CN103160552A - 硫酸庆大霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了硫酸庆大霉素的制备方法，改进了生产过程中所用到的孢子斜面培养基、种子培养基和发酵培养基的组分用量。本发明的有益效果为：本发明提供的硫酸庆大霉素的制备方法，能够明显降低硫酸庆大土霉素产品的杂质，符合《中国药典》的要求，且生产工艺简单易操作。改进前生产的硫酸庆大霉素产品其产品总杂＞10％，西索米星＞5％。本发明生产的硫酸庆大霉素产品其产品总杂＜5％，西索米星＜2％，小诺霉素(小诺米星)＜3％。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素发酵领域，具体涉及硫酸庆大霉素的制备方法。
背景技术
硫酸庆大霉素为氨基糖苷类抗生素，对各种革兰阴性细菌及革兰阳性细菌都有良好抗菌作用，对各种肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及铜绿假单胞菌等有良好抗菌作用，奈瑟菌属和流感嗜血杆菌对该品中度敏感。对布鲁菌属、鼠疫杆菌、不动杆菌属、胎儿弯曲菌也有一定作用。对葡萄球菌属(包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)中甲氧西林敏感菌株的约80％有良好抗菌作用，但甲氧西林耐药株则对该品多数耐药。对链球菌属和肺炎链球菌的作用较差，肠球菌属则对该品大多耐药，硫酸庆大霉素与β内酰胺类合用时，多数可获得协同抗菌作用。硫酸庆大霉素的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成，近年来革兰阴性杆菌对庆大霉素耐药株显著增多。但使用现有庆大霉素生产配方进行发酵生产其产品杂质很高，很难符合《中国药典》2010版的要求。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了一种能够解决硫酸庆大霉素传统生产中存在的杂质高问题的硫酸庆大霉素的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：硫酸庆大霉素的制备方法，包括以下步骤：
1)取庆大霉素沙土孢子置于孢子斜面培养基上进行孢子培养，培养温度为36℃，培养时间为10天，得到斜面培养后的庆大霉素孢子；
2)将步骤1)中得到的斜面培养后的庆大霉素孢子进行摇瓶培养，摇瓶培养的孢子接入量为：孢子斜面挖取0.25cm2接入一个摇瓶，培养温度为36℃，培养时间为42小时，得到庆大霉素摇瓶菌丝；
3)将步骤2)得到的庆大霉素摇瓶菌丝置于种子培养基上进行种子培养，种子培养的接入量为：按种子培养基体积的千分之二接入摇瓶种子，培养温度为36℃，培养时间为48小时，得到庆大霉素种子培养物；
4)将步骤3)得到的庆大霉素种子培养物置于繁殖罐中进行扩大培养，扩大培养接入量为扩大培养基体积的20％，培养温度为36℃，培养时间为42小时，得到庆大霉素繁殖培养物；
5)将步骤4)得到的庆大霉素繁殖培养物置于发酵培养基上进行发酵，培养物的接入量为发酵培养基体积的20％，发酵温度为34℃，发酵时间为120小时，得到庆大霉素发酵产物；6)将步骤5)得到的庆大霉素发酵产物进行酸化处理至pH值为2-3，得到庆大霉素酸化液；
7)将步骤6)得到的庆大霉素酸化液进行中和处理，处理后得到pH值为6.8的庆大霉素溶液；
8)将步骤7)得到的庆大霉素溶液以732树脂进行吸附处理，得到吸附后庆大霉素溶液；
9)将步骤8)得到的吸附后庆大霉素溶液上柱去除Ca2+、Mg2+、Cl-1，得到去除离子的庆大霉素溶液；
10)将步骤9)得到的去除离子的庆大霉素溶液通过饱和树脂后以质量百分含量为4.5％的氨水进行解析，得到庆大霉素解析液；
11)将步骤10)得到的庆大霉素解析液以711树脂进行脱色，得到庆大霉素脱色液；
12)将步骤11)得到的庆大霉素脱色液以薄膜进行浓缩，得到庆大霉素浓缩液；
13)将步骤12)得到的庆大霉素浓缩液加入硫酸后制得硫酸庆大霉素；
14)将步骤13)得到硫酸庆大霉素通过喷雾干燥制得硫酸庆大霉素成品。
进一步的，上述的硫酸庆大霉素的制备方法，所述步骤1)中庆大霉素沙土孢子的制备方法为：
a、沙土孢子培养基的配方按重量百分比计为：可溶性淀粉1.0％，氯化钠0.05％，硝酸钾0.1％，碳酸钙0.1％，磷酸氢二钾0.02％，麸皮1.8％，硫酸镁0.02％，琼脂2.0％，余量为水；配制好的沙土孢子培养基在每个茄子瓶中分装50ml，经温热灭菌后，斜放，凝固，温热灭菌条件为0.1MPa，30分钟；
b、于超净工作台上，在火焰保护下，用无菌接种棒挑取砂土孢子0.1g于茄子瓶斜面培养基内，先划中线，而后从下而上往两边划线，均匀铺开，塞好棉塞；
c、培养与保存：接种好的斜面包扎好后，37℃恒温室架上培养10天，培养好的孢子斜面，4℃冰箱储存待用。
进一步的，上述的硫酸庆大霉素的制备方法，所述步骤1)中，孢子斜面培养基的配方按重量百分比计为：可溶性淀粉1.0％，氯化钠0.05％，硝酸钾0.1％，碳酸钙0.1％，磷酸氢二钾0.02％，麸皮1.8％，硫酸镁0.02％，琼脂2.0％，余量为水。
进一步的，上述的硫酸庆大霉素的制备方法，所述步骤2)中，摇瓶培养基的配方按重量百分比计为：可溶性淀粉1.0％，氯化钠0.05％，硝酸钾0.1％，碳酸钙0.1％，磷酸氢二钾0.02％，麸皮1.8％，硫酸镁0.02％，琼脂2.0％，余量为水。
进一步的，上述的硫酸庆大霉素的制备方法，所述步骤3)中，种子培养基的配方按重量百分比计为：淀粉1.5％，玉米粉1.5％，黄豆饼粉1.0％，硝酸钾0.05％，蛋白胨0.2％，二氯化钴0.0005％，余量为水。
进一步的，上述的硫酸庆大霉素的制备方法，所述步骤4)中，扩大培养基的配方按重量百分比计为：淀粉1.5％，玉米粉1.5％，黄豆饼粉1.0％，硝酸钾0.05％，蛋白胨0.2％，二氯化钴0.0005％，余量为水。
进一步的，上述的硫酸庆大霉素的制备方法，所述步骤5)中，发酵培养基的配方按重量百分比计为：淀粉4.5％，黄豆饼粉3.5％，玉米粉1.0％，碳酸钙0.7％，蛋白胨0.3％，二氯化钴0.0015％，硝酸钾0.01份，硫酸铵0.1％，泡敌0.01％，余量为水。
进一步的，上述的硫酸庆大霉素的制备方法，
所述步骤6)中，酸化处理是以浓度30％的盐酸进行处理，调pH2～3；
所述步骤7)中，中和处理是以浓度40％的氢氧化钠进行处理，调pH6.8；
所述步骤8)中，吸附处理所用的732树脂为001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；
所述步骤9)中，去除Ca2+、Mg2+、Cl-1的柱子为Φ1m高2m柱；
所述步骤10)中，所述饱和树脂是指每毫升树脂吸附了8万单位庆大霉素得到的树脂；
所述步骤11)中，脱色处理所用的711树脂为强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂；
所述步骤12)中，浓缩量为500L/h，浓缩至原来的1/7；
所述步骤13)中，硫酸的浓度为98％，调至pH5.3；
所述步骤14)中，喷雾干燥的条件为进风温度130℃，出风温度85℃，喷速100L/h。
本发明的有益效果为：本发明提供的硫酸庆大霉素的制备方法，能够明显降低硫酸庆大土霉素产品的杂质，符合《中国药典》(2010版)的要求，且生产工艺简单易操作。
本发明与现有技术区别在于以下三点：孢子斜面培养基中硝酸钾配比下降33％；种子培养基中淀粉配比增加50％；发酵培养基中玉米粉配比下降50％，碳酸钙配比增加40％，蛋白胨配比增加50％，氯化钴配比增加50％，硫酸铵配比增加50％。
改进前生产的硫酸庆大霉素产品其产品总杂＞10％，西索米星＞5％。
本发明生产的硫酸庆大霉素产品其产品总杂＜5％，西索米星＜2％，小诺霉素(小诺米星)＜3％。
具体验证数据如表1和表2所示，表1为改进前生产硫酸庆大霉素的三批大罐的产品数据，表2为本发明生产硫酸庆大霉素的三批大罐的产品数据。
表1
| 罐1 | 罐2 | 罐3 | 平均 | |
| 总杂 | 16.8 | 17.31 | 16.92 | 17.01 |
| 西索米星 | 9.24 | 9.51 | 9.36 | 9.37 |
表2
| 罐1 | 罐2 | 罐3 | 平均 | |
| 总杂 | 4.15 | 4.44 | 4.39 | 4.33 |
| 西索米星 | 1.39 | 1.72 | 1.52 | 1.54 |
本发明提供的制备方法生产的硫酸庆大霉素适用于治疗细菌性痢疾或其他细菌性肠道感染，亦可用于结肠手术前准备。
硫酸庆大霉素的适用范围：
1、适用于治疗敏感革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌以及葡萄球菌甲氧西林敏感株所致的严重感染，如败血症、下呼吸道感染、肠道感染、盆腔感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等。治疗腹腔感染及盆腔感染时应与抗厌氧菌药物合用，临床上多采用庆大霉素与其他抗菌药联合应用。与青霉素(或氨苄西林)合用可治疗肠球菌属感染；
2.用于敏感细菌所致中枢神经系统感染，如脑膜炎、脑室炎时，可同时用本品鞘内注射作为辅助治疗。
具体实施方式
实施例1：
硫酸庆大霉素的制备方法，包括以下步骤：
1)取庆大霉素沙土孢子置于孢子斜面培养基上进行孢子培养，培养温度为36℃，培养时间为10天，得到斜面培养后的庆大霉素孢子；
庆大霉素沙土孢子的制备方法为：
a、沙土孢子培养基的配方按重量百分比计为：可溶性淀粉1.0％，氯化钠(NaCl)0.05％，硝酸钾(KNO3)0.1％，碳酸钙(CaCO3)0.1％，磷酸氢二钾(K2HPO4)0.02％，麸皮1.8％，硫酸镁(MgSO4)0.02％，琼脂2.0％，余量为水(本实施例具体为可溶性淀粉1.0g，氯化钠(NaCl)0.05g，硝酸钾(KNO3)0.1g，碳酸钙(CaCO3)0.1g，磷酸氢二钾(K2HPO4)0.02g，麸皮1.8g，硫酸镁(MgSO4)0.02g，琼脂2.0g，水94.91g)；配制好的沙土孢子培养基在每个茄子瓶中分装50ml，经温热灭菌后，斜放，凝固，温热灭菌条件为0.1MPa，30分钟；
b、于超净工作台上，在火焰保护下，用无菌接种棒挑取砂土孢子0.1g于茄子瓶斜面培养基内，先划中线，而后从下而上往两边划线，均匀铺开，塞好棉塞；
c、培养与保存：接种好的斜面包扎好后，37℃恒温室架上培养10天，培养好的孢子斜面，4℃冰箱储存待用；
孢子斜面培养基的配方按重量百分比计为：可溶性淀粉1.0％，氯化钠0.05％，硝酸钾0.1％，碳酸钙0.1％，磷酸氢二钾0.02％，麸皮1.8％，硫酸镁0.02％，琼脂2.0％，余量为水(本实施例具体为可溶性淀粉1.0g，氯化钠0.05g，硝酸钾0.1g，碳酸钙0.1g，磷酸氢二钾0.02g，麸皮1.8g，硫酸镁0.02g，琼脂2.0g，水94.91g)；
2)将步骤1)中得到的斜面培养后的庆大霉素孢子进行摇瓶培养，摇瓶培养的孢子接入量为：孢子斜面挖取0.25cm2接入一个摇瓶，培养温度为36℃，培养时间为42小时，得到庆大霉素摇瓶菌丝；
摇瓶培养基的配方按重量百分比计为：可溶性淀粉1.0％，氯化钠0.05％，硝酸钾0.1％，碳酸钙0.1％，磷酸氢二钾0.02％，麸皮1.8％，硫酸镁0.02％，琼脂2.0％，余量为水(本实施例具体为可溶性淀粉1.0g，氯化钠0.05g，硝酸钾0.1g，碳酸钙0.1g，磷酸氢二钾0.02g，麸皮1.8g，硫酸镁0.02g，琼脂2.0g，水94.91g)；
3)将步骤2)得到的庆大霉素摇瓶菌丝置于种子培养基上进行种子培养，种子培养的接入量为：庆大霉素摇瓶菌丝按种子培养基体积的千分之二接入摇瓶种子，培养温度为36℃，培养时间为48小时，得到庆大霉素种子培养物；
种子培养基的配方按重量百分比计为：淀粉1.5％，玉米粉1.5％，黄豆饼粉1.0％，硝酸钾0.05％，蛋白胨0.2％，二氯化钴(CoCl2)0.0005％，余量为水(本实施例具体为淀粉1.5g，玉米粉1.5g，黄豆饼粉1.0g，硝酸钾0.05g，蛋白胨0.2g，二氯化钴(CoCl2)0.0005g，水为95.7495g)；
4)将步骤3)得到的庆大霉素种子培养物置于繁殖罐中进行扩大培养，庆大霉素种子培养物接入量为扩大培养基体积的20％，培养温度为36℃，培养时间为42小时，得到庆大霉素繁殖培养物；
扩大培养基的配方按重量百分比计为：淀粉1.5％，玉米粉1.5％，黄豆饼粉1％，硝酸钾0.05％，蛋白胨0.2％，二氯化钴(CoCl2)0.0005％，余量为水(本实施例具体为淀粉1.5g，玉米粉1.5g，黄豆饼粉1.0g，硝酸钾0.05g，蛋白胨0.2g，二氯化钴(CoCl2)0.0005g，水为95.7495g)；
5)将步骤4)得到的庆大霉素繁殖培养物置于发酵培养基上进行发酵，庆大霉素繁殖培养物的接入量为发酵培养基体积的20％，发酵温度为34℃，发酵时间为120小时，得到庆大霉素发酵产物；
发酵培养基的配方按重量百分比计为：淀粉4.5％，黄豆饼粉3.5％，玉米粉1.0％，碳酸钙0.7％，蛋白胨0.3％，二氯化钴(CoCl2)0.0015％，硝酸钾0.01％，硫酸铵0.1％，泡敌0.01％，余量为水(本实施例具体为淀粉4.5g，黄豆饼粉3.5g，玉米粉1.0g，碳酸钙0.7g，蛋白胨0.3g，二氯化钴(CoCl2)0.0015g，硝酸钾0.01g，硫酸铵0.1g，泡敌0.01g，水为89.8785g)；
6)将步骤5)得到的庆大霉素发酵产物进行酸化处理至pH值为2-3，得到庆大霉素酸化液；酸化处理是以浓度30％的盐酸进行处理，调pH2～3；
7)将步骤6)得到的庆大霉素酸化液进行中和处理，处理后得到pH值为6.8的庆大霉素溶液；中和处理是以浓度40％的氢氧化钠进行处理，调pH6.8；
8)将步骤7)得到的庆大霉素溶液以732树脂进行吸附处理，得到吸附后庆大霉素溶液；吸附处理所用的732树脂为001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；
9)将步骤8)得到的吸附后庆大霉素溶液上柱去除Ca2+、Mg2+、Cl-1，得到去除离子的庆大霉素溶液；去除Ca2+、Mg2+、Cl-1的柱子为Φ1m高2m柱；
10)将步骤9)得到的去除离子的庆大霉素溶液通过饱和树脂后以质量百分含量为4.5％的氨水进行解析，得到庆大霉素解析液；所述饱和树脂是指每毫升树脂吸附了8万单位庆大霉素得到的树脂；
11)将步骤10)得到的庆大霉素解析液以711树脂进行脱色，得到庆大霉素脱色液；脱色处理所用的711树脂为强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂；
12)将步骤11)得到的庆大霉素脱色液以薄膜进行浓缩，得到庆大霉素浓缩液；浓缩量为500L/h，浓缩至原来的1/7；
13)将步骤12)得到的庆大霉素浓缩液加入硫酸后制得硫酸庆大霉素；硫酸的浓度为98％，调至pH5.3；
14)将步骤13)得到硫酸庆大霉素通过喷雾干燥制得硫酸庆大霉素成品，喷雾干燥的条件为进风温度130℃，出风温度85℃，喷速100L/h。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.硫酸庆大霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取庆大霉素沙土孢子置于孢子斜面培养基上进行孢子培养，培养温度为36℃，培养时间为10天，得到斜面培养后的庆大霉素孢子；
2)将步骤1)中得到的斜面培养后的庆大霉素孢子进行摇瓶培养，摇瓶培养的孢子接入量为：孢子斜面挖取0.25cm2接入一个摇瓶，培养温度为36℃，培养时间为42小时，得到庆大霉素摇瓶菌丝；
3)将步骤2)得到的庆大霉素摇瓶菌丝置于种子培养基上进行种子培养，种子培养的接入量为：庆大霉素摇瓶菌丝按种子培养基体积的千分之二接入摇瓶种子，培养温度为36℃，培养时间为48小时，得到庆大霉素种子培养物；
4)将步骤3)得到的庆大霉素种子培养物置于繁殖罐中进行扩大培养，庆大霉素种子培养物接入量为扩大培养基体积的20％，培养温度为36℃，培养时间为42小时，得到庆大霉素繁殖培养物；
5)将步骤4)得到的庆大霉素繁殖培养物置于发酵培养基上进行发酵，庆大霉素繁殖培养物的接入量为发酵培养基体积的20％，发酵温度为34℃，发酵时间为120小时，得到庆大霉素发酵产物；
6)将步骤5)得到的庆大霉素发酵产物进行酸化处理至pH值为2-3，得到庆大霉素酸化液；
7)将步骤6)得到的庆大霉素酸化液进行中和处理，处理后得到pH值为6.8的庆大霉素溶液；
8)将步骤7)得到的庆大霉素溶液以732树脂进行吸附处理，得到吸附后庆大霉素溶液；
9)将步骤8)得到的吸附后庆大霉素溶液上柱去除Ca2+、Mg2+、Cl-1，得到去除离子的庆大霉素溶液；
10)将步骤9)得到的去除离子的庆大霉素溶液通过饱和树脂后以质量百分含量为4.5％的氨水进行解析，得到庆大霉素解析液；
11)将步骤10)得到的庆大霉素解析液以711树脂进行脱色，得到庆大霉素脱色液；
12)将步骤11)得到的庆大霉素脱色液以薄膜进行浓缩，得到庆大霉素浓缩液；
13)将步骤12)得到的庆大霉素浓缩液加入硫酸后制得硫酸庆大霉素；
14)将步骤13)得到硫酸庆大霉素通过喷雾干燥制得硫酸庆大霉素成品。
2.根据权利要求1所述的硫酸庆大霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中庆大霉素沙土孢子的制备方法为：
a、庆大霉素沙土孢子培养基的配方按重量百分比计为：可溶性淀粉1.0％，氯化钠0.05％，硝酸钾0.1％，碳酸钙0.1％，磷酸氢二钾0.02％，麸皮1.8％，硫酸镁0.02％，琼脂2.0％，余量为水；配制好的庆大霉素沙土孢子培养基在每个茄子瓶中分装50ml，经温热灭菌后，斜放，凝固，温热灭菌条件为0.1MPa，30分钟；
b、于超净工作台上，在火焰保护下，用无菌接种棒挑取砂土孢子0.1g于茄子瓶斜面培养基内，先划中线，而后从下而上往两边划线，均匀铺开，塞好棉塞；
c、培养与保存：接种好的斜面包扎好后，37℃恒温室架上培养10天，培养好的孢子斜面，4℃冰箱储存待用。
3.根据权利要求1所述的硫酸庆大霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，孢子斜面培养基的配方按重量百分比计为：可溶性淀粉1.0％，氯化钠0.05％，硝酸钾0.1％，碳酸钙0.1％，磷酸氢二钾0.02％，麸皮1.8％，硫酸镁0.02％，琼脂2.0％，余量为水。
4.根据权利要求1所述的硫酸庆大霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，摇瓶培养基的配方按重量百分比计为：可溶性淀粉1.0％，氯化钠0.05％，硝酸钾0.1％，碳酸钙0.1％，磷酸氢二钾0.02％，麸皮1.8％，硫酸镁0.02％，琼脂2.0％，余量为水。
5.根据权利要求1所述的硫酸庆大霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，种子培养基的配方按重量百分比计为：淀粉1.5％，玉米粉1.5％，黄豆饼粉1.0％，硝酸钾0.05％，蛋白胨0.2％，二氯化钴0.0005％，余量为水。
6.根据权利要求1所述的硫酸庆大霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，扩大培养基的配方按重量百分比计为：淀粉1.5％，玉米粉1.5％，黄豆饼粉1.0％，硝酸钾0.05％，蛋白胨0.2％，二氯化钴0.0005％，余量为水。
7.根据权利要求1所述的硫酸庆大霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，发酵培养基的配方按重量百分比计为：淀粉4.5％，黄豆饼粉3.5％，玉米粉1.0％，碳酸钙0.7％，蛋白胨0.3％，二氯化钴0.0015％，硝酸钾0.01％，硫酸铵0.1％，泡敌0.01％，余量为水。
8.根据权利要求1所述的硫酸庆大霉素的制备方法，其特征在于，
所述步骤6)中，酸化处理是以浓度30％的盐酸进行处理，调pH2～3；
所述步骤7)中，中和处理是以浓度40％的氢氧化钠进行处理，调pH6.8；
所述步骤8)中，吸附处理所用的732树脂为001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；
所述步骤9)中，去除Ca2+、Mg2+、Cl-1的柱子为Φ1m高2m柱；
所述步骤10)中，所述饱和树脂是指每毫升树脂吸附了8万单位庆大霉素得到的树脂；
所述步骤11)中，脱色处理所用的711树脂为强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂；
所述步骤12)中，浓缩量为500L/h，浓缩至原来的1/7；
所述步骤13)中，硫酸的浓度为98％，调至pH5.3；
所述步骤14)中，喷雾干燥的条件为进风温度130℃，出风温度85℃，喷速100L/h。
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