CN103083659A - 新型无油佐剂制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型无油佐剂(605佐剂)复合物制备方法及其在兽用疫苗中的应用。本发明制备的佐剂用于灭活疫苗生产可完全代替矿物油佐剂和铝胶佐剂,能被机体在短期内完全吸收,无残留,副反应小,可提高疫苗的安全性,同时简化疫苗生产工艺,降低疫苗生产成本。本发明制备的佐剂也可作为活疫苗稀释保护液,具有保护疫苗抗原生物活性,增强疫苗免疫效果,延长疫苗抗体持续期等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型疫苗佐剂及其应用,属于生物学领域,特别是兽用生物制品领域。
技术背景
目前,兽用疫苗生产中广泛使用矿物油佐剂,即分别在矿物油佐剂和疫苗抗原中分别加入乳化剂,在高剪切力的作用下制成油包水或水包油包水型乳剂疫苗。该类疫苗在免疫应答和免疫持续期方面具有独特的优势,受到广泛认可。但是该疫苗黏度大、不易注射、不易吸收、疫苗副反应大、可不同程度地导致局部产生肉芽肿、无菌性脓肿和炎症反应,甚至有致癌作用,对动物胴体的损伤和动物源性食品安全影响较大,诸多问题一直未得到有效解决。
铝胶佐剂也是目前常用的一种疫苗佐剂,是目前唯一通过FDA批准的能用于人的佐剂,已经广泛用于人兽疫苗生产。铝胶佐剂作用机制是其与抗原形成复合物,注射后在局部形成抗原贮存库,使抗原缓慢释放,从而诱导机体持续的免疫反应。但是铝胶佐剂也存在许多不足之处,铝佐剂主要促进体液免疫应答而不能很好地诱导细胞介导的免疫。注射后局部反应较大,容易形成局部坏死或肉芽肿,影响动物源性食品品质,而且容易诱导机体的过敏反应。
除了油佐剂和铝胶佐剂,目前报道的疫苗佐剂还有脂质体、免疫刺激复合物佐剂、CpG序列、细胞因子、蜂胶、植物皂甙等。上述的佐剂免疫增强效果也确实存在,但它们也有一些不可避免的缺点,如效果较弱、免疫持续期短、免疫机制不明确或者产品成本高、效果不稳定、难以应用于产业化生产。
发明内容
本发明(605无油佐剂)目的在于针对目前传统的矿物油佐剂所存在的一系列问题,提供一种可以完全替代矿物油佐剂的新型无油佐剂,该佐剂可以降低疫苗的黏稠度,提高疫苗稳定性,降低疫苗副反应,并可以使动物机体快速产生免疫保护作用,同时也提高了动物源性肉食品的安全性。
本发明的另外一个目的在于提供一种上述佐剂的制备方法,该方法制备简单,成本低廉,适于规模化生产。
本发明可应用于畜禽疫苗产品的生产和使用过程中,即可用于病毒或细菌类灭活疫苗作为疫苗佐剂,也可用于病毒或细菌类活疫苗作为疫苗稀释保护剂。
本发明佐剂的原料及其配比为:磷酸氢二钠2~5g、磷酸二氢钾0.2~1g、氯化钠3~10g、海藻糖2~10g、黄芪多糖2~10g、谷氨酸钠1~5g、明胶5~20g、聚乙二 醇30003~10g,葡聚糖1~5g,1000ml注射用水。
优选磷酸氢二钠2~4g、磷酸二氢钾0.2~1g、氯化钠6~10g、海藻糖4~8g、黄芪多糖4~8g、谷氨酸钠2~4g、明胶9~16g、聚乙二醇30005~8g,葡聚糖2~4g,1000ml注射用水。
进一步优选磷酸氢二钠3~4g、磷酸二氢钾0.5~0.8g、氯化钠7~9g、海藻糖6~8g、黄芪多糖6~8g、谷氨酸钠3~4g、明胶12~15g、聚乙二醇30006~8g,葡聚糖2~3g。
最优选磷酸氢二钠3.5g、磷酸二氢钾0.6g、氯化钠7g、海藻糖7g、黄芪多糖7g、谷氨酸钠3g、明胶13g、聚乙二醇30007g,葡聚糖3g,1000ml注射用水
本发明佐剂的制备方法为按照配比称取上述原料,充分溶解后,经高温高压灭菌后备用。进一步优选,采用超声波处理充分溶解后,经121℃,高压灭菌20min后备用。
本发明方法简单易行,用于疫苗生产中即可提高疫苗产品质量,又可降低疫苗生产成本。用于冻干活疫苗稀释保护剂可提升疫苗免疫效果,降低免疫失败机率。
具体实施方式
结合实施对本发明做进一步描述和论证,但并不对本发明做任何限定。
实施例1本发明佐剂(605无油佐剂)的配制方法
佐剂1组:磷酸氢二钠3.5g、磷酸二氢钾0.6g、氯化钠7g、海藻糖7g、黄芪多糖7g、谷氨酸钠3g、明胶13g、聚乙二醇30007g,葡聚糖3g,1000ml注射用水,采用超声波处理后,经121℃,高压灭菌20min后备用。
佐剂2组:称取磷酸氢二钠5g、磷酸二氢钾0.2g、氯化钠10g、海藻糖2g、黄芪多糖10g、谷氨酸钠1g、明胶20g、聚乙二醇30003g,葡聚糖5g,1000ml注射用水,采用超声波处理后,经121℃,高压灭菌20min后备用。
佐剂3组:磷酸氢二钠2g、磷酸二氢钾1g、氯化钠3g、海藻糖10g、黄芪多糖2g、谷氨酸钠5g、明胶5g、聚乙二醇300010g,葡聚糖1g,1000ml注射用水,采用超声波处理后,经121℃,高压灭菌20min后备用。
佐剂4组:磷酸氢二钠4g、磷酸二氢钾1g、氯化钠5g、海藻糖9g、黄芪多糖8g、谷氨酸钠2g、明胶16g、聚乙二醇30005g,葡聚糖3g,1000ml注射用水,采用超声波处理后,经121℃,高压灭菌20min后备用。
佐剂5组:磷酸氢二钠2g、磷酸二氢钾0.4g、氯化钠8g、海藻糖4g、黄芪多糖8g、谷氨酸钠4g、明胶6g、聚乙二醇30007g,葡聚糖4g,1000ml注射用水,采用超声波处理后,经121℃,高压灭菌20min后备用。
实施例2佐剂用于禽流感灭活疫苗的研究
将检验合格的禽流感病毒灭活液与本发明佐剂按照4∶6比例进行混合,500~ 1000rpm搅拌30分钟。然后按照现行《中华人民共和国兽药典》三部规定的方法分别进行无菌检验、物理性状、稳定性、黏度、安全性和效力检验,试验同时设立注射用白油佐剂疫苗和商品疫苗对照。结果表明采用本发明佐剂与传统的油佐剂制成的灭活疫苗比较,在稳定性、黏稠度、安全性、疫苗配制工艺方面,均具有显著的优势。结果见表1。
表1 各批次新城疫灭活疫苗检验结果
实施例3佐剂用于新城疫灭活疫苗免疫SPF鸡的免疫效果试验。
1.材料与方法
1)抗原:新城疫La Sota株抗原(毒价为109.3ELD50/ml)
2)试验动物:1~2月龄SPF鸡
3)ND La Sota株抗原灭活:向抗原中加入10%甲醛溶液,随加随摇,使其充分混合。甲醛最终浓度为0.2%,于37℃灭活16小时(灭活温度以瓶内温度达到37℃时计),灭活期间振摇3~4次,灭活结束后置4~8℃保存备用。
4)试验分组:试验分别设白油对照组、商品苗对照组、本发明佐剂1组、2组、3组4组和5组。佐剂与抗原按照6∶4比例进行疫苗配制。
5)免疫分组:每组10只,每只胸部肌肉注射0.3ml,免疫后21天、42天采血测定HI抗体效价,同时观察注射部位损伤情况。
6)将疫苗分别接种7日龄AA商品肉鸡,分别在免疫前和免疫后30天测定各组鸡群的平均增重,观察免疫对鸡群增重的影响。
2.结果与分析
免疫后21天和42天抗体测定结果表明,采用本发明佐剂制备的疫苗和白油佐剂疫苗比较在免疫后42天,效果好于白油佐剂。与白油佐剂相比,白油佐剂含油量高达70%,引起的免疫副反应较强,而且影响免疫鸡群的增重和料肉比。具体结果见下表2和表3。
表2 HI抗体测定结果(Log2)和安全性试验
表3 不同佐剂疫苗对商品肉鸡增重的影响
实施例4本发明佐剂用于猪支原体肺炎灭活疫苗试验
取冻干保存的基础种子jF3、jF5、jF8,在不同时间融化后接种至新鲜的A26培养基,37℃摇振培养,直至培养基下降0.5个pH值时,即pH值6.8~7.0,收获后按1∶10~100比例接种新培养基继续扩大培养,直至达到配苗所需量,菌种代次控制在20代以内。将收获的培养产物进行CCU滴定,将培养物加0.2%甲醛摇振灭活后,采用本发明佐剂1组按照佐剂∶抗原按1∶2比例混合,油佐剂疫苗按照常规工艺乳化制备,制苗时抗原液中加0.01%硫柳汞防腐,即配成疫苗。制备4批疫苗,批号为Mph01、Mph02、Mph03和油佐剂对照苗。分装后置4℃冰箱保存。
然后按照《中华人民共和国兽药典》三部规定的方法进行无菌检验、稳定性检验、黏度测定、安全性检验和效力检验,结果见表4。
表4 猪支原体肺炎灭活疫苗检验结果
实施例5本发明佐剂用于牛口蹄疫双价灭活疫苗研究
将牛口蹄疫病毒0型、AsiaI型灭活抗原与本发明佐剂按照1∶1的比例进行直接混合搅拌即可。同时,采用同批次灭活抗原与法国佐剂按照1∶1比例配苗,即将病毒液和佐剂同时预热至30℃左右,在以300rpm搅拌佐剂的同时,缓慢加入毒液,继续搅拌1分钟后用冰浴降温,继续搅拌3-5分钟至温度低于14℃即可。然后分别进行物理性状、黏度、安全性和效力检验。
安全性检验皮下接种小白鼠(18~22g)5只,每只0.5ml,观察7天。均不得出现因注射疫苗引起的死亡或明显的局部不良反应或全身反应。
效力测定选用豚鼠(体重200±10g)。随机进行分组,每组5只,每只注射0.5ml。免疫后第14天加强免疫一次,第21天采血分离血清,用酶联免疫吸附试验测定免疫后抗体效价,计算抗体效价平均值。结果表明采用本发明佐剂制备的口蹄疫灭活疫苗与法国佐剂疫苗比较具有更高的稳定性,免疫效果更好。结果见表5。
表5 牛口蹄疫双价灭活疫苗各项指标检测结果
实施例6本发明佐剂作为疫苗稀释液保护液用于鸡新城疫、传染性支气管炎二联活疫苗效果试验
购买市售鸡新城疫、传染性支气管炎二联活疫苗产品,商品苗组按照使用说明书规定的剂量采用生理盐水稀释后使用。佐剂试验组采用8倍稀释的本发明佐剂进行疫苗稀释后使用。对7日龄SPF鸡以相同的免疫剂量(1羽份)分别进行点眼免疫。对照组不免疫作为健康对照。免疫后21天和90天采血,分离血清,按照现行《中华人民共和国兽药典》三部规定的方法测定HI抗体效价,结果表明采用本发明佐剂作为活疫苗稀释液即可提高疫苗的免疫效果,又可延长疫苗的抗体持续期。具体结果见表6。
表6 鸡新城疫、传染性支气管炎二联活疫苗抗体效价测定结果
实施例7本发明佐剂作为疫苗稀释液保护液用于猪瘟活疫苗效果试验
购买市售猪瘟(细胞源)商品活疫苗,疫苗分别采用生理盐水和5倍稀释的本发明佐剂1组和4组进行稀释后进行14日龄仔猪免疫,每组5头,每头颈部肌肉接种1.0ml(1头份),免疫后14天采血分离血清,分别采用IDEXX公司的ELISA试剂盒和正向间接血凝试剂盒测定血清抗体效价。结果表明本发明佐剂对疫苗免疫效力的提升具有显著的作用。结果见表7。
表7 猪瘟活疫苗抗体效价测定结果
实施例8本发明佐剂作为疫苗稀释液保护液用于猪伪狂犬病活疫苗效果试验
购买市售猪伪狂犬商品活疫苗(HB-98株),分别采用生理盐水和10倍稀释的本发明佐剂1、4和5组进行稀释后进行30日龄仔猪免疫,每组5头,每头颈部肌肉接种1.0ml(1头份),免疫后28天和120天采血分离血清,分别采用BHK细胞进行血清抗体效价中和指数测定。结果表明本发明佐剂对疫苗免疫效力的提升具有显著的作用,结果见表8。
表8 猪伪狂犬病活疫苗抗体效价测定结果
Claims (7)
1.一种不含有矿物油和/或氢氧化铝的佐剂复合物。
2.一种佐剂复合物,其特征在于原料及其配比为:磷酸氢二钠2~5g、磷酸二氢钾0.2~1g、氯化钠3~10g、海藻糖2~10g、黄芪多糖2~10g、谷氨酸钠1~5g、明胶5~20g、聚乙二醇30003~10g,葡聚糖1~5g,注射用水1000ml。
优选磷酸氢二钠2~4g、磷酸二氢钾0.2~1g、氯化钠6~10g、海藻糖4~8g、黄芪多糖4~8g、谷氨酸钠2~4g、明胶9~16g、聚乙二醇30005~8g,葡聚糖2~4g,1000ml注射用水。
进一步优选磷酸氢二钠3~4g、磷酸二氢钾0.5~0.8g、氯化钠7~9g、海藻糖6~8g、黄芪多糖6~8g、谷氨酸钠3~4g、明胶12~15g、聚乙二醇30006~8g,葡聚糖2~3g。
最优选磷酸氢二钠3.5g、磷酸二氢钾0.6g、氯化钠7g、海藻糖7g、黄芪多糖7g、谷氨酸钠3g、明胶13g、聚乙二醇30007g,葡聚糖3g,1000ml注射用水。
3.根据权利要求1或2所述佐剂复合物的制备方法,其特征在于,按照配比称取原料后,直接经高压灭菌后使用。
4.根据权利要求1或2所述佐剂复合物的应用,其特征在于将其与疫苗灭活抗原按照4∶1~1∶4的比例直接进行混合搅拌均匀即制成灭活疫苗。
5.根据权利要求4所述的应用,其中所述疫苗包括但不限于新城疫灭活疫苗、禽流感灭活疫苗、传染性支气管炎灭活疫苗、传染性法氏囊灭活疫苗、口蹄疫灭活疫苗、猪支原体肺炎灭活疫苗、鸡传染性鼻炎灭活疫苗等病毒或细菌灭活疫苗。
6.根据权利要求1或2所述佐剂复合物的应用,其特征在于将其进行5~10倍稀释后可用作冻干活疫苗的稀释液和抗原保护剂。
7.根据权利要求6所述的应用,其中所述疫苗包括但不限于新城疫活疫苗、传染性支气管炎活疫苗、传染性喉气管炎活疫苗、传染性法氏囊活疫苗、猪瘟活疫苗、伪狂犬病活疫苗等病毒或细菌活疫苗。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Zhuo Inventor after: Wang Li Inventor after: Jiang Housheng Inventor after: Shi Kaiqi Inventor before: Zhao Zhuo Inventor before: Wang Li Inventor before: Jiang Housheng |
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COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHAO ZHUO WANG LI JIANG HOUSHENG TO: ZHAO ZHUO WANG LI JIANG HOUSHENG SHI KAIQI |
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |