CN103122015A - 纯化莱鲍迪甙c的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为纯化莱鲍迪甙C的方法，所述方法通过将在莱鲍迪甙A生产过程中产生的″废料″进行液相-液相萃取和重结晶莱鲍迪甙C。

Description

纯化莱鲍迪甙C的方法
背景技术
南美多年生甜菊(Stevia rebaudiana Bertoni)由于其作为自然甜味剂而为人所知。甜菊植物的甜味是由于存在高甜度的甜糖苷。来源于甜菊的糖苷(甜菊糖苷)包括甜菊甙(4-13％干重)，莱鲍迪甙(Rebaudioside)A(2-4％)，莱鲍迪甙C(1-2％)，杜尔可苷(dulcoside)A(0.4-0.7％)和痕量的甜菊双糖甙、甜茶甙(rubusoside)和莱鲍迪甙B、D、E及F(Kinghorn(2002)Kinghorn(ed.)Stevia，甜菊属药用和芳香植物-工业简介(the Genus Stevia.Medicinal and Aromatic Plants-Industrial Profiles)，第19卷Taylor and Francis，London and NY)。在这些苷类之中，现在仅有甜菊甙和莱鲍迪甙A商业上可大量提供。制造甜菊甙和莱鲍迪甙A的原料为多年生灌木的碎叶。获得包含甜菊糖苷(steviol glycoside)的萃取物的常规萃取方法公开于按照如下类似方法的文献中：甜菊叶用热水或醇类萃取，萃取物通过用盐或碱溶液沉淀和浓缩来纯化，且萃取物再溶解于低级醇(甲醇或乙醇)中以结晶该苷类。
已开发出用于萃取莱鲍迪甙C的方法。WO2011/037959公开了纯化莱鲍迪甙C的方法，通过在混合溶剂(95％EtOH/MeOH/H2O＝12.5/6/2)，或(95％丙醇/MeOH＝12.5/7.5)中回流甜菊粗萃取物固体或粗莱鲍迪甙C固体。溶液接下来冷却至22℃并用93-98％纯的莱鲍迪甙C晶体作为晶种。所得的混合物在22℃下放置16小时，并且过滤白色的晶体产品，用EtOH/MeOH(4/1)混合物洗涤两次并干燥得到纯的莱鲍迪甙C产品。该方法主要的缺点在于需要高纯度的莱鲍迪甙C以诱导纯化。另外，该方法的产率以及所得物质的纯度未公开。
中国专利No.102127130公开了纯化莱鲍迪甙C的方法，通过将包含大约17％的莱鲍迪甙C的粗溶液通过超滤膜以生成具有26％莱鲍迪甙C含量的馏分。该馏分在55℃下浓缩直至固体含量达到40％。然后，液体和固体进行分离，使得固体中包含大约33％的莱鲍迪甙C。该粗品莱鲍迪甙C通过在混合溶剂(87％EtOH/68％MeOH/87％丙酮＝3/2/1)中重结晶而进一步纯化，所得莱鲍迪甙C的纯度为85.4％。
用来生产和纯化莱鲍迪甙C的常规方法需要多个反应步骤或反复纯化步骤。需要一种用于制备高纯度莱鲍迪甙C的简单、有效和经济的方法，所述莱鲍迪甙C可用于食品、饮料、药品、化妆品和其他工业。
发明概述
本发明涉及一种纯化莱鲍迪甙C的方法。本发明的方法包括以下步骤：
(a)用乙酸乙酯和1-丁醇的溶液萃取包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的物质；
(b)保留乙酸乙酯和1-丁醇的可溶部分；
(c)将乙酸乙酯和1-丁醇可溶部分与丙酮和水的溶液接触以重结晶莱鲍迪甙C；以及
(d)收集重结晶的莱鲍迪甙C从而纯化莱鲍迪甙C。
在一些实施方式中，乙酸乙酯∶1-丁醇的比例为60-70∶30-40，以及丙酮∶水的比例为80-90∶10-20。在其它实施方式中，包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的物质为四氢呋喃和水的溶液，其中四氢呋喃∶水的比例为20-30∶70-80。在进一步的实施方式中，该方法包括用乙酸乙酯∶1-丁醇(80-90∶10-20)的第一溶液萃取包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的物质的预步骤，并丢弃掉乙酸乙酯∶1-丁醇可溶部分。在更进一步的实施方式中，该方法包括将重结晶莱鲍迪甙C进行第二次重结晶的额外步骤，其中第二次重结晶使用1-丁醇∶水(97∶3)的溶液。在另一个实施方式中，重结晶的莱鲍迪甙C使用丙酮∶水(85∶15)的溶液洗涤。
发明详述
如表1所示，对莱鲍迪甙A生产过程中产生的废料进行HPLC分析，其包含大约17％的莱鲍迪甙A和20％的莱鲍迪甙C以及其他苷类。
表1
保留时间(分钟) 组分 总百分比
15.974 未知 16.13
21.631 未知 1.95
22.194 未知 0.19
24.425 莱鲍迪甙A 17.18
24.840 甜菊甙 20.79
25.801 未知 0.27
26.187 莱鲍迪甙F 2.88
26.800 莱鲍迪甙C 20.98
27.444 杜尔可甙A 2.74
27.854 未知 0.27
28.451 甜菊甙异构体 2.90
30.420 甜茶甙 1.68
32.133 未知 5.90
33.221 甜菊双糖甙 6.14
已知在″废料″中的莱鲍迪甙C百分比高，而且莱鲍迪甙C可用作甜味剂，本发明特征在于一种获得高纯度莱鲍迪甙C的方法，起始自在莱鲍迪甙A生产过程中所产生的″废料″。根据本发明的方法，包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的物质使用乙酸乙酯/1-丁醇的溶液进行萃取，以及保留乙酸乙酯/1-丁醇的可溶部分。然后，莱鲍迪甙C从乙酸乙酯/1-丁醇可溶部分用丙酮/水溶液重结晶，以及收集重结晶的莱鲍迪甙C。有利地，本发明的方法在不存在纯的莱鲍迪甙C晶体作晶种下进行。
在本方法的上下文中使用的，″一种包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的物质″为起始原料，尤其是甜菊萃取物或甜菊萃取物馏分，其中已除去全部或部分的莱鲍迪甙A。在一个实施方式中，本发明方法的起始原料中40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的原始量的莱鲍迪甙A已除去。为了说明，其中甜菊叶具有为莱鲍迪甙C(1-2％)至少两倍量的莱鲍迪甙A(2-4％)，包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的原料可包含等量的莱鲍迪甙C和莱鲍迪甙A，或莱鲍迪甙A少于莱鲍迪甙C。
在一些实施方式中，本发明的方法的起始原料为″来自甜菊的物质″，其包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A。在其它的实施方式中，起始原料为甜菊萃取物或通过常规方法制备的甜菊萃取物的馏分。
起始原料可以固体、半固体或液体形式获得。当为固体或半固体形式时，理想的是将起始原料溶于合适的溶剂中以便于液相-液相萃取。在该方面，特定的实施方式包含起始原料，所述起始原料为包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的溶液。如本文所述，固体起始原料易于溶于四氢呋喃(THF)和水的溶液。因此，预期具有与THF类似极性的溶剂，如乙酸正丁酯、异丁醇、甲基异戊基酮或正丙醇，也可用于本发明的方法作为溶解起始原料的溶剂。然而，在特定实施方式中，起始原料溶于四氢呋喃(THF)和水的溶液。按照该实施方式，THF与水的比例为20-30∶70-80(体积/体积(v/v))的范围。在优选实施方式中，THF与水的比例为25∶75(v/v)。
为了富集莱鲍迪甙C，对起始原料进行液相-液相萃取。按照本发明的方法的该步骤，起始原料用一种或多种乙酸乙酯和1-丁醇的溶液萃取一遍或多遍。在一些实施方式中，起始原料用包含乙酸乙酯/1-丁醇的溶液萃取一遍或多遍，其中乙酸乙酯和1-丁醇的比例为60-70∶30-40(v/v)。特别的，该实施方式包含乙酸乙酯和1-丁醇的比例为75∶35(v/v)。在其它实施方式中，低极性化合物首先通过用包含乙酸乙酯/1-丁醇的溶液萃取起始原料一遍或多遍而除去，其中乙酸乙酯和1-丁醇的比例为80-90∶10-20(v/v)。按照该实施方式，抛弃乙酸乙酯/1-丁醇可溶部分且保留物用乙酸乙酯和1-丁醇的第二溶液进一步萃取。
因此，在一个实施方式中，用乙酸乙酯/1-丁醇的溶液萃取起始原料包括以下步骤：
(i)用包含60-70∶30-40比例的乙酸乙酯和1-丁醇的溶液萃取起始原料；以及
(ii)保留(i)中的乙酸乙酯/1-丁醇馏分。
在可选择的实施方式中，用乙酸乙酯/1-丁醇的溶液萃取起始原料包括以下步骤：
(i)用包含80-90∶10-20比例的乙酸乙酯和1-丁醇的第一溶液萃取起始原料，
(ii)抛弃乙酸乙酯/1-丁醇馏分；
(iii)用包含60-70∶30-40比例的乙酸乙酯和1-丁醇的第二溶液萃取(ii)中的保留物；以及
(iv)保留(iv)的乙酸乙酯/1-丁醇馏分。
当起始原料能用乙酸乙酯/1-丁醇溶液萃取时，可使用其它的合适溶剂，包括例如2-丁酮、正丙醇、乙酸正丁酯和异丙醇，单独使用或彼此联合或与乙酸乙酯或1-丁醇联合使用。
根据本发明方法的下一个步骤，液相-液相萃取的物质或乙酸乙酯和1-丁醇可溶部分与丙酮和水的溶液接触以重结晶莱鲍迪甙C。在一些实施方式中，丙酮与水的比例为80-90∶10-20(重量/重量(w/w))。在某些实施方式中，丙酮与水的比例为85∶15(w/w)。除了丙酮，预期其它的溶剂例如乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、叔丁醇或其混合物可用于重结晶莱鲍迪甙C。为了便于重结晶，混合物可加热至40℃至60℃的升高的温度，或更优选在45℃至50℃之间，以及然后冷却至接近室温(例如19-22℃)。形成晶体时，例如，通过过滤收集重结晶的莱鲍迪甙C，且可干燥用于储存。
在另一个实施方式中，重结晶的莱鲍迪甙C可洗涤以进一步富集莱鲍迪甙C。按照该实施方式，重结晶的莱鲍迪甙C用比例为85∶15的丙酮∶水溶液洗涤。混合物可加热至40℃至60℃的升高的温度，或更优选在45℃至50℃之间持续约1至3小时，更优选2小时，然后冷却至接近室温(例如19-22℃)。然后过滤混合物以收集固体莱鲍迪甙C。通过包括该步骤，莱鲍迪甙C的量可富集至大于90％。
在进一步的实施方式中，本发明的方法可包括将重结晶的莱鲍迪甙C进行第二次重结晶的步骤，其中第二次重结晶为1-丁醇∶水(97∶3)的溶液。
按照本发明的方法纯化的莱鲍迪甙C为70-100％匀质莱鲍迪甙C，且发现可在多种食品、膳食补充剂、营养食品、药物组合物、口腔卫生组合物、餐桌甜品和化妆品中用作甜味剂。另外本发明的莱鲍迪甙C可用于制备消耗品，例如食物和药品，其保留了合意的甜度但含有较少量的碳水化合物甜味剂，例如蔗糖，且在某些情况下更少的卡路里。
本发明通过以下非限制实施例更详细的描述。
实施例1；从粗萃取物中初始纯化莱鲍迪甙C
用多种不同的溶剂体系，观察到丙酮和水的混合物为从粗起始原料(即，产生于莱鲍迪甙A生产工艺中的″废料″)中重结晶莱鲍迪甙C的适宜溶剂。因此，测定从起始原料中重结晶莱鲍迪甙C的收率。对于这些实验，粗起始原料与丙酮/水(85/15，w/w)混合。典型地，对于1g的固体，使用4-6g的溶剂。混合物加热至48℃并且使得所有固体溶解。混合物冷却至室温并搅拌3-4天。过滤溶液收集白色沉淀，其然后用丙酮洗涤并在真空下50℃干燥8小时。
表2
粗起始原料的量 粗品中RebC含量 获得固体的量 固体中RebC含量 RebC回收收率
5g 24.5％ 0.9g 77.0％ 56.6％
5g 32.5％ 1.4g 69.6％ 60.0％
5g 32.5％ 1.3g 76％ 60.8％
20g 32.5％ 5.2g 75.6％ 60.5％
6.0g 36.4％ 1.84g 76.8％ 64.7％
6.84g 40.7％ 2.37g 74.3％ 63.2％
16g 44.0％ 6.34g 80.0％ 72.0％
14g 44.0％ 6.08g 81.7％ 80.6％
Reb C，莱鲍迪甙C.
该分析显示″废料″用于直接重结晶莱鲍迪甙C时不是最适宜的，且包含更高含量的莱鲍迪甙C的起始原料，所得固体具有更高的纯度及收率。因此，为了增加纯度和收率，起始原料用不同溶剂进行液相-液相萃取。
20克的莱鲍迪甙C起始原料溶解于含有70-80的水(v/v)的500ml丙酮中。溶液用500ml含有15％的1-丁醇(v/v)的乙酸乙酯萃取两遍。1-丁醇/乙酸乙酯层主要含有极性较小的化合物并因此而抛弃。然后，丙酮/水相用500ml含有30-40％的1-丁醇(v/v)的乙酸乙酯进一步萃取两遍。乙酸乙酯/1-丁醇层合并，且在真空下浓缩以提供富集的莱鲍迪甙C物质。所得产率和用丙酮/水和乙酸乙酯/1-丁醇进行液相-液相萃取的含量列于表3中。
表3
Figure BSA00000841293400061
在其它一系列实验中，20克的起始原料溶解于500ml的THF中，其含有65-80的水(v/v)。溶液用500ml的含有15％的1-丁醇(v/v)的乙酸乙酯萃取两遍。乙酸乙酯/1-丁醇层主要含有极性较小的化合物并因此而抛弃。然后，THF/水相用500ml含有30-40％的1-丁醇的乙酸乙酯(v/v)进一步萃取两遍。1-丁醇/乙酸乙酯层合并，且在真空下浓缩以提供富集的莱鲍迪甙C物质。所得产率和用THF/水和乙酸乙酯/1-丁醇进行液相-液相萃取的含量列于表4中。
表4
Figure BSA00000841293400071
该分析显示当使用THF/水作为起始原料的溶剂时，莱鲍迪甙C的含量和回收最高，其中THF∶水的比例在20-30∶70-80范围内。另外，该分析显示合适的乙酸乙酯∶1-丁醇比例在60-70∶30-40的范围内。
实施例2：纯化莱鲍迪甙C
20克的起始原料溶解于500ml含有70-80％(优选75％(v/v))的水的THF/水混合物中。所得溶液用500ml的乙酸乙酯/1-丁醇混合物(85/15，v/v)萃取两遍。除去1-丁醇/乙酸乙酯层。
然后，THF-水相进一步用500ml的乙酸乙酯/丁醇混合物萃取两遍，该混合物含有30-40％的1-丁醇，优选35％(v/v)。合并两遍萃取的乙酸乙酯/丁醇层并在真空下浓缩以得到8.70g的物质。通过HPLC分析确定该物质中莱鲍迪甙C的含量达到24.5％(表5)。
表5
保留时间(分钟) 组分 总百分比
12.702 未知 1.10
15.722 未知 4.62
18.547 未知 4.20
22.811 未知 1.06
24.473 莱鲍迪甙A 16.73
24.931 甜菊甙 25.26
25.780 未知 0.15
26.197 莱鲍迪甙F 2.81
26.968 莱鲍迪甙C 24.50
27.562 杜尔可甙A 3.44
27.951 未知 0.22
28.579 甜菊甙异构体 3.71
30.543 甜茶甙 9.20
32.216 未知 2.72
33.485 甜菊双糖甙0.26
使用丙酮/水混合物，其含有10％至20％的水(重量)，优选15％，观察到液相-液相的萃取物质适宜用于重结晶。5克的液相-液相萃取物质(莱鲍迪甙C含量24.5％)与27.5g的丙酮/水(15/85，w/w)混合，混合物加热至48℃。得到的澄清溶液冷却至室温(即，19-22℃)并搅拌4天。过滤溶液收集白色沉淀，其然后用丙酮洗涤并在真空下50℃干燥8小时。通过HPLC分析确定，观察到重结晶物质(0.9g)具有莱鲍迪甙C的含量为76.98％(表6)。并且，莱鲍迪甙C的回收率为56.6％。
表6
保留时间(分钟) 组分 总百分比
18.712 未知 2.34
24.363 莱鲍迪甙A 6.82
24.781 甜菊甙 6.59
26.193 莱鲍迪甙F 0.85
27.015 莱鲍迪甙C 76.98
27.557 杜尔可甙 0.75
27.995 未知 0.39
28.578 甜菊甙异构体 0.92
30.566 甜茶甙 0.76
31.325 莱鲍迪甙B 2.08
莱鲍迪甙C的纯度可进一步通过第二次重结晶来提高。第二次重结晶包括将2克的来自第一次重结晶的物质与27.5g的1-丁醇/水(97/3，w/w)混合，并加热混合物至78℃。得到的澄清溶液冷却至室温(即，19-22℃)并静置2天。过滤溶液收集白色沉淀，其然后用丙酮洗涤并在真空下50℃干燥8小时。通过HPLC分析确定，第二次重结晶得到1.1克的莱鲍迪甙C含量为93.0％的物质(表7)，并且回收率为78.7％。
表7
保留时间(分钟) 组分 总百分比
24.082 莱鲍迪甙A 5.30％
26.530 莱鲍迪甙C 93.0％
27.599 杜尔可甙A 0.37％
32.201 未知 1.38％
而且，莱鲍迪甙C的纯度可通过包括一个洗涤步骤来进一步提高。洗涤步骤包括将5克的来自第一次重结晶的物质与100g的丙酮/水(85/15，w/w)混合，并加热混合物至58℃。混合物回流2小时并冷却至室温(即，19-22℃)并静置16小时。过滤溶液收集白色沉淀，其然后用丙酮洗涤并在真空下50℃干燥8小时。通过HPLC分析确定，洗涤步骤得到3.6克的莱鲍迪甙C含量为91.1％的物质(表8)，并且回收率为84.3％。
表8
保留时间(分钟) 组分 总百分比
25.362 莱鲍迪甙A 3.63
25.641 甜菊甙 0.68
26.264 莱鲍迪甙F 0.83
26.658 莱鲍迪甙C 91.12
27.048 杜尔可甙 1.75
27.419 甜菊甙异构体 0.65
29.825 未知 1.35

Claims (9)

1.一种纯化莱鲍迪甙C的方法，包括
(a)用乙酸乙酯和1-丁醇的溶液萃取包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的物质；
(b)保留乙酸乙酯和1-丁醇可溶部分；
(c)将乙酸乙酯和1-丁醇可溶部分与丙酮和水的溶液接触以重结晶莱鲍迪甙C；以及
(d)收集重结晶的莱鲍迪甙C，从而纯化莱鲍迪甙C。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，乙酸乙酯∶1-丁醇的比例为60-70∶30-40。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，丙酮∶水的比例为80-90∶10-20。
4.如权利要求1的所述方法，其特征在于，所述包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的物质包含四氢呋喃和水。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，四氢呋喃∶水的比例为20-30∶70-80。
6.如权利要求1所述的方法，进一步包括用乙酸乙酯∶1-丁醇(80-90∶10-20)的第一溶液萃取包含莱鲍迪甙C和减少的莱鲍迪甙A的物质的预步骤，并抛弃掉乙酸乙酯∶1-丁醇的可溶部分。
7.如权利要求1所述的方法，进一步包括将重结晶的莱鲍迪甙C进行第二次重结晶。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第二次重结晶包含1-丁醇∶水(97∶3)的溶液。
9.如权利要求1所述的方法，进一步包括用丙酮∶水(85∶15)的溶液洗涤重结晶的莱鲍迪甙C。
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