JP2013518877A - 官能化された防汚化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本発明は一般に、以下の一般的α,α−二置換構造:
(式中、RAとRBの一方若しくはその両方はアリールであり、RC及びRDは独立に任意選択で置換されたアルキルを表すか、又は一緒になって環を形成している)
を有する、本明細書で「防汚アミド化合物」と称する1つの部類の化合物に関する。
(式中、
R1及びR2はそれぞれ独立に、
(A)OH、RS1OH、ORS2、RS1ORS2、OC(O)H、OC(O)RS2、RS1OC(O)H、RS1OC(O)RS2、C(O)OH、C(O)ORS2、RS1C(O)OH、RS1C(O)ORS2、ORS1OH、ORS1ORS2、ORS1OC(O)H、ORS1OC(O)RS2、ORS1C(O)OH及びORS1C(O)ORS2の少なくとも1つで置換されたアリールであって、
存在する場合、各RS1が独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンであり、
存在する場合、各RS2が独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル及びC1〜C5シリル−C1〜C5アルキレンから選択されるアリール、
(B)任意選択で置換されたC3〜C12アルキル
から選択され、
但し、R1及びR2の少なくとも1つは(A)であり、
R3及びR4はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであるか、又はR3とR4は一緒になって、それらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された5〜12員複素環を形成している)
を提供する。
(式中、RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5はそれぞれ独立に、OH、RS1OH、ORS2、RS1ORS2、OC(O)H、OC(O)RS2、RS1OC(O)H、RS1OC(O)RS2、C(O)OH、C(O)ORS2、RS1C(O)OH、RS1C(O)ORS2、ORS1OH、ORS1ORS2、ORS1OC(O)H、ORS1OC(O)RS2、ORS1C(O)OH、ORS1C(O)ORS2、H及びRS2から選択され、
存在する場合、各RS1は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンであり、
存在する場合、各RS2は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル及びC1〜C5アルキルシリル−C1〜C5アルキレンから選択され、
但し、RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5の少なくとも1つはHでもなくRS2でもない)
である。
(式中、R5及びR6はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択で置換されたフェニル及びHから選択される)
による、それらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された6員複素環を形成している。R5及びR6はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル及びHから選択されることが好ましい。R5及びR6はHであることが特に好ましい。
(式中、RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5はそれぞれ独立に、OH、RS1OH、ORS2、RS1ORS2、OC(O)H、OC(O)RS2、RS1OC(O)H、RS1OC(O)RS2、C(O)OH、C(O)ORS2、RS1C(O)OH、RS1C(O)ORS2、ORS1OH、ORS1ORS2、ORS1OC(O)H、ORS1OC(O)RS2、ORS1C(O)OH、ORS1C(O)ORS2、H及びRS2から選択され、
存在する場合、各RS1は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンであり、
存在する場合、各RS2は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル及びC1〜C5アルキルシリル−C1〜C5アルキレンから選択され、
但し、RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5の少なくとも1つはHでもなくRS2でもない)
であることが適切である。
本発明は一般に、防汚アミド化合物を例えばペンダント基として含む、本明細書で「防汚ポリマー」と称するポリマーの部類にも関する。
(式中、
R1は任意選択で置換されたC3〜C12アルキルであり、
R3及びR4はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであるか、又はR3とR4は一緒になって、それらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された5〜12員複素環を形成しており、
各RAXは独立に、本明細書で説明するRA1〜RA5のいずれか1つについての選択肢から選択され、
nは0〜4の範囲の整数であり、
RLは連結基である)
によるペンダント基を含む。
存在する場合、各RL1は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンであり、
存在する場合、各RL2は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンである。
(式中、Polはポリマー主鎖であり、R1、R3、R4、RAX、n及びRLはそれぞれ式(X)に関して定義した通りである)
によるポリマーを提供する。
本明細書で用いる「飽和(の)」という用語は、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を全くもたない化合物及び/又は基を指す(pertain)。
別段の指定のない限り、上記に含まれるものは、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和の形態及び保護された形態である。例えば、カルボン酸(−COOH)への言及はそのアニオン(カルボキシレート)形態(−COO−)、その塩又は溶媒和物並びに慣用的な保護形態も含む。同様に、アミノ基への言及はアミノ基のプロトン化形態(−N+HR1R2)、塩又は溶媒和物、例えばアミノ基の塩酸塩並びに慣用的な保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基への言及はそのアニオン形態(−O−)、その塩又は溶媒和物並びに慣用的な保護形態も含む。
活性化合物の対応する塩、例えば環境的に許容される塩を調製、精製及び/又は取り扱うことが好都合である又は望ましい場合がある。
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製及び/又は取り扱うことが好都合である又は望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は本明細書では、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒の錯体を指すという慣用的な意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等を指すことが好都合であり得る。
1つの好ましい実施形態では、本明細書でしばしばRと称される置換基(複数可)は独立に:ハロ;ヒドロキシ;エーテル(例えば、C1〜7アルコキシ);ホルミル;アシル(例えば、C1〜7アルキルアシル、C5〜20アリールアシル);アシルハライド;カルボキシ;エステル;アシルオキシ;アミド;アシルアミド;チオアミド;テトラゾリル;アミノ;ニトロ;ニトロソ;アジド;シアノ;イソシアノ;シアナト;イソシアナト;チオシアノ;イソチオシアノ;スルフヒドリル;チオエーテル(例えば、C1〜7アルキルチオ);スルホン酸;スルホネート;スルホン;スルホニルオキシ;スルフィニルオキシ;スルファミノ;スルホンアミノ;スルフィンアミノ;スルファミル;スルホンアミド;C1〜7アルキル(例えば非置換C1〜7アルキル、C1〜7ハロアルキル、C1〜7ヒドロキシアルキル、C1〜7カルボキシアルキル、C1〜7アミノアルキル、C5〜20アリール−C1〜7アルキルを含む);C3〜20ヘテロシクリル;又はC5〜20アリール(例えばC5〜20カルボアリール、C5〜20ヘテロアリール、C1〜7アルキル−C5〜20アリール及びC5〜20ハロアリールを含む))から選択される。
−F、−Cl、−Br及び−I;
−OH;
−OMe、−OEt、−O(tBu)及び−OCH2Ph;
−SH;
−SMe、−SEt、−S(tBu)及び−SCH2Ph;
−C(=O)H;
−C(=O)Me、−C(=O)Et、−C(=O)(tBu)及び−C(=O)Ph;
−C(=O)OH;
−C(=O)OMe、−C(=O)OEt及び−C(=O)O(tBu);
−C(=O)NH2、−C(=O)NHMe、−C(=O)NMe2及び−C(=O)NHEt;
−NHC(=O)Me、−NHC(=O)Et、−NHC(=O)Ph、スクシンイミジル及びマレイミジル;
−NH2、−NHMe、−NHEt、−NH(iPr)、−NH(nPr)、−NMe2、−NEt2、−N(iPr)2、−N(nPr)2、−N(nBu)2及び−N(tBu)2;
−CN;
−NO2;
−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−tBu;
−CF3、−CHF2、−CH2F、−CCl3、−CBr3、−CH2CH2F、−CH2CHF2及び−CH2CF3;
−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCCl3、−OCBr3、−OCH2CH2F、−OCH2CHF2及び−OCH2CF3;
−CH2OH、−CH2CH2OH及び−CH(OH)CH2OH;
−CH2NH2、−CH2CH2NH2及び−CH2CH2NMe2;並びに
任意選択で置換されたフェニル
から選択される。
−OH;
−OMe、−OEt、−O(tBu)及び−OCH2Ph;
−C(=O)OMe、−C(=O)OEt及び−C(=O)O(tBu);
−C(=O)NH2、−C(=O)NHMe、−C(=O)NMe2及び−C(=O)NHEt;
−NH2、−NHMe、−NHEt、−NH(iPr)、−NH(nPr)、−NMe2、−NEt2、−N(iPr)2、−N(nPr)2、−N(nBu)2及び−N(tBu)2;
−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−tBu;
−CF3、−CHF2、−CH2F、−CCl3、−CBr3、−CH2CH2F、−CH2CHF2及び−CH2CF3;
−CH2OH、−CH2CH2OH及び−CH(OH)CH2OH;並びに
−CH2NH2、−CH2CH2NH2及び−CH2CH2NMe2
から選択される。
本明細書で用いる「汚損(fouling)」という用語は、液媒体、例えば水性媒体に曝露されるか又はそれに浸漬している基材への微生物及び小生物の付着及び増殖、並びに液媒体の容器中での微生物及び/又は小生物の数の増大を指す。
化合物
化合物の合成
本発明の化合物の化学的合成のためのいくつかの方法を本明細書で説明する。本発明の範囲内の他の化合物の合成を容易にするために、これら及び/又は他の周知の方法を公知の方法で改変する及び/又は適合させることができる。
15シリーズの化合物などのアルコキシ化された置換化合物の合成は二段階のプロトコルをもとにしており、ここで、ピペリジンを用いて、市販のフェニル酢酸誘導体に、DCCによる媒介アミドの生成を施す(スキーム1)。続いて得られた2−アリールアセトアミドをアルキル化し、次いで標準的条件下でのLDA及びブロモブタンによる処理へと進む。
ヒドロキシメチル化化合物及びアセチル化類似物の合成を、標準的な保護及びアルキル化プロトコルにしたがって、容易に合成されるアミドからアクセスした(スキーム2)。p−誘導体のアセチル化によって化合物を良好な単離収率で得た。
選択されたアミド誘導体のための合成方法及びデータ
プロトン(1H)及び炭素(13C)NMRスペクトルを、1Hについて400MHzで、13Cについて75.4MHzで稼働させてBruker NMR分光計で記録した。別段の表示のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム(CDCl3)を使用した。化学シフト(d)を、テトラメチルシラン(TMS、0.00ppm)からのパーツパーミリオン(ppm)でのシフトとして記録する。CDCl3で記録したNMRスペクトルを、1Hについて残留クロロホルム一重項(7.26ppm)、13CについてCDCl3三重項(77.00ppm)の中央ピークを基準とした。1H NMR分光分析データを以下の通り報告する:化学シフト(δ)、多重度(s:一重項、d:二重項、t:三重項、q:四重項、qt:五重項、m:多重項、dd:二重項の二重項等、br:幅広)、結合定数(JHz)及び相対積分(プロトン数)。可能な場合、13C分光分析データを化学シフト(δ)及び帰属として記録する。赤外スペクトルをBio−rad Excalibur Series TFS 3000MX FTIRで記録した。サンプルは、NaClプレート上の薄い液膜で実施した。IRスペクトルデータを以下の通り報告する:周波数(υmax cm−1)、強度(vs:非常に強い、s:強い、m:中程度、w:弱い)。高分解能電子衝撃(EI)質量スペクトルをThermo Finnigan MAT XP95質量分析計で記録した。分析用薄層クロマトグラフィー(tlc)を、シリカゲルF254(Merck)をコーティングしたアルミニウム板で実施した。クロマトグラムを254nmの波長(適切な場合)で分析した、及び/又は水の中の過マンガン酸カリウムの酸性溶液(5%H2SO4)を用いて展開させ、次いで加熱した。使用した溶媒はすべてARグレードのものであり、適切な場合、文献の手順により精製した(Armarego、2003年)。
DMF(1.2mL/mmol)中のフェニル酢酸誘導体(1当量)の冷却(0℃)撹拌溶液に、DCC(1.1当量)及びHOBt(1.1当量)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、その時点で無色の重い沈殿物が現れた。ピペリジン(1.1当量)を反応混合物に加え、撹拌をさらに2時間続行し、次いで反応混合物をろ過した。母液をEtOAcに取り、飽和NaHCO3及び水(×3、2.4mL/mmol)で順次洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮して粗製アミドを得た。これを、指定された溶媒系を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
DCM(0.4mL mmol−1)中のメトキシフェニル酢酸の冷却(0℃)撹拌溶液に塩化チオニル(0.4mL mmol−1)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、50℃で2時間加熱し、次いで反応混合物を室温に冷却し、氷に注意深く注加した。有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮して所望の酸クロリドを得た。これをさらに精製することなく使用した。
無水THF(2mL/mmol)中の新たに蒸留されたジイソプロピルアミド(1当量)の冷却(−78℃)撹拌溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1当量)を加えた。得られた反応混合物は淡黄色になり、これを−78℃で10〜15分間撹拌し、次いで所望のアミド(0.95当量)を注意深く加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、その時点でブロモブタン(1当量)を加えた。得られた混合物を数時間(少なくとも3時間)かけて室温に加温し、撹拌をさらに13時間続行した(合計で16時間)。反応混合物に水を注意深く滴下して反応物をクエンチした。続いて、水を反応混合物に加え、水相を除去した。有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。精製を、指定された溶媒系を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで実施した。
2−(4−メトキシ)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン
表題化合物を、アミド結合形成のための一般的手順にしたがって4−メトキシフェニル酢酸(1.0g、6.1mmol)から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、Rf=0.5)による精製によって無色油状物(1.0g、65%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.35(m,2H);1.49(m,2H);1.57(m,2H);3.35(m,2H);3.55(m,2H);3.64(s,2H);3.77(s,3H);6.85(d,J=8.4Hz,2H);7.16(d,2J=8.4Hz 2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ24.47、25.52、26.25、40.26、42.90。47.25、55.28、114.08、127.47、129.61、158.27、169.60。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C14H20NO2の計算値234.1489、実測値234.1496。
表題化合物を、α−アルキル化のための一般的手順概要にしたがって2−(4−メトキシ)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(740mg、3.41mmol)から調製した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に20%EtOAc、Rf=0.6)による精製によって淡黄色油状物(160mg、16%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.83(t,J=7Hz,3H);1.03(m,1H);1.14(m,1H);1.2〜1.6(多重線シグナル、8H);1.68(m,1H);2.05(m,1H);3.31〜3.45(2×m,3H);3.64(m,2H);3.78(s,3H);6.83(d,J=8.9Hz,2H);7.18(d,J=8.9Hz 2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.05、22.74、24.60、25.60、26.16、30.07、34.81、43.15、46.64、47.78、55.24、113.98、128.29、133.03、158.34、171.67。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C18H29NO2の計算値290.2115、実測値290.2130。
2−(2,4−ジメトキシ)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン
表題化合物を、アミド結合形成のための一般的手順概要にしたがって2,4−ジメトキシフェニル酢酸(1.0g、4.7mmol)から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、Rf=0.6)による精製によって黄色油状物(690mg、56%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(m,2H);1.52(m,2H);1.58(m,2H);3.36(m,2H);3.56(m,2H);3.20(s,2H);3.29(s,3H);3.81(s,3H);6.45(m,3H);7.13(d,J=8.6Hz)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 24.46、25.56、26.26、40.72、40.77、42.94、47.27、111.24、111.70、120.66、127.97、147.80、149.07、169.45。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C15H22NO3の計算値264.1594、実測値264.1605。
表題化合物を、αアルキル化のための一般的手順概要にしたがって2−(2’,4’−ジメトキシ)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(688mg、2.61mmol)から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に50%EtOAc、Rf=0.7)による精製によって淡黄色油状物(380mg、45%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7Hz,3H);0.973(m,1H);1.13(m,1H),1.23〜1.65(多重線シグナル、9H);2.01(m,1H);3.33(m,3H);3.7(m,1H);3.79(s,3H);3.82(s,3H);4.12(t,J=7Hz,1H);6.42(m,3H);7.20(d,J=8Hz)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.06、22.79、24.73、25.67、26.16、29.92、34.04、39.21、43.11、46.19、55.32、55.50、98.26、104.66、121.93、128.56、156.79、159.38、172.45。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C19H30NO3の計算値320.2220、実測値320.2229。
2−ブチル−2−(2,4−ジメトキシ)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサノン
表題化合物を、αアルキル化のための一般的手順概要にしたがって2−(2’,4’−ジメトキシ)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(688mg、2.61mmol)から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に50%EtOAc、Rf=0.7)による精製によって淡黄色油状物(380mg、45%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7Hz,3H);0.97(m,1H);1.13(m,1H),1.23〜1.65(多重線シグナル、9H);2.01(m,1H);3.33(m,3H);3.7(m,1H);3.79(s,3H);3.82(s,3H);4.12(t,J=7Hz,1H);6.42(m,3H);7.20(d,J=8Hz)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.06、22.79、24.73、25.67、26.16、29.92、34.04、39.21、43.11、46.19、55.32、55.50、98.26、104.66、121.93、128.56、156.79、159.38、172.45。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C19H30NO3の計算値320.2220、実測値320.2229。
化合物16.2
表題化合物を、アミドカップリングのために概要を示した一般的手順にしたがって4−ヒドロキシメチルフェニル酢酸(1.0g、6.0mmol)から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、Rf=0.5)による精製によって粘性の無色油状物(540mg、39%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.37(m,2H);1.52(m,2H);1.58(m,2H);3.36(m,2H);3.56(m,2H);3.71(s,2H);4.66(s,2H);7.23(d,J=8Hz,2H);7.31(d,J=8Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 24.39、25.44、25.47、26.21、34.91、40.77、42.92、47.25、55.77、64.92、127.33、128.76、134.65、139.48、169.30。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C14H20NO2の計算値234.1489、実測値234.1489。
無水DCM中の2−(4−ヒドロキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(540mg、2.32mmol)及びイミダゾール(97mg、1.4mmol)の冷却(0℃)溶液に、DCM(5mL)中のTBSCl(214mg、1.42mmol)の溶液を加えた。得られた反応混合物を2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(×2)及び塩水で順次洗浄し、有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc、Rf=0.6)による精製によって無色油状物(420mg、53%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.084(s,6H);0.929(s,9H);1.34(m,2H);1.52(m,2H);1.59(m,2H);3.43(m,2H);3.57(m,2H);3.71(s,2H);4.71(s,2H);7.20(d,J=8Hz,2H);7.25(d,J=8Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ −5.21、24.45、25.59、25.97、26.20、40.94、42.89、47.27、64.77、126.41、128.40、133.96、139.81、169.36。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C20H34NO2Siの計算値348.2353、実測値348.2354。
表題化合物を、αアルキル化のために概要を示した一般的手順にしたがって2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(420mg、1.21mmol)から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に20%EtOAc、Rf=0.6)による精製によって無色油状物(260mg、53%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.010(s,6H);0.087(t,J=7Hz,3H);0.94(s,9H);1.01(m,1H);1.14(m,1H);1.2〜1.6(多重線シグナル、8H);1.68(m,1H);2.10(m,1H);3.3〜3.5(m,3H);3.68(m,2H);4.72(s,2H);7.15(m,4H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ −5.20、14.03、22.75、24.75、25.68、26.12、30.40、34.78、43.16、46.62、48.47、64.79、126.38、127.66、139.52、139.73、171.42。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C24H42NO2Siの計算値404.2979、実測値404.2983。
無水THF(5mL)中の2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサノン(260mg、0.64mmol)の溶液を、THF(1.29mmol)中のTBAFの溶液を入れたフラスコに加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌し、その時点でtlc分析により、出発原料が残っていないことが示された。反応混合物を水(×2)、次いで塩水で洗浄し、有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮して粗生成物を得た。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に50%EtOAc、Rf=0.4)による精製によって無色油状物(142mg、76%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7Hz,3H);1.04(m,1H);1.14(m,1H);1.9〜1.7(m,8H);1.71(m,1H);1.91(m,1H);3.34(m,2H);3.47(m,1H);3.63(m,1H);3.69(t,J=7Hz,1H);4.66(s,2H);7.25(d,J=8Hz,2H);7.30(d,J=8Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.02、22.72、24.56、25.57、26.12、30.07、34.76、43.19、46.64、48.41、65.07、127.06、127.99、139.28、140.32、171.32。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C18H28NO2の計算値290.2114、実測値289.2117。
化合物16.3
DMAP(2mg)を入れた丸底フラスコに無水ジクロロメタン(2mL)中の2−(4−ヒドロキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサノン(30mg、0.10mmol)の溶液を加えた。得られた混合物に無水NEt3(208μL、1.5mmol)を加え、次いで無水酢酸(100μL、1.0mmol)を加えた。得られた混合物を3時間撹拌した。続いて、反応混合物を飽和NaHCO3、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に50%EtOAc、Rf=0.7)による精製によって無色油状物(20mg、60%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7Hz,3H);1.0〜1.2(2×m,2H);1.2〜1.5(多重線シグナル、8H);1.68(m,1H);4.53(m+s,4H);3.33(m,1H),3.39(m,1H);3.49(m,1H);3.60(m,1H);3.70(t,J=7Hz,1H);5.07(s,2H);7.72(m,4H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.01、21.08、22.72、24.57、25.60、26.20、30.09、34.77、43.20、46.66、48.38、66.07、128.03、128.58、134.24、141.02、171.09、171.17。
注記:化合物は静置すると加水分解する。HRMSによれば遊離アルコールのそれと一致する。
2−(4−メトキシオキシフェニル)−1−(ピペリジン−1−イル)オクタ−7−エン−1−オン
表題化合物を、アルキル化のための一般的手順にしたがって2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(100mg、0.43mmol)及び6−ブロモ−1−ヘキセン(70μL、0.47mmol)から調製した。精製された化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に20%EtOAc、Rf=0.5)による精製によって淡黄色油状物(26mg、26%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.1〜1.5(多重線シグナル、10H);1.65(m,1H);2.01(m,3H);3.35,(m,3H);3.63(t,J=7Hz,1H);3.65(m,1H);3.78(s,3H);4.89(dm,J=10Hz,1H);4.95(dm,J=17Hz,1H);5.77(ddd,J=17,10,6.5Hz,1H);6.83(d,J=8.5Hz,2H);7.17(d,J=8.5Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 24.69、25.70、26.25、27.46、29.07、33.79、35.02、43.27、46.75、47.88、55.35、114.13、114.34、278.08、128.89、133.05、139.19、158.38、171.69。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C20H30NO2の計算値316.2271、実測値316.2265。
2−(4−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルヘキサンアミド
表題化合物を、アルキル化のための一般的手順にしたがって2−(4−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルアセトアミド(100mg、0.52mmol)及び1−ブロモブタン(70μL、0.57mmol)から調製した。精製された化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、Rf=0.7)による精製によって淡黄色油状物(120mg、60%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=7Hz,3H);1.14(m,1H);1.28(m,3H);1.68(m,1H);2.05(m,1H);2.93(s,3H);2.94(s,3H);3.63(t,J=7Hz,1H);3.78(s,3H);6.84(d,J=8.8Hz,2H);7.20(d,J=8.8Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.16、22.84、35.03、36.02、37.30、48.09、55.37、114.14、129.04、132.64、158.50、173.75。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C16H24NO2の計算値262.1802、実測値262.1795。
2−(4−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルオクタ−7−エンアミド
表題化合物を、アルキル化のための一般的手順にしたがって2−(4−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルアセトアミド(100mg、0.52mmol)及び6−ブロモ−1−ヘキセン(84μL、0.57mmol)から調製した。精製された化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、Rf=0.6)による精製によって淡黄色油状物(120mg、60%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.1〜1.5(多重線シグナル、4H);1.66(m,1H);2.02(m,3H);2.93(2×s,6H);3.63(t,J=7Hz,1H);3.78(s,3H);4.90(dm,J=10Hz,1H);4.96(dm,J=17Hz,1H);5.77(ddd,J=17,10,6.5Hz,1H);6.85(d,J=8.8Hz,2H);7.19(d,J=8.8Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 27.41、29.02、33.75、35.10、36.00、37.27、48.05、55.34、114.13、114.35、128.98、132.49、139.12、158.49、173.62。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C17H26NO2の計算値276.1958、実測値276.1958。
2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサン−1−オン
無水DCM中の15.1(1g、3.46mmol)の冷却(−78℃)溶液に、DCM(10mL、10mmol)中の三臭化ホウ素の溶液を加えた。得られた混合物を数時間(少なくとも3時間)かけて室温に加温し、撹拌をさらに14時間続行した(合計17時間)。水酸化アンモニウムを反応混合物に注意深く滴下して(注意:0℃で反応混合物に徐々に加える)、反応物をクエンチした。次いで水を反応混合物に加え、水相を除去した。有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を薄茶色固体(0.93g、97%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,3H);1.29(m,10H);1.70(m,2H);2.04(m,1H);3.39(m,2H);3.63(t,1H);3.67(m,1H);6.77(d,J=8.5Hz,2H);7.12(d,J=8.5Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.99、22.67、24.51、25.55、26.11、29.98、34.59、43.32、46.75、47.73、115.63、128.83、132.28、154.95、172.09。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C17H26NO2の計算値276.1958、実測値276.1954。
2−(4−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルヘキサンアミド
表題化合物を、17.2(12mg、0.048mmol)から、16.5について説明したのと同様の方法で淡黄色固体(6mg、53%)として得た。δ 0.85(t,J=7Hz,3H);1.1〜1.5(多重線シグナル、4H);1.65(m,1H);2.03(m,1H);2.94(s,3H);3.63(t,J=7Hz,1H);6.76(d,J=8.5Hz,2H);7.16(d,J=8.5Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.15、22.82、30.14、31.10、34.96、48.05、115.61、129.22、132.53、154.65、173.87。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C14H23NO2の計算値236.1645、実測値236.1644。
2−(4−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチルオクタ−7−エンアミド
無水CH2Cl2(1mL)中の17.3(25mg、0.09mmol)の冷却(−78℃)溶液にBBr3(CH2Cl2中の1M溶液、0.27mL、0.27mmol)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、さらに30分間撹拌した。続いて、反応混合物を−78℃に冷却し、MeOH(2mL)を反応混合物に加えた。5分後、得られた混合物を水に注加し、さらに10mLのCH2Cl2を加えた。有機層を洗浄し脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を淡黄色固体として得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン、Rf=0.2)で精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た。これは静置すると固化した(4mg、15%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.1〜1.5(多重線シグナル、4H);1.67(m,1H);1.98(m,3H);2.93(s,3H);2.94(s,3H);3.62(t,J=7Hz,1H);4,84(s,1H ArOH);4.90(dm,J=10Hz,1H);4.95(dm,J=17Hz,1H);5.77(ddd,J=17,10,6.5Hz,1H);6.76(d,J=8.8Hz,2H);7.14(d,J=8.8Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)27.29、28.90、33.64、34.97、35.94、37.19、47.92、114.26、115.51、129.10、132.48、139.01、173.55。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C16H24NO2の計算値262.1802、実測値262.1086。
化合物17.6
2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピペリジン−1−イル)オクタ−7−エン−1−オン
2−(4−ヒドロキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン
無水DCM中の2−(4−ヒドロキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(540mg、2.32mmol)及びイミダゾール(97mg、1.4mmol)の冷却(0℃)溶液に、DCM(5mL)中のTBSCl(214mg、1.42mmol)の溶液を加えた。得られた反応混合物を2時間撹拌した。続いて、反応混合物を、水(×2)及び塩水で順次洗浄し、有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc、Rf=0.6)による精製によって無色油状物(420mg、53%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.084(s,6H);0.929(s,9H);1.34(m,2H);1.52(m,2H);1.59(m,2H);3.43(m,2H);3.57(m,2H);3.71(s,2H);4.71(s,2H);7.20(d,J=8Hz,2H);7.25(d,J=8Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ −5.21、24.45、25.59、25.97、26.20、40.94、42.89、47.27、64.77、126.41、128.40、133.96、139.81、169.36。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C20H34NO2Siの計算値348.2353、実測値348.2354。
表題化合物を、αアルキル化のために概要を示した一般的手順にしたがって2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(420mg、1.21mmol)から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に20%EtOAc、Rf=0.6)による精製によって無色油状物(260mg、53%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.010(s,6H);0.087(t,J=7Hz,3H);0.94(s,9H);1.01(m,1H);1.14(m,1H);1.2〜1.6(多重線シグナル、8H);1.68(m,1H);2.10(m,1H);3.3〜3.5(m,3H);3.68(m,2H);4.72(s,2H);7.15(m,4H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ −5.20、14.03、22.75、24.75、25.68、26.12、30.40、34.78、43.16、46.62、48.47、64.79、126.38、127.66、139.52、139.73、171.42。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C24H42NO2Siの計算値404.2979、実測値404.2983。
2−(4−ヒドロキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサノン
無水THF(5mL)中の2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサノン(260mg、0.64mmol)の溶液を、THF(1.29mmol)中のTBAFの溶液を入れたフラスコに加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌し、その時点でtlc分析により、出発原料が残っていないことが示された。反応混合物を水(×2)、次いで塩水で洗浄し、有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮して粗生成物を得た。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に50%EtOAc、Rf=0.4)による精製によって無色油状物(142mg、76%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(t,J=7Hz,3H);1.04(m,1H);1.14(m,1H);1.9〜1.7(m,8H);1.71(m,1H);1.91(m,1H);3.34(m,2H);3.47(m,1H);3.63(m,1H);3.69(t,J=7Hz,1H);4.66(s,2H);7.25(d,J=8Hz,2H);7.30(d,J=8Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.02、22.72、24.56、25.57、26.12、30.07、34.76、43.19、46.64、48.41、65.07、127.06、127.99、139.28、140.32、171.32。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C18H28NO2の計算値290.2114、実測値289.2117。
2−(4−アセトキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサノン
DMAP(2mg)を入れた丸底フラスコに、無水CH2Cl2(2mL)中の2−(4−ヒドロキシメチル)フェニル−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサノン(30mg、0.10mmol)の溶液を加えた。得られた混合物に無水NEt3(208μL、1.5mmol)を加え、次いで無水酢酸(100μL、1.0mmol)を加えた。得られた混合物を3時間撹拌した。続いて、反応混合物を飽和NaHCO3、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に50%EtOAc、Rf=0.7)による精製によって無色油状物(20mg、60%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7Hz,3H);1.0〜1.2(2×m,2H);1.2〜1.5(多重線シグナル、8H);1.68(m,1H);4.53(m+s,4H);3.33(m,1H),3.39(m,1H);3.49(m,1H);3.60(m,1H);3.70(t,J=7Hz,1H);5.07(s,2H);7.72(m,4H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.01、21.08、22.72、24.57、25.60、26.20、30.09、34.77、43.20、46.66、48.38、66.07、128.03、128.58、134.24、141.02、171.09、171.17。
注記:化合物は静置すると加水分解する。HRMSによれば遊離アルコールのそれと一致する。
4−(1−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサン−2−イル)フェニルアクリレート
無水CH2Cl2(10mL)中の16.5(100mg、0.36mmol)及びトリエチルアミン(56μL、0.40mmol)の冷却(0℃)撹拌溶液に、塩化アクリロイル(33μL、0.40mmol)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌し、その時点でtlc分析(50%EtOAc/ヘキサン)により、出発原料が完全に消費されていることが示された。続いて、反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン、Rf=0.5)で精製して表題化合物を無色油状物(120mg、>95%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=7Hz,3H);1.0〜1.6(多重線シグナル、10H);1.70(m,1H);2.05(m,1H);3.3〜3.5(2×m,3H);3.68(m,1H);3.70(t,J=7Hz,1H);5.99,(d,J=10Hz,1H);6.29(dd,J=17,10Hz,1H);6.57(d,J=17Hz,1H);7.06(d,J=8.4Hz,2H);7.28(d,J−8.4Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.93、22.63、24.49、25.51、26.10、30.00、34.77、43.12、46.61、47.96、121.53、127.88、128.69、132.42、138.42、149.15、164.43、171.06。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C20H28NO3の計算値330.1989、実測値330.2056。
4−(1−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサン−2−イル)フェニルアセテート
無水酢酸(38μL、0.40mmol)を、無水CH2Cl2(20mL)中の16.5(100mg、0.36mmol)及びピリジン(32μL、0.40mmol)の冷却(0℃)撹拌溶液に加えた。反応物を室温に加温し、撹拌をさらに18時間続行した。その時点で、tlc分析(50%EtOAc/ヘキサン)により、出発原料の消費が示された。粗製反応混合物を希薄(0.1M)HClで洗浄し、次いで水で洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮し、得られた油性残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン、Rf=0.26)で精製して表題化合物を無色油状物(110mg、>95%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7Hz,3H);1.0〜1.7(多重線シグナル、11H);2.1(m,1H);2.28(s,3H);3.37(m,2H);3.48(m,1H);3.59(m,1H);3.72(t,J=7Hz,1H);7.04(d,J=8.4Hz,2H);7.28(d,J=8.4Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.96、21.14、22.67、24.53、25.55、26.15、30.04、34.80、43.15、46.64、47.97、121.59、128.72、138.38、149.29、169.39、171.11。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C19H28NO3の計算値318.2064、実測値318.2060。
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサン−1−オン
無水DMF(10mL)中の16.5(0.50g、1.8mmol)、エチレンカーボネート(176mg、2.00mmol)及びテトラエチルアンモニウムブロミド(20mg、0.09mmol)の溶液を油浴中、180℃で16時間加熱した。次いで冷水(50mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中に10%MeOH、Rf=0.4)で精製して表題化合物を無色油状物(200mg、34%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.84(t,J=7Hz,3H);1.05(m,1H);1.17(m,1H);1.2〜1.6(多重線シグナル、8H);1.7(m,1H);2.08(m,1H);2.39(t,J=6Hz,1H(OH));3.35(m,3H);3.62(t,J=7Hz,1H);3.64(m,1H);3.92(m,2H);4.05(m,1H);6.83(d,J=8.4Hz,2H);7.16(d,J=8.4Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.96、22.64、24.50、25.51、26.09、29.96、34.70、43.10、46.58、47.70、61.36、69.10、114.59、128.78、133.38、157.28、171.55。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C19H30NO3の計算値320.2220、実測値320.2205。
2−(4−(1−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサン−2−イル)フェノキシ)エチルアセテート
無水CH2Cl2(20mL)中の16.6(100mg、0.31mmol)及びDMAP(85mg、0.34mmol)の冷却(0℃)撹拌溶液に、塩化アセチル(50μL、0.34mmol)を加えた。得られた反応混合物を還流下16時間撹拌し、この時点でtlc分析(50%EtOAc/ヘキサン)により、出発原料が完全に消費されていることが示された。反応混合物をHCl(0.1M)及び水で洗浄し、有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン、Rf=0.4)による精製によって無色油状物(110mg、>95%収率)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(t,J=7Hz,3H);1.05〜1.60(多重線シグナル、10H);1.7(m,1H);2.08(m,1H);2.10(s,3H);3.35〜3.45(m,3H);3.6〜3.7(m,2H);4.15(見かけt,J=5Hz,2H);4.40(見かけt,J=5Hz,2H);6.84(d,J=8.4Hz,2H);7.17(d,J=8.4Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.99、20.89、22.69、24.55、25.56、26.15、30.11、34.77、43.11、46.61、47.74、62.86、65.88、114.68、128.85、133.61、157.13、171.00、171.55。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C21H32NO4の計算値362.2326、実測値362.2320。
メチル2−(4−(1−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサン−2−イル)フェノキシ)アセテート
無水アセトニトリル(20mL)中の16.5(300mg、1.15mmol)及びK2CO3(400mg、2.87mmol)の撹拌溶液にメチルブロモアセテート(0.18g、1.2mmol)を加えた。得られた混合物を16時間還流させ、その時点でtlc分析(CH2Cl2中に5%MeOH)により、出発原料が残っていないことが示された。アセトニトリルを真空下で除去し、残留物をEtOAcに取り、水で洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中に5%MeOH、Rf=0.7)による精製によって無色油状物(300mg、72%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7Hz,3H);1.05〜1.60(多重線シグナル、10H);1.7(m,1H);2.05(m,1H);3.38(m,2H);3.42(m,1H),3.6〜3.7(m,2H);3.80(s,3H);4.61(s,2H);6.83(d,J=8.4Hz,2H);7.19(d,J−8.4Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.02、22.72、24.59、25.60、26.18、30.06、34.78、43.15、46.65、47.73、52.26、65.45、114.80、128.94、134.29、156.51、169.44、171.48。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C20H30NO4の計算値348.2169、実測値348.2157。
2−(4−(1−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサン−2−イル)フェノキシ)酢酸
粉末LiOH(72mg、3.0mmol)をTHF(10mL)中の16.7(100mg、0.30mmol)の溶液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物をHCl(0.1M)で酸性化し、EtOAc(3×20mL)で洗浄した。有機相を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中に10%MeOH、Rf=0.5)による精製によって無色油状物(59mg、60%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.84(t,J=7Hz,3H);1.05〜1.60(多重線シグナル、10H);1.68(m,1H);2.05(m,1H);3.37(m,2H);3.42(m,1H),3.66(m,2H);4.63(s,2H);6.85(d,J=8.4Hz,2H);7.18(d,J=8.4Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.96、22.61、24.41、25.52、26.10、29.92、34.52、43.49、46.82、47.71、65.10、114.87、128.89、133.87、156.46、171.92、172.03。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C19H28NO4の計算値334.2013、実測値334.2001。
1−(ピペリジン−1−イル)−2−(4−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)フェニル)ヘキサン−1−オン
無水THF(10mL)中の16.5(100mg、0.36mmol)、トリフェニルホスフィン(140mg、0.54mmol)及びトリメチルシリルエタノール(80μL、0.54mmol)の冷却(0℃)溶液にDIAD(110μL)を10分間かけて加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、さらに16時間撹拌した。続いて、溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAcに取り、水で洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン、Rf=0.7)で精製して表題化合物を淡黄色油状物(40mg、30%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.07(s,9H);0.84(t,J=7Hz,3H);1.05(m,1H);1.17(m,1H);1.2〜1.6(多重線シグナル、10H;見かけt,J=6Hz,2H);1.7(m,1H);2.05(m,1H);3.25〜3.35(m,3H);3.62(t,J=7Hz,1H);3.65(m,1H);4.03(見かけt,J=6Hz,2H);4.05(m,1H);6.80(d,J=8.4Hz,2H);7.15(d,J=8.4Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ −1.33、14.01、17.75、22.71、24.58、25.57、26.11、30.03、34.77、43.11、46.60、47.80、65.31、114.59、128.70、132.75、157.59、171.67。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C22H38NO2の計算値376.2672、実測値376.2666。
DMSO(0.20mL、2.8mmol)を、無水CH2Cl2(5mL)中の塩化オキサロイル(122μL、1.42mmol)の冷却(−78℃)撹拌溶液に加えた。5分後、16.2(300mg、1.29mmol)を加え、撹拌を15分間続行し、次いでトリエチルアミン(0.90mL、6.5mmol)を滴下した。さらに5分後、混合物を室温に加温した。反応混合物をHCl(0.1M)で洗浄し、有機層をさらに水で抽出し、脱水し(MgSO4)、真空下で濃縮した。表題化合物を無色油状物(222mg、59%)として得た。精製は必要でなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.80(t,J=7Hz,3H);1.05(m,1H);1.15(m,1H);1.2〜1.6(多重線シグナル、8H);1.7(m,1H);2.05(m,1H);3.29(m,2H);3.36(m,1H),3.61(m,1H);3.71(t,J=7Hz,1H);7.39(d,J=8.4Hz,2H);7.76(d,J=8.4Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.97、22.67、24.49、25.55、26.21、30.05、34.64、43.33、46.69、48.88、128.57、130.21、135.08、148.03、170.36、191.91。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C18H26NO2の計算値288.1958、実測値288.1963。
4−(1−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサン−2−イル)安息香酸
オキソン(257mg、0.42mmol)をDMF(5mL)中の4−(1−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)ヘキサン−2−イル)ベンズアルデヒド(100mg、0.35mmol)の撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。DMFを真空下で除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン、Rf=0.4)で精製して所望の化合物を淡黄色固体(68mg.64%)として得た。MP=142℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7Hz,3H);1.05(m,1H);1.15(m,1H);1.2〜1.6(多重線シグナル、8H);1.71(m,1H);2.10(m,1H);3.33〜3.43(m,3H);3.69(m,1H);3.77(t,J=7Hz,1H);7.38(d,J=8.4Hz,2H);8.02(d,J=8.4Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.98、22.68、24.50、25.55、26.16、30.04、34.60、43.32、46.68、48.82、128.04、130.50、153.75、170.59。HRMS(ESI+1イオン)m/z:C18H26NO3の計算値304.1907、実測値304.1917。
ポリマー系
防汚化合物16.5に相当するペンダント基を含むいくつかのポリマーを合成した。
ポリマーの合成
P(16.11−co−MMA−co−HEA)
化合物16.11とメチルメタクリレート(MMA)及びヒドロキシエチルアクリレート(HEA)のコポリマーを設計して官能性ポリマーを得た。そこで、16.11、メチルメタクリレート(MMA)及び(HEA)を混合し、標準的なフリーラジカル条件下で重合した。
P(16.11−co−MMA−co−VP)
ポリマーBをポリマーAと同様にして設計した。但し、ポリマーの親水性を増大させるためにHEAの代わりにビニルピロリジノン(VP)を使用した。ポリマーBを、ポリマーAで説明したのと同じモノマー比を用いてフリーラジカル条件下で合成した。ポリマーBの構造を以下に示す。
P(TBA−co−MMA−co−VP)
標準コポリマー(ポリマーC)も合成した。ここで、16.11をt−ブチルアクリレート(TBA)で置き換えた。そうしたポリマーを、コポリマー自体の機能として、何らかのバックグラウンド毒性又は沈降防止活性が存在するかどうかを確認するために合成した。
化合物の生物学的検査
手法
生物学的アッセイをフジツボ幼生で実施した。フジツボは、海洋汚損群落の支配的で頑強なメンバーであり、しばしば、耐性のより小さい生物のための基材として作用する。したがって、これらは歴史的に防汚研究のためのモデル生物として用いられてきた。幼生の試験化合物に対する生物学的応答を判定するために、2つのバイオアッセイ:沈降(沈降段階のキプリドを用いて)及び毒性(ノープリウス(nauplii)を用いて)アッセイを実施した。手順は、Rittschofら(1992年)によって最初に記載されたこの分野の標準的な方法にしたがった。
各化合物のストック溶液を50mg/mlで作製した。純粋化合物をDMSOに希釈し、超音波処理した。ストック溶液を、4mlの琥珀色のねじぶたバイアル中、−20℃で使用するときまで貯蔵した。バイオアッセイのため、少量のストック溶液を1μmのろ過した海水に希釈した(ガラス製シンチレーションバイアル中に)。次いで溶液を10分間超音波処理した。所望の濃度域を得るために、試験溶液の連続希釈液を作製した。対照として、同等量の海水中へのDMSOの連続希釈液を使用した。
毒性アッセイでは、フジツボアンフィバラヌスアンフィトライト(Amphibalanus amphitrite)(以前はバラヌスアンフィトライト(Balanus amphitrite):Pitombo、2004年)のII期のノープリウス幼生を用いた。アッセイ手順はRittschofら(1992年)の手順を修正したものである。成体A.アンフィトライト(A.amphitrite)をシンガポールのクランジ(Kranji)マングローブ付近の潮間帯地域から採取した。幼生培養はRittschofら(1984年)をもとにした。採取に続いて、容器の一方の側部に光ファイバー光源を置き、得られたノープリウスの密な集まり(dense cloud)からピペッティングすることによって、ノープリウスをバイオアッセイで使用するために濃縮した。
沈降アッセイ(フジツボキプリドを使用)はRittschofら(1992年)が記載している手法をもとにした。上記したようにしてノープリウスを培養し、次いで25℃で、テトラセルミススエシカ(Tetraselmis suecica)とカエトセロスムエレリ(Chaetoceros muelleri)の1:1v/vの藻類混合物(おおよそ5×105細胞/mlの密度)上で飼育した。これらの条件下で、ノープリウスは通常5日間でキプリドに変態する。キプリドを4℃で2日間エイジングした。エイジング後のろ過海水対照における沈降はおおよそ45〜70%である。
化合物についての生物学的活性を表1及び表2に示す。データは、幼生のバッチ(複数)を用い、バッチ当たり3連の各化合物を用いたアッセイによるものである。プロビット解析を用いてLD50又はED50を計算できなかった場合、値を、プロットしたデータから推定した。LD50値が高く(低い毒性)、しかしED50は低い(非常に高い効力)化合物は、防汚のために最も望ましいものである。試験したいくつかの化合物は、従来確認されている非官能化化合物(12.1及び12.2;PCT/SG2009/000175)以上の治療可能比を示す。
ポリマー系
放出試験
実験室アッセイのためのマルチウェルプレートの調製
2つのバッチのポリスチレン4×6マルチウェルプレート(ウェルの底部は2cm2)を実験室アッセイ用に調製した。50mgのP(MMA−co−16.11−co−VP)を1.0mlのエタノールに溶解してポリマーのストック溶液を作製した。プレートを所望量のストック溶液(10μL、20μL、30μL、40μL、50μL及び70μL)でコーティングし、空気中、27℃で6時間置いた。次いでこれらのウェルに脱イオン水を加えた。24時間後、ウェルから水を完全に除去し、さらなる分析用に保存した。次いでポリスチレンプレートを乾燥空気流下で乾燥した。その間、対照試料を、水に浸漬させずに同じ方法で調製した。
コーティングを、フジツボキプリド沈降アッセイを用いて防汚効果について試験した。キプリドを上記のようにして培養した。5日後キプリドを得、これらを4℃で2日間エイジングし、次いで沈降実験を行った。実験のため、キプリドを、20〜40のエイジングしたキプリドを含む1mlろ過海水を各ウェルに移して加えた。マルチウェルプレートを24時間インキュベートし、次いで、沈降したキプリドの数、自由に遊泳している(沈降していない)キプリドの数及び死滅キプリドの数を各ウェルについて計数した。
24時間浸漬させた後に得られた一定分量の溶液を既知容積の内部標準と混合し、HPLC装置に直接注入し、226nmでモニターした。浸漬後に得られた溶液中へ放出された16.5の量を、放出速度の計算値と一緒に以下の表3に示す。それぞれの場合、放出された16.5の量は非常に狭い範囲内に入る(0.15〜0.45μg)。これは、それぞれの場合、ポリマーの量に関係なく、同じような表面積が水性環境に曝露されていることを表している。
12mmの内径を有するガラス製バイアルの内側底部を粗いサンドペーパーでつや消し処理し、次いで、コポリマーの存在量がそれぞれ500μg及び2500μgのP(MMA−co−16.11−co−VP)となり、1.13cm2の表面積を覆うように、エタノール中のP(MMA−co−16.11−co−VP)のストック溶液を播種した。バイアルを終夜かけてキュアリングし、次いで2mLの脱イオン水を各ウェルに加えた。24時間後、水を除去し2mLの新鮮な脱イオン水で置き換えた。さらに24時間後、またさらに48時間後、すなわち1日、2日及び4日の時間的経過でこれを繰り返した。集めた溶液の一定分量を、226nmでの応答比をモニタリングしながら、内部標準(フェノール)に対して実行した。指定された時間点での得られた放出16.5の質量を表4に示す。
本発明、及び本発明が関係する現況技術をより完全に説明し開示するために、いくつかの特許及び出版物を上記に引用している。これらの文献の全引用を以下に示す。これらの文献のそれぞれを、それぞれの個別的参照が具体的且つ個別的に参照により組み込んで示されているかのように同じ程度に、全体として参照により本開示に組み込む。
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Claims (19)
- 式(I)の化合物、
(式中、
R1及びR2はそれぞれ独立に、
(A)OH、RS1OH、ORS2、RS1ORS2、OC(O)H、OC(O)RS2、RS1OC(O)H、RS1OC(O)RS2、C(O)OH、C(O)ORS2、RS1C(O)OH、RS1C(O)ORS2、ORS1OH、ORS1ORS2、ORS1OC(O)H、ORS1OC(O)RS2、ORS1C(O)OH及びORS1C(O)ORS2の少なくとも1つで置換されたアリールであって、
存在する場合、各RS1が独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンであり、
存在する場合、各RS2が独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル及びC1〜C5シリル−C1〜C5アルキレンから選択されるアリール、
(B)任意選択で置換されているC3〜C12アルキル
から選択され、
但し、R1及びR2の少なくとも1つは(A)であり、
R3及びR4はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであるか、又はR3とR4は一緒になって、それらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された5〜12員複素環を形成している)
又はその塩。 - (i)R3とR4が一緒になってそれらが結合している窒素を組み込んだ、式(II):
(式中、R5及びR6は独立に、ヒドロキシル、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択で置換されたフェニル及びHから選択される)
による任意選択で置換された6員複素環を形成しているか、又は
(ii)R3及びR4のそれぞれが独立に任意選択で置換されたC1〜C6アルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 選択肢(i)に関してR5及びR6のそれぞれがHであり、選択肢(ii)に関してR3及びR4のそれぞれがMeである、請求項2に記載の化合物。
- R1が(B)であり、R2が
(式中、
RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5はそれぞれ独立に、OH、RS1OH、ORS2、RS1ORS2、OC(O)H、OC(O)RS2、RS1OC(O)H、RS1OC(O)RS2、C(O)OH、C(O)ORS2、RS1C(O)OH、RS1C(O)ORS2、ORS1OH、ORS1ORS2、ORS1OC(O)H、ORS1OC(O)RS2、ORS1C(O)OH、ORS1C(O)ORS2、H及びRS2から選択され、
存在する場合、各RS1は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンであり、
存在する場合、各RS2は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル及びC1〜C5アルキルシリル−C1〜C5アルキレンから選択され、
但し、RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5の少なくとも1つはHでもなくRS2でもない)
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1がC4アルキル又はC6アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が式(III)又は式(IV)の化合物
(式中、
RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5はそれぞれ独立に、OH、RS1OH、ORS2、RS1ORS2、OC(O)H、OC(O)RS2、RS1OC(O)H、RS1OC(O)RS2、C(O)OH、C(O)ORS2、RS1C(O)OH、RS1C(O)ORS2、ORS1OH、ORS1ORS2、ORS1OC(O)H、ORS1OC(O)RS2、ORS1C(O)OH、ORS1C(O)ORS2、H及びRS2から選択され、
存在する場合、各RS1は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンであり、
存在する場合、各RS2は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル及びC1〜C5アルキルシリル−C1〜C5アルキレンから選択され、
但し、RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5の少なくとも1つはHでもなくRS2でもない)
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 存在する場合、各RS1が独立に、任意選択で置換されたC1〜C3アルキレンであり、存在する場合、各RS2が独立に、任意選択で置換されたC1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル及びC1〜C3アルキルシリル−C1〜C3アルキレンから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(B)であり、R2が
(式中、RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5はそれぞれ独立に、OH、OMe、C(O)OH、CH2OH、CH2OAc、OC(O)CH3、OCH2C(O)OH、OCH2C(O)OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2OC(O)CH3、OCH2CH2Si(Me)3、OC(O)CH=CH2及びHから選択され、
但し、RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5の少なくとも1つはHではない)
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5の少なくとも2つがHである、請求項8に記載の化合物。
- RA1、RA2、RA3、RA4及びRA5の少なくとも3つがHである、請求項8に記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、16.10、16.11、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8及び17.9から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物から形成された少なくとも1つの繰り返し単位を含むポリマー。
- 前記ポリマーが、(メタ)アクリレートポリマー及びシリコーンポリマーから選択される、請求項12に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが(メタ)アクリレートポリマーであり、メチルメタクリレート(MMA)、ヒドロキシエチルアクリレート(HEA)及びビニルピロリジノン(VP)の1つ又は複数から誘導される繰り返し単位を含む、請求項13に記載のポリマー。
- 式X
(式中、
R1は任意選択で置換されたC3〜C12アルキルであり、
R3及びR4はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであるか、又はR3とR4は一緒になってそれらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された5〜12員複素環を形成しており、
各RAXは独立に、請求項1〜11のいずれか一項に記載のRA1〜RA5のいずれか1つのための選択肢から選択され、
nは0〜4の範囲の整数であり、
RLは連結基である)
によるペンダント基を含む、請求項12〜14のいずれか一項に記載のポリマー。 - RLが、−O−、RL1O、ORL2、RL1ORL2、OC(O)、OC(O)RL2、RL1OC(O)、RL1OC(O)RL2、C(O)O、C(O)ORL2、RL1C(O)O、RL1C(O)ORL2、ORL1O、ORL1ORL2、ORL1OC(O)、ORL1OC(O)RL2、ORL1C(O)O及びORL1C(O)ORL2から選択され、
存在する場合、各RL1は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンであり、
存在する場合、各RL2は独立に、任意選択で置換されたC1〜C5アルキレンである、
請求項15に記載のポリマー。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又はポリマーを含む防汚コーティング組成物。
- 汚損を減少させる又は防止する方法における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、ポリマー又はコーティング組成物の使用。
- 汚損を減少させる又は防止する前記方法が、細菌、真菌、藻類及び原生動物の1つ又は複数による生物膜形成を減少させる又は防止する方法である、請求項18に記載の使用。
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