CN103189378A - 作为lpa受体拮抗剂的吡唑并吡啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及依据式(I)的新的吡唑并吡啶酮衍生物及其制备方法。这些吡唑并吡啶酮衍生物可用作用于治疗各种本发明公开的疾病的LPA受体拮抗剂。

Description

作为LPA受体拮抗剂的吡唑并吡啶酮衍生物
描述。
技术领域
本发明涉及作为LPA受体拮抗剂起作用的新的吡唑并吡啶酮衍生物及其制备方法。
先前技术
溶血磷脂酸(LPA)为相对于主要的磷脂种类以低浓度存在于所有的真核组织和以较高浓度(亚微摩尔范围)存在于血浆中的小的甘油磷脂(分子量: 430-480 Da)。在1996年，LPA的第一个高亲和性、同源细胞表面受体被鉴定(LPA1) (1)。这迅速导致鉴定了两种另外的密切相关的受体(LPA2和LPA3)，并且最近鉴定了两种另外的稍微不同的受体(LPA4和LPA5)。全部5种受体为I型视紫红质样G蛋白偶联受体(GPCRs)，这些受体在其组织分布和下游信号转导通路方面存在不同(参见Choi JW et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50: 157-186)。
由于受体亚型、表达模式和效应器通路的这种非均匀性，LPA的效应为多样化和广泛的，调节许多生物学过程。关于这些生物学作用的大量信息源于遗传缺失研究。迄今为止，基因敲除小鼠已被报道具有5种已知受体中的4种(LPA1-4)，以及主要的LPA生成酶，自毒素(autotaxin) (ATX) (2,3)。这些突变小鼠，除了新兴类的化学工具，已将通过使用体外研究作出的观察转换为医学相关背景。不稍稍提及结构类似的脂质1-磷酸鞘氨醇(S1P)就难以讨论LPA。当其第一个同源受体(S1P1)在1998年被去孤儿化(deorphanized)时，S1P也被发现为细胞外的信号转导脂质(4)。尽管它们代表不同的信号转导系统，这两种脂质之间的相似性扩展到其组织分布和浓度、其同源受体的同源性和效应器通路、及其广泛范围的生物学作用。然而，因为LPA和S1P信号转导近年来已经变为这种热门的研究领域，该综述具体地讲集中在LPA的生物学作用上。S1P信号转导的全面综述可见于其它文献(5,6)。
自从20世纪早期就已知溶血磷脂具有生物活性，但是这些作用长期被认为是质膜的非特异性洗涤剂样破坏的结果。然而，这些研究在非常高的非生理浓度下进行。已知LPA在生理浓度下的效应经5种真正的高亲和性同源受体(LPA1-LPA5)以及或许通过另外的最近提出的或仍未鉴定的受体介导(16-18)。
LPA1为对LPA鉴定的第一个高亲和性受体(1) (在16,17中综述)。哺乳动物LPAR1基因(人类染色体位点9q31.3)编码由364个氨基酸组成具有7个假定的跨膜区(transmembrane domains)的约41-kDa蛋白。在小鼠，开放阅读框在具有中断跨膜区6的保守基因内区(与 Lpar2和Lpar3共有)的5个外显子中的2个上被编码。可通过可供选择的外显子使用或剪接产生的Lpar1 (mrec1.3)的一种报道的变体导致N末端的18-氨基酸缺失(19)。这种变体的生物学意义尚未建立。
在成年小鼠观察到Lpar1的广泛表达，至少明显存在于脑、子宫、睾丸、肺、小肠、心脏、胃、肾、脾、胸腺、胎盘和骨骼肌中(20,21)。LPAR1也在人类中广泛表达(22)。Lpar1的表达在胚胎发育期间受到更多的空间限制，但是在脑中富集(23)。特别是，正在发育的神经系统为Lpar1表达的主要位点，其中其受到空间上和时间上的调节(在17,20中综述)。在胚胎形成期间，中枢神经系统(CNS)表达局限于称为脑室区(VZ)并且在包括脑膜的表面上的一层的新皮层的神经源性区域(1)。VZ在皮质神经发生的末端，刚出生之前消失，但是Lpar1在出生后的脑中继续表达，其中其在正在发育的白质神经纤维束(white matter tracts)中存在的细胞中明显并且与髓鞘形成一致(24)。原位杂交技术显示Lpar1在少突胶质细胞和施旺细胞(分别为CNS和外周神经系统的成髓鞘细胞)中表达(24,25)。
LPA1结合并激活3种类型的G蛋白：Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13 (26,27)。LPA1激活引起一系列的细胞反应：细胞增殖与存活、细胞迁移和细胞骨架变化；通过血清反应元件激活改变细胞-细胞接触、Ca2+流动和腺苷酸环化酶抑制；和促分裂原活化蛋白激酶、磷脂酶C、Akt和Rho通路的激活(在16,17,20中综述)。
Lpar1在小鼠的靶向断裂显示该受体的意料之外的体内功能(28)。Lpar1-/-小鼠在混合(C57Bl/6J x 129)遗传背景下显示50%围产期死亡率，并且在纯粹的(C57Bl/6J或Balb/cByJ)遗传背景下进一步降低存活率(J. Chun, 未发表的观察结果)。存活者具有减小的体格大小、伴随钝化口鼻的颅面畸形和坐骨神经施旺细胞的凋亡增加(28,29)。归因于嗅觉缺陷的缺陷乳儿很可能导致围产期死亡率。小部分的Lpar1-/-胚胎具有露脑畸形(~5%)或前额头部出血(~2.5%)。在胚胎成神经细胞和成纤维细胞丧失LPA反应证实Lpar1的体内非冗余功能和作用(28,30)。另外，在初始序列的群体扩张期间(28)，Lpar1-/-次代品系自发产生，其称为“Málaga变体”并且呈现更严重的大脑发育缺陷(31)。
Lpar2由于其与Lpar1的~60%氨基酸相似性而自孤儿GPCR基因的GenBank搜索进行确认。在人类，LPAR2 (染色体位点19p12)编码具有348个残基的预测的氨基酸序列的蛋白，得到~39 kDa的计算出的分子质量(32)。
Lpar2的表达模式与Lpar1的相比较在时空上相对受限(20,22)。在小鼠，Lpar2在肾脏、子宫和睾丸中高度表达和在肺部适度表达，并且在胃、脾脏、胸腺、脑和心脏发现表达水平较低(20)。Lpar2也在胚脑中表达，但是在出生后一周内减少(20)。在人体组织中，在睾丸和白细胞中检测到Lpar2的高度表达，在前列腺、脾脏、胸腺和胰腺中发现适度表达(22)。在癌细胞中，在几种情况下已经报道了Lpar2的异常表达，提示LPA2的肿瘤促进作用。
LPA2结合于异源三聚体G蛋白的Gαi/o、Gα11/q和Gα12/13家族。这些G蛋白通过包括与LPA1类似的Ras、促分裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶、Rac、磷脂酶C、二酰甘油和Rho的下游分子传递信号(28)。LPA2为真正的高亲和性同源LPA受体(33)。LPA2信号转导的激活通常与如细胞存活(34,35)和细胞迁移(36-38)这样的过程有关。结果，LPA2信号转导作为癌症转移的潜在因素出现(参见下文) (39-41)。
有趣的是，几份报告已经提供了LPA2信号转导与其它通路相互作用的证据。例如，LPA2通过与局灶性粘附分子TRIP6相互作用促进细胞迁移(42,43)，并且几种PDZ蛋白和锌指蛋白也被报道直接与LPA2的羧基末端尾部相互作用(44)。另外，LPA2介导的信号转导可提供对表皮生长因子诱导的胰腺癌细胞的迁移和通过Gα12/13/Rho通路的侵袭的抑制作用(45)。这些研究提供了LPA2信号转导在经典的G蛋白信号级联放大与其它信号转导通路之间具有交叉调节作用以调节信号转导的效率和特异性的证据。
小鼠基因敲除研究证实，Lpar2-/-突变动物为能存活的，大致正常的和以正常孟德尔比率出生而没有性别偏差的，但是Lpar1-/-/Lpar2-/-突变体具有在Lpar1-/-突变体中存在的恶化的前额血肿(28,30)。另外，来自双敲除突变株(double-null mutants)的原代成纤维细胞和胚胎皮层细胞显示对外源性LPA的反应大大减少(30,46)。
Lpar3使用退化的PCR基克隆和同源性搜索作为孤儿GPCR基因被发现(47,48)。LPAR3 (人类染色体位点1p22.3-p31.1)编码与小鼠LPA1和LPA2氨基酸序列~50%相同的~40-kDa GPCR。在人类心脏、睾丸、前列腺、胰腺、肺、卵巢和脑中已经观察到LPAR3的表达(47,48)，并且在小鼠睾丸、肾脏、肺、小肠、心脏、胃、脾、脑和胸腺最丰富(20)。有趣的是，已经显示，在鼠科动物子宫，Lpar3 mRNA专门在种植窗(window of implantation)的管腔子宫内膜上皮表达(49)，并且其表达受黄体酮和雌激素调节(50)。
象LPA1和LPA2一样，LPA3可与Gαi/o和Gαq结合以介导LPA诱导的磷脂酶C激活、Ca2+移动、腺苷酸环化酶抑制和激活以及促分裂原活化蛋白激酶激活(27)。然而，LPA3不能与Gα12/13结合，并因此不在其中包含Gα12/13和Rho的神经元细胞中介导细胞变圆(27)。而且，LPA3不象LPA1和LPA2那样对具有饱和酰基链的LPA种类有反应，但是对含有不饱和脂肪酸的2-酰基-LPA具有相对高的亲和性(47,51)。
Lpar3-/-小鼠为能存活的和大致正常的，但是雌性裸鼠在生殖系统中显示突出的表型(49) (参见下文)。然而，尽管LPA3在前额皮质、海马和扁桃腺中表达(47,48)，迄今为止尚未报道与神经系统中的LPA3丧失相关的表型。
LPA4起初自表达序列标签数据库的分析被鉴定为假定的GPCR(52,53)，并且通过配体筛选发现为LPA的特异性受体(54)。LPA4在结构上不同于共享有显著同源性的经典的LPA和S1P受体，并且与P2Y嘌呤受体更加密切相关。然而，其不对测试的任何核苷酸或核苷有反应(52,54)。在人类，LPAR4基因位于染色体X，q13-q21.1区，并且含有具有~42 kDa的经计算的分子质量的、编码370个氨基酸的1113个碱基对的无内含子(intronless)的开放阅读框(52,53)。LPA4对18:1-LPA具有特异性的结合亲和性，Kd值为44.8 nM，但是对其它溶血磷脂和相关脂质例如S1P和SPC没有特异性的结合亲和性(54)。LPA4更倾向于LPA的结构类似物，等级序列为18:1->18:0->16:0->14:0->1-烷基->1-链烯基-LPA(54)。
在用定量实时PCR检查的16种人体组织当中，LPAR4 mRNA被普遍表达，并且在卵巢中特别丰富(54)。在用蛋白质印迹(Northern blot)和实时PCR检查的小鼠组织当中，Lpar4 mRNA在心脏、皮肤、胸腺、卵巢、正在发育的脑和胚胎成纤维细胞中表达(3,55)。用原位杂交技术的整体装置(Whole mount)检测肢芽、体节、面部突起(facial processes)和正在发育的脑中的Lpar4 mRNA(23)。
在过度表达LPA4的细胞中，LPA通过Gα12/13和Rho/Rho-激酶通路引起形态变化例如细胞变圆和应力纤维形成(55,56)，如在表达LPA1-、LPA2-和LPA5-的细胞观察到的那样。另外，在表达LPA4的细胞观察到Rho激酶介导的细胞聚集和N-钙粘蛋白依赖的细胞粘附(56)。LPA通过Gαs诱导细胞内cAMP积聚，和通过Gαq/11和Gαi诱导Ca2+移动(55,56)。尤其是，对经典的LPA受体未报道Gαs偶合。最近已经报道了缺乏LPA4的小鼠，尽管它们未呈现明显异常(3)。然而，LPA4对细胞运动性具有抑制作用，在其细胞中(a) LPA4缺乏增强对成纤维细胞中LPA的迁移反应，和(b) LPA4的异源性表达抑制B103细胞的LPA1依赖的迁移和LPA-诱导的迁移及结肠癌细胞的侵袭(3)。
最近，孤儿GPCR (GPR92)被鉴定为LPA受体并且重新命名为LPA5以反映这种特性(57,58)。人类LPAR5位于染色体12p13.31，并且编码由372个氨基酸组成的~41 kDa蛋白。象其它的LPA受体(LPA1-4)一样，LPA5也属于视紫红质-GPCR家族，并且尽管结构上不同于LPA1-3，其与LPA4共有35%的同源性(58)。Lpar5在鼠科动物组织例如胚脑、小肠、皮肤、脾脏、胃、胸腺、肺、心脏、肝脏和胚胎干细胞中广泛表达(57,58)。
LPA通过结合于Gα12/13在表达LPA5的细胞中诱导神经突收缩和应力纤维形成，并且通过激活Gαq增加细胞内钙水平(58)。此外，LPA在表达LPA5的细胞中增加cAMP水平和肌醇磷酸产生(57,58)。最近，两种其它的脂质衍生的分子(焦磷酸法尼酯和N-花生四烯酸甘油(N-arachidonylglycin))被表征为LPA5配体(59)。在该项研究中，焦磷酸法尼酯激活Gαq/11-和Gαs-介导的信号转导，而N-花生四烯酸甘油(N-arachidonylglycin)仅能够激活Gαq/11介导的信号转导。已经表明，那些配体与LPA5的配体结合袋进行不同的相互作用(59)。然而，随后的研究证实，LPA5为也可通过相对于18:1-LPA以高得多的浓度的焦磷酸法尼酯激活的真正的LPA受体，这留下了这些可供选择的配体的生物相关性的悬而未决的问题(60,61)。
最近，3种另外的孤儿GPCRs已被公布为新的假定的LPA受体：GPR87、P2Y5和P2Y10 (62-64)。这些孤儿GPCRs中的每一种属于嘌呤能受体(purinergic receptor) P2Y家族，并且比LPA1-3与LPA4和LPA5更加密切相关。在这些当中，基于近来发表和未发表的数据，P2Y5有可能作为LPA6加入LPA受体家族。P2Y5被确定为人类毛发生长的关键介质，并且为罕见家族形式的人类脱发的因果基因(63,63a)，并且这种假定的LPA6的近来研究支持该受体通过异常高浓度的LPA激活[对于一些试验EC50在低微摩尔范围内(65)]。这表明P2Y5作为相对低亲和性LPA受体的特性不同于LPA1-5 (65)，可能需要不同的配体或其它解释。GPR87和P2Y10被报道使用混杂的Gα16融合系统增加细胞内Ca2+移动(62,64)。P2Y10-Gα16也可通过S1P及LPA诱导Ca2+瞬变现象(EC50分别= 53和130 nM) (62)。需要更详细的调查研究以证实这3个作为真正LPA受体的候选者。已经报道了非GPCR LPA受体，但是其确实性仍有待确定(66)。
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66. McIntyre TM, Pontsler AV, Silva AR, St Hilaire A, Xu Y, et al. 2003. 溶血磷脂酸(LPA)的细胞内受体的鉴定：LPA为一种跨细胞PPARγ激动剂的鉴定(Identification of an intracellular receptor for lysophosphatidic acid (LPA): LPA is a transcellular PPARgamma agonist). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:131-36
其它先前技术如下：
Balicki R (Polish Journal of Chemistry 1983, 57: 789-797)涉及4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯与氨基吡唑的异常环化缩合反应。该科学论文公开了本发明的化合物2 (第792页, 流程4, 化合物14)。然而文章没有公开其中公开的化合物作为药物的应用。
WO 2003/062392公开了治疗与EDG受体相关的病症的方法。所公开的化合物在结构上不同于本发明的化合物。
WO 2009/135590描述了酰氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及其作为药物的用途。所公开的化合物结构不同于本发明的化合物。
在该申请中引用的任何参考文献并不认可参考文献与该申请的先有技术相关。
发明描述
本发明具有提供新型LPA受体拮抗剂的目的。
本发明的目的已经出人意料地在一方面通过提供以下式(I)的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物得到解决：
Figure 257229DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1表示芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环基烷基，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、
Figure 174369DEST_PATH_IMAGE002
Figure 78740DEST_PATH_IMAGE003
其中
Figure 473950DEST_PATH_IMAGE004
Z110、Z111、Z112相互独立地选自“烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，并且其中或者Z7、Z8和/或Z16、Z17和/或Z29、Z30和/或Z36、Z37和/或Z45、Z46和/或Z55、Z56和/或Z60、Z61和/或 Z77、Z78和/或Z86、Z87和/或Z89、Z90和/或Z92、Z93和/或Z95、Z96和/或Z99、Z100和/或Z105、Z106和/或Z108、Z109和/或Z111、Z112分别也可一起形成“杂环基”；
R2表示H或烷基；
R3表示H或烷基；
R4、R5相互独立地表示H、烷基、OH-烷基、烷氧基、卤素、F、Cl、Br、I、CN、NHR、NH2、NR2、S-烷基或NH-烷基-OH，其中R相互独立地表示烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；或者
R4和R5一起形成环烷基或杂环基，
R6表示H或烷基；
X表示O、NH或N-烷基，
条件是自式(I)排除以下化合物：
。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R1表示芳基、杂芳基、环烷基或芳基烷基，优选地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、吲哚基或苄基，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、F、Cl、Br、I、CF3、烷基、甲基、烷氧基或甲氧基。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R2表示H、甲基或乙基。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R3表示H、甲基或乙基。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R4、R5相互独立地表示H、烷基、OH-烷基、烷氧基、甲基、乙基、羟基-乙基或甲氧基。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R6表示H。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
X表示O。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R1表示芳基、杂芳基、环烷基或芳基烷基，优选地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、吲哚基或苄基，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、F、Cl、Br、I、CF3、烷基、甲基、烷氧基或甲氧基，
R2表示H、甲基或乙基，
R3表示H、甲基或乙基，
R4、R5相互独立地表示H、烷基、OH-烷基、烷氧基、甲基、乙基、羟基-乙基或甲氧基，
R6表示H
X表示O。
在另一方面，本发明的目的已经出人意料地通过提供选自以下的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物得到解决：
1
Figure 877828DEST_PATH_IMAGE006
 3-(3-氟-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
2
Figure 269496DEST_PATH_IMAGE007
 4-羟基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
3
Figure 468396DEST_PATH_IMAGE008
 4-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
4
Figure 763373DEST_PATH_IMAGE009
 4-羟基-1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
5 3-(4-氯-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
6
Figure 901279DEST_PATH_IMAGE011
 4-羟基-3-对-甲苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
7
Figure 638291DEST_PATH_IMAGE012
 4-羟基-1-甲基-3-噻吩-2-基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
8
Figure 787775DEST_PATH_IMAGE013
 4-羟基-3-噻吩-2-基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
9
Figure 217619DEST_PATH_IMAGE014
 3-(3,5-二甲氧基-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
10 (-)-4-羟基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
11
Figure 124581DEST_PATH_IMAGE016
 (+)-4-羟基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
12
Figure 394151DEST_PATH_IMAGE017
 3-(4-溴-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
13
Figure 729317DEST_PATH_IMAGE018
 3-(3-溴-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
14
Figure 458239DEST_PATH_IMAGE019
 3-(3-氯-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
15
Figure 661687DEST_PATH_IMAGE020
 4-羟基-4-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
16
Figure 159665DEST_PATH_IMAGE021
 3-环丙基-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
17
Figure 822989DEST_PATH_IMAGE022
 3-(4-氟-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
18
Figure 898262DEST_PATH_IMAGE023
 3-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
19 4-羟基-1,3-二苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
20 (-)-3-(3-氟-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
21
Figure 92111DEST_PATH_IMAGE026
 (+)-3-(3-氟-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
22
Figure 530045DEST_PATH_IMAGE027
 4-羟基-3-吡啶-4-基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
23
Figure 576761DEST_PATH_IMAGE028
 4-羟基-7-乙基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
24
Figure 49331DEST_PATH_IMAGE029
 4-羟基-5-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
25
Figure 552993DEST_PATH_IMAGE030
 4-羟基-5-乙基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
26
Figure 478224DEST_PATH_IMAGE031
 4-羟基-5-(2-羟基-乙基)-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
27
Figure 328630DEST_PATH_IMAGE032
 4-羟基-5-甲氧基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
28
Figure 390127DEST_PATH_IMAGE033
 3-苄基-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
29
Figure 799112DEST_PATH_IMAGE034
 4-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
30
Figure 211639DEST_PATH_IMAGE035
 3-呋喃-2-基-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
31
Figure 131315DEST_PATH_IMAGE036
 3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
32
Figure 430406DEST_PATH_IMAGE037
 4-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
33
Figure 620079DEST_PATH_IMAGE038
 3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
34
Figure 146000DEST_PATH_IMAGE039
 7-乙基-4-羟基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
35
Figure 712111DEST_PATH_IMAGE040
 4-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-4-羟基-3-苯基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
为了避免疑问，如果以上图解说明的化合物的化学名称和化学结构由于错误没有对应，化学结构被视为明确地定义化合物。
所有以上一般或明确公开的化合物，包括本文公开的式(I)和化合物1-35的优选子集/实施方案，在下文称为(本)发明的化合物。
本文用于定义化合物尤其是依据本发明的化合物的命名法，通常基于IUPAC组织对于化合物并且尤其是对于有机化合物的规则。
除非在说明书或在权利要求书中另外指明，用于说明以上本发明化合物所表示的术语总是具有以下含义：
术语“未取代的”意指相应的原子团、基团或部分没有取代基。
术语“取代的”意指相应的原子团、基团或部分具有一个或多个取代基。当原子团具有多个取代基，并且规定各种取代基的选择，那么取代基相互独立地进行选择并且不必相同。
术语“烷基”或“A”以及具有前缀“alk”的其它基团，对于本发明的目的，指的是无环饱和或不饱和的烃基，其可为分支或直链的，并且优选地具有1-8个碳原子，即C1-C8-链烷基、C2-C8-链烯基和C2-C8-链炔基。链烯基具有至少一个C-C双键和链炔基具有至少一个C-C叁键。链炔基也可另外具有至少一个C-C双键。合适的烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基(n-icosanyl)、正二十二烷基、乙烯基(乙烯基)、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八碳烯基、十八碳-9-烯基、二十碳烯基、二十碳-11-烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、二十二碳烯基(docosnyl)、二十二碳-13-烯基、(Z)-二十二碳-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。尤其优选的是C1-4-烷基。C1-4-烷基为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
术语“环烷基”对于本发明的目的，指的是具有1-3个环的饱和和部分不饱和的非芳族环状烃基/基团，其含有3-20个，优选地含有3-12个，最优选地含有3-8个碳原子。当例如环烷基通过任何可能和要求的环成员稠合于本文定义的芳基、杂芳基或杂环基时，环烷基也可为双-或多环系统的部分。键合于通式的化合物可通过环烷基的任何可能的环成员实现。合适的环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。尤其优选的是C3-C9-环烷基和C4-C8-环烷基。C4-C8-环烷基为例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
术语“杂环基”或“杂环”对于本发明的目的，指的是包含碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子，特别是氮、氧和/或硫的3-20个，优选地为5或6至14个环原子的单-或多环系统。环状系统可为饱和的、单-或多不饱和的，但是不可为芳族的。在由至少两个环组成的环系统的情况中，这些环可为稠合的或螺-或者以其它方式连接的。这样的“杂环基”可通过任何环成员连接。术语“杂环基”也包括其中杂环为双-或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的部分的系统，例如其中杂环通过杂环基的任何要求和可能的环成员稠合于本文定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团。键合于通式的化合物可通过杂环基的任何可能的环成员实现。合适的“杂环基”的实例为吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、咪唑烷基、2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷基。
术语“芳基”对于本发明的目的，指的是具有3-14个，优选地具有5-14个，更优选地具有5-10个碳原子的单-或多环芳烃系统。术语“芳基”也包括其中芳环为双-或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的部分的系统，例如其中芳环通过芳基的任何要求和可能的环成员稠合于本文定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团。键合于通式的化合物可通过芳基的任何可能的环成员实现。合适的“芳基”的实例为苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但是同样地还有二氢化茚基、茚基或1,2,3,4-四氢化萘基。最优选的芳基为苯基。
术语“杂芳基”对于本发明的目的，指的是3-15，优选地为5-14，更优选地为5-、6-或7-元单-或多环芳烃基，其包含至少1，合适时也包含2、3、4或5个杂原子，所述杂原子优选地为氮、氧和/或硫，其中杂原子为相同或不同的。氮原子的数目优选地为0、1、2或3，并且氧和硫原子的数目独立地为0或1。术语“杂芳基”也包括其中芳环为双-或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的部分的系统，例如其中芳环通过杂芳基的任何要求和可能的环成员稠合于本文定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”。键合于通式的化合物可通过杂芳基的任何可能的环成员实现。合适的“杂芳基”的实例为吖啶基、苯并二氧芑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyll)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、三唑基。
对于本发明的目的，术语“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳基烷基”意指烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基每一个如以上那样定义，并且环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过烷基，优选地通过C1-C8-烷基，更优选地通过C1-C4-烷基键合于通式的化合物。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”对于本发明的目的，指的是附接于氧原子的以上定义的烷基。附接于通式的化合物为通过氧原子。实例为甲氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选的为具有指明的碳原子数目的“C1-C4-烷氧基”。
术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”对于本发明的目的，指的是附接于氧原子的依据以上定义的环烷基。附接于通式的化合物为通过氧原子。实例为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己丁氧基、环庚氧基、环辛氧基。优选的为具有指明的碳原子数目的“C3-C9环烷氧基”。
术语“杂环基氧基”对于本发明的目的，指的是附接于氧原子的依据以上定义的杂环基。附接于通式的化合物为通过氧原子。实例为吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。
术语“芳氧基”对于本发明的目的，指的是附接于氧原子的依据以上定义的芳基。附接于通式的化合物为通过氧原子。实例为苯氧基、2-萘氧基、1-萘氧基、联苯基氧基、二氢化茚基氧基。优选的为苯氧基。
术语“杂芳基氧基”对于本发明的目的，指的是附接于氧原子的依据以上定义的杂芳基。附接于通式的化合物为通过氧原子。实例为吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。
术语“羰基”或“羰基部分”对于本发明的目的，指的是-C(O)-基团。
术语“烷基羰基”对于本发明的目的，指的是“烷基-C(O)-”基团，其中烷基如本文定义。
术语“烷氧基羰基”或“烷氧基羰基”对于本发明的目的，指的是“烷基-O-C(O)-”基团，其中烷基如本文定义。
术语“烷氧基烷基”对于本发明的目的，指的是“烷基-O-烷基-”基团，其中烷基如本文定义。
术语“卤代烷基”对于本发明的目的，指的是包含至少一个具有至少一个本文定义的卤素的碳原子取代基的本文定义的烷基。
术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”对于本发明的目的，指的是一个或者(合适时)多个氟(F, 氟代)、溴(Br, 溴代)、氯(Cl, 氯代)或碘(I, 碘代)原子。名称“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指2、3和4个取代基，其中每一个取代基可独立地选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选地意指氟、氯或溴原子。当卤素为烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上的取代基时，氟为最优选的。
术语“羟基”或“氢氧基”意指OH基团。
如在药用组合物中的术语“组合物”对于本发明的目的，打算包括包含活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的解离、或者由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用生成的任何产品。因此，本发明的药用组合物包括通过混合本发明的化合物与药学上可接受的载体制备的任何组合物。
术语“给予”和“给予”化合物应理解为意指提供给有需要的个体本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本文使用的术语“有效量”指的是将在例如由研究人员或临床医生探寻的组织、系统、动物或人引起生物或医学应答的药物或药用物质的任何量。此外，术语“治疗有效量”意指与没有接受这种量的相应受试者相比较，导致改善疾病、障碍或副作用的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或障碍的发展速度降低的任何量。术语在其范围内也包括有效增强正常生理功能的量。
考虑以混合物或以纯的或基本上纯的形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明的化合物可在任何一个碳原子上具有不对称中心。结果，它们可以其外消旋体的形式、以纯的对映体和/或非对映体形式或者以这些对映体和/或非对映体的混合物形式存在。混合物可具有立体异构体的任何要求的混合比。
因此，例如，具有一个或多个手性中心和作为外消旋体或作为非对映体混合物存在的本发明化合物可通过本身已知的方法分馏为其光学纯的异构体，即对映体或非对映体。可通过在手性或非手性相上的柱分离，或者通过自任选地光学活性溶剂中重结晶，或者使用光学活性的酸或碱，或者通过用光学活性试剂例如光学活性醇衍化并随后进行基团消除，进行本发明化合物的分离。
本发明的化合物可以其作为“纯的”E或Z异构体的双键异构体的形式，或者以这些双键异构体的混合物的形式存在。
如有可能，本发明的化合物可以互变异构体例如酮-烯醇互变异构体的形式存在。
本发明的化合物同样能够以任何要求的前药例如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、尿素、酰胺或磷酸酯的形式存在，在其情况中实际生物活性形式仅通过代谢释放。可在体内转化以提供生物活性物质(即本发明化合物)的任何化合物为在本发明的范围和精神内的前药。
各种形式的前药为本领域熟知的并且例如描述于：
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, 药物化学的实践(The Practice of Medicinal Chemistry), Academic Press 1996；
(ii) Bundgaard H, 前药的设计(Design of Prodrugs), Elsevier 1985；和
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, 药物设计和开发的教科书(A Textbook of Drug Design and Development), Harwood Academic Publishers 1991。
所述参考文献通过引用结合到本文中。
进一步已知化学物质在体内转化为代谢物，这样的代谢物在合适时可同样引起要求的生物效应－在一些情况下甚至以更明显的形式存在。
在体内经代谢自任何本发明化合物转化的任何生物活性化合物为处于本发明的范围和精神内的代谢物。
本发明的化合物如果具有足够的碱性基团例如仲或叔胺，其可用无机和有机酸转化为盐。本发明化合物的药学上可接受的盐优选地用以下酸形成：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。被形成的盐尤其为盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，自本发明化合物形成的盐的化学计量学可为1的整数或非整数倍。
本发明的化合物如果含有足够的酸性基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚基，它们可用无机和有机碱转化为其生理学上耐受的盐。合适的无机碱的实例为铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，并且有机碱的实例为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢枞胺、环己胺、二苄基亚乙基二胺和赖氨酸。此外，自本发明化合物形成的盐的化学计量学可为1的整数或非整数倍。
本发明的化合物同样能够以其溶剂合物并且特别是水合物的形式存在，这种溶剂合物或水合物可例如通过自溶剂或自水性溶液中结晶得到。此外1、2、3或任何数目的溶剂或水分子能够与本发明的化合物结合以给予溶剂合物和水合物。
所谓的术语“溶剂合物”意指结晶的水合物、醇合物或其它溶剂合物。
已知化学物质形成以称为多晶型或变型的不同有序态存在的固体。多晶型物质的各种变型可在其物理性质方面非常不同。本发明的化合物可以各种多晶型存在，并且此外某些变型为亚稳态的。化合物的所有这些多晶型均被视为属于本发明。
本发明的化合物出人意料地特征在于强烈和/或选择性地抑制LPA受体，优选地抑制LPA1受体、LPA2受体、LPA3受体、LPA4受体、LPA5受体或LPA6受体，最优选地抑制LPA2受体。
由于本发明的化合物出人意料强烈和/或选择性的受体抑制作用，它们与先前技术的其它低效或低选择性抑制剂相比较可有利地以低剂量给予，同时仍然获得相当或者甚至优于预期的生物效应。另外，这种剂量减小可有利地导致较少或者甚至没有药物不良反应。进一步地，本发明化合物的高抑制作用选择性可转化为降低与所应用的剂量无关，对其自身不需要的副作用。
为LPA受体抑制剂的本发明化合物通常具有小于约10 μM和优选地小于约1 μM的抑制常数IC50。
依据本发明的化合物优选地呈现有利的生物活性，这在酶基测定例如本文描述的酶基测定中易于证实。在这样的酶基测定中，依据本发明的化合物优选地呈现和引起抑制效应，这通常通过在合适范围，优选地在微摩尔范围和更优选地在纳摩尔范围内的IC50值的证明。
如本文讨论的那样，LPA受体信号转导通路与多种疾病相关。因此，本发明的化合物通过与一种或多种所述信号转导通路相互作用用于预防和/或治疗依赖于所述信号转导通路的疾病。本发明因此涉及作为本文描述的信号转导通路，特别是LPA受体信号转导通路的促进剂或抑制剂，优选地为抑制剂的依据本发明的化合物。
本发明的目的已经出人意料地在另一方面通过提供本发明的化合物用于调节，优选地抑制LPA受体介导的生物活性，优选地为LPA1受体、LPA2受体、LPA3受体、LPA4受体、LPA5受体或LPA6受体介导的生物活性，最优选地抑制LPA2受体介导的生物活性的用途得到解决。
术语“抑制、抑制作用和/或阻滞作用”对于本发明的目的，打算称为以下：“部分和/或完全抑制、抑制作用和/或阻滞作用”。在这种情况下，通过测量和测定的通常方法测量和测定这种抑制、抑制作用和/或阻滞作用处于本领域普通技术人员的专业知识范围内。因此，部分抑制、抑制作用和/或阻滞作用例如可与完全抑制、抑制作用和/或阻滞作用相关地进行测量和测定。
本发明的目的已经出人意料地在另一方面通过提供用于制备本发明化合物的方法得到解决，所述方法包括以下步骤：
(a) 使以下式(II)化合物
其中R1、R2和R3具有如以上定义的含义，
与以下式(III)化合物反应
其中R4、R5和X具有如以上定义的含义和L意指离去基团，
得到以下式(I)化合物
Figure 653150DEST_PATH_IMAGE043
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有如以上定义的含义，
和任选地
(b) 例如通过引入烷基将如以上定义的残基R6转化为如以上定义的另一种残基R6，
和任选地
(c) 将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
在本发明期间，“离去基团”为电子对在杂原子键裂解(heterolytic bond cleavage)中离开的分子片段。离去基团可为阴离子或中性分子。常见的阴离子离去基团为卤化物例如Cl-、Br-和I-，以及磺酸酯例如对-甲苯磺酸酯或“甲苯磺酸酯”(TsO-)。常见的中性分子离去基团为为水(H2O)、氨(NH3)和醇(ROH)。
离去基团离开的能力与共轭酸的pK a有关，pK a较低与离去基团能力更好有关。这种相关性不是完美的，因为离去基团能力为动力学现象，与反应速率有关，而pK a为热力学现象，描述平衡的位置。然而，普遍规律是更加高度稳定的阴离子起更好离去基团的作用。与该规律一致，强碱例如烷氧化物(RO-)、氢氧化物(HO-)和氨基化合物(R2N-)为不佳的离去基团。
以下为在本发明过程的优选的离去基团：
Figure 22952DEST_PATH_IMAGE044
对于基团例如H- (氢化物)、R3C- (烷基阴离子, R=烷基或H)或R2N- (氨基化合物, R=烷基或H)，由于这些碱的不稳定性，电子对离开是不常见的。
一些粗产物经受分别使用含有甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、二氯甲烷、正庚烷或石油醚的溶剂混合物的标准层析法。
为了进一步详细地描述制备方法，也请参照实施例和优选条件的以下一般性描述。
通过分离和/或处理经所描述的与酸或碱的反应得到的本发明化合物，也可得到本发明化合物的生理学上接受的盐。
通过如在实施例中描述的方法，或者通过本身已知的方法，如在已知并适合于所述反应的反应条件下准确的文献中(例如在标准著作，例如Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [有机化学的方法(Methods of Organic Chemistry)], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; 有机反应(Organic Reactions(, John Wiley & Sons, Inc., New York中)描述的，制备本发明的化合物以及用于其制备的起始原料。本文也可使用本身已知但是本文没有更详细提及的变体。
如果需要，用于权利要求的方法的起始原料也可不经自反应混合物分离来就地形成，而是立即使其进一步转化为本发明的化合物。另一方面，可逐步地进行反应。
优选地，在合适的溶剂存在下实施化合物的反应，所述合适溶剂优选地在相应反应条件下为惰性的。合适的溶剂的实例为烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物或与水的混合物。极性溶剂通常为优选的。合适的极性溶剂的实例为氯代烃、醇、二醇醚、腈、酰胺和亚砜或其混合物。更优选的为酰胺，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。
如上所述，反应温度依反应步骤和所使用的条件而定在约-100℃和300℃之间。
反应时间依相应化合物的反应性和相应反应条件而定在几分钟-几天之间的范围内。合适的反应时间通过本领域已知的方法例如反应监测易于确定。基于以上给出的反应温度，合适的反应时间通常在10分钟-48小时之间的范围内。
本发明化合物的碱可使用酸，例如通过优选地在惰性溶剂例如乙醇中使等当量的碱与酸反应，随后蒸发可转化为相关的酸加成盐。用于这种反应的合适的酸特别地为给予生理学上可接受的盐的那些酸。因此，能够使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，此外还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、双羟萘酸、氯苯氧乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、1-磷酸葡萄糖、萘一-和二磺酸或者十二烷基硫酸。
具有生理学上不可接受的酸的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化本发明的化合物。
另一方面，本发明的化合物可使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。此外合适的盐为取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基铵盐、一乙醇-、二乙醇-和二异丙醇铵盐、环己基-和二环己基铵盐、二苄基亚乙基二铵盐，此外还有例如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
如果需要，只要在分子中不存在其它的酸性基团，通过用强碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理，可自其盐释放本发明化合物的游离碱。在其中本发明的化合物具有游离酸性基团的情况中，通过用碱处理可同样实现成盐。合适的碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或者以伯、仲或叔胺形式存在的有机碱。
本文描述的每一个反应步骤可任选地随后进行一个或多个后处理程序和/或分离程序。合适的此类程序为本领域例如自标准著作例如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)已知的。这样的程序的实例包括，但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、提取程序、洗涤程序、消化程序、过滤程序、层析法、经HPLC层析和干燥程序，尤其是真空和/或升高温度的干燥程序。
本发明的目的已经出人意料地在另一方面通过提供包含至少一种本发明化合物的药物得到解决。在一个优选的实施方案中，这种药物另外明确包含本发明的化合物2 (4-羟基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮)。
本发明的目的已经出人意料地在另一方面通过提供包含至少一种本发明化合物的药物得到解决，所述药物用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病症：“癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体肿瘤、肉瘤、癌、过度增生性疾病、类癌、尤因氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、脑肿瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝脏肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤/卵巢肿瘤、子宫癌、子宫颈癌、宫颈癌、子宫体癌、宫体癌(corpus carcinomas)、子宫内膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌症、膀胱癌、皮肤癌、上皮性肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞瘤、鳞状细胞癌、黑色素瘤、眼内黑色素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、眼科疾病、脉络膜新生血管、糖尿病性视网膜病变、炎性疾病、关节炎、神经退行性变、移植排斥、转移性生长、纤维化、再狭窄、HIV感染、动脉粥样硬化、炎症、心力衰竭、心肌病、心肌梗死、心肌重塑、血管重构、高血压、周围动脉闭塞(性)疾病、再狭窄、血栓症、血管通透性障碍、炎性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肾病、肾乳头坏死、肾衰竭、肺病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、免疫性疾病、变应性疾病、肿瘤生长、转移、代谢性疾病、纤维化疾病、肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、纤维化的皮肤病症、牛皮癣、疼痛、瘙痒症、视网膜缺血/再灌注损伤、黄斑变性、精神障碍、神经退行性疾病、脑神精障碍、周围神经病症、内分泌紊乱、甲状腺机能亢进、瘢痕形成障碍或者用于心脏保护或肾脏保护和伤口愈合障碍、血管生成、心血管系统、骨骼、CNS和/或PNS。” 在一个优选的实施方案中，这种药物另外明确包含本发明的化合物2 (4-羟基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮)。打算包含用于制备治疗和/或预防以上提及的病症的药物的相应用途。也打算包含给予需要它的患者至少一种本发明化合物的相应治疗方法。
本发明的化合物可以与一种或多种其它活性物质(成分, 药物)的组合，用于治疗、预防、抑制或缓解本发明的化合物或其它物质具有用途的疾病或病症。一般地，药物的组合比单独的任何一种药物更加安全或更加有效，或者组合比基于各单个药物的加和性质预期的更加安全或更加有效。这样的其它药物可通过与本发明的化合物通常同时或依序使用的途径和量给予。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这样的其它药物和本发明化合物的组合产品为优选的。然而，组合疗法也包括其中本发明的化合物与一种或多种其它药物以不同的重叠方案给予的疗法。考虑当与其它活性成分组合使用时，本发明的化合物或其它活性成分或两者可以比单独使用每一种时更低的剂量有效地使用。因此，本发明的药用组合物包括除含有本发明化合物以外，还含有一种或多种其它活性成分的那些药用组合物。
可与本发明的化合物组合给予(并且分开给予或在相同的药用组合物中)的其它活性物质(成分, 药物)的实例包括，但不限于在表1中列出的化合物类别和具体化合物：
Figure 303760DEST_PATH_IMAGE045
Figure 100815DEST_PATH_IMAGE046
Figure 709651DEST_PATH_IMAGE047
Figure 519923DEST_PATH_IMAGE049
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物与一种或多种已知抗肿瘤药物(例如以下的抗肿瘤药物)联合给予：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒剂、抗增殖剂、含异戊二烯基的蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适合于与放射疗法同时给予。
本发明的化合物特别地很好适合于与放射疗法组合给予。VEGF抑制与放射疗法组合的协同效应为技术人员已知的(WO 00/61186)。
术语“雌激素受体调节剂”在本发明期间指的是干扰或抑制雌激素与雌激素受体结合的化合物-以独立作用模式。雌激素受体调节剂的非限制性实例为他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2,2-二甲基-丙酸酯、4,4’-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯腙和SH646。
术语“雄激素受体调节剂”在本发明期间指的是干扰或抑制雄激素与雄激素受体结合的化合物-以独立作用模式。雄激素受体调节剂的非限制性实例为非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
术语“类维生素A受体调节剂”在本发明期间指的是干扰或抑制类维生素A与类维生素A受体结合的化合物-以独立作用模式。类维生素A受体调节剂的非限制性实例为贝沙罗汀、维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)维A酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基维A酰胺。
术语“细胞毒剂”在本发明期间指的是通过直接作用于细胞功能主要引发细胞死亡或者干扰或抑制细胞有丝分裂(myosis)的化合物，例如烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂(intercalating agents)、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。细胞毒剂的非限制性实例为替拉扎明、sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇(dibromodulcit)、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌二醇氮芥(estramustin)、英丙舒凡(improsulfan)甲苯磺酸酯、曲洛磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵(dibrospidium-chloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛铂、赛特铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊洛福芬(irofulven)、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-氨基二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPX100、(反,反,反)-双-μ-(己-1,6-二胺)- μ-[二胺-铂(II)]双-[二胺(氯)铂(II)]-四氯化物、二氮杂环丙烷精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、多柔比星、比生群、米托恩醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3’-去氨基-3’-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素(annamycin)、加柔比星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮杂环丙烷基-4-甲基磺酰基-道诺霉素(WO 00/50032)。
微管抑制剂的非限制性实例为紫杉醇、硫酸长春地辛、3’,4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)、多西他赛、根霉素、海兔毒素、羟乙基磺酸米伏布林(isethionate)、auristatine、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁(vinflunine)、隐藻素、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的非限制性实例为拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、鲁比替康(rubitecane)、6-乙氧基丙酰-3’,4’-O-外(exo)-苯亚甲基-教酒菌素(chartreusine)、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并-[de]-吡喃并-[3’,4’:b,7]吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康(lurtotecane)、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、苯胺吖啶(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3’,4’:6,7)萘并(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]啡啶鎓(phenanthridinium)、6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]-苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]-吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噁烷-噻吩-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)-乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠(dimesna)。
抗增殖剂的非限制性实例为反义RNA- 和反义-DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代谢物例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他汀、去氧氟尿苷、三甲曲沙(trimetrexate)、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨(galocitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷十八烷基磷酸盐(ocfosfate)、fosteabine钠水合物、雷替曲塞(raltitrexed)、paltitrexide、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋林(tiazofurine)、地西他滨(decitabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞、奈拉滨(nelzarabine)、2’-脱氧-2’-亚甲基胞嘧啶核苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞嘧啶核苷、N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-manno-吡喃庚糖苷基(heptopyranosyl)]腺嘌呤、脱氢膜海鞘素、海鞘素、曲沙他滨(troxacitabine)、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂-四环-(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索(lometrexole)、右雷佐生、甲硫氨酸酶(methioninase)、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛-缩氨基硫脲。
“抗增殖剂”也包含尚未在“血管生成抑制剂”下列出的抗生长因子的单克隆抗体，例如曲妥珠单抗，以及肿瘤抑制基因，例如p53。
在本发明的另一方面，提供依据以上方面和实施方案的药物，其中在这样的药物中包含至少一种另外的药理活性物质(药物, 成分)。
在一个优选的实施方案中，所述至少一种药理活性物质为本文描述的物质。
在本发明的另一方面，提供依据以上方面和实施方案的药物，其中在用至少一种另外的药理活性物质治疗之前和/或期间和/或之后应用所述药物。
在一个优选的实施方案中，所述至少一种药理活性物质为本文描述的物质。
在本发明的另一方面，提供包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药用组合物。
在一个优选的实施方案中，药用组合物含有至少一种另外的选自以下的化合物：生理学上可接受的赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或除本发明的化合物外的另外的药用活性物质。
在本发明的另一方面，公开了一种药用组合物，所述药用组合物包含至少一种本发明的化合物、至少一种除本文描述的本发明化合物外的药理活性物质、和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案为用于制备所述药用组合物的方法，所述方法的特征在于一种或多种依据本发明的化合物和一种或多种选自以下的化合物被转化为合适的剂型：固体、液体或半液体赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和除本发明的化合物外的药用活性物质。
在本发明的另一方面，提供一种试剂盒，所述试剂盒包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或至少一种本文描述的药用组合物和治疗有效量的至少一种其它的本发明的化合物外的药理活性物质。
本发明的药用组合物可通过获得其打算的目的的任何方式给予。例如，给予可通过口服、非肠道、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或颊途径。或者，或同时地，给予可通过口服途径。所给予的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重、同时治疗的种类(若有的话)、治疗次数和所要求作用的性质。非肠道给予为优选的。口服给予为尤其优选的。
合适的剂型包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、半固体、粉剂、颗粒剂、栓剂、膏剂、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶剂、条带(tapes)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶、混悬剂、乳剂，这些剂型可按照本领域已知的方法，例如如以下描述的那样产生：
片剂：混合活性成分和辅助剂，将所述混合物压制为片剂(直接压制)，任选地在压制之前将混合物部分制粒。
胶囊剂：混合活性成分和辅助剂以得到可流动的粉末，任选地将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到打开的胶囊中，给胶囊封盖。
半固体(膏剂、凝胶剂、霜剂)：将活性成分溶解/分散于水性或脂肪载体中，随后伴随补充脂肪/水相混合水相/脂肪相，均化(仅对霜剂)。
栓剂(直肠和阴道)：将活性成分溶解/分散于经加热液化的载体材料中(直肠：载体材料通常为蜡；阴道：载体通常为胶凝剂的热溶液)，将所述混合物浇铸至栓剂模型中，退火(annealing)并自所述模型中取出栓剂。
气溶胶：将活性成分分散/溶解于抛射剂中，将所述混合物灌装至雾化器中。
通常，用于生产药用组合物和/或药用制剂的非化学途径包括在本领域已知的合适机械设备上的加工处理步骤，这种设备将一种或多种本发明的化合物转化为适合于给予需要这样治疗的患者的剂型。通常，将一种或多种本发明的化合物转化为这种剂型包括加入一种或多种选自载体、赋形剂、辅助剂和除本发明的化合物外的药用活性成分的化合物。合适的加工处理步骤包括，但不限于合并、碾磨、混合、制粒、溶解、分散、均化、铸塑和/或压制相应的活性和非活性成分。用于实施所述加工处理步骤的机械设备为本领域已知的，例如得自Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第5版的设备。在这方面，活性成分优选地为至少一种本发明的化合物和一种或多种除本发明的化合物外的另外化合物，这样的另外的化合物显示有价值的药用性质，优选地为除本发明的化合物外的本文公开的那些药用活性剂。
特别适合于口服使用的为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液或滴剂，适合于直肠使用的为栓剂，适合于非肠道使用的溶液剂，优选地为基于油或水的溶液剂，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，并且适合于局部使用的为膏剂、霜剂或粉剂。本发明的化合物也可被冻干，并且生成的冻干物用于例如制备注射制剂。所表明的制剂可被灭菌和/或包含辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或多种其它的活性成分，例如一种或多种维生素。
合适的赋形剂为有机或无机物质，这种物质适合于肠内(例如口服)、非肠道或局部给予，并且不与本发明的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、白明胶；碳水化合物，例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、白明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。
如果需要，可加入崩解剂例如以上提及的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如海藻酸钠。辅助剂包括，但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸的核芯被提供合适的包衣，如果需要，这种包衣可耐胃液。为了这个目的，可使用浓的糖溶液，其可任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的包衣或者提供得到作用延长优势的剂型，片剂、糖衣丸或丸剂可包含内部剂量和外部剂量成分，后者以覆于前者上的包层形式存在。两种成分可经肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解和允许内部成分完整地通过进入十二指肠或者延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，可使用这样的材料，包括多种高分子酸和高分子酸与这样的材料的混合物，所述材料为例如虫漆、乙酰基醇、合适的纤维素制剂的溶液，例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可向片剂或糖衣丸包衣料中加入染料或颜料，例如用于鉴定或为了表征活性化合物剂量的组合。
合适的载体物质为有机或无机物质，这样的物质适合于肠内(例如口服)或非肠道给予或局部应用，并且不与新的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。特别是，片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂用于肠内给予，溶液剂，优选地为油或水性溶液剂，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，用于非肠道给予，并且膏剂、霜剂或粉剂用于局部应用。本发明的化合物也可被冻干，并且所得到的冻干物可用于例如生产注射制剂。
所指出的制剂可被灭菌和/或可含有赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香剂。如果需要，它们也可含有一种或多种其它的活性化合物，例如一种或多种维生素。
可口服使用的其它药用制剂包括由白明胶制成的推入配合胶囊剂，以及由白明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊剂。推入配合胶囊剂可含有以颗粒形式存在的活性化合物，这种活性化合物可与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁以及任选地稳定剂混合。在软胶囊剂中，活性化合物优选地溶解或悬浮于合适的液体例如脂肪油或液体石蜡中。另外，可加入稳定剂。
可加入本发明的新型组合物用于口服给予的液体形式包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬剂和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用媒介物。用于水混悬剂的合适的分散或悬浮剂包括合成和天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或白明胶。
用于非常道给予的合适剂型包括以水溶性形式例如水溶性盐和碱性溶液存在的活性化合物的水溶液剂。另外，可给予作为合适的油性注射混悬剂存在的活性化合物的混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400 (化合物可溶于PEG-400中)。
水性注射混悬剂可含有增加混悬剂的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选地，混悬剂也可含有稳定剂。
为了作为吸入喷雾剂给予，能够使用其中活性成分溶解或悬浮于抛射剂气体或抛射剂气体混合物(例如CO2或含氯氟烃)中的喷雾剂。本文有利地使用以微粉化形式存在的活性成分，在其情况中可存在一种或多种另外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液剂可借助于常规吸入器给予。
可直肠使用的可能的药用制剂包括例如由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成的栓剂。合适的栓剂基质为例如天然或合成的甘油三酯或石蜡烃类。另外，使用由活性化合物与基质的组合组成的白明胶直肠胶囊也是可能的。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
为了用于药物，本发明的化合物将以药学上可接受的盐的形式存在。然而。其它的盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过混合依据本发明化合物的溶液与以下药学上可接受的酸的溶液形成：例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐例如钠或钾盐、碱土金属盐例如钙或镁盐、和用合适的有机碱形成的盐例如季铵盐。
药用制剂可用作人药和兽药。本文使用的术语“有效量”意指将在例如由研究人员或临床医生探寻的组织、系统、动物或人中引起生物或医学应答的药物或药用物质的量。此外，术语“治疗有效量”意指与没有接受这种量的相应受试者相比较，导致改善疾病、障碍或副作用的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或障碍的发展速度降低的任何量。术语在其范围内也包括有效增强正常生理功能的量。一种或多种本发明化合物的所述治疗有效量为技术人员已知的，或者可通过本领域已知的标准方法易于确定。
本发明的化合物和另外的活性物质通常与商业制剂类似地给予。通常，治疗有效的合适剂量在0.0005 mg-1000 mg之间，优选地在0.005 mg-500 mg之间和尤其是在0.5 mg -100 mg每剂量单位之间的范围内。每天剂量优选地在约0.001 mg/kg-10 mg/kg体重之间。
技术人员将易于意识到，剂量水平可作为具体化合物、经受的副作用的症状严重性和易感性的函数变化。一些具体化合物比其它的更加有效。对于给定化合物的优选剂量由本领域技术人员通过多种手段易于确定。优选的手段为测量给定化合物的生理学效力。
对于本发明的目的，所有的哺乳动物种类视为包括在内。在一个优选的实施方案中，这样的哺乳动物选自“灵长类动物、人、啮齿动物、马科动物、牛科动物、犬科动物、猫科动物、家畜、牛、牲畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、矮种马、驴、驴骡、骡子、野兔、兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，这样的哺乳动物为人。动物模型对试验研究具有意义，提供用于治疗人疾病的模型。
然而，用于个体患者的具体剂量取决于许多因素，例如取决于所采用的具体化合物的效力，取决于年龄、体重、一般健康状态、性别和膳食种类，取决于给药次数和途径，取决于排泄率、给药类型和要给予的剂型、药物组合和疗法涉及的具体障碍的严重性。用于个体患者的具体治疗有效量可通过常规试验，例如由建议或参加治疗的医生或医生易于确定。
在许多障碍的情况中，具体细胞对用受试化合物治疗的敏感性可经体外试验测定。通常，培养的细胞与不同浓度的受试化合物结合足以使得活性物质能够显示相关反应的一段时间，通常在约1小时-1周之间。对于体外试验，可使用来自活检样本的培养细胞。
即使没有进一步详细说明，人们认为本领域的技术人员将能够在最广泛的范围内利用以上描述。优选的实施方案因此仅应看作是描述性的公开，其绝对不以任何方式进行限制。
在上下文，所有的温度以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”意指(如果必要)去除溶剂，加入水(如果必要)，pH依最终产物的组成而被调节(如果必要)至2-10之间，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分离这些相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，如果需要，用水和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，并经硅胶上的层析法、经制备型HPLC和/或经结晶纯化产物。如果需要，纯化的化合物被冷冻干燥。
缩写和缩略词的列表：
AcOH乙酸，anh无水的，atm大气压，BOC叔丁氧基羰基，CDI 1,1’-羰基二咪唑，conc浓的，d天，dec分解，DIAD偶氮二甲酸二异丙酯，DMAC N,N-二甲基乙酰胺，DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(IH)-嘧啶酮，DMF N,N-二甲基甲酰胺，DMSO二甲亚砜，DPPA叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)，EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，EtOAc乙酸乙酯，EtOH乙醇(100%)，Et2O乙醚，Et3N三乙胺，h小时，MeOH甲醇，pet.醚石油醚(沸腾范围30-60℃)，PPh3亚磷酸三苯酯，temp.温度，THF四氢呋喃，TFA三氟乙酸，Tf三氟甲磺酰基。
所有引用的参考文献的内容通过引用以其全部结合到本文中。本发明通过以下实施例(然而不限于此)进行更详细的说明。
实施例
I. 本发明所选择化合物的合成
实施例1
3-(3-氟-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
Figure 612513DEST_PATH_IMAGE050
a. 将5-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(i) (100 mg, 0.56 mmol)溶于冰醋酸(1 mL)中，在室温下加入4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.12 mL, 0.84 mmol)并在120℃下继续搅拌2.5小时。将混合物蒸发至干，并将异构体混合物经制备型HPLC (Agilent 1100 Series, Chromolith prep RP-18e, 100-25)直接纯化。得到无色固体(110 mg, 0.35 mmol, 62%)，鉴定为化合物(iii)。
类似于该程序合成以下本发明的化合物：化合物2、3、5、6、8、9、12、13、14、15、16、17、22和28-33。
可供选择的合成：
b. 将5-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(i) (100 mg, 0.56 mmol)溶于乙醇或异丙醇(1 mL)中，在室温下加入4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.12 mL, 0.84 mmol)并在回流下搅拌混合物另外4小时。将混合物蒸发至干，并经硅胶快速层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)直接纯化。得到无色的化合物(iii) (92 mg, 0.29 mmol, 52%)。
实施例2
3-(3-甲氧基-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
c. 将5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(iv) (100 mg, 0.53 mmol)溶于甲苯(1 mL)中，在室温下加入4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.12 mL, 0.78 mmol)并在120℃下继续搅拌2.5小时。将混合物蒸发至干，并经硅胶快速层析法(甲醇/二噁烷)直接纯化。得到无色的化合物(vi) (72.5 mg, 0.22 mmol, 42)。
d. 在没有溶剂下，将5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(iv) (100 mg, 0.53 mmol)和4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.12 mL, 0.78 mmol)于120℃下搅拌2.5小时。将混合物蒸发至干，并经硅胶快速层析法(甲醇/二噁烷)直接纯化。得到无色的固体(74.0 mg, 0.23 mmol, 43%)，鉴定为化合物(vi)。
实施例3
Figure 600323DEST_PATH_IMAGE052
e. 将50 mg的外消旋混合物(iii)溶于乙醇(5 mL)中，并经手性HPLC (柱: 5 x 50 cm Chiralpak AD, 20 μm, 流速: 120 mL/分钟, 正庚烷/乙醇70/30)分离为对映体。得到化合物(iiia) (21 mg)和(iiib) (22 mg) [化合物20 (旋光量: [α]D 20 = -31.5 ± 3.3 (°) mL/(dm*g), c = 1.53 g/L在MeOH中)和化合物21 (旋光量: [α]D 20 = +32.0 ± 3.1 (°) mL/(dm*g), c = 1.65 g/L在MeOH中)]。
实施例4
4-羟基-1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
Figure 311927DEST_PATH_IMAGE053
f. 将2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基胺(vii) (100 mg, 0.58 mmol)溶于冰醋酸(1 mL)中，在室温下加入4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.13 mL, 0.85 mmol)并在120℃下继续搅拌2.5小时。将混合物蒸发至干，并将异构体混合物经制备型HPLC (Agilent 1100 Series, Chromolith prep RP-18e, 100-25)直接纯化。得到无色固体(29 mg, 0.09 mmol, 16 %)，鉴定为化合物(viii)。
类似于该程序合成以下本发明的化合物：化合物4、7、18和19。
实施例5
4-羟基-5-甲氧基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
Figure 301749DEST_PATH_IMAGE054
g. 将5-苯基-2H-吡唑-3-基胺(i) (100 mg, 0.62 mmol)溶于冰醋酸(1 mL)中，在室温下加入4,4,4-三氟-2-甲氧基-3-氧代-丁酸乙酯(95%, 0.17 mL, 0.92 mmol)并在120℃下继续搅拌15小时。将混合物蒸发至干，并将异构体混合物经制备型HPLC (Agilent 1100 Series, Chromolith prep RP-18e, 100-25)直接纯化。得到无色固体(92 mg, 0.28 mmol, 46%)，鉴定为化合物(x)。
类似于该程序合成以下本发明的化合物：化合物24-27。
实施例6
4-羟基-5-甲氧基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
Figure 440606DEST_PATH_IMAGE055
h. 将乙基-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(xi) (100 mg, 0.53 mmol, 按照Journal of Heterocyclic Chemistry 1988, 25: 1387-90合成)溶于冰醋酸(1 mL)中，在室温下加入4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.12 mL, 0.80 mmol)并在120℃下继续搅拌4小时。将混合物蒸发至干，并经硅胶快速层析法(甲醇/二噁烷)直接纯化。得到无色的固体(113 mg, 0.35 mmol, 66%)，鉴定为化合物(xii)。
II. 本发明化合物的物理化学表征
表2
Figure 915712DEST_PATH_IMAGE056
Figure 165428DEST_PATH_IMAGE057
Figure 585094DEST_PATH_IMAGE059
Figure 281916DEST_PATH_IMAGE060
Figure 335323DEST_PATH_IMAGE061
Figure 332360DEST_PATH_IMAGE062
Figure 813020DEST_PATH_IMAGE063
Figure 731560DEST_PATH_IMAGE064
1 HPLC-方法(非极性)
溶剂A：水 + 0.1% TFA
溶剂B：乙腈 + 0.08% TFA
流速：1,5 ml/分钟
梯度：0,0分钟 20% B
　　　5,0分钟 100% B
　　　5,5分钟 100% B
　　　6,0分钟 20% B
　　　6,5分钟 20% B
柱：Chromolith Performance RP18e 100-3
2 HPLC/MS-方法(极性)
溶剂A：水 + 0.05%甲酸
溶剂B：乙腈 + 0.04%甲酸
流速：2,4 ml/分钟，波长：220 nm
梯度：0,0分钟 4% B
　　　2,8分钟 100% B
　　　3,3分钟 100% B
　　　3,4分钟 4% B
柱：Chromolith? Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm
III. 生物测定
LPA2R测定的描述
试剂
细胞培养
细胞株　　　　　U2OS，表达LPA2R的重组体
McCoy’s介质　　Invitrogen # 26600-021
DMEM　　　　　Gibco #41965
青霉素/链霉素　 Gibco #15140
FCS　　　　　　PAA # A15-043
Geniticin　　　　Invitrogen #10131-027
PBS　　　　　　Gibco
HEPES　　　　 Gibco #15630-056
HyQ-Tase　　　 HyClone #SV30030.01
测定
10 x HBSS　　　　　　 　Gibco #14065
1 M HEPES　　　　　　　Merck #1.10110
NaCl　　　　　　　　　　Merck #1.06404
KCl　　　　　　　　　 　Merck #1.04936
MgSO4 x 7H2O　　　　　　Merck #1.05886
CaCl2 x 2H2O　　　　　 　Merck #1.02382
D(+)-葡萄糖 x 1 H2O　　　Merck #1.04074
BSA，游离脂肪酸　　　　Roche #10 77 58 35 001
配体(LPA)，1-油酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸酯, Avanti #857130P
丙磺舒，水溶性的　　　　Invitrogen #P36400
检测溶液(钙染料) 　　　　Bulk Kit (Mol.Dev. #R8141)
Mikro板384 blck, cl.底　　Falcon # 353692
细胞培养/繁殖
培养基　　　　McCoy’s培养基, 10% FCS, 1 mg/ml Geniticin
培养条件　　　37℃，5% CO2在T75烧瓶中
收获　　　　　用PBS冲洗
　　　　　　　用1 mL HyQ-Tase每瓶分离
　　　　　　　温育5分钟
　　　　　　　加入10 mL培养基
　　　　　　　离心
　　　　　　　用10 mL培养基重新悬浮
LPA2R-钙流量检测方案
试验检测在细胞由其配体LPA激活LPA2受体时产生的细胞内钙。这种瞬态的钙流动可使用市售的钙检测试剂盒(例如得自Molecular Devices)监测。这种试剂盒的主要成分为染料，其在钙存在时变为荧光－结果为在向受试孔加入配体后产生瞬态荧光信号。读数器象FLIPR (得自Molecular Devevices)可用于监测这样的瞬态的“Ca-流量”信号。
信号根据峰最大值减去基线值进行计算。为LPA拮抗剂的化合物导致细胞内钙的流动减少和因此降低信号。测定在微量滴定板(384孔每板)上进行。
测定本身按照以下程序运行：
Figure 588657DEST_PATH_IMAGE065
在DMEM缓冲液(DMEM, 10% FCS, 10 mM HEPES, 1% Pen/Strep)中接种细胞。
用HBSS/HEPES缓冲液(100 mL 10x HBSS + 20 mL 1M HEPES + 880 mL水, pH 7.4)进行染料加载。
在Krebs/BSA缓冲液(120 mM NaCl、5 mM KCl、0.62 mM MgSO4、1.8 mM CaCl2、10 mM HEPES、6 mM D(+)-葡萄糖、0.2% BSA, pH 7.4)中加入LPA。
化合物用HEPES缓冲液(20 mM, pH 7.4)预先稀释，从而最终DMSO含量在测试中保持在1%。为了在微量滴定板上产生剂量响应系列，将化合物预先稀释。剂量响应系列对于每一化合物由30 uM最终-1 nM最终的10种浓度组成。自全部化合物孔生成的信号称为对照孔(位于除了化合物孔外的每一板)，以%活性表示。
Figure 673157DEST_PATH_IMAGE066
从这些%活性值－与相应的化合物浓度一起－使用标准拟合程序例如Graphpad Prism对每一种化合物拟合IC50值。在此使用方法“log(抑制剂)与应答相比较--可变斜率”。
读数器设置(FLIPR Tetra)
ExcWLength：　470_495
Em.Wlength：　515_575
增加：　　　　50
试验时间：　　0.4
Exc.强度　　　80
用TF读取
第一读取间隔：　　1,00 s
第一次读取数目：　240
分配之前读数：　　10
第二读取间隔：　　1,00 s
第二次读取数目：　0
保存图象：　　　　无
表3
Figure 324718DEST_PATH_IMAGE067
Figure 996133DEST_PATH_IMAGE068
。

Claims (15)

1. 式(I)的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物：
其中：
R1表示芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环基烷基，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、
Figure 2011800423231100001DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Z110、Z111、Z112相互独立地选自：“烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，并且其中或者Z7、Z8和/或Z16、Z17和/或Z29、Z30和/或Z36、Z37和/或Z45、Z46和/或Z55、Z56和/或Z60、Z61和/或 Z77、Z78和/或Z86、Z87和/或Z89、Z90和/或Z92、Z93和/或Z95、Z96和/或Z99、Z100和/或Z105、Z106和/或Z108、Z109和/或Z111、Z112分别也可一起形成“杂环基”；
R2表示H或烷基；
R3表示H或烷基；
R4、R5相互独立地表示H、烷基、OH-烷基、烷氧基、卤素、F、Cl、Br、I、CN、NHR、NH2、NR2、S-烷基或NH-烷基-OH，其中R相互独立地表示烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；或者
R4和R5一起形成环烷基或杂环基，
R6表示H或烷基；
X表示O、NH或N-烷基，
条件是自式(I)排除以下化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
2. 依据权利要求1的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R1表示芳基、杂芳基、环烷基或芳基烷基，优选地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、吲哚基或苄基，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、F、Cl、Br、I、CF3、烷基、甲基、烷氧基或甲氧基。
3. 依据权利要求1或2的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R2表示H、甲基或乙基。
4. 依据权利要求1-3中任何一项的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R3表示H、甲基或乙基。
5. 依据权利要求1-4中任何一项的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R4、R5相互独立地表示H、烷基、OH-烷基、烷氧基、甲基、乙基、羟基-乙基或甲氧基。
6. 依据权利要求1-5中任何一项的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物，其中：
R1表示芳基、杂芳基、环烷基或芳基烷基，优选地为苯基、噻吩基或苄基，其可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、F、Cl、Br、I、CF3、烷基、甲基、烷氧基或甲氧基，
R2表示H、甲基或乙基，
R3表示H、甲基或乙基，
R4、R5相互独立地表示H、烷基、OH-烷基、烷氧基、甲基、乙基、羟基-乙基或甲氧基，
R6表示H
X表示O。
7. 依据权利要求1-6中任何一项的选自以下的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率存在的混合物：
1
Figure DEST_PATH_IMAGE012
 3-(3-氟-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 2 4-羟基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 3
Figure DEST_PATH_IMAGE016
 4-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 4
Figure DEST_PATH_IMAGE018
 4-羟基-1-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 5
Figure DEST_PATH_IMAGE020
 3-(4-氯-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 6
Figure DEST_PATH_IMAGE022
 4-羟基-3-对-甲苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 7
Figure DEST_PATH_IMAGE024
 4-羟基-1-甲基-3-噻吩-2-基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 8
Figure DEST_PATH_IMAGE026
 4-羟基-3-噻吩-2-基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 9
Figure 2011800423231100001DEST_PATH_IMAGE028
 3-(3,5-二甲氧基-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 10
Figure 2011800423231100001DEST_PATH_IMAGE030
 (-)-4-羟基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 11
Figure DEST_PATH_IMAGE032
 (+)-4-羟基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 12 3-(4-溴-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 13
Figure 2011800423231100001DEST_PATH_IMAGE036
 3-(3-溴-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 14 3-(3-氯-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 15 4-羟基-4-三氟甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 16
Figure DEST_PATH_IMAGE042
 3-环丙基-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 17
Figure DEST_PATH_IMAGE044
 3-(4-氟-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 18
Figure 2011800423231100001DEST_PATH_IMAGE046
 3-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 19 4-羟基-1,3-二苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 20
Figure 2011800423231100001DEST_PATH_IMAGE050
 (-)-3-(3-氟-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 21 (+)-3-(3-氟-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 22
Figure DEST_PATH_IMAGE054
 4-羟基-3-吡啶-4-基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 23
Figure DEST_PATH_IMAGE056
 4-羟基-7-乙基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 24
Figure DEST_PATH_IMAGE058
 4-羟基-5-甲基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 25
Figure DEST_PATH_IMAGE060
 4-羟基-5-乙基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 26
Figure DEST_PATH_IMAGE062
 4-羟基-5-(2-羟基-乙基)-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 27
Figure DEST_PATH_IMAGE064
 4-羟基-5-甲氧基-3-苯基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 28
Figure DEST_PATH_IMAGE066
 3-苄基-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 29
Figure DEST_PATH_IMAGE068
 4-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 30
Figure DEST_PATH_IMAGE070
 3-呋喃-2-基-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 31
Figure DEST_PATH_IMAGE072
 3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮 32
Figure DEST_PATH_IMAGE074
 4-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE076
。
8. 用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a) 使以下式(II)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE078
其中R1、R2和R3具有如以上定义的含义，
与以下式(III)化合物反应
Figure DEST_PATH_IMAGE080
其中R4、R5和X具有如以上定义的含义和L表示离去基团，
得到式(I)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有如以上定义的含义，
和任选地
(b) 例如通过引入烷基将如以上定义的残基R6转化为如以上定义的另一种残基R6，
和任选地
(c) 将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
9. 依据权利要求1-7中任何一项的化合物用于调节，优选地抑制LPA受体介导的生物活性，优选LPA1受体、LPA2受体、LPA3受体、LPA4受体、LPA5受体或LPA6受体介导的生物活性，最优选LPA2受体介导的生物活性的用途。
10. 包含至少一种依据权利要求1-7中任何一项的化合物的药物。
11. 包含至少一种依据权利要求1-7中任何一项的化合物的药物，所述药物用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病症：“癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体肿瘤、肉瘤、癌、过度增生性疾病、类癌、尤因氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、脑肿瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝脏肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤/卵巢肿瘤、子宫癌、子宫颈癌、宫颈癌、子宫体癌、宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌症、膀胱癌、皮肤癌、上皮性肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞瘤、鳞状细胞癌、黑色素瘤、眼内黑色素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、眼科疾病、脉络膜新生血管、糖尿病性视网膜病变、炎性疾病、关节炎、神经退行性变、移植排斥、转移性生长、纤维化、再狭窄、HIV感染、动脉粥样硬化、炎症、心力衰竭、心肌病、心肌梗死、心肌重塑、血管重构、高血压、周围动脉闭塞(性)疾病、再狭窄、血栓症、血管通透性障碍、炎性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肾病、肾乳头坏死、肾衰竭、肺病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、免疫性疾病、变应性疾病、肿瘤生长、转移、代谢性疾病、纤维化疾病、肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、纤维化的皮肤病症、牛皮癣、疼痛、瘙痒症、视网膜缺血/再灌注损伤、黄斑变性、精神障碍、神经退行性疾病、脑神精障碍、周围神经病症、内分泌紊乱、甲状腺机能亢进、瘢痕形成障碍或者用于心脏保护或肾脏保护和伤口愈合障碍、血管生成、心血管系统、骨骼、CNS和/或PNS”。
12. 依据权利要求10-11中任何一项的药物，其中在这种药物中包含至少一种另外的药理活性物质。
13. 依据权利要求10-11中任何一项的药物，其中在用至少一种另外的药理活性物质治疗之前和/或期间和/或之后应用所述药物。
14. 包含治疗有效量的至少一种依据权利要求1-7中任何一项的化合物的药用组合物，所述组合物任选地进一步包含至少一种另外的选自以下的化合物：生理学上可接受的赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或除依据权利要求1-7中任何一项的化合物之外的另外的药用活性物质。
15. 试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种依据权利要求1-7中任何一项的化合物和/或至少一种权利要求14的药用组合物和治疗有效量的至少一种其它的除依据权利要求1-7中任何一项的化合物之外的药理活性物质。
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