrite (previously Balanus amphitrite: Pitombo, 2004)). 아사이 과정은 Rittschof 등(1992)으로부터 변형되었다. 성충 A. amphitrite들은 싱가폴의 크란지 맹그로브 주의의 내조수(inter-tidal) 지역에서 수집되었다. 유충 배양은 Rittschof 등(1984)에 기반을 두었다. 수집 후, 노플리우스들은 컨테이너의 한편에는 광섬유 광원(fiber optic light source)를 위치함에 의한 바이오아사이 및 노플리우스들의 결과 밀운으로부터의 피펫팅(pipetting)의 사용에 집중된다.

각각의 화합물의 LD₅₀ 값을 결정하기 위하여, 화합물은 0 내지 50 ㎍/ml 범위의 농도에서 시험되었다. 각각의 아사이에서, 각각의 농도에서의 각각의 화합물은 하나의 배치(batch)의 노우필리우스들 마다 3회씩 시험하였다. 전체 아사이는 두번 수행되었으며, 두개의 다른 배치의 노우필리우스들을 사용하였다. 두개의 컨트롤들이 각가의 아사이와 같이 수행된다(3회분에서): 오직 여과된 해수, 및 1 ㎍/ml(DMSo가 시험 화합물의 용제로써 사용되었기 때문에, 본 농도는 최소 시험 화합물 농도 내의 DMSO의 농도와 동일).

아사이에서, 대락 20 노플리우스(50ml의 여과된 해수 내에)들이 2ml 유리 약병 냉의 1ml 시험 용액 또는 컨트롤에 첨가되었다(La Pha Pack? PN 11-14-0544). 아사이들은 25 내지 27℃에서 22 내지 24시간 동안 수행된다. 이 후, 생존 및 사망 노플리우스들은 보고로브 트레이(Bogorov tray)를 사용하여 세어졌다. 사망해가는 노플리우스들은 사망된 것을 세어졌다. 모든 아사이의 데이터들은 결합되어, LD₅₀이 프로빗 분석(Libermann, 1983)을 사용하여 계산(가능할 시)되었다. LD₅₀이 프로빗 분석으로 계산되지 못할 때, 값들은 플롯된 데이터들을 사용하여 추정되었다.

정착 아사이

정착 아사이(바나클 시프리드 사용)는 Rittschof 등(1992)에 명시된 방법론에 기반을 두었다. 노플리우스들은 상기 명시된 되로 배양되었으며, 그 후 테트라셀리스 수에시카(tetraselmis suecica) 및 케토세로스 무엘레리(chaetoceros muelleri)의 1:1 v/v의 조류 혼합물(대략 ml 당 5 x 105 세포 밀도) 상에서 25℃로 사육되었다. 이러한 조건 하에서, 노플리우스들은 일반적으로 5일 내에 시프리드로 변태한다. 시프리드들은 4℃에서 2일 간 숙성되었다. 숙성 후 여과된 해수 컨트롤에서 정착은 일반적으로 45 내지 70%이다.

정착 아사이는 7ml 중립 유리 약병(Samco?T103/V1; 34 x 23 mm 직경)에서 수행되엇다. 아사이에 있어서, 각각의 용액은 바람직한 최종 농축의 2배로 제조되었다 본 용액의 0.5ml는 약병으로 옮겨졌다. 각각의 약병으로, 시프리드는 20 내지 40 숙성 시프리드를 포함하는 0.5ml의 여과된 해수를 옮기면서 첨가되었다. 독성 아사이와 같이, 각각의 농도의 각각의 화합물은 하나의 배치로붙터의 시프리드로 3회 수행되었으며, 두 컨트롤(여과된 해수 및 DMSO)가 각각의 아사이와 같이 수행되었고, 전체 아사이는 두개의 다른 시프리드의 배치를 사용하여 두번 수행되었다.

아사이는 24시간 동안 수행되었으며, 이 후 정착 시프리드의 수, 유동성(비정착) 시프리드의 수 및 사망 시프리드의 수가 각각의 약병당 세어졌다. 변태된 및 정착은 하였으나 변태를 하지 못한 미성숙 바나클과 시프리드 모두 "정착"으로써 세어졌다. 데이터는 백분율 정착으로써 표현되었다. 모든 아사이의 데이터들은 결합되어, 프로빗 분석(Libermann, 1983)을 사용하여 ED₅₀(컨트롤에 비하여 정착의 50% 감소를 일으키는 농도)이 계산되었다. ED50이 프로빗 분석을 사용하여 계산되지 못하였을 경우, 값들은 플롯된 데이터를 기반으로 추정되었다.

결과

화합물에 대한 생물학적 활성은 표 1 및 2에 표기되었다. 테이터들은 유충의 배치로의 아사이 및 각각의 배치당 각가의 화합물의 3회분의 것이다. LD₅₀ 또는 ED₅₀이 프로빗 분석을 사용하여 계산되지 못하였을 경우, 값들은 플롯된 데이터로부터 추정되어었다. 높은 LD₅₀ 값(낮은 독성)을 갖지만, 낮은 ED50(높은 효능)을 갖는 화합물들은 오염 방지 목적으로써 가장 바람직하다. 다수의 시험된 화합물들이 종래 확인된 비기능성 화합물(non-functional compounds)(12.1 및 12.2; PCT/SG2009/000175)보다 동일 또는 높은 치료 계수를 보인다.

화합물	LD₅₀ (㎍/ml)	ED₅₀ (㎍/ml)	TR (LD₅₀/ED₅₀)
12.1 (참조)	9.11	1.50	6.07
12.2 (참조)	9.83	2.00	4.92
15.1	22.95	0.19	120.79
15.2	>25	1.46	>17.12
15.3	3.67	2.85	1.29
15.4	8.22	3.29	2.5
15.5	8.66	2.16	4.01
15.6	33.21	9.12	3.64
15.7	>25	1.75	14.29
16.1	> 50	4.11	>12.17
16.2	> 50	13.4	>3.73
16.3	> 50	6.35	>7.87
16.4	27.2	0.23	118.26
16.5	17.15	0.19	90.26
16.6	>50	9.25	>5.41
16.7	24.58	26.88	0.91
16.8	>50	29.05	1.72
16.9	>50	>50	NA
16.10	>50	3.49	>14.33
16.11	6.57	1.53	4.29

생물학적 활성. ED₅₀ 값들은 비정착(바나클 시프리드로 시험); LD₅₀ 값은 독성(바나클 노우플리스들로 시험).

화합물	LD₅₀ (㎍/ml)	ED₅₀ (㎍/ml)	TR (LD₅₀/ED₅₀)
17.1	9.27	2.37	10.71
17.2	>50	8.69	>50
17.3	18.61	2.85	11.82
17.4	14.62	0.65	12.21
17.5	25.14	3.44	22.73
17.6	9.82	2.14	10.44
17.7	>50	34.12	>50
17.8	12.46	4.29	12.45
17.9	>50	>50	>50

생물학적 활성. ED₅₀ 값은 비정착(바나클 시프리드로 시험); LD₅₀ 값은 독성(바나클 노우플리스들로 시험).

생물학적 스크리닝(screening)은 따라서 기능화된 분자들이 바람직한 생물학적 활성을 보유 또는 향상시킨다는 것을 나타낸다(바나클 시프리드 정착에 대한 높은 효능을 갖지만 낮은 독성).

높은 LD₅₀ 값(낮은 독성)을 갖지만 낮은 ED₅₀(높은 효능)을 갖는화합물은 오염 방지 목적으로써 가장 바람직하다. 모든 화합물은 1 이상의 치료 계수를 낳았다.

상기 결과는 이러한 새로운 소형 유기체 분자들이 친환경적 오염방지 첨가제로써 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 이러한 분자들은 방향족환 상에 치환체 및 치환 패턴의 차이를 가짐에도 불구하고, 효과적인 반-정착 활성을 보유한다. 그에 따라, 다수의 화합물들은 비치환 모구조(parent structure)에 비교할만한, 또는 더 나은 생물활성을 보인다. 이러한 새로운 분자들은 오염방지 화합물을 해양 피복 시스템에 속박 또는 묶어두는데 사용되는 기능성을 지지할 수 있다는 면에서 모구조에 비하여 향상되었다.

화합물은 존재하는 아크릴레이트 페이트에 혼합될 수 있으며, 따라서 현족 피복 옵션에 실용적인 대안이다. 나아가, 이들의 간편한 구조 때문에, 화합물들은 해양 환경 내 박테리아의 이용을 통한 분해에 매력적인 후보이며, 향후 축적되어 건강을 위협할 가능성이 덜 존재한다. 추가적으로, Diuron 및 Sea-Nine?과 같은 존재하는 유기 살생물제가 생체 내 축적되며 해양 환경에 해로운 영향을 일으킴으로 봐서, 본 발명의 화합물은 종래 금속계 첨가제의 귀중한 대안을 대표한다.

실시예 4 - 고분자 시스템

방출 연구

실험실 아사이를 위한 멀티웰 ( multiwell ) 플레이트의 제조

두 배치의 폴리스티렌 4 x 6 멀티웰 플레이트(웰의 베이스 2cm²)는 실험실 아사이를 위하여 제조되었다. 고분자의 모액은 1.0 ml의 에탄놀 상에 50mg의 P(MMA-co-16.11-co-VP)를 희석함으로써 제조되었다. 플레이트들은 바람직한 양의 모액(10 ㎕, 20 ㎕, 30 ㎕, 40 ㎕, 50 ㎕ 및 70 ㎕)으로 피복되었으며 27℃로 6시간 동안 공기 하에 놓여졌다. 그 후 탈염수가 웰들에 첨가되었다. 24시간 후, 물들은 탈염수들은 웰들로부터 완전히 제거되어 추가적인 분석을 위해 보관되었다. 폴리스티렌 플레이트들은 그 후, 건조공기의 스트림 하에서 건조되었다. 그 동안, 컨트롤 표본들은 수침(water soaking)을 제외한 상태로 동일한 방법으로 제조되었다.

정착 아사이

피막들은 바나클 시프리드 정착 아사이를 사용하여 오염 방지 효과에 대해 시험되었다. 시프리드는 상기 명시한 바대로 배양되었다. 5일 후, 시프리드들이 획득되었으며, 이들은 정착 실험 이전에 4℃에서 2일간 숙성되었다. 실험에서 있어서, 시프리드들은 20 내지 40 숙성 시프리드를 포함하는 1ml 여과된 해수를 각각의 웰로 옮기면서 첨가되었다. 멀티웰 플레이트들은 24시간 동안 첨가되었으며, 이 후 정착된 시프리드, 유동(비정착) 시프리드 및 사망한 시프리드의 수들이 각각의 웰에서 세어졌다.

아사이의 결과는 도 1에서 나타내었다. 모든 처리에서, 시프리드 치사율은 10% 이하이다. 컨트롤 피막인 P(MMA-co-tBA-co-VP) 상으로의 정착은 미피복 스티렌과 유사하다. P(MMA-co-16.11-co-VP)로 피복된 웰들은 시프리드 정착에서 감소를 보이며, >40㎕ 처리에서는 정착이 관찰되지 않는다.

HPLC 에 의한 수량화

24시간 동안의 침지 후 획득된 용액의 부분 표본은 내부 표준의 알려진 부피와 혼합되여 HPLC 시스템으로 직접 주입된었으며, 226nm에서 관찰되었다. 침지 후 획득된 용액 내로 방출된 16.5의 양은 계산된 방출율과 함께 표3에 나타내었다. 각각의 경우, 방출된 16.5의 양은 아주 작은 범위(0.15 내지 0.45㎍) 내에 떨어지며, 이는 양과는 관계없이, 각각의 경우 액상 환경에 노출된 유사한 표면을 나타낸다.

P( MMA - co -16.11- co - VP ) 모액의 부피	P( MMA - co -16.11- co - VP )의 질량	방출된 16.5 (㎍)	방출율 (㎍ cm ² day ^-1)
10 ㎕	500 ㎍	0.247	0.124
20 ㎕	1000 ㎍	0.136	0.0677
30 ㎕	1500 ㎍	0.212	0.106
40 ㎕	2000 ㎍	0.400	0.200
50 ㎕	2500 ㎍	0.242	0.121
70 ㎕	3500 ㎍	0.430	0.215

24시간 후 피복 웰로부터 방출된 16.5의 방출된 질량 및 계산된 방출율.

도 1은 피복 웰 내에서의 바나클의 평균 정착 백분율을 나타낸다. P(MMA-co-tBA-co-VP)는 컨트롤 피막으로써 적용되었다. 본 피막으로의 정착은 비피복 폴리스티렌으로와 유사하다. P(MMA-co-16.11-co-VP) 양의 증가는 바나클 정착의 감소를 초래하였으며, >40㎕ 시험 처리에서는 정착이 없었다. 모든 처리에서, 시프리드 치사율을 10% 이하였다.

고분자로부터의 활성 화합물 16.5의 성공적인 방출 후, 분석은 용액 내로 방출하기 위한 고분자로부터의 화합물 16.11의 가수분해로 수행되었다.

실험실 분석을 위한 피복 약병의 제조

12nm의 내부 직경을 갖는 유리 약병의 내부 베이스는 거친 사포가 놓여졌으며, 그 후 존재하는 공중합체의 양은 각각 P(MMA-co-16.11-co-VP)의 500㎍ 내지 2500㎍이고 1.13cm²의 표면을 덮도록 에탄온 상의 P(MMA-co-16.11-co-VP)의 모액이 주입되었다. 약병들은 각각의 웰들로 2mL의 탈염수가 첨가되지 이전에, 하룻밤 동안 경화되었다. 24시간 후, 탈수염은 제거되었으며, 2mL의 새로운 탈수염으로 태체되었다. 과정은 추가적인 24시간 후 반복되었으며, 그 후 추가적인 48시간 후 또한번 반복되어, 1, 2 및 4일의 타임코스(time course)를 갖게 되었다. 수집된 용액의 부분 표본은 내부 표준(페놀)에 반대로 수행되었으며, 226nm에서 반응율(response rate)이 관찰되었다. 특정 시점에서 방출된 16.5의 결과 질량은 표4에서 나타내었다.

각각의 경우, 물에서의 16.5의 존재는 분석 HPLC-ESI에 의한 부분 표본의 분석에 의하여 확인되었다.

P( MMA - co -16.11- co - VP ) 피막의 질량	방출된 16.5의 질량 (㎍)
P( MMA - co -16.11- co - VP ) 피막의 질량	1 일	2 일	3 - 4 일	5 - 7 일
500 ㎍	0.482	0.0064	0.046	0.0054
	0.572	0.0022	0.039	0.0086
	0.534	0.0018	0.083	0.0096
2500 ㎍	0.067	0.0042	0.0031	0.0263
	0.034	0.0051	0.0013	0.0233
	0.050	0.0091	0.0053	0.0350

24 시간 후 고분자 피복 약병으로부터 방출된 16.5의 질량

첫 4일 간의 평균 방출율은 표5에 나타내었다. 1일의 500㎍ 및 2500㎍ 피복 약병 간의 방출율의 두드러진 차이(각각 0.468 ㎍ cm² day^-1 및 0.045 ㎍ cm² day^-1)는 방출 연구 시초에서 피복의 서로 다른 표면 거칠기를 반향한다. 1일 후 방출율이 모여드는 것을 볼 수 있으며, 본 수준의 방출은 그 후 6일 간 유사한 레벨로 유지된다.

Mass of P( MMA - co -16.11- co - VP ) 피막의 질량	16.5의 평균 방출율 ( ㎍ cm ^-2 day ^-1 )
	1 일	2 일	4 일	7 일
500 ㎍	0.482	0.0031	0.0089	0.0049
2500 ㎍	0.0448	0.0054	0.0031	0.0083

시간에 대한 P(MMA-co-16.11-co-VP) 피복 약병으로부터의 16.5의 방출율

참조문헌

다수의 특허 및 논문들은 본 발명 및 본 발명과 관련된 기술을 더욱 완변히 명시 및 개시하기 위하여 상기 인용되었다. 이러한 참조문헌들의 인용문은 하기 제공되었다. 각각의 이러한 참조문헌들은 각각의 개별적 참조문헌들이 구체적 및 개별적으로 참조되는 것과 같은 정도로, 그 전체로써 본 명세서에 포함되었다.

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Voulvoulis, N. 'Antifouling paint booster biocides: occurrence and partitioning in water and sediments' In: Konstantinou, I. K. (ed). Antifouling Paint Biocides. The Handbook of Environmental Chemistry, 2006, Volume 5, Part O, pp.155-170. Springer-Verlag

Claims

하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염제:

(I)

(상기 식에서, R¹ 및 R² 각각은 독립적으로,
(A) OH, R^S1OH, OR^S2, R ^S1OR^S2, OC(O)H, OC(O)R^S2, R ^S1OC(O)H, R ^S1OC(O)R^S2, C(O)OH, C(O)OR^S2, R ^S1C(O)OH, R ^S1C(O)OR^S2, OR ^S1OH, OR ^S1OR^S2, OR ^S1OC(O)H, OR ^S1OC(O)R^S2, OR ^S1C(O)OH 및 OR^S1C(O)OR^S2 중 적어도 하나로 치환되는 아릴,
(존재하는 경우, 각 R^s1은 독립적이고, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬렌이고,
존재하는 경우, 각 R^s2는 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알킬렌 및 C₁ 내지 C₅ 시릴-C₁ 내지 C₅ 알킬렌에서 독립적으로 선택됨);
(B) R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 (A)라는 조건 하에, 선택적으로 치환된 C₃ 내지 C₁₂ 알킬;에서 독립적으로 선택되고
R³ 및 R⁴ 각각은 독립적이고 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬, 또는 R³ 및 R⁴는 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 10-멤버의 헤테로사이클을 형성함).
제 1항에 있어서,
(i) R³ 및 R⁴:은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 선택적으로 치환된 6-멤버 헤테로싸이클을 형성:

(상기 식에서, R⁵ 및 R⁶는 히드록실, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬, 선택적으로 치환된 페닐 및 H로부터 독립적으로 선택됨); 또는
(ii)각각의 R³ 및 R⁴는 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬로부터 독립적으로 선택;되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제.
제 2항에 있어서,
옵션 (i)에 대해 각각의 R⁵ 및 R⁶은 H; 및 옵션 (ii)에 대해 각각의 R³ 및 R⁴는 Me인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제.
제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 (B)이며 R²는

(상기 식에서, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5 중 적어도 하나는 H 또는 R^S2이 아닌 조건 하에, 각각의 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5은 독립적으로 OH, R^S1OH, OR^S2, R ^S1OR^S2, OC(O)H, OC(O)R^S2, R ^S1OC(O)H, R ^S1OC(O)R^S2, C(O)OH, C(O)OR^S2, R ^S1C(O)OH, R ^S1C(O)OR^S2, OR ^S1OH, OR ^S1OR^S2, OR ^S1OC(O)H, OR ^S1OC(O)R^S2, OR ^S1C(O)OH, OR ^S1C(O)OR^S2, H 및 R^S2으로부터 선택됨);
(존재하는 경우, 각 R^s1은 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬렌이고; 및
존재하는 경우, 각 R^S2은 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐 및 C₁ 내지 C₅ 알킬시릴-C₁ 내지 C₅ 알킬렌으로부터 독립적으로 선택됨);인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 C₄ 알킬 또는 C₆ 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식(III) 또는 화학식(IV)의 화합물인 화합물:

.

(상기 식에서, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5 중 적어도 하나는 H 또는 R^S2이 아닌 조건 하에, 각각의 R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5 은 OH, R^S1OH, OR^S2, R ^S1OR^S2, OC(O)H, OC(O)R^S2, R ^S1OC(O)H, R ^S1OC(O)R^S2, C(O)OH, C(O)OR^S2, R ^S1C(O)OH, R ^S1C(O)OR^S2 , OR ^S1OH, OR ^S1OR^S2, OR ^S1OC(O)H, OR ^S1OC(O)R^S2, OR ^S1C(O)OH, OR ^S1C(O)OR^S2, H 및 R^S2으로부터 독립적으로 선택됨);
(존재하는 경우, 각각의 R^S1은 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬렌이며;
각각의 R^S2는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐 및 C₁ 내지 C₅ 알킬실-C₁ 내지 C₅ 알킬렌으로부터 독립적으로 선택됨);되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
존재할 시, 각각의 R^s1은 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬렌이며, 존재할 시 각각의 R^s2는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₃ 알킬, C₂ 내지 C₃ 알케닐 및 C₁ 내지 C₃ 알킬시릴-C₁ 내지 C₃ 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 (B)이며 R²는,

(상기식에서, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5은 독립적으로 OH, OMe, C(O)OH, CH₂OH, CH₂OAc, OC(O)CH₃, OCH₂C(O)OH, OCH₂C(O)OCH₃, OCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OC(O)CH₃, OCH₂CH₂Si(Me)₃, OC(O)CH=CH₂ 및 H으로부터 선택되고, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5 중 적어도 하나는 H가 아닌 조건을 가짐);인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제.
제 8항에 있어서,
R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5 중 적어도 둘은 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제.
제 8항에 있어서,
R^A1, R^A2, R^A3, R^A4 및 R^A5 중 적어도 셋이 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제.
제 1항에 있어서,
상기 화합물은 화합물 15.1, 15.2, 15.3, 15.4, 15.5, 15.6, 15.7, 16.1, 16.2, 16.3, 16.4, 16.5, 16.6, 16.7, 16.8, 16.9, 16.10, 16.11, 17.1, 17.2, 17.3, 17.4, 17.5, 17.6, 17.7, 17.8 및 17.9으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염제.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항을 따른 화합물로부터 형성되는 적어도 하나의 반복 단위를 포함하는 고분자.
제 12항에 있어서,
(메트)아크릴레이트 고분자 및 실리콘 고분자로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고분자.
제 13항에 있어서,
상기 고분자는 (메트)아크릴레이트 고분자이며, 메틸메타크릴레이트(MMA), 히드록시에틸 아크릴레이트(HEA) 및 피롤리디논(pyrrolidinone)(VP) 중 적어도 하나 이상으로부터 유도되는 반복 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자.
제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고분자는 하기 화학식(X)의 펜던트기(pendant group):

(상기 식에서,
R¹은 선택적으로 치환된 C₃ 내지 C₁₂ 알킬;

각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬이거나, 또는 R³ 및 R⁴는 함께, 이들이 결합된 질소를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 12-멤버 헤테로싸이클 형성;

R^AX는 독립적으로, 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 설명된 그 어떠한 R^A1 내지 R^A5의 옵션으로부터 선택;

N은 0 내지 4 범위의 정수;

R^L은 연결군(linker group));를 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자.
제 15항에 있어서,
상기 R^L은 -O-, R^L1O, OR^L2, R ^L1OR^L2, OC(O), OC(O)R^L2, R ^L1OC(O), R ^L1OC(O)R^L2, C(O)O, C(O)OR^L2, R ^L1C(O)O, R ^L1C(O)OR^L2, OR ^L1O, OR ^L1OR^L2, OR ^L1OC(O), OR ^L1OC(O)R^L2, OR ^L1C(O)O 및 OR ^L1C(O)OR^L2으로부터 선택되며,

존재하는 경우, 각각의 R^L1은 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1 내지 C5 알킬렌;
존재하는 경우, 각각의 R^L2는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1 내지 C5 알킬렌;인 것을 특징으로 하는 고분자.
제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 고분자를 포함하는 오염 방지 피복 조성물.
오염의 감소 또는 방지 방법에서 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 고분자 또는 피복 조성물의 사용.
제 18항에 있어서,
오염의 감소 또는 방지 방법은 하나 이상의 박테리아, 균류, 조류 및 원생동물에 의한 생물막 형성을 감소 또는 방지하는 방법인 것을 특징으로 하는 화합물, 고분자 또는 피복 조성물의 사용.